HU199768B - Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199768B
HU199768B HU883596A HU359688A HU199768B HU 199768 B HU199768 B HU 199768B HU 883596 A HU883596 A HU 883596A HU 359688 A HU359688 A HU 359688A HU 199768 B HU199768 B HU 199768B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
fluoro
phenyl
methylphenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU883596A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47237A (en
Inventor
Guenther Wess
Wilhelm Bartmann
Gerhard Beck
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT47237A publication Critical patent/HUT47237A/hu
Publication of HU199768B publication Critical patent/HU199768B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékaik, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz enzim (HMG-CoA reduktáz) katalizálja a mevalonsav keletkezését 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)-ból. Ennek a reakciónak központi szerepe van a koleszterinek bioszintézisénél. A 3-hidroxi-3- metil-glutársav (HMG) és a mevalonsav különböző származékait, mint a koleszterin bioszintézisének gátlóit a következő irodalmi helyeken írtál le: M.R. Boots és munkatársai, J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med. 702, 270, (1959), H. Férés, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983). Maga a 3-hidroxi-3-metil~glutársav is jelentős koleszterincsökkentő hatást mutat patkányés ember kísérletekben. (Z. Bég, Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J. Lupien et al., Láncét 1978, 1, 283).
Azt találtuk, hogy (I) általános képletű dihidroxikarbonsavak, valamint (II) általános képletű megfelelő laktonok a HMG-CoA- reduktáz enzimet gátolják.
A találmány tárgya tehát a (I) általános képletű
3,5-dihidroxi- karbonsavak és származékaik, valamint a (II) általános képletű megfelelő laktonok előállítására szolgáló eljárás.
A (I) és (Π) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő:
A-B jelentése 2CH-CH< vagy 3C=CÍ csoport,
X-Y jelentése -CH2-CH2- vagy -HC=CH-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aromás gyűrűn 1-3-szorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése az (I) képletben hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fétnkation.
A (I) és (Π) általános képletekben a szubsztiensek előnyös jelentése a következő:
A-B jelentése ' C=C í csoport,
X-Y jelentése -HC=CH-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül a magban adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
5-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése az (I) képletben hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nátrium- vagy káliumkation.
Előnyben részesítjük a (I) általános képletű vegyületeket.
A találmány felöleli a tiszta enantiomereket, valamint az (I) általános képletű vegyűletek racemátjait és ezek keverékeit, tehát a következő abszolút konfigurációjú racemátokat:
3R/5S illetve 3S/5R, amikor X-Y jelentése CH=CH-.csoport és
3R/5R illetve 3S/5S, amikor X-Y jelentése -CH2CH2- csoport, valamint a tiszta enantiomereket:
3R/5S, amikor X-Y jelentése -CH=CH-.csoport és
3R/5R, amikor X-Y jelentése -CH2-CH2- csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá azon (II) Ί általános képletű tiszta enantiomerek és racemátok előállítása, amelyek a fentebb megnevezett (I) általános képletű egyenesláncú dihidroxi- karbonsav sztereoizomerekből állíthatók elő. Egyébként ezek a következő abszolút konfigurációjú racemátok:
3R/5S, illetve 3S/5R, amikor X-Y jelentése CH=CH- csoport és
3R/5R, illetve 3S/5S, amikor X-Y jelentése -CH2CH2- csoport, valamint a következő tiszta enantiomerek:
3R/5S, amikor X-Y jelentése -CH=CH- csoport és
3R/5R, amikor X-Y jelentése -CH2-CH2- csoport.
A találmány tárgya közelebbről: eljárás az (I) és (II) általános képletű vegyűletek előállítására, oly módon, hogy egy (III) általános képletű aldehidet a képletben
A-B, X-Y, R1, R2, és R3 jelentése a fenti-,
a) egy CH3-C(O)-CH2-COOR4 általános képletű acetészter dianionjával reagáltatjuk oldószer jelenlétében, -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy
b) ecetsav egy akirális észterének Li-, Na-, K-, vagy Mg- enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű racém vegyületet, ahol R° jelentése akirális savvédő csoport - kívánt esetben átészterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsav-észter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy
c) optikailag aktív CH3-COOR6 általános képletű ecetsavészterek - ahol R6 optikailag aktív savvédőcsoportot jelent - Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és 0 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű, optikailag aktív adduktot - kívánt esetben észterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsav-észter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, majd a bármely fenti eljárással kapott (IV) általános képletű vegyületet, racém elegy vagy optikailag aktív formában, ahol A-B, X-Y, R*, R2, és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szobahőmérsékleten trialkil-boránnal reagáltatjuk, majd -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten fém-hibriddel, előnyösen nátrium-bórhibriddel redukáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, amelynek képletében R4 jelentése fémkation, majd abból kívánt esetben felszabadítjuk a szabad savat, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X-Y jelentése -CH=CH-csoport, redukálással X-Y helyén -CH2-CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű laktonná alakítunk, ahol A-B, X-Y, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott.
