NO170215B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170215B NO170215B NO881199A NO881199A NO170215B NO 170215 B NO170215 B NO 170215B NO 881199 A NO881199 A NO 881199A NO 881199 A NO881199 A NO 881199A NO 170215 B NO170215 B NO 170215B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tert
- hydroxy
- compound
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 sodium borohydride Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- VMOHIPREBNMMPR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(imidazol-1-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CNN2C=NC=C2)=C1 VMOHIPREBNMMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- GSWMBQGISKRFQD-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(imidazol-1-yliminomethyl)phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C=NC=C2)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C GSWMBQGISKRFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZPQUTPEWLVKLO-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(2-methylimidazol-1-yl)amino]methyl]phenol Chemical compound CC1=NC=CN1NCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FZPQUTPEWLVKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- KUMCEXXJHWNRGG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(2-methylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C(=NC=C2)C)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C KUMCEXXJHWNRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YDTYEXZZKXRTNG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(2-propylimidazol-1-yl)amino]methyl]phenol Chemical compound CCCC1=NC=CN1NCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 YDTYEXZZKXRTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical class [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTWACBKKQAVXAZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)amino]methyl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CN1NCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XTWACBKKQAVXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- QAEKVJNQDKJVGB-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NN1C=CN=C1 QAEKVJNQDKJVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHMONANWZVAESU-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methyl]-n-imidazol-1-ylformamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CN(C=O)N2C=NC=C2)=C1 OHMONANWZVAESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COWTXDKTZHVPGV-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(2-morpholin-4-ylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C(=NC=C2)N2CCOCC2)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C COWTXDKTZHVPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RESSNZDKUDYAAC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(2-propylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C(=NC=C2)CCC)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C RESSNZDKUDYAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDVUAQCQQRYNFF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[imidazol-1-yl(methyl)amino]methyl]phenol Chemical compound C1=CN=CN1N(C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RDVUAQCQQRYNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYMMYWDBZIVKMM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-amine;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1N HYMMYWDBZIVKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDLBKNDIAWPNLN-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-(2-methylimidazol-1-yl)benzamide Chemical compound CC1=NC=CN1NC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DDLBKNDIAWPNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ANCMHCSMOLJUKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylimidazol-1-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound CC1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 ANCMHCSMOLJUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OABMAWFFLNXVDL-UHFFFAOYSA-M n-[3-(benzylideneamino)imidazol-3-ium-1-yl]-1-phenylmethanimine;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C=NN(C=1)C=C[N+]=1N=CC1=CC=CC=C1 OABMAWFFLNXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JSIVBVHQFFIWAQ-UHFFFAOYSA-N n-imidazol-1-yl-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NN1C=CN=C1 JSIVBVHQFFIWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPRRRCJCXROIAC-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-isothiocyanatoethane Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=S HPRRRCJCXROIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTNYYZBFMNYEY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(benzylideneamino)imidazole-2-thione Chemical compound S=C1N(N=CC=2C=CC=CC=2)C=CN1N=CC1=CC=CC=C1 LNTNYYZBFMNYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICDEBOSKLPILF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,2-diethoxyethyl)thiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NN PICDEBOSKLPILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTMMCAYDNFBEOF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C(=NC=C2)SC)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C UTMMCAYDNFBEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKJKBRALSSHIPF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(2-propan-2-ylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C(=NC=C2)C(C)C)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C NKJKBRALSSHIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VATGYSQJKDYHKS-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[(4-methylimidazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=NN2C=NC(=C2)C)C=C1C(C)(C)C)C(C)(C)C VATGYSQJKDYHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKNICOBZERXTKJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(2-morpholin-4-ylimidazol-1-yl)amino]methyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CNN2C(=NC=C2)N2CCOCC2)=C1 AKNICOBZERXTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOWYDVGDZACKBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(4-methylimidazol-1-yl)amino]methyl]phenol Chemical compound C1=NC(C)=CN1NCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XOWYDVGDZACKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPHFBOCZQCPJPO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylimidazol-1-amine Chemical compound CSC1=NC=CN1N NPHFBOCZQCPJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSZVJJJUNLSIT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazol-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=NC=CN1N SYSZVJJJUNLSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJLPTPYWXKURMZ-UHFFFAOYSA-N 2-propylimidazol-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC=CN1N RJLPTPYWXKURMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNGYKKPJUPSRTA-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-imidazol-1-ylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NN2C=NC=C2)=C1 LNGYKKPJUPSRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLEIMLFYCYDAAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 WLEIMLFYCYDAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDHARSGSKIRQTF-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazol-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CN(N)C=N1 FDHARSGSKIRQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GSGZXTYZNYSRFR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound CSC1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 GSGZXTYZNYSRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKGNTONVJGUQGR-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylimidazol-1-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 IKGNTONVJGUQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOOUBHZGTDUWPC-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylimidazol-1-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1=NC(C)=CN1N=CC1=CC=CC=C1 MOOUBHZGTDUWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBGBBUXBCLQNQ-UHFFFAOYSA-M n-[3-(benzylideneamino)-2-methylimidazol-3-ium-1-yl]-1-phenylmethanimine;chloride Chemical compound [Cl-].CC=1N(N=CC=2C=CC=CC=2)C=C[N+]=1N=CC1=CC=CC=C1 IUBGBBUXBCLQNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JSYBIQNJCPPGIA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-propan-2-ylimidazol-1-yl)methanimine Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 JSYBIQNJCPPGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZIOKCPJIHBOQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-propylimidazol-1-yl)methanimine Chemical compound CCCC1=NC=CN1N=CC1=CC=CC=C1 VRZIOKCPJIHBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1 YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWCEOVUIOPRKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazol-1-amine Chemical compound CC1=NC=CN1N OUWCEOVUIOPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCFOPUKQOGEOB-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylimidazol-1-amine Chemical compound NN1C=CN=C1N1CCOCC1 NHCFOPUKQOGEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1 FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC=CN1 MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097789 heavy mineral oil Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MXZANEWAFZMPKW-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-amine Chemical compound NN1C=CN=C1 MXZANEWAFZMPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk verdifulle imidazolderivater med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> hver betyr lavere alkyl, X en rest med formelen
R<3> hydrogen og RA hydrogen eller lavere alkyl eller R<3> og
R<4> til sammen en ytterligere karbon-nitrogen-binding; R<5 >hydrogen eller lavere alkyl; R<6> hydrogen, lavere alkyl,
eller morfolino
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelser er nye, og det har vist seg at de har verdifulle farmakodynamiske egenskaper, spesielt betennelseshemmende og ødemhemmende egenskaper, slik at de kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, spesielt for bekjempelse eller forebyggelse av betennelser og ødemer.
Uttrykket "lavere alkyl" angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbon-atomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl o.l.. Uttrykket "lavere
alkyltio" angir en lavere alkylrest som er bundet gjennom et svovelatom i betydningen av forannevnte definisjon av uttrykket "lavere alkyl". Uttrykket "5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring" omfatter rester såsom 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolin o.1..
I formel I kan hensiktsmessig R<1> og R2 hver være metyl, R<5 >hydrogen eller metyl i 4-stilling, R<6> hydrogen, metyl, n-propyl, isopropyl, metylmerkapto eller morfolino og R<3> hydrogen og R<4 >hydrogen eller metyl, eller R<3> og R<4> til sammen en ytterligere karbon-nitrogen-binding.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er: 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol;
1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylimidazol og
1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)imidazol.
Likeledes foretrukne forbindelser med formel I er: 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylimidazol ;
1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-propylimidazol og
1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylmer-kaptoimidazol.