HU 199768 Β
A (III) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké történő alakítása az adottságok és követelmények szerint különbözőképpen kivitelezett eljárások szerint történhet, fgy például
1. A (III) általános képletű aldehideket acetecetészterek dianionjaival reagáltatva tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 ’C hőmérséklet és szobahőmérséklet között a (IV) általános képletű racém vegyületekhez jutunk. Az acetecetészter dianionjait különféle bázisokkal, előnyösen nátrium-hibriddel és lítium-diizopropil-amiddal (LDA) előnyösen tetrahidrofuránban -40 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten készíthetjük. 2. Ha ecetsav akirális például etil- vagy propil-észterének enolátjait, amelyeket erős bázisokkal, előnyösen LDA-val tetrahidrofuránban állítunk elő, a (ΠΙ) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, a (V) általános képletű racém vegyületeket kapjuk - a képletben R6 jelentése akirális savvédő csoport, például etil- vagy propilcsoport. Ha a vegyületet további ecetsavészter-enoláttal, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a (IV) általános képletű racém vegyületekhez jutunk.
3. Ha a (ΙΠ) általános képletű aldehideket optikailag aktív ecetsavészterek lítium-, nátrium-, káliumvagy magnézium- enolátjaival reagáltatjuk, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -78 “C és 0 ’C közötti hőmérsékleten, akkor a (V) általános képletű vegyület optikailag aktív adduktjaihoz jutunk. Ebben az esetben R6 jelentése megfelelő optikailag aktív savvédő csoport, amely meghatározza a 3-as szénatom sztereokémiáját. Előnyösen a (2) képletű csoportot használjuk, amely az M. Braun és R. Devant (Tetrahedron Let. 25, 5031 (1984) szerint a 3R konfigurációhoz vezet, és amelyet L-(+)- mandulasavból állítanak elő. Ezenkívül azonban más optikailag aktív aszimmetrikus szénatomot tartalmazó csoportok is megfelelnek. Az ily módon most már optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket akirális ecetsavészter-enolátokkal a 2. változat szerint vagy közvetlenül alakítjuk a most már optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületekké, vagy először a primer adduktot a megfelelő alkilészterré, előnyösen metilészterré alakítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását például egy, az irodalomból ismert eljárás analógiájára végezhetjük (K. Narasaka und H.C. Pai, Chemistry Lett. 1980 1415). A vegyületeket először trialkil- boránnal, előnyösen trietil-boránnal tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten nátrium-bórhibriddel, adott esetben metanol hozzáadása mellett redukáljuk. Ezen az úton a már korábban leírt sztereokémiái viszonyokat érjük el.
A (I) és (II) általános képletű racém vegyületekből a racemátok elválasztására szolgáló valamely ismert eljárással állíthatjuk elő a tiszta enantiomereket. A (I) általános képletű vegyületek sav- vagy sóformáit szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A leírt eljárás magában foglalja azoknak a végtermékeknek és közbenső termékeknek az előállítását is, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és - C=C ζ valamint X-Y jelentése -CH2-CH2- és -CH=CH.
A vegyületekben adott esetben meglévő kettőskötés hidrogénezését akár a közbenső terméken, akár a végterméken a szokásos eljárásokkal végezhetjük.
Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és X-Y jelentése -CH2-CH2-, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében A-B jelentése 2 CH-CH C és X-Y jelentése -CH=CH-. A hidrogénezést oldószerben, így metanolban, etanolban, vagy ecetsavészterben, katalizátorral, így aktívszén hordozóra vitt palládiummal normál nyomáson vagy magasabb nyomáson végezhetjük.
A (Π) általános képletű laktonokat szintén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő például úgy, hogy a (I) általános képletű nyíltláncú dihidroxi-karbonsavakból, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, benzolban, hexánban vagy toluolban paratoluol-szulfonsav hozzáadása mellett, szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten vizet hasítunk le.
A (III) általános képletű aldehideket például a (VI) általános képletű nitrilekből állíthatjuk elő. Ha a (VI) általános képletű nihileket, amelyek képletében A-B, X-Y, R1, R2, és R3 jelentése megegyezik a (I) általános képieméi megadott jelentésekkel, diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAH), tetrahidrofuránban -10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, hidrolízis után közvetlenül a (ΙΠ) általános képletű aldehidekhez jutunk.
A (VI) általános képletű nihileket úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű aldehideket - a képletben
A-B, R1 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel ciano-metán-foszfonátokkal, előnyösen ciano-metán-foszfonsav- diizopropil-észterrel oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Elsősorban az E izomerek keletkeznek.
A (VH) általános képletű aldehideket a (VHI) általános képletű alkoholok oxidációjával nyerjük, a képletben
A-B, R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel.
Az oxidációt előnyösen piridinium-klór-kromáttal (PCC) diklór- metánban szobahőmérsékleten végezzük.
A (VIII) általános képletű alkoholokat a (IX) általános képletű észterek redukálásával nyerjük - a képletben
A-B, R1 és R2 és R3 jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel.
R7 megfelelő savvédő csoportot jelent, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportot.
A (Vili) általános képletű vegyületekhez vezető redukciót előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük diklór-metánban vagy lítium-alumíniumhidriddel éterben vagy tetrahidrofuránban -40 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű vegyületek előállításához a (X) általános képletű ketonokból indulunk ki - a képletben
R1 és R2 jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel.
HU 199768 Β
A vegyületeket a megfelelő (XI) képletű karbonsavészter- enolátokkal - a képletben
R3 jelentése a fenti és
R7 jelentése védőcsoport, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport reagál tatjuk.
Az enolátokat előnyösen lítium-diizopropil-amiddal készítjük tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten. A reakció eredményeképpen a (ΧΠ) általános képletű addíciós termékhez jutunk - a képletben
R1, K2·, R3 és R7 jelentése megegyezik a korábban megadott’jelentéssel.
A (IX) általános képletű telítetlen észtereket - a képletben
A-B jelentése Ϊ C=C ζ csoport úgy kapjuk, hogy a vizet előnyösen para-toluolszulfonsavban toluolban magasabb hőmérsékleten (reflux hőmérsékleten) eltávolítjuk. A (ΧΠ) képletű vegyületek (IX) képletű vegyületekké történő átalakulásakor - a képletben
A-B jelentése - C=C ' csoport amennyiben R’ÖR2, diasztereomerek keletkeznek.
Ezeket a (EX) általános képletű vegyületeket például gyors kromatográfiával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával választhatjuk el.
Bizonyos esetekben az elválasztást csak később, esetleg csak az eljárás végén végezzük el.
A (IX) általános képletű telített vegyületeket amelyek képletében
A-B jelentése j CH-CHC csoport (I) általános 1 például katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő a telítetlen vegyületekből, amelyek képletében
A-B jelentése ' C=C ő csoport előnyösen aktívszén hordozóra vitt palládium ka5 talizátorral, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy jégecetben, magasabb nyomáson.
A (XI) általános képletű kiindulási anyagként felhasznált karbonsav-észterek könnyen hozzáférhetők. A (X) általános képletű ketonok azonban csak részben 10 találhatók meg a kereskedelemben. Könnyen előállíthatjuk például, ha egy R’-MgHal Grignard reagenst egy R2-CHO aldehiddel (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 6/1a/2. kötet, 928.0. 1980) - R1 és R2 jelentése a fenti - a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (ΧΠΙ) általános képletű alkoholokat ezután a (X) általános képletű ketonokká oxidáljuk, előnyösen piridinum-klór-kromáttal (PCC), diklór-metánban, szobahőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyü20 letek előállítására további eljárás a Friedel-Crafts acilezés (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 7/2a. kötet, 15. o. 1973).
A közbenső termékek tisztítását szükség esetén desztillációval, kristályosítással, gyors kromatografá25 lássál vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük.
A példákban leírt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:
= Na
R1 R2 R3 Á-B ΧΎ
4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport metilcsoport ;c=c< -HC=CH-
4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport etilcsoport ;c=c< -HC=CH-
4-fluor-fenil-csoport 4-fluor-fenil-csoport t-butilcsoport :C=C< -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenil-csoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport ;C=Cí -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport 'C=cc -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=c< -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport 1C=Cí -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluorr2-metil-fenilcsoport metilcsoport ;c=c; -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport :c=cc -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport -C=C: -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport t-butilcsoport -C=Cí -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport -HC-CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport ;C=C'- -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport -C=C- -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=cí -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport -C=Cí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport -C=C' -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport :C=C: -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport :C=C< -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport :C=Cí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport -C=Cí -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport :c=c; -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport 'C=Cí -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport -C=Cc -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport -C=C~ -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport :C=C< -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport C=C: -HC=CH-
HU 199768 Β
R1 R2 R3 A-B X-Y
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izopropilcsoport OC< -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=c< -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport t-butilcsoport OCC -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport metilcsoport 7C=Ci -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport etilcsoport ;C=C< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport izopropilcsoport ;c=c; -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport izobutilcsoport ;c=c< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport t-butilcsoport -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport 'C=O -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport 7C=C< -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport 7C=C< -HCXCH-
4-fluor-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport >c=c< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport 'C=C'- -HCXCH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport ;c=c< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport 5C=C< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport -c=cc -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport OC< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport ;c=cc -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izopropilcsoport OC< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport OCÍ -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport OCX -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport 7C=C- -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport oc< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport OCX -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport OCX- -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport OCX -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport OCX -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport OCX -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport metilcsoport 7HC-CHC -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHC -HC=CH-
4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport t-butilcsoport ;HC-CHi -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport íhc-ch: -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport >HC-CHZ- -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CHí -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport HC-CH4 -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport iHC-CH< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport :HC-CHC -HC=CH-