Videre representative forbindelser med formel I er: 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylamino)-2-metylimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylamino)imidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-morfolinoimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-morfolinoimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-isopro-pylimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-4-metylimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-4-metylimidazol; 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-propylimidazol; og 1-[N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)-N-metylamino]-imidazol. Imidazolderivatene med den innledningsvis definerte formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man a) kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvori R<5> og R6 har ovennevnte betydning, med et aldehyd med den generelle formel
hvori R<1> og R2 har ovennevnte betydning;
eller
b) acylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R<5> og R6 har ovennevnte betydning og R<4>' betyr hydrogen
eller lavere alkyl,
med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> har ovennevnte betydning; eller
c) reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1>, R<2>, R5 og R<6> har ovennevnte betydning; hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering eller med et komplekst hydrid, såsom natriumborhydrid; eller d) reduserer en forbindelse med den generelle formel hvori R<1>, R<2>, Rv, R<5> og R<6> har ovennevnte betydning/ hensiktsmessig med et reduksjonsmiddel avledet fra borhydrid, såsom boran-dimetylsulfidkompleks; eller e) N-alkylerer en forbindelse med den generelle formel hvori R1, R2, R5 og R6 har den ovennevnte betydning; hensiktsmessig ved at man først acylerer utgangsmaterialet tilsvarende og deretter reduserer acylgruppen, hensiktsmessig med et reduksjonsmiddel avledet fra borhydrid, såsom borandimetylsulfid-kompleks; eller f) dehydrogenerer en forbindelse med ovennevnte formel Icy hensiktsmessig med dicyanodiklorbenzokinon, kloranil, azodikarboksylsyredietylester eller lignende; eller g) fjerner alkyltiogruppen fra en forbindelse med den
generelle formel
hvori R<1>, R<2>, Rv og R<5> har ovennevnte betydning og X' betyr en metylen- eller karbonylgruppe og R<6>' lavere alkyltio,
hensiktsmessig med et nikkel (II)salt og en kompleks borhydridforbindelse, såsom natriumborhydrid, eller med Raney-nikkel; eller h) overfører en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
For aspekt a) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man som utgangsmateriale med formel II f.eks. 1-aminoimidazol, 1-amino-2-metylimidazol o.l., og som utgangsprodukt med formel III f.eks. 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd. Omsetningen skjer i et organisk løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, hensiktsmessig i en lavere alkanol såsom metanol, etanol e.1.. Videre er det hensiktsmessig å utføre kondensasjonen av forbindelsene med formel II og III i nærvær av en syre; dette kan utføres ved at man tilføyer en tilsvarende mengde av en egnet syre til reaksjonsblandingen, f.eks. saltsyre, eller at man anvender utgangsproduktet med formel II i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. hydroklorid. Kondensasjonen finner hensiktsmessig sted ved romtemperatur og normaltrykk; reaksjonstiden er en til noen (maksimalt ca. 12) timer.
Som reaktive derivater av karboksylsyrer med formel V, som anvendes i aspekt b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som utgangsprodukter, egner syrehalogenider seg i første rekke, spesielt syreklorider, men også andre reaktive derivater kommer i betraktning, f.eks. blandede anhydrider o.l.. Avhengig av typen av reaktivt derivat som anvendes av en karbonsyre med formel V kan utgangsproduktet med formel IV anvendes som fri base eller i form av et syreaddisjonssalt,. f .eks., i form av. hydrokloridet. F.eks. kan man gå slik frem at man oppvarmer 1-aminoimidazolhydroklorid, l-amino-2-metylimidazol-hydroklorid e.l. uten tilsetning av et løsningsmiddel med 4-hydroksy-3,5-di-tert . -butylbenzoylklorid i ca. en halv til en time ved en temperatur på ca. 180-250°C (hensiktsmessig 200-210°C) , hvorunder blandingen smelter under utvikling av gassformig hydrogenklorid. Reduksjonen av en forbindelse med formel Ia i henhold til aspekt c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan f.eks. skje ved katalytisk hydrogenering, hvorunder man hensiktsmessig arbeider i nærvær av en palladiumkatalysator e.l.. Den katalytiske hydrogeneringen finner hensiktsmessig sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i en lavere alkanol, såsom metanol e.l., eller i en blanding av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann og vann, f.eks. i vandig metanol e.l.; tilsetningen av en syre såsom saltsyre er hensiktsmessig. Den katalytiske hydrogeneringen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur og normaltrykk; som regel er hydrogeneringen avsluttet etter en eller noen timer.
Reduksjonen av forbindelsen med formel Ia kan imidlertid også utføres ved hjelp av komplekse hydrider, f.eks. ved hjelp av natriumcyanborhydrid e.l.. Anvender-man natriumcyanborhydrid som reduksjonsmiddel, kommer iseddik i første rekke på tale som løsningsmiddel. Ved denne utførelsesformen av reduksjonen arbeides hensiktsmessig ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonstiden for en reduksjon av en forbindelse med formel Ia ved hjelp av et komplekst metallhydrid tar flere, hensiktsmessig ca. 12 timer.
Reduksjonen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel Ia ifølge aspekt c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir tilsvarende forbindelser med formel Ic.
Reduksjonen av en forbindelse med formel Ib ifølge aspekt
d) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig finne sted ved hjelp av et reduksjonsmiddel som er avledet fra
borhydrid, f.eks. ved hjelp av boran-dimetylsulfidkompleks. Som reaksjonsmiddel kommer vannfrie organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger som er inerte under reaksjonsbetingelsene på tale, f.eks. blandinger av tetrahydrofuran og toluen e. l.. Reaksjonen skjer hensiktsmessig ved høyere temperatur, f. eks. ved reaksjonssystemets tilbakeløpstemperatur, og reak-sjonens varighet utgjør noen (f.eks. ca. 4) timer.
N-alkyleringen av en forbindelse med formel Ic ifølge aspekt e) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig ved at man først N-acylerer utgangsproduktet tilsvarende, og derpå reduserer den således innførte acylgruppen til den ønskede alkylgruppen. Vil man altså N-metylere en forbindelse med formel Ic på denne måten, overfører man denne i et første trinn i den tilsvarende N-formylforbindelsen, hvorpå man i et andre trinn reduserer formylgruppen til metylgruppe. N-formyleringen kan utføres ifølge en første utførelsesform ved at man lar eddiksyreanhydrid og maursyre reagere med hverandre, opptar det dannede blandede anhydrid med et egnet inert organisk løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran e.l., innfører en forbindelse med formel Ic i den erholdte løsningen, og lar reaksjonsblandingen stå én til noen timer ved romtemperatur. Ifølge en annen utførelsesform kan man oppløse en forbindelse med formel Ic i maursyre, deretter tilsette eddiksyreanhydrid og la blandingen stå natten over.
Reduksjonen av den således erholdte N-formylforbindelse skjer hensiktsmessig ved hjelp av et reduksjonsmiddel som er avledet fra borhydrid, f.eks. ved hjelp av boran-dimetylsulfidkompleks. Denne reduksjonen skjer hensiktsmessig i et vannfritt organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene eller en løsningsmiddelblanding, f.eks. i en blanding av tetrahydrofuran og toluen e.l.. Reduksjonen varer noen (ca. 4) timer og finner hensiktsmessig sted ved høyere temperatur, f.eks. ved reaksjonssystemets tilbakeløpstemperatur.
Dehydrogeneringen av en forbindelse med formel Ic ifølge aspekt f) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir en tilsvarende forbindelse med formel Ia og finner sted under anvendelse av midler som er anvendelige for slike dehydrogeneringer, såsom dicyanodiklorbenzokinon, kloranil, azodikarboksylsyredietylester o.l.. Reaksjonsbetingelsene kan variere avhengig av det anvendte dehydrogeneringsmiddel, men er i prinsippet vanlige for enhver fagmann. Anvender man f.eks. dicyanodiklorbenzokinon som dehydrogeneringsmiddel, arbeider man hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddelsystem som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen, xylen e.l., med fordel i nærvær av små mengder av en vannfri syre såsom eddiksyre e.l.. Dehydrogeneringen varer ca.
10 min. til 1 time og finner sted ved høyere temperatur, hensiktsmessig ved eller noe under reaksjonssystemets tilbakeløps-
temperatur.
Avspaltningen av en lavere alkyltiogruppe fra en forbindelse med formel Id ifølge aspekt g) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres under anvendelse av generelt vanlige metoder for fagmannen. F.eks. oppløser man en forbindelse med formel Id i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i en lavere alkanol såsom metanol, tilsetter så et nikkel(II)salt, såsom nikkel(II)klorid.6H20, og deretter en kompleks bor-hydrogen-forbindelse såsom natriumborhydrid og lar så reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur inntil reduksjonen er avsluttet, hvilket varer noen (ca. 2-5) timer. Avspaltningen av en lavere alkyltiogruppe fra en forbindelse med formel Id kan imidlertid f.eks. også skje ved hjelp av Raney-nikkel, hensiktsmessig i etanol e.l. ved en temperatur fra ca. 50 til 75°C, hvilket likeledes varer noen (f.eks. 2) timer.
Ifølge aspekt h) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med formel I overføres gjennom omsetning med organiske eller uorganiske syrer i tilsvarende syreaddisjonssalter, hvorunder innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse anvendelsen av slike syrer kommer i betraktning som danner farmasøytisk akseptable salter, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre o.l..