4-fluor-2-metiI-feniIcsoport 4-fIuor-2-metil-fenilcsoport t-butilcsoport ;HC-CH< -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport >HC-CHC -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport >HC-CHC -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport íHC-CHc -HC=CH-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport íHC-CHí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport íHC-CHí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport íHC-CHX -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport >HC-CH- -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport = HC-CHq -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport t-butilcsoport >HC-CHí -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport metilcsoport ;hc-ch< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport etilcsoport 5HC-CHÍ -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izopropilcsoport SHC-CH< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport t-butilcsoport >HC-CHí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport -HC-CH- -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izopropilcsoport ;hc-chí -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ;HC-CHX -HC=CH-
4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport t-butilcsoport ;hc-ch< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport metilcsoport HC-CHí -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport etilcsoport 7HC-CH< -HC=CH-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport izopropilcsoport ;H C-C Hí -HC=CH-
HU 199768 Β
R1
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-flour-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport
3.4.5- trímetoxi-fenilcsoport
3.4.5- trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-3-metiI-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-fluor-2-metil-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport 4-metoxi-fenilcsoport
R2
4-fluor-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-metöxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-metoxi-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fiuor-2-metil-fenílcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
R3 A-B X-Y
izobutilcsoport ; HC-CH-' -HC=CH-
metilcsoport 5HC-CH'- -HC=CH-
etilcsoport JHC-CHí -HC=CH-
izopropilcsoport ; HC-CH C -HC=CH-
izobutilcsoport ϊ HC-CH í -HC=CH-
metilcsoport -HC-CH'- -HC=CH-
etilcsoport =HC-CH'- -HC=CH-
izopropilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
izobutilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
metilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
etilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
izopropilcsoport ; HC-CH í -HC=CH-
izobutilcsoport ?HC-CH< -HC=CH-
metilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
etilcsoport > HC-CH'- -HC=CH-
izopropilcsoport >HC-CH< -HC=CH-
izobutilcsoport -HC-CH'- -HC=CH-
metilcsoport sHC-CHí -HC=CH-
etilcsoport ?HC-CH< -HC=CH-
izopropilcsoport íHC-CHí -HC=CH-
etilcsoport ; HC-CH'- -HC=CH-
izopropilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
izobutilcsoport -HC-CH- -HC=CH-
metilcsoport ; HC-CH- -HC=CH-
etilcsoport HC-CH'- -HC=CH-
izopropilcsoport ; HC-CH c -HC=CH-
izobutilcsoport ;HC-CHí -HC=CH-
metilcsoport > HC-CH'- -HC=CH-
etilcsoport ; HC-CH- -HC=CH-
izopropilcsoport ;HC-CH- -HC=CH-
izobutilcsoport ;HC-CH< -HC=CH-
metilcsoport -HC-CH- -H2C-CH2-
etilcsoport HC-CH'- -H2C-CH2-
t-butilcsoport ; HC-CH'- -H2C-CH2-
metilcsoport : HC-CH c -H2C-CH2-
etilcsoport ; HC-CH < -H2C-CH2-
izobutilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
t-butilcsoport -HC-CH'- -H2C-CH2-
metilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
etilcsoport > HC-CH- -H2C-CH2-
izobutilcsoport ϊ HC-CH- -H2C-CH2-
t-butilcsoport ; HC-CH'- -H2C-CH2-
metilcsoport ;HC-CHí -H2C-CH2-
etilcsoport ; HC-CH- -H2C-CH2-
izopropilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
izobutilcsoport ;HC-CHc -H2C-CH2-
t-butilcsoport -HC-CHc -H2C-CH2-
metilcsoport > HC-CH'- -H2C-CH2-
etilcsoport '-HC-CH'- -H2C-CH2-
izopropilcsoport ;HC-CHc -H2C-CH2-
izobutilcsoport ;HC-CH'- -H2C-CH2-
t-butilcsoport ; HC-CH'- -H2C-CH2-
metilcsoport ; HC-CH- -H2C-CH2-
etilcsoport ; HC-CH'- -H2C-CH2-
izopropilcsoport ;HC-CH< -H2C-CH2-
izobutilcsoport - HC-CH í -H2C-CH2-
t-butilcsoport ; HC-CH'- -H2C-CH2-
metilcsoport -' HC-CH- -H2C-CH2-
etilcsoport ; HC-CH í -H2C-CH2-
izopropilcsoport > HC-CH'- -H2C-CH2-
izobutilcsoport :HC-CH'- -H2C-CH2-
t-butilcsoport =HC-CH'- -H2C-CH2-
HU 199768 Β
R1
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
4-fluor-2-metil-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
4-fluor-3-metil-fenilcsoport
R2 R3 A-B X-Y
4-fluor-fenilcsoport metilcsoport íHC-CHí -H2C-CH2-
4-fluor-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CH- -H2C-CH2-
4-fluor-fenilcsoport izopropilcsoport >HC-CHí -H2C-CH2-
4-fluor-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport >HC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport >HC-CH'. -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport >HC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CHc -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport ;HC-CH- -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport >HC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH< -H2C-CH2-
3,4,5 -trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport ;HC-CH< -H2C-CH2-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport metilcsoport :HC-CH- -H2C-CH2-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHZ- -H2C-CH2-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH< -H2C-CH2-
4-fluor-2-metil-fenilcsoport izobutilcsoport ?HC-CH; -H2C-CH2-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport metilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport etilcsoport ;HC-CHí -H2C-CH2-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH< -H2C-CH2-
4-fluor-3-metil-fenilcsoport izobutilcsoport íHC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport metilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport etilcsoport :HC-CHí -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izopropilcsoport ;HC-CH~ -H2C-CH2-
3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport izobutilcsoport >HC-CH< -H2C-CH2-
A HMG-CoA-reduktáz enzim a természetben igen elterjedt. Ez katalizálja a mevalonsav képződését 30 HMG-CoA-ból. Ez a reakció a koleszterin bioszintézis egyik legfontosabb lépése (I.R. Sabine, 3-hidroxi-3metil-gluaril koenzim A reduktáz, CRC Press, 1983).