Utgangsproduktene med formel II er kjente eller kan fremstilles etter kjente og for enhver fagmann vanlige metoder; dertil inneholder mange av de etterfølgende eksempler detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av bestemte forbindelser med formel II. Forbindelser med formel VI, hvori R<*>' betyr lavere alkyl, kan fremstilles ved N-alkylering av tilsvarende forbindelser med formel II, og da i analogi med N-alkyleringen av forbindelser med formel Ic ifølge variant e) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Som innledningsvis nevnt har imidazolderivatene med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Representative forbindelser med formel I ble i det følgende beskrevne dyreforsøk undersøkt med hensyn til deres betennelses-
hemmende egenskaper:
Hannrotter (12 0-140 g) injiserer man i haleroten med 0,1 ml av en 0,5%-ig (vekt/volum) suspensjon av mykobakterium butyrikum i tung mineralolje som var drept ved oppvarming og tørket, inneholdende 0,2% digitonin. Dyrene ble holdt enkeltvis og fikk for og vann ad libitum. Man lar den således fremkalte arthritis utvikle seg uten behandling i 21 dager og måler så på den ene side dyrenes kroppsvekt og på den annen side volumene av deres to bakpoter (ved dypping av potene i en kvikksølvplethysmograf inntil høyden av den laterale malleolus). Derpå oppdeler man dyrene i grupper som omfatter seks dyr hver på omtrent samme midlere volum av bakpotene, og gir dem så substansen som skal undersøkes gjennom et tidsrom på 7 dager daglig ved intubasjon. På slutten av behandlingsperioden måles kroppsvekten og bakpo-tenes volumer på nytt, og deres forandring beregnes gjennom behandlingstidsrommet. Så dreper man dyrene og tar plasmaprøver fra dem for å måle fibrinogene ifølge Exner et al., 1979 (Amer. J. Clin. Path) etter utfelling med ammoniumsulfat.
I den etterfølgende tabell er resultatene gjengitt for tre representative forbindelser med den innledningsvis definerte formel I målt i det foran beskrevne dyreforsøk.
Den etterfølgende tabell inneholder angivelser over den akutte toksisiteten til de tre ovennevnte forbindelser (DL50 ved engangs oral administrering til mus).
Videre ble ovennevnte forbindelse A, samt de to følgende forbindelser som likeledes er omfattet av formel I - D = 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylimidazol og - E = 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-
propylimidazol
undersøkt med hensyn til ødemhemmende egenskaper i det etterføl-gende beskrevne dyreforsøk: Hos hannrotter (230-250 g) som fikk for og vann ad libitum ble en pleuritt fremkalt i høyre brysthule ved injeksjon av 0,2 ml av en 1%-ig løsning av karragen i steril, pyrogenfri koksaltløsning. Substansene som skulle undersøkes ble gitt oppslemmet i en vandig bærer (inneholdende 0,5% karboksymetyl-cellulose, 0,9% koksalt, 0,37% Tween 80 og 0,86% benzylalkohol), hhv. bæreren alene ble gitt til dyrene 1 time før og 5 timer etter karragen-injeksjonen ved intubasjon. 24 timer etter karragen-injeksjonen dreper man dyrene ved halshugging, lar dem blø fra seg og legger brysthulen fri, idet man adskiller ribb-benene på begge sider av brystbenet. Man fjerner eksudatet ved hjelp av en pipette fra brysthulen og bestemmer dets volum. Deretter vasker man brysthulen én gang med fosfatbufret koksalt-løsning inneholdende kalvefosterserum (1:1) og slår sammen vaskeløsningen med eksudatet. Under anvendelse av en "Coulter Counter", som er slik inndelt at røde blodlegemer ikke telles med, måles det totale antall av celler i brysthulen. Celleav-strykninger på glassplater kan oppnås direkte fra eksudatet, fikseres i metanol og farges for differensialtelling av polymor-fonukleære leukocytter (PMN) og makrofager, og man kan telle ut til sammen 200 PMN og makrofager og uttrykke resultatet i prosent av hver celletype som forekommer i pleura-eksudatet.
Resultatene av forsøket som er beskrevet foran er gjengitt i den etterfølgende tabell:
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske prepar-atene kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injek-sj onsløsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter formuleres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man for tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav. For mykgelatinkapsler er egnede bærere f.eks. planteoljer, voks, fett, halvt faste og flytende polyoler o.l.; avhengig av virkestoffets beskaffenhet er det ved mykgelatinkapsler overhodet ikke nødvendig med noen bærer. For fremstilling av løsninger og sirups er f.eks. slike bærere som vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l. egnet. Egnet som bærer for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoho-ler, polyoler, glyserol, planteoljer o.l.. Egnet som bærer for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l..
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Legemidler som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og et terapeutisk inert fyllmiddel, fremstilles ved at man bringer en eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og eventuelt ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer sammen med ett eller flere terapeutiske inerte fyllmidler i en galenisk administrerings-form.
Som innledningsvis nevnt kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, og spesielt ved bekjempelse hhv. forebyggelse av betennelser og ødemer. Doseringen kan varieres innenfor vide grenser og må selvfølgelig i ethvert enkelt tilfelle tilpasses de enkelte omstendigheter. Generelt kommer en dagsdose på- ca.
10 mg til 2000 mg på tale ved oral administrering.
De etterfølgende eksempler skal anskueliggjøre foreliggende oppfinnelse nærmere, men uten å begrense deres omfang på noen måte. Samtlige temperaturer er angitt i grader celsius.
Eksempel 1
a) 5 g hydroksylamin-O-sulfonsyre oppløses i 30 ml vann og nøytraliseres under iskjøling med 3,7 g natriumbikarbonat.
Denne løsningen dryppes til en løsning av 3,63 g 2-metylimidazol i 15 ml vann. Man rører ca. 20 timer ved romtemperatur og sur-gjør deretter med 13 ml 2N saltsyre inntil løsningens pH er 1. Man blander med to spatelspisser aktivt karbon, rører 15 min., filtrerer og blander det klare filtratet med 5 ml benzaldehyd og 10 ml eter. Deretter rører man 6 timer, avkjøler så 15 min. i isbad og filtrerer det utfelte faste stoff fra, og filtratet behandles videre som beskrevet nedenfor.
Etter omfelling av det faste stoff fra metanol/eter får man 1,3-bis(benzylidenamino)-2-metylimidazoliumklorid med smp. 244-249°C.
Filtratet ovenfor rystes ut tre ganger med 15 ml eter hver gang. Den vandige fasen nøytraliseres under kjøling med 9 ml 4N natronlut (pH 7). Man filtrerer fellingen fra, feller den om fra metanol/eter og får l-benzylidenamino-2-metylimidazol med smp. 122-124°C.
b) 3,24 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-metylimidazoliumklorid oppløses i 50 ml metanol. Løsningen avkjøles til 0°C (innvendig
temperatur) bg blandes under røring med en løsning av 2,6 g kaliumcyanid i 8 ml vann, hvorunder temperaturen ikke får stige vesentlig. Etter 15 min. fordampes metanolen ved lavest mulig temperatur i vakuum, og resten fortynnes med 30 ml vann, hvorpå man ekstraherer tre ganger med kloroform. Det tørkede kloro-formekstraktet inndampes, og man får l-benzylidenamino-2-ntetyl-imidazol med smp. 125°C.
c) 7,4 g l-benzylidenamino-2-metylimidazol oppslemmes i 50 ml vann. Suspensjonen surgjøres med 25 ml 2N saltsyre (pH=l-2) og
underkastes deretter en vanndampdestillasjon inntil det ikke går noe benzaldehyd over lenger. Den gjenværende klare løsning inndampes til tørrhet, og den oljeaktige inndampningsresten bringes til krystallisering med eter ved 0°C. De oppnådde krystaller omfelles fra etanol/eter, og man får 1-amino-
2-metylimidazol-hydroklorid med smp. 139-141°C.
d) 5,35 g l-amino-2-metylimidazol-hydroklorid oppløses i 300 ml etanol, hvoretter man tilsetter 9,3 g 4-hydroksy 3,5-di-tert. -butylbenzaldehyd, rører 1 time ved romtemperatur og deretter inndamper blandingen i vakuum. Til resten setter man 150 ml isvann og 200 ml metylenklorid, rører og nøytraliserer (pH=7) med mettet natriumbikarbonatløsning. Metylenkloridfasen skilles fra, og den vandige fasen ekstraheres med 100 ml metylenkorid. De sammenslåtte metylenkloridfåsene tørkes og inndampes. Man rører opp resten med eter, filtrerer, tørker filterresten ved 80°C i vakuum og får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylimidazol med smp. 206-207°C.
Eksempel 2
3,13 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylimidazol oppløses i 100 ml metanol, hvoretter man tilsetter 0,5 g palladiumkatalysator (5% på karbon) og 10 ml IN saltsyre og deretter hydrogenerer ved normaltrykk og romtemperatur.
Etter at 240 ml hydrogen er tatt opp, filtrerer man katalysatoren fra og inndamper filtratet. Man tar den oljeaktige rest opp med 50 ml vann og tilsetter inntil nøytral reaksjon (pH=7) mettet natriumbikarbonatløsning. Den utfelte rest frafiltreres og opptas i 100 ml metylenklorid. Metylenkloridløsningen vaskes med 50 ml vann, tørkes og inndampes. Man rører opp resten med eter, filtrerer og får rått 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzylamino) -2-metylimidazol med smp. 181-182°C. Ved omkrystallisering fra acetonitril får man et rent produkt med smp. 182-183°C.