A magas koleszterinszint számos betegséggel, például koronáriás szívbetegségekkel vagy az ateroszkleró- 35 zissal összefüggésbe hozható. Ezért az ilyen betegségek megelőzésénél és kezelésénél gyakran terápiás cél a magas koleszterinszint csökkentése. Ehhez az egyik kiindulási pont az endogén koleszterinszintézis gátlása, illetve csökkentése. A HMG-CoA-reduktáz 40 gátlói a koleszterin bioszintézis reakciósorozatának egyik első lépését blokkolják. Ezért alkalmasak olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeket a magas koleszterinszint okoz. Az endogén szintézis csökkentése azt okozza, hogy megnő a koleszterin 45 felvétel a plazmából a sejtekbe. Ha egyidejűleg epesav-megkötő anyagokat, például anion-cserélőket adagolunk, ez egy kiegészítő hatást eredményez. A magasabb epesav kiválasztás ugyanis megerősített új szintézishez, és ezáltal magasabb koleszterin lebon- 50 táshoz vezet (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein, Science 272, 628 (1981); M.S. Brown, J.L. Goldstein, Spektrum dér Wissenschaften 1985 (1),
96). A találmány szerint előállított vegyületek HMGCoA-reduktáz gátló anyagok. Ezért alkalmasak a 55 koleszterin bioszintézis gátlására, illetve csökkentésére, és ezáltal olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeket a magas koleszterinszint okoz, elsősorban a koronáriás szívbetegség, az ateroszklerózis, a hiperkoleszterinemia, a hiperlipoproteinémia 60 és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére.
A találmány tárgyát képezik tehát azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként a (I) illetve a (II) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. Ezeket a vegyületeket gyógyszerként elsősorban a hiperkoleszterinémia kezelésére lehet felhasználni.
A (I) és (Π) általános képletű vegyületeket különböző adagolási formákban adagolhatjuk, előnyösen azonban orálisan, tabletta, kapszula vagy folyadék formában. A napi dózis a beteg testtömege és testalkata függvényében 3 és 2500 mg, előnyösen azonban 10 és 500 mg között változhat. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekben, így például egy vagy többértékű alkoholokban, például etanolban vagy glicerinben, triacetinben, olajokban, például napraforgóolajban, csukamájolajban, éterekben, például dietilén- glikol-dimetil-éterben vagy akár poliéterekben, például polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva, vagy adott esetben egyéb gyógyászatilag elfogadható polimer hordozókkal, például polivinil-pirrolidonnal vagy más gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, például keményítőkkel, ciklodextrinnel vagy poliszacharidokkal keverve alkalmazhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket kombinálhatjuk továbbá olyan adalékanyagokkal, amelyek az epesavat megkötik, elsősorban nem- toxikus bázisos anioncserélő gyantákkal, amelyek az epesavat nem reszorbeáló formában a gasztrointesztinális traktusban megkötik. A dihidroxi-karbonsavak sóit vizes oldat formájában is adagolhatjuk.
A (ΠΙ), (IV), (VI), (VB), (vm), (IX) és (ΧΠ) képletű vegyületek újak, és értékes közbenső termékek a (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A HMG-CoA-reduktáz-aktivitást a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:
1) A HMG-CoA-reduktáz-aktivitás gátlása patkány májmikroszómából készített szolubilizált enzimpreparátumokon.
A HMG-CoA-reduktáz-aktivitást patkány májmikroszómából készített szolubilizált enzimpreparátumo65 kon mértük, amelyeket az éjszaka- nappal-ritmusra
HU 199768 Β való átállás után kolesztiraminnal ((R,Cuemid) indukáltunk. Szubsztrátumként (S,R)14C- HMG-CoA szolgált, a NADPH koncentrációt az inkubálás alatt egy regeneráló rendszerrel tartottuk fenn. A I4C-mevalonátot a szubsztrátumtól és más anyagoktól (például a 14C-HMG-tól) oszlopon történő eluálással választottuk el, úgy, hogy minden egyes mintának meghatároztuk az eluciós profilját. A 3H- mevalonát állandó együttvezetéséről lemondtunk, mivel a meghatározásnál a gátlóhatás relatív értékéről van szó. Egy kísérletsorozaton belül mindenkor együtt kezeltük az enzimmentes kontrollmintát, az enzimtartalmú normálmintát (=100%) és a készítményt is tartalmazó mintát. Az egyes értékeket három párhuzamos meghatározás középértékéből képeztük. A készítmény nélküli és a készítményt tartalmazó minták középértékei közötti eltérés szignifikáns voltát a t-teszttel ítéltük meg. Az ismertetett módszenei a találmány szerint előállított vegyületekkel az alábbi HMG-CoA-reduktáz-gátló hatást állapítottuk meg: (ICso-érték (M) azt a moláris vegyületkoncentrációt jelenti, amely 50 %-os gátláshoz szükséges).
Példaszám, amelyben a vegyületet előállítjuk ICso-érték (M)
11a 7,0 χ 10'9
11c 2,0 χ 10'8
lln 1,3 χ 10'8
2) Koleszterin bioszintézis gátlás vizsgálata sejtkultúrákban, 14C-jelzett prekurzorok koleszterinbe való beépítésével.
A módszerek elve:
HEP G2 sejtekből álló monolayereket lipoproteinmentes táptalajon megfelelő koncentrációjú vizsgálandó anyagokkal 1 órán keresztül előinkubálunk; a 14C-jelzett prekurzor, 14C-nátrium- acetát hozzáadása után az inkubálást további 3 órán át folytatjuk.
Ezután 3H-koleszterin belső standard előzetes hozzáadása mellett a sejtek egy részét lúgosán elszappanosítjuk. Az elszappanosított sejtekből a lipideket kloroform-metanol keverékkel extraháljuk. Ezt a lipidkeveréket hordozó-koleszterin hozzáadása után preparatív vékonyréteg-kromatográfiával elválasztjuk, jód-gőzzel történő előhívás után a koleszterin- sávokat elkülönítjük, és a 14C-prekurzorból képződött 14Ckoleszterin-mennyiséget szcintigráfiás módszerrel meghatározzuk.