Eksempel 3
1,0 g l-amino-2-metylimidazol-hydroklorid og 2,0 g 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzoylklorid blandes og oppvarmes på oljebad i 40 min. ved 2 00-210°C (badtemperatur), hvorunder kolbeinnholdet smelter under HCl-utvikling og deretter blir fast igjen. Det avkjølte kolbeinnholdet oppløses i 30 ml vann, hvorpå løsningen filtreres og filtratet innstilles på pH 9 med 10%-ig natriumkarbonatløsning. Den utfelte felling frafiltreres
og oppløses i 25 ml varm etanol, hvorpå man blander den fortsatt varme løsningen med 10 ml vann. Etter avkjøling frafiltreres de utfelte faststoffer og omkrystalliseres fra eddikester; man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylamino)-2-metylimidazol med smp. 322-324°C (spaltning).
Eksempel 4
En suspensjon av 200 mg 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoylamino) -2-metyl-lH-imidazol i 10 ml vannfri tetrahydrofuran blandes under inertgass med 1,2 ml av en 2N boran-dimetylsulfidkompleksløsning i toluen. Deretter oppvarmer man ved tilbakeløp i 4 timer, lar avkjøle til 0°C, blander med metanolisk saltsyre (5 ml metanol og 0,5 ml kons. HC1), oppvarmer igjen i 1 time ved tilbakeløp og inndamper i vakuum. Man tar resten opp i 4 ml vann, tilsetter mettet natriumbikarbonat-løsning inntil pH er 8-9, ekstraherer tre ganger med 5 ml metylenklorid hver gang og inndamper de sammenslåtte metylen-kloridfaser til tørrhet. Resten omløses fra cykloheksan, og man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylimidazol med smp. 180°C.
Eksempel 5
a) 22,6 g hydroksylamino-O-sulfonsyre oppløses i 60 ml isvannn og nøytraliseres med ca. 18 g natriumbikarbonat (pH=6). Under
røring tildryppes i løpet av 45 min. en løsning av 27,2 g imidazol i 60 ml vann. Man rører ca. 20 timer ved romtemperatur og surgjør deretter med ca. 160 ml 2N saltsyre under iskjøling til pH 1-2. Deretter rører man den mørke løsningen i 15 min. med aktivt karbon, filtrerer og blander det klare filtratet med 28 ml benzaldehyd og 3 0 ml eter. Deretter rører man 18 timer, avkjøler den dannede suspensjon i 15 min. og filtrerer fra det utfelte 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumklorid.
Filtratet ryster man ut tre ganger med 40 ml eter hver gang. Så nøytraliserer man den vandige sure fase under iskjøl-ing med 40 ml 4N natronlut til pH 7. Den utfelte felling rystes en gang ut med 100 ml kloroform og enda to ganger med 20 ml kloroform hver gang. De sammenslåtte kloroformfaser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Inndampningsresten oppløses under oppvarming i etanol, hvorpå man tilblander så meget varmt vann at ingen uklarhet inntreffer. Deretter filtrerer man raskt og lar avkjøle. Etter 1 times iskjøling filtrerer man det utfelte 1-benzylidenaminoimidazol fra. b) På analog måte som beskrevet i eksempel lb) får man ut fra 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumklorid 1-benzylidenaminoimidazol med smp. 115°C. c) 8,68 g 1-benzylidenaminoimidazol oppslemmes i 50 ml vann, hvoretter man surgjør suspensjonen med 28 ml 2N saltsyre (pH=l-2) og underkaster deretter så lenge en vanndampdestillasjon inntil det ikke går noe benzaldehyd over mer. Deretter inndamper man den gjenblivende klare løsning i vakuum ved 50-60°C til tørrhet og bringer inndampningsresten til krystallisasjon ved 0°C med eter. Etter omfelling av krystallisatet fra etanol/- eter får man 1-aminoimidazol-hydroklorid med smp. 102°C. d) 0,48 g 1-aminoimidazol-hydorklorid oppslemmes i 30 ml etanol, hvoretter man tilsetter 0,93 g 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd. Man rører suspensjonen 3 timer ved romtemperatur, hvorpå en klar løsning oppstår, som inndampes i vakuum. Man opptar resten i 15 ml vann, nøytraliserer med iskald mettet natriumbikarbonatløsning (pH=7) og ryster tre ganger raskt ut med 30 ml metylenklorid hver gang. De sammenslåtte organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Ved sublimasjon av resten (160°C/12 Torr) får man 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)imidazol med smp. 171-174°C.
Eksempel 6
0,9 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-imidazol oppslemmes i 10 ml iseddik og blandes med 1,61 g natriumcyanborhydrid, hvorved en løsning oppstår. Man rører natten over ved romtemperatur og inndamper deretter i vakuum. Man blander resten med 10 ml vann, nøytraliserer med iskald
mettet natriumbikarbonatløsning (pH=7) og ryster tre ganger ut med 30 ml metylenklorid hver gang. De sammenslåtte organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Resten bringes til krystallisasjon med eter. Produktet frafiltreres og omfelles fra etanol/vann; man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol med smp. 171-174°C.
Eksempel 7
28,7 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)imidazol oppløses i 500 ml metanol, hvoretter man tilsetter 96 ml IN saltsyre og 3 g palladium på karbon og hydrogenerer ved romtemperatur og normaltrykk. Etter at 2,2 1 hydrogen er blitt tatt opp, filtrerer man katalysatoren fra og inndamper filtratet. Til resten setter man 800 ml metylenklorid og 300 ml vann, nøytraliserer (pH=7) under omrysting med mettet natrium-bikarbonatløsning, skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen to ganger med 100 ml metylenklorid hver gang. Metylenkloridfåsene slås sammen, tørkes og inndampes, og resten omkrystalliseres fra etanol/vann (3:1); og man. får l-(4 hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol méd smp. 178-180°C.
Eksempel 8
1,20 g 1-aminoimidazol-hydroklorid smeltes sammen med 2,70 g 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylklorid på oljebadet (ca. 200-210°C badtemperatur), hvorunder en kraftig gassutvikling finner sted. Etter 40 min. rører man den faste resten med varm diisopropyleter og filtrerer, opptar filterresten i vann, blander inntil alkalisk reaksjon med mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstraherer tre gamger med metylenklorid. De samlede organiske ekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk på rotasjonsfordamper. Man opptar resten i eddikester. Oppvarmer og utfeller 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylamino)imidazol varmt med n-heksan. Fellingen frafiltreres, vaskes én gang med n-heksan/- etylacetat (2:1) og tørkes ved 50°C i høyvakuum; smp. 245°C (spaltning).
Eksempel 9
Fra 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzoylamino)imidazol kan man analogt med det som er angitt i eksempel 4 oppnå l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol.
Eksempel 10
a) En løsning av 120 ml karbondisulfid og 60,6 g dicykloheksylkarbodiimid i 300 ml tetrahydrofuran avkjøles med
en is/salt-blanding til -8°C. Deretter tildrypper man 39,9 g aminoacetaldehyd-dietylacetal under røring, slik at reaksjonsblandingens temperatur ikke overskrider -5°C (ca. 1 time). Deretter oppvarmes blandingen langsomt under røring til romtemperatur (omtrent 2 timer) og får stå natten over. Den dannede felling (dicykloheksyltiourea) frafiltreres deretter og vaskes grundig med n-heksan. Filtratet inndampes i vakuum, og det utfelte dicykloheksyltiourea frafiltreres igjen og vaskes med n-heksan. Denne prosessen gjentas så lenge at det ikke faller noe dicykloheksyltiourea ut lenger ved inndampning. Til slutt befris filtratet fullstendig for løsningsmidler. Resten destilleres ved 11 Torr (badtemperatur 130-134°C) , hvorunder man får 2,2-dietoksyetylisotiocyanat i form av en fargeløs olje; kokepunkt 100°C/11 Torr.
b) 2,5 g hydrazinhydrat (98-100%-ig) oppløses i 10 ml 96%-ig etanol. Denne løsningen blandes dråpevis under røring med 8,75
g 2,2-dietoksyetylisotiocyanat således at temperaturen ikke overstiger 40°C. Etter at tilsetningen og avkjølingen er ferdig stivner kolbeinnholdet fullstendig. Etanolen fordampes i vakuum ved 30-40°C (badtempératur). 4-(2',2'-dietoksyetyl)tiosemikarba-zid som blir tilbake som fargeløs krystallinsk rest (smp. 92-97°C) kan viderebehandles uten rensing. En prøve som er omkry-stallisert fra vann viser et smeltepunkt på 95-97°C. c) 2,07 g 4-(2',2'-dietoksyetyl)tiosemikarbazid blandes med 10 ml 2N svovelsyre og oppvarmes 15 min. under tilbakeløp på det
kokende vannbadet. Den gulaktige løsningen blandes deretter ved ca. 40°C med 1,06 g benzaldehyd og røres godt. Etter avkjøling
til romtemperatur frafiltreres den dannede gule felling, vaskes med vann og tørkes. For rensing oppslemmes råproduktet i ca. 15 ml varmt vann og blandes varmt med så meget etanol at fullstendig løsning inntreffer. Denne løsningen filtreres varmt og avkjøles deretter. Derunder faller l-benzylidenamino-2-merkaptoimidazol ut i form av gule nåler. En prøve tørkes 12 timer ved 40°C og 10 Torr og viser da et smp. på 158-161°C. d) 10,16 g l-benzylidenamino-2-merkaptoimidazol oppslemmes i 30 ml absolutt etanol og blandes med en løsning av 1,15 g natrium i 70 ml absolutt etanol. Etter tilsetning av 7,1 g metyljodid rører man reaksjonsblandingen med 3 timer ved romtemperatur. For opparbeiding inndamper man den dannede gule løsning til en fjerdedel og tilsetter 100 ml vann. Det resul-terende krystallinske råprodukt frafiltreres, vaskes tre ganger med vann og omkrystalliseres fra metanol/vann, og man får 1-benzylidenamino-2-metylmerkaptoimidazol med smp. 95-97°C. e) 2,17 g l-benzylidenamino-2-metylmerkaptoimidazol oppslemmes i 50 ml vann og underkastes en vanndampdestillasjon etter tilsetning av 6 ml 2N saltsyre. Etter avslutning av benzaldehyd-avspaltningen inndamper man den dannede løsning til få ml, tilsetter 5N natronlut inntil alkalisk reaksjon og ekstraherer fem ganger med 15 ml metylenklorid hver gang. De sammenslåtte metylenkloridfåsene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra n-heksan/eddikester, og man får l-amino-2-metylmerkaptoimidazol i form av fargeløse krystaller med smp. 71-73°C (sublimerer fra ca. 50°C) . f) 0,65 g l-amino-2-metylmerkaptoimidazol oppløses i 50 ml metanol og blandes med 3 ml 2N saltsyre. Etter tilsetning av
1,05 g 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd røres reaksjonsblandingen natten over ved romtemperatur. Deretter fordamper man løsningsmidlet i vakuum, oppslemmer resten i 30 ml vann og blander med mettet natriumkarbonatløsning inntil alkalisk reaksjon. Man ekstraherer tre ganger med 20 ml metylenklroid
hver gang, tørker de samlede organiske faser over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra vann/metanol, og man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylmerkaptoimidazol med smp. 181-183°C.
Eksempel 11
1,04 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylmerkaptoimidazol oppløses i 20 ml iseddik og blandes i løpet av 30 min. porsjonsvis med 0,43 g 90%-ig natriumcyanborhydrid. Reaksjonsblandingen røres natten over ved romtemperatur, hvoretter man fordamper løsningsmidlet i vakuum og opptar resten med 20 ml vann. Man tilsetter mettet natrium-karbonatløsning inntil alkalisk reaksjon og ekstraherer tre ganger med 15 ml metylenklorid hver gang. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres fra metanol/vann, og man får l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamimo)-2-metylmerkaptoimidazol med smp. 110-113°C.
Ekesempel 12
Variant a): 200 mg 2-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-amino) -2-metylmerkaptoimidazol oppløses sammen med 0,41 g nikkel (II) klorid. 6H20 i 8 ml metanol. Man avkjøler denne løsningen i isbad og tilsetter 0,7 g natriumborhydrid porsjonsvis i løpet av 1 time. Etter ferdig tilsetning fjerner man is-badet og rører den svarte reaksjonsblandingen enda 4 timer til ved romtemperatur. For-å opparbeide avkjøler man igjen, tilsetter så meget 2N saltsyre at reaksjonsblandingen reagerer surt, rører noen minutter og blander med kons. ammoniakk inntil alkalisk reaksjon. Deretter filtrerer man gjennom et sjikt av kiselgur og vasker filterkaken fem ganger med metylenklorid.
Den organiske fasen av filtratet skilles fra, vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den krystallinske resten omfelles fra metanol/vann, og man får l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol i form av fargeløse krystaller med smp. 171-174°C.
Variant b): 600 mg 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-amino) -2-metylmerkaptoimidazol oppløst i 20 ml etanol oppvarmes under røring med 5 ganger vektmengden av etanolfuktet Raney-nikkel W2 i 2 timer ved 60-70°C. Nikkelet frafiltreres deretter og kokes ut to ganger med 10 ml etanol hver gang. De sammenslåtte alkoholiske filtratene inndampes. Som rest får man l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol i form av farge-løse krystaller med smp. 171-174°C.
Eksempel 13
300 mg 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-imidazol oppvarmes sammen med 10 dråper iseddik i 25 ml benzen på vannbad til ca. 60-70°C. Etter tildrypping av en løsning av 250 mg dicyanodiklorbenzokinon i 10 ml benzen oppvarmer man 15 min. til. Deretter kjøler man reaksjonsblandingen i isbad og frafiltrerer de utfelte faste stoffer. Filtratet rystes med 10%-ig natriumkarbonatløsning. Etter separasjon av den organiske fasen ekstraheres vannfasen enda en gang med benzen. De sammenslåtte organiske fasene tørkes med vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra eddikester/n-heksan, og man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyliden-amino) imidazol med smp. 173°C.
Eksempel 14
a) 15 ml eddiksyreanhydrid og 7,5 ml maursyre (98-100%)
blandes forsiktig ved 0°C og oppvarmes deretter 1 time på vannbad
ved 50°C. Det dannede blandingsanhydrid fortynnes med 25 ml abs. tetrahydrofuran, og i den erholdte løsning innføres 4,52 g l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol i små porsjoner. Man lar reaksjonsblandingen stå 1 time ved romtemperatur, inndamper den under redusert trykk på rotasjonsfordamper, blander resten med litt iskaldt vann og tilsetter mettet natriumbikar-bonatløsning inntil svakt alkalisk reaksjon. Etter tre gangers ekstraksjon med metylenklorid vaskes de sammenslåtte organiske ekstraktene en gang med vann og en gang med mettet koksalt-
løsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddikester/n-heksan, og man får 1-[N-formyl-N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)-amino]imidazol med smp. 167°C.
b) 3,30 g 1-[N-formyl-N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)-amino]imidazol oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran; til
denne løsningen sprøyter man ved romtemperatur 20 ml av en 2 molar løsning av boran-dimetylsulfidkompleks [BH3.S(CH3)2] i toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter 2 timer under forsiktig tilbakeløp, avkjøles til 0°C, blandes med 20 ml absolutt metanol og oppvarmes 30 min. til. Løsningsmidlet fordampes på rotasjonsfordamper fullstendig under redusert trykk, og det gjenværende krystallinske faste stoff røres med n-heksan, frafiltreres og suges tørt på kort tid. Deretter oppslemmer man de erholdte faststoffer i 50 ml absolutt metanol og innfører forsiktig hydrogenklorid under røring inntil metting, hvorunder en klar løsning oppstår under sterk oppvarming. Denne løsningen oppvarmes 1 time til forsiktig tilbakeløp og inndampes deretter under redusert trykk på rotasjonsfordamper. Resten blandes med 25 ml iskaldt vann, hvoretter man tilsetter mettet natriumbikarbonatløsning inntil svak alkalisk reaksjon og ekstraherer tre ganger med 25 ml metylenklorid hver gang. De samlede metylenkloridekstraktene vaskes en gang med litt vann og deretter med mettet koksaltr-løsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Resten omkrystalliseres- fra eddikester/n-heksan, og man får l-[N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)-N-metyl-amino]imidazol med smp. 139°C.
Eksempel 15
a) 0,6 g l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol løses i 5,3 ml maursyre, hvorpå man tilsetter 1,9 ml eddikksyre-anhydrid under iskjøling og lar blandingen stå natten over. Deretter inndamper man i vakuum, tilsetter vann og inndamper på nytt. Til den krystallinske resten setter man vann og metylenklorid og nøytraliserer (pH=7) med natriumbikarbonatløsning.
Den organiske fasen skilles fra, tørkes og inndampes i vakuum. Man rører opp resten med eter og filtrerer, og 1-[N-formyl-N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)amino]imidazolet som blir tilbake på filteret viser et smp. på 169-170°C. b) 1-[N-formyl-N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl)amino]-imidazol kan overføres til 1-[N-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzyl) -N-metylamino] -imidazol i henhold til det som er angitt i eksempel 14b).