A sejtek alikvot részében sejtfehérje-meghatározást végzünk úgy, hogy az 1 mg sejtfehérjére vonatkoztatott, egységnyi idő alatt a 14C-prekurzorból képződött 14C koleszterin-mennyiség számítható legyen.
Egy hozzáadott vizsgálandó minta gátló hatásának összehasonlításához az oldószerkontrollt használtuk úgy, hogy közvetlenül azt a koleszterin-bioszintézis gátlást lehet megadni, amelyet a vizsgálandó készítmény egy bizonyos mólkoncentrációja a közegben kivált.
A sejtkultúrák alikvot részeiben morfológiailag (fénymikroszkóppal) határoztuk meg a sejtkultúra intakt voltát és a készítmény hatása miatti hiányzó sejtkárosodást. A következő táblázatban megadjuk a 8 mevinolinhoz viszonyított relatív hatáserősségeket (a mevinolint azonos módon teszteltük).
Példaszám, amelyben a vegyület szerepel Mevinolinhoz viszonyított relatív hatáserősség (%)
11a 100
11c 50
lln 30
Az alábbiakban példákkal is bemutatjuk a találmányt.
L Példa
Általános előírás a (XIII) általános képletű vegyűletek előállítására mól magnézium-forgácsot adunk 100 ml vízmentes éterhez, majd hozzáadunk 0,1 mól megfelelően helyettesített bróm-benzolt. Adott esetben a reakciót kevés jód, dibróm-etán hozzáadásával vagy melegítéssel indíthatjuk be. A reakció beindulása után cseppenként hozzáadjuk a maradék bróm-benzol 200 ml éterrel készített oldatát, oly módon, hogy az éter forrásban legyen. Az adagolás befejezése után további 1 órán keresztül refluxáltatjuk a reakcióelegyet. Ezután jégbe hűtjük, majd 0,9 mól megfelelően helyettesített R2-CH0 aldehid 500 ml éterrel készített oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, és további 1 órán keresztül kevertetjük az elegyet. Végül még két órán keresztül refluxáltatjuk. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. A vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat egy alkalommal telített vizes nátrium-hidrogén karbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet szilárd anyag vagy olaj formában nyerjük ki, és adott esetben átkristályosítással vagy gyorskromatográfiásan tisztítjuk. A legtöbb esetben azonban a tisztítás nem szükséges.
1. Táblázat (XIII) általános képletű vegyűletek
Példa Bróm-benzol Aldehid Termék száma
la l-bróm-4-fluor- 4-fluor-2-metil- (la) képletű
-2-metil-benzol -benzaldehid vegyület
lb l-bróm-4-fluor- 3,5-dimetil-2- (lb) képletű
-3-metil-benzol -metoxi-benzal- dehid vegyület
le l-bróm-4-fluor- 2,4,6-trimetil- (le) képletű
-3-metil-benzol -benzaldehid vegyület
ld l-bróm-4-fluor- 4-fluor-3-metil- (ld) képletű
-3-metil-benzol -benzaldehid vegyület
2. Példa
Általános eljárás (X) általános képletű vegyűletek előállítására
0,06 mól piridinium-klór-kromát (PCC) 200 ml
HU 199768 Β vízmentes metilén- kloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,05 mól (ΧΠΙ) képletű alkohol 40 ml metilén- kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3-5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és háromszoros térfogatú 5 étert adunk hozzá. Szilikagélen szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. így a (X) képletű vegyületeket nyerjük ki, legtöbbször megfelelő tisztaságban. Adott esetben további tisztítást végezhetünk átkristályosítással, desztillációval vagy gyorskromatográfiával. 10
2. Táblázat (X) általános képletű vegyületek
Példa R1 R2 Kindulási 15 száma anyag
2a 4-fluor-2-metil- 4-fluor-2-metil-fenilcsoport -fenilcsoport (la) képletű vegyület
2b 4-fluor-3-metil- 2-metoxi-3,5- (1b) képletű
-fenilcsoport -dimetil-fenil- csoport vegyület
2c 4-fluor-3-metil- 2,4,6-trimetil- (le) képletű
-fenilcsoport -fenilcsoport vegyület
2d 4-fluor-3-metil- 4-fluor-3-metil- (ld) képletű
-fenilcsoport -fenilcsoport vegyület
3. Példa
A (XII) általános képletű vegyületek előállítása a) 3-Hidroxi-3,3-di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-propionsav- etilészter
50,7 ml (0,361 mól) diizopropil-amint 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) nitrogén atmoszférába helyezünk. 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 195 ml (0,314 mól) n-BuLi (hexán)-t, és 36,2 ml (0,241 mól) izovaleriánsav-etilésztert. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 50 g (0,229 mól) 4,4- difluor-benzofenon 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1,5 óra további kevertetés után az elegyet 1 n vizes sósavra öntjük. Ezután háromszor éterrel extrahálunk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 74,9 g (0,215 mól, 94%) 3a vegyűletet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Tömegspektrum: (DCI), C20H22F2O2: 333 (M+H+), 331
H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ= 7,60-6,60 (m, 8H), 4,05 (q, 2H), 3,39 (d,lH), 1,90 (m, IH), 1,200,80 (m, 9H)
A 3a. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
3. Táblázat (ΧΠ) általános képletű vegyületek, R7 = C2H5-
Példaszám R1 R2 R3 Móltömeg
3b. fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H26O3, 326
3c. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H24F2O3, 362,4
3d. fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H28O3, 352
3e. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C21H24F2O3, 362,4
3f. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H26F2O3, 388,4
3g· 2-metoxi-3,5-dimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H31FO4, 402,5
3h. 2,4,6-trimetil- fenilcsoport 4-fluor-3-metil- fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H31FO3, 386,5