Eksempel 16
a) 680 mg imidazol oppslemmes i en blanding av 4 ml absolutt N-metyl-2-pyrrolidon og 1 ml absolutt tetrahydrofuran. Suspensjonen avkjøles til -40°C. Under røring tildryppes langsomt i løpet av 30 min. en løsning av 4,8 g 0-(2,4-dinitrofenyl)hydroksylamin i 8 ml absolutt N-metyl-2-pyrrolidon. Man lar stå 18 timer ved 20°C, blander reaksjonsblandingen med 25 ml vann og 12 ml 2N saltsyre og ryster ut fem ganger med 20 ml eter hver gang. Den sure løsningen røres i 15 min. med aktivt karbon og filtreres deretter. Etter tilsetning av 3 ml benzaldehyd, 5 ml 2N saltsyre og 30 ml eter røres tre timer under iskjøling. Man frafiltrerer den utfelte felling og vasker den to ganger med vann og én gang med eter. Råproduktet man således ±åx, feller man om fra metanol/eter. Man får 1,3-bis(benzylidenamino)-imidazoliumklorid med smeltepunkt 193-196°C.
b) 3,11 g 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumklorid, 0,32 g svovel og 1,01 g trietylamin oppslemmes- i 20 ml absolutt
pyridin, hvoretter man rører i 15 min. ved romtemperatur. Derpå oppvarmer man reaksjonsblandingen en halv time under tilbakeløp til koking. Etter avkjøling til romtemperatur blander man med 100 ml vann, suger den dannede felling fra og vasker tre ganger med vann og tre ganger med etanol. Man får lysegult 1,3-bis-(benzylidenamino)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-tion med smp. 215-218°C.
c) Man blander 3,06 g 1,3-bis(benzylidenamino)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-tion i 100 ml absolutt metylenklorid med 1,47 g
trimetyloksoniumtetrafluorborat, rører i 3 timer ved romtemperatur og filtrerer den dannede felling fra. Fra filtratet felles ved tilsetning av dietyleter en ytterligere porsjon av det ønskede produkt, som sammen med den første porsjon vaskes en gang med vann, en gang med kald metanol og tre ganger med dietyleter, og deretter omfelles fra acetonitril/dietyleter. Man får fargeløst 1,3-bis(benzylidenamino)-2-(metyltio)-imidazoliumtetrafluorborat med smp. 215-220°C (spaltning).
d) 4,1 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-(metyltio)imidazolium-tetrafluorborat blandes i 25 ml absolutt acetonitril under
argonatmosfære med 1,45 g absolutt morfolin, hvorunder metylmer-kaptanutvikling straks begynner og løsning inntrer. Man rører natten over inntil metylmerkaptanavspaltningen er slutt ved romtemperatur, filtrerer den dannede fargeløse felling fra, blander filtratet med 30 ml dietyleter og filtrerer fra på nytt. De to filterrestene slås sammen og omfelles fra acetonitril/eter, og man får 1,3-bis(benzylidenamino)-2-morfolinoimidazolium-tetra-fluorborat i form av fargeløse krystaller med smp. 244-247°C (spaltning).
e) 4,47 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-morfolinoimidazolium-tetrafluorborat oppslemmes i 50 ml metanol. Under kjøling i
isbad tildrypper man i løpet av 15 min. en løsning av 1,3 g kaliumcyanid i 20 ml vann, hvorunder en gul løsning dannes. Man rører enda 15 min. til ved romtemperatur, tilsetter 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med 30 ml metylenklorid hver gang. De samlede metylenkloridekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Den gule olje som blir igjen som rest, blandes med 70 ml iskjølt vann, hvoretter man surgjør med 2N saltsyre (pH ca. 1) og deretter ekstraherer tre ganger med dietyleter. Den fargeløse, sure vandige fasen blandes med 2N natronlut inntil alkalisk reaksjon (pH ca. 8-9). Den dannede lysegule felling frafiltreres og omfelles fra metanol/vann, og man får l-benzylidenamino-2-morfolinoimidazol med smp. 59-61°C.
f) 3,85 g l-benzylidenamino-2-morfolinoimidazol oppløses i 20 ml IN saltsyre og underkastes en vanndampdestillasjon inntil
det ikke går noe benzaldehyd over mer. Den gjenblivende farge-løse sure løsning inndampes så til ca. 10 ml, blandes under kjøling med 5N natronlut inntil alkalisk reaksjon og mettes så med koksalt. Man ekstraherer fem ganger med 25 ml metylenklorid hver gang, tørker de samlede organiske faser over natriumsulfat, filtrerer og fordamper løsningsmidlet i vakuum. Det krystallinske 1-amino-l-morfolinoimidazol som blir tilbake som rest, er allerede rent nok for viderebehandling. En renset prøve fra omkrystallisering fra n-heksan/eddikester eller ved sublimasjon viser et smp. på 150-151°C (sublimasjon fra 120°C) .
g) 1,18 g l-amino-2-morfolinoimidazol oppløses i 50 ml etanol og blandes med 3,5 ml 2N saltsyre. Etter tilsetning av 1,65 g
4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd røres reaksjonsblandingen natten over ved romtemperatur. Så fordamper man løsnings-midlet i vakuum, blander resten med 20 ml vann og tilsetter mettet natriumkarbonatløsning inntil alkalisk reaksjon. Det utfallende, fargeløse produkt frafiltreres og renses søyle-kromatografisk (elueringsmiddel metylenklorid/metanol 10%). Ved omkrystallisering fra vann/metanol får man rent 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-morfolinoimidazol med smp. 185-187°C.
Eksempel 17
1,92 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-morfolinoimidazol oppløses i 30 ml iseddik og blandes i løpet av 30 min. porsjonsvis med 0,7 g 90%-ig natriumcyanborhydrid. Reaksjonsblandingen røres natten over, hvorpå man fordamper løsningsmidlet i vakuum og blander resten med 2 0 ml vann. Man
tilsetter mettet natriumkarbonatløsning inntil alkalisk reaksjon og ekstraherer tre ganger med 20 ml metylenklorid hver gang. De organiske fasene slås sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kokes kort opp med 20 ml n-heksan.
Etter avkjølingen frafiltreres det krystallinske fargeløse produkt og omkrystalliseres fra metanol/vann, og man får l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-morfolinoimidazol med smp. 161-163°C.
Eksempel 18
a) 12,5 g 2-isopropylimidazol oppslemmes i 35 ml vann og blandes i løpet av 30 min. under røring med en løsning fremstilt
ved 0°C av 12,5 g hydroksylamino-O-sulfonsyre og 9,25 g natriumbikarbonat i 75 ml isvann. Etter 20 timers røring ved romtemperatur surgjør man med 32,5 ml 2N saltsyre, tilsetter en løsning av 7,75 g benzaldehyd i 25 ml eter og rører i 6 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av eteren ekstraheres grundig med metylenklorid; og ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres ved tilsetning av metylenklorid. Etter omkrystallisering fra metylenklorid får man l-benzylidenamino-2-isopropylimidazolium-benzaldoksim-0-sulfonat med smp. 147-148°C.
5,3 g av saltet ovenfor oppslemmes i 100 ml metylenklorid, hvoretter 70 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning tilsettes. Produktet ekstraheres med metylenklorid og krystalliseres fra eter/petroleter. Man får l-benzylidenamino-2-isopropylimidazol med smp. 65-66°C. b) En blanding av l g l-benzylidenamino-2-isopropylimidazol og 50 ml IN saltsyre underkastes en vanndampdestillasjon inntil det
ikke går over noe benzaldehyd mer. Den gjenværende løsning inndampes i vakuum. Til resten setter man metanol og benzen, inndamper, tilsetter metanol og benzen igjen og inndamper på nytt. Man får rått l-amino-2-isopropylimidazol-hydroklorid.
c) Man oppløser 0,65 g av det ovenfor nevnte rå l-amino-2-isopropylimidazol-hydroklorid i 30 ml etanol, tilsetter 0,94 g
4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzaldehyd og rører blandingen i 2 timer ved romtemperatur. Den dannede løsning inndampes i vakuum, hvorpå man fordeler resten mellom metylenklorid og vann, blander den vandige fasen med natriumbikarbonatløsning inntil nøytral reaksjon (pH=7) og skiller metylenkloridfasen fra, tørker, filtrerer og inndamper. Resten røres opp med eter,
hvoretter man frafiltrerer faststoffet og tørker; og man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-isopropyl-imidazol med smp. 159-160°C.
Eksempel 19
a) Man oppløser 71 g hydroksylamin-O-sulfonsyre i 420 ml isvann og nøytraliserer ved tilsetning av 54 g natriumbikarbonat. Den erholdte løsning dryppes i løpet av 30 min. til en løsning av 25,8 g 4(5)-metylimidazol i 320 ml vann, hvorunder pH holdes stadig på 9,5 ved tilsetning (autotitrator) av IN natronlut. Man rører natten over ved romtemperatur, tilsetter så kons. saltsyre inntil sur reaksjon (pH=l,5), blander med en løsning av 64 ml benzaldehyd i 200 ml eter og rører i 6 timer ved romtemperatur, hvorunder krystallisasjon begynner allerede etter ca. 30 min..
Det utfelte faste stoff frafiltreres, vaskes med vann og eter og tørkes ved 60°C, og man får 1,3-bis (benzylidenamino)-4(5)-metylimidazoliumklorid med smp. 137-139°C (spaltning). Filtratet stilles på pH 6 ved tilsetning av 2N natronlut, hvoretter den utfelte olje ekstraheres med eddikester. Eddik-esterfasen skilles fra, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i 100 ml varm isopropyleter. Krystallene som faller ut ved avkjøling frafiltreres og vaskes først med isopropyleter og deretter med petroleter, og man får l-benzylidenamino-4-metylimidazol med smp. 91-93°C. b) 5,7 g l-benzylidenamino-4-metylimidazol. i 5.0 ml-vann og 3 0 ml 2N saltsyre underkastes en vanndampdestillasjon inntil det ikke går over noe benzaldehyd mer. Den gjenværende løsning filtreres over karbon og inndampes i vakuum. Man blander resten med metanol og toluen, inndamper, tilsetter igjen metanol og toluen og inndamper på nytt. Man tar resten opp i etanol og frembringer krystallisasjon ved tilsetning av eter. Det utfelte faststoff frafiltreres, vaskes med eter og heksan og tørkes ved 60°C i vakuum, og man får l-amino-4-metylimidazol-hydroklorid med smp. 114-155°C. c) Man oppløser 3,5 g l-amino-4-metylimidazol-hydroklorid i 200 ml etanol, tilsetter 6,2 g 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzaldehyd og rører natten over ved romtemperatur. Så inndamper man den erholdte løsning i vakuum, blander resten med 150 ml metylenklorid og 150 ml vann, rører og tilsetter mettet natriumbikarbonatløsning inntil nøytral reaksjon (pH=7). Man skiller metylenkloridfasen fra og ekstraherer den vandige fasen med 50 ml metylenklorid, hvoretter metylenkloridfåsene slås sammen, vaskes én gang med 10%-ig koksaltløsning, tørkes og inndampes. Man rører resten med kald eter, hvoretter faststoffet frafiltreres, vaskes med eter og n-heksan og tørkes i vakuum ved 70°C, og man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino) -4 -metyl imidazol med smp. 150-151°C.
Eksempel 20
6,1 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-4-metylimidazol hydrogeneres i 100 ml metanol, 21 ml IN saltsyre og 30 ml vann i nærvær av palladium-karbon ved normaltrykk og romtemperatur. Etter at 500 ml hydrogen er tatt opp, filtrerer man, inndamper filtratet til et volum på 50 ml, tilsetter 50 ml vann og blander inntil nøytral reaksjon (pH=7) med mettet
natriumbikarbonatløsning. De utfelte krystaller frafiltreres og opptas med metylenklorid, hvoretter metylenkloridfasen vaskes en gang med vann, tørkes og inndampes. Resten røres med kald eter, hvoretter faststoffet frafiltreres, vaskes med eter og n-heksan og tørkes ved 60°C i vakuum. Man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-4-metylimidazol med smp. 150-151°C.
Eksempel 21
a) 25 g 2-propylimidazol oppslemmes i 70 ml vann og blandes i løpet av 20 min. under røring med en løsning fremstilt ved 0°C av 25 g hydroksylamin-O-sulfonsyre og 18,5 g natriumbikarbonat i 150 ml vann. Etter 20-timers røring ved romtemperatur surgjør man med 65 ml 2N saltsyre, tilsetter en løsning av 15,5 g benzaldehyd i 50 ml eter og rører 6 timer ved romtemperatur. De dannede hvite krystaller frafiltreres, og filtratet behandles som beskrevet lenger nede.
Krystallene oppløses i metylenklorid. Løsningen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes, og resten krystalliseres ved tilsetning av eter. Etter omkrystallisering fra etanol får man 1,3-bis(benzylidenamino)-2-propylimidazolium-benzaldoksim-O-sulfat med smp. 143-145°C.
Filtratet ovenfor vaskes med eter, blandes med 60 ml 3N natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av ekstraktet over natriumsulfat, filtrering og fordampning av metylenkloridet får man en rødaktig olje, fra hvilken man ved hjelp av kromatografi på kiselgel (kornstørrelse 0,063-0,2 mm) ved hjelp av metylenklorid/metanol (99:1%) får 1-benzyliden-amino-2-propylimidazol med smp. 61-62°C.
b) En oppslemming av 14 g l-benzylidenamino-2-propylimidazol i 113 ml vann og 79 ml 2N saltsyre vanndampdestilleres så lenge at
det ikke går over noe benzaldehyd lenger. Den gjenværende, svakt uklare løsning avkjøles og inndampes i vakuum. Til den oljeaktige resten setter man metanol og benzen, inndamper, tilsetter 30 ml etanol og blander den erholdte løsning inntil begynnende uklarhet med eter. Etter avkjøling frafiltreres de utfelte krystaller, vaskes med eter og n-heksan og tørkes ved 60°C i vakuum. Man får l-amino-2-propylimidazol-hydroklorid med smp. 108-109°C. c) 6,47 g l-amino-2-propylimidazol-hydroklorid oppløses i 300 ml etanol, hvorpå man tilsetter 3,5 g 4-hydroksy-3,5-di-tert . -butylbenzaldehyd, rører 3 timer ved romtemperatur og inndamper den erholdte løsning. Resten tilsettes 150 ml vann og 150 ml metylenklorid, hvorpå man under røring tilsetter mettet, natriumbikarbonatløsning inntil nøytral reaksjon (pH=7). Metylenkloridfasen skilles fra, og den vandige fasen ekstraheres én gang med 50 ml metylenklorid, hvorpå man slår sammen metylen-kloridløsningene, tørker og inndamper. Resten røres med eter, hvoretter faststoffet frafiltreres og tørkes ved 60°C i vakuum. Man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-2-propylimidazol med smp. 160-161°C.