3i. 4-fluor-3-metil- fenilcsoport 4-fluor-3-metil- fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H26F2O3, 376,4
3j. 4-fluor-2-metil- fenilcsoport 4-fluor-2-metil- fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H26F2O3, 376,4
4. Példa 50 keresztül vízleválasztóval refluxhőmérsékleten mele(IX) általános képletű vegyületek előállítása, ahol a képletben -A-B- jelentése ;C=C< csoport
a) 3,3-Di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-akrilsav-etilészter
74,8 g (0,215 mól) 3a. példában előállított vegyűletet 800 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 7,5 g (0,04 mól) para-toluol- szulfonsavat, majd 2 órán gítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd magnézium-szulfonáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után 70,8 g (0,214 mól,
99%) 4a. terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
Tőmegspektrum: C20H20F2O2: 330 (M+), 301
4. Táblázat (IX) általános képletű vegyület, A-B jelentése C=C , R7 jelentése C2H5-
Példaszám R> R2 R3 Tömegspektrum
4b. fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H24O2 308 (M+), 265
HU 199768 Β
Példaszám R1 R2 R3 Tömegspektrum
4c. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H22F2O2 344 (M+), 301
4d. fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H26O2, 334 (M+), 305
4e. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C20H20F2O2 330 (M+), 299, 287
4f. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H24F2O2 370 (M4-), 341
4g· 3,5-dimetil-2-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil- fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H29FO3, 384 (M*), 353
4h. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H29FO3 384 (M+), 353
4i. 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil-fenilc söpört -CH(CH3)2 C24H29FO2 368 (M+)
4j· 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H29FO2 368 (M+)
4k. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H24F2O2 358 (Μ*), 329
41. 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H24F2O2 358 (M+), 329
4. Példa (IX) általános képletű vegyület előállítása, ahol a képletben A-B jelentéseiCH-CHí
a) 3,3-Di-(4-fluor-fenil)-2-ciklohexil-propionsavetilészter
4,81 g (13 mmól) 4f. példában előállított vegyületet 120 ml etanolban 500 mg 10%-os palládium/szén katalizátorral 96 órán keresztül 150 bar nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: ciklohexán-etil-acetát 19:1 arányú keveréke).
Kitermelés: 4,78 g (12,8 mmól, 98%)
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 19:1) : 0,37
Tömegspektrum, C23H26F2O2 : 372 (M+), 289, 203
H-NMR (CDCI3, 60 MHz): =7,50-6,60 (m,8H),
4,30 (d,lH), 3,90 (q,2H), 3,90 (m,lH), 3,20 (m,lH), 2,40-0,60 (m,13H)
5. Példa (VIII) általános képletű vegyületek előállítása
a) 3,3-Di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-propenol
3,2 g (9,7 mmól) 4a. példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánnal készített elegy éhez 0 ’C hőmérsékleten argongáz atmoszférában 24,3 ml (29,1 mmól) diizobutil-alumínium-hidrid toluollal készített oldatát csepegtetjük. 1 órán keresztül 0 ’Con tarjuk az elegyek majd 2 ml metanolt csepegtetünk hozzá, és végül hozzáadunk 20 ml 1 n vizes sósavat Éterrel és 1 n sósavval hígítjuk, amíg a fázisok el nem válnak. A vizes fázist egyszer éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószerek vákuumban történő lepárlása után 2,7 g (9,4 mmól, 97%) 5a. vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 2:1):0,42 Tömegsprektrum, C18H18F2O: 288 (M+), 270, 257,
245 9 H-NMR (60 MHz, CDCI3): 6=7,30-6,70 (m,8H), 4,05 (s,2H), 2,70 (sept. IH), 1,30 (széles, IH), 1,03 (d, 6H)
Az 5a. példához hasonló módon állítjuk elő az
5. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
5. Táblázat (VIII) általános képletű vegyületek
Példaszám Rl R2 A-B jelentése C=C R3 Tömegspektrum
5b. fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C19H22O, 266 (M+), 209
5c. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C19H20F2O 302 (M+)
5d. fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C21H24O 292 (M+), 274, 261, 209
5e. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C19H20F2O 302 (M+), 245
-101
HU 199768 Β
Példaszám R1 A- R2 B jelentése C=C R3 Tömegspektrum
5f. 4-fluor-fenilcsoport 4- fi uor- fenilcsoport ciklohexilcsoport C21H22F2O, 328 (M4), 310, 297, 245
5g. 3,5-dimetil-2-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H27FO2 342 (M+)
5h. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenil-fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H27FO2 342 (M4-)
5i. 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H27FO 326 (M+)
5j- 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H27FO 326 (Nf)
5k. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C20H22F2O 316 (M*)
51. 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C20H22F2O 316 (M4)
5m. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C21H24F2O, 330 (M4), 312, 294, 278, 203
6. Példa
A (VII) általános képletű vegyületek előállítása 25 a) 3,3-di-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-propenal 3,03 g (14,1 mmól) piridinium-klór-kromát 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,7 g (9,4 mmól) 5a. példa szerint előállított vegyület 40 ml diklór- metánnal készített elegyét. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd háromszoros térfogatú éterrel reagáltatjuk, és szilikagélen szűrjük.