Eksempel 22
9,9 g 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-propylimidazol hydrogeneres i 200 ml metanol og 29 ml IN saltsyre i nærvær av 1 g av en palladiumkatalysator (5% på karbon) ved normaltrykk og romtemperatur. Etter at 700 ml hydrogen er tatt opp, filtrerer man katalysatoren fra og inndamper filtratet. Resten opptas med 100 ml vann, hvorpå man tilsetter mettet natriumbikarbonatløsning inntil nøytral reaksjon (pH=7). De utfelte krystaller frafiltreres og tas opp i 300 ml metylenklorid, hvoretter metylenkloridløsningen vaskes en gang med vann, tørkes og inndampes. Resten oppløses i 50 ml varm isopropyleter. Krystallene som faller ut ved avkjøling, frafiltreres, vaskes med isopropyleter og n-heksan og tørkes i vakuum ved 60°C. Man får 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-amino) -2-propylimidazol med smp. 122-123°C.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> hver betyr lavere alkyl, X en rest med formelen
R<3> hydrogen og R4 hydrogen eller lavere alkyl, eller R<3> og R* tilsammen en ytterligere karbon-nitrogen-binding; R<5> hydrogen eller lavere alkyl; R<6> hydrogen, lavere alkyl eller morfolino;
og av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) kondenserer en forbindelse med den generelle formel
hvori R<5> og R6 har ovennevnte betydning,
med et aldehyd med den generelle formel
hvori R<1> og R<2> har ovennevnte betydning;
eller b) acylerer en forbindelse med den generelle formel hvori R5 og R6 har ovennevnte betydning og Rv betyr hydrogen eller lavere alkyl,
med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel hvori R<1> og R<2> har ovennevnte betydning;
eller c) reduserer en forbindelse med den generelle formel hvori R<1>, R<2>, R<5> og R6 har ovennevnte betydning, hensikts messig ved katalytisk hydrogenering eller med et komplekst hydrid, såsom natriumborhydrid;
eller d) reduserer en forbindelse med den generelle formel hvori R1, R<2>, R<5>, R6 og Rv har ovennevnte betydning, hensiktsmessig med et reduksjonsmiddel avledet fra borhydrid, såsom boran-dimetylsulfidkompleks;
eller e) N-alkylerer en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1>, R<2>, R<5> og R<6> har ovennevnte betydning, hensikts messig ved at man forst acylerer utgangsmaterialet tilsvarende og deretter reduserer acylgruppen, hensiktsmessig med et reduksjonsmiddel avledet fra borhydrid, såsom boran-dimetylsulfidkompleks;
eller f) dehydrogenerer en forbindelse med ovennevnte formel Ic, hensiktsmessig med dicyanodiklorbenzokinon, kloranil, azodikarboksylsyredietylester eller lignende;
eller g) fjerner alkyltiogruppen fra en forbindelse med den generelle formel hvori R<1>, R<2>, R5 og Rv har ovennevnte betydning og X' betyr en metylen- eller karbonylgruppe og R6' lavere alkyltio, hensiktsmessig med et nikkel(II)salt og en kompleks borhydridforbindelse, såsom natriumborhydrid, eller med Raney-nikkel;
eller h) overfører en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1> og R<2> begge betyr metyl,
R<5> betyr hydrogen eller metyl i 4-stilling, R6 betyr hydrogen, metyl, n-propyl, isopropyl, metylmerkapto eller morfolino, R3 betyr hydrogen og R* hydrogen eller metyl eller R3 og R<4 >tilsammen en ytterligere karbon-nitrogenbinding, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)imidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-2-metylimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)imidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-propylimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylamino)-2-metylmerkaptoimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH107387 | 1987-03-20 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881199D0 NO881199D0 (no) | 1988-03-18 |
NO881199L NO881199L (no) | 1988-09-21 |
NO170215B true NO170215B (no) | 1992-06-15 |
NO170215C NO170215C (no) | 1992-09-23 |
Family
ID=4201822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881199A NO170215C (no) | 1987-03-20 | 1988-03-18 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4908363A (no) |
EP (1) | EP0283857B1 (no) |
JP (1) | JPS63253070A (no) |
KR (1) | KR880011117A (no) |
CN (1) | CN1016169B (no) |
AT (1) | ATE73777T1 (no) |
AU (1) | AU613349B2 (no) |
CS (1) | CS276093B6 (no) |
DE (1) | DE3869163D1 (no) |
DK (1) | DK59888A (no) |
ES (1) | ES2032482T3 (no) |
FI (1) | FI880813A (no) |
GR (1) | GR3004729T3 (no) |
HU (1) | HU201312B (no) |
IL (1) | IL85725A (no) |
MC (1) | MC1919A1 (no) |
MX (1) | MX10721A (no) |
NO (1) | NO170215C (no) |
NZ (1) | NZ223862A (no) |
PT (1) | PT87025B (no) |
SU (1) | SU1657057A3 (no) |
YU (1) | YU46444B (no) |
ZA (1) | ZA881810B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
US5574057A (en) * | 1993-02-03 | 1996-11-12 | University Of Utah Research Foundation | Naamidine A extracted from sea sponges and methods for its use as an anti-tumor agent |
US5523310A (en) * | 1994-12-05 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,2,3-triazole derivatives |
AU1383200A (en) | 1998-11-23 | 2000-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of anti-inflammatory (1,2,3)triazoles |
DE10132896A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische Amidderivate |
WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
US6737433B1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-05-18 | Laboratoire Theramex | 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8120400A (no) * | 1980-07-31 | 1982-06-01 | Aleksandr Vasilevich Ivaschenko, Valentina Timofeevna Lazareva, Elena Karlovna Prudnikova, Vladimir Grigorievich Rumyantsev, Tamara Sergeevna Pljusnina Allen Te Dolgoprudny, Viktor Andreevich Nefedov, Lev Mikhailovich Blinov, Viktor Vasilievich Titov Allen Te Moskou, Vladimir Petrovich Sevostiyanov | |
EP0200947B1 (de) * | 1985-04-26 | 1990-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze |
ZW6687A1 (en) * | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | 1,3-disubstituted imidazolium salts |
MW7087A1 (en) * | 1986-10-03 | 1988-05-11 | Hoffmann La Roche | 1,3-disubstituted imidazolium salts |
WO1988007040A1 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-22 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles |
-
1988
- 1988-02-05 DK DK059888A patent/DK59888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 CS CS88891A patent/CS276093B6/cs unknown
- 1988-02-22 FI FI880813A patent/FI880813A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-01 YU YU40388A patent/YU46444B/sh unknown
- 1988-03-09 AT AT88103746T patent/ATE73777T1/de active
- 1988-03-09 DE DE8888103746T patent/DE3869163D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-09 EP EP88103746A patent/EP0283857B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 ES ES198888103746T patent/ES2032482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 MX MX1072188A patent/MX10721A/es unknown
- 1988-03-11 NZ NZ223862A patent/NZ223862A/xx unknown
- 1988-03-14 IL IL85725A patent/IL85725A/xx unknown
- 1988-03-14 ZA ZA881810A patent/ZA881810B/xx unknown
- 1988-03-15 US US07/169,207 patent/US4908363A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 HU HU881238A patent/HU201312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 MC MC881959A patent/MC1919A1/xx unknown
- 1988-03-18 SU SU884355836A patent/SU1657057A3/ru active
- 1988-03-18 PT PT87025A patent/PT87025B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 NO NO881199A patent/NO170215C/no unknown
- 1988-03-18 JP JP63063734A patent/JPS63253070A/ja active Pending
- 1988-03-19 CN CN88101452A patent/CN1016169B/zh not_active Expired
- 1988-03-19 KR KR1019880002924A patent/KR880011117A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-21 AU AU13532/88A patent/AU613349B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-27 GR GR920401077T patent/GR3004729T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT87025A (pt) | 1988-04-01 |
CN1016169B (zh) | 1992-04-08 |
YU40388A (en) | 1990-02-28 |
CS276093B6 (en) | 1992-04-15 |
CS8800891A2 (en) | 1990-09-12 |
HUT49581A (en) | 1989-10-30 |
DK59888A (da) | 1988-09-21 |
YU46444B (sh) | 1993-10-20 |
GR3004729T3 (no) | 1993-04-28 |
NZ223862A (en) | 1990-08-28 |
NO881199L (no) | 1988-09-21 |
EP0283857A1 (de) | 1988-09-28 |
AU1353288A (en) | 1988-09-22 |
HU201312B (en) | 1990-10-28 |
ATE73777T1 (de) | 1992-04-15 |
KR880011117A (ko) | 1988-10-26 |
CN88101452A (zh) | 1988-10-05 |
SU1657057A3 (ru) | 1991-06-15 |
NO881199D0 (no) | 1988-03-18 |
ZA881810B (en) | 1988-09-20 |
NO170215C (no) | 1992-09-23 |
MC1919A1 (fr) | 1989-04-06 |
FI880813A0 (fi) | 1988-02-22 |
DK59888D0 (da) | 1988-02-05 |
IL85725A (en) | 1991-12-12 |
AU613349B2 (en) | 1991-08-01 |
DE3869163D1 (de) | 1992-04-23 |
FI880813A (fi) | 1988-09-21 |
JPS63253070A (ja) | 1988-10-20 |
ES2032482T3 (es) | 1993-02-16 |
MX10721A (es) | 1993-09-01 |
IL85725A0 (en) | 1988-08-31 |
PT87025B (pt) | 1992-06-30 |
US4908363A (en) | 1990-03-13 |
EP0283857B1 (de) | 1992-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0966446B1 (en) | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase | |
EP0020173B1 (en) | Imidazole guanidines, their preparation and compositions containing them | |
Lo et al. | Synthesis and physiochemical properties of sulfamate derivatives as topical antiglaucoma agents | |
US5698567A (en) | Heterocyclic spiro compounds | |
WO2015196335A1 (en) | Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof | |
NO170215B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
JPS58135883A (ja) | 新規化合物の3―アミノ―2―オキソアゼチジン―1―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 | |
JP2002519339A (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
US3936439A (en) | 2,6-Diaminonebularine derivatives | |
IL22948A (en) | 2-Aryl-4 (5) -Nitro imidazoles and methods for their preparation | |
US3868457A (en) | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds | |
HUT72501A (en) | Derivatives of 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them | |
NO168035B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive omega-((hetero)alkyl)benz(cd)indol-2-aminer. | |
NO167284B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksazol- og isoksazolderivater. | |
CS270249B2 (en) | Method of purine's new derivatives production | |
US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
NO327937B1 (no) | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer | |
US4064244A (en) | Organic compounds | |
US4507315A (en) | Hypoglycaemic and hypolipidaemic benzamide substituted (1H-) imidazole derivatives and compositions | |
KR870000233B1 (ko) | 플루오렌일알킬이미다졸 유도체의 제조방법 | |
US3773781A (en) | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates | |
NO160712B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser. | |
US3438976A (en) | 1-sulfonyl-3-nortropanyl-urea derivatives | |
EP0032113A2 (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyhaloalkyl)-1H-imidazole-2-methanols |