Az oldószerek vákuumban történő lepárlása után 2,53 g (8,8 mmól, 94%) 6a. vegyületet kapunk.
Op.: 69 “C
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 3:1): 0,56 Tömegspektrum, C18H16F2O: 286 (M+), 271, 257 H-NMR (60 MHz): = 9,40 (d,lH), 7,20-6,80 30 (m,8H), 2,80 (m,lH), 1,20 (d,6H).
A 6a. példával analóg módon állítjuk elő a 6. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
6. Táblázat (VII) általános képletű vegyületek
Példaszám R1 A- R2 B jelentése C=C R3 Tömegspektrum
6b. fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C19H20O, 264 (M+)
6c. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C19H18F2O, 300 (M+)
6d. fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C21H22O, 290 (M+)
6e. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C19H18F2O, 300 (M4), 269 257, 244
6f. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport c iklohexilcsoport C21H20F2O 326 (M4), 308, 295
6g· 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H25FO2 340 (Μη
6h. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H25FO2 340 (Μη
61. 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H25FO 324 (M4)
6j- 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H25FO 324 (Μη
6k. 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C20H20F2O 314 (Μη
61. 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C20H20F2O 314 (Μη
6m. 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C21H22F2O 328 (Μ4), 245, 203
-111
HU 199768 Β
7. Példa
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása a) 4,4-di-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-butadienil-cianid
590 mg (12,3 mmól) nátrium-hidridet argon atmoszférában felszabadítunk a paraffin olajból, és 30 ml tetrahidrofuránba helyezünk. 0 °C-on hozzáfecskendezünk 2,0 ml (10,3 mmól) ciano- metán-foszfonsav-diizopropil-észtert. A gázfejlődés befejeződése után (mintegy 30 perc) 2,52 g (8,8 mmól) 6a. példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, és azt 3 órán keresztül 10-15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután telített NaCl oldatra öntjük, és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer telített NaCl oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot pentánból kristályosítjuk. 1,27 g 7a. vegyületet kapunk. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán:
etil-acetát 19:1 arányú keverékével) és így további 1,09 g terméket kapunk.
Kitermelés: 2,36 g (7,6 mmól, 86%)
Op.: 108 ’C.
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 19:1)=0,23 10 Tömegspektrum: C20H17F2N: 309,1 (M+)
Ή-NMR (60 MHz, CDCI3): 8=7,20-6,80 (m,9H), 5,40 (d, = 16 Hz, 1H), 3,00 (szept.,1H), 1,08 (d,6H) A 7a. példával analóg módon állítjuk elő a 7.
táblázatban feltüntetett példavegyületeket is.
7. Táblázat (VI) általános képletű vegyületek A képletben X-Y jelentése CH=CH
Példaszám R1 R2 A-B jelentése C=C R3 Tömegspektrum
7 b fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H21N, 287 (M+)
7 c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H19F2N, 323 (M+)
7 d fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H23N, 313 (M+), 270, 256
7 e 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C21H19F2N, 323 (M+), 280, 266
7 f 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H21F2N, 349 (M+)
7 g 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H26FNO, 363 (M+)
7 h 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H26FNO, 363 (M+)
7 i 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H26FN, 347 (M+)
7 j 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H26FN, 347 (M+)
7 k 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- jfenilcsoport -CH(CH3)2 C22H21F2N 337 (M+)
7 1 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H21F2N 337 (M+)
7 m 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H23F2N 351 (M+)
8. Példa
A (III) általános képletű vegyületek előállítása a) 5,5-di-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-pentadienal
1,26 g (4,1 mmól) 7a. példa szerint előállított vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 55 0 ’C hőmérsékleten hozzáfecskendezünk 6,85 ml (8,2 mmól) diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatát. 4 óra múlva 10 ’C hőmérsékleten óvatosan hidrolizáljuk 1 n sósavval, majd háromszor etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat egyszer telített nátri- 60 um-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium- szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen (ciklohexán/etil- acetát = 9:1 arányú keveréke + 1% NEt3) tisztítjuk. így 980 mg (3,14 mmól, 77%) 65
8a. vegyületet kapunk.
Op.: 80-82 ’C.
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 5:1)=0,38 Tömegspektrum, C20H18F2O : 312 (M+), 297, 269 H-NMR: 8=9,23 (d,J=7 Hz, 1H), 7,30-6,70 (m,9H),
6,24 (dd, Ji=16 Hz, J2=7 Hz, 1H), 2,90 (szept, 1H), 1,08 (d, 6H).
A 8a. példával analóg módon állítjuk elő a 8. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
-121
HU 199768 Β
8. Táblázat (III) általános képletű vegyületek A képletben X-Y jelentése CH=CH
Példaszám R1 A-B j R2 elentése C=C R3 Tömegspektrum
8 b fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H22O, 290 (M+), 247, 233, 205
8 c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C21H20F2O, 326 (M+), 283, 269
8 d fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H24O, 316 (M+)
8 e 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C21H20F2O, 326 (M+), 283, 269
8 f 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H22F2O, 352 (Mj, 349, 269
8 g 3,5-dimetil-2-metoxi-fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport ciklohexilcsoport C24H27FO2, 366 (M+)
8 h 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H27FO2, 366 (M+)
8 i 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H27FO, 350 (M+)
8 j 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C24H27FO, 350 (M+)
8 k 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H22F2O, 340 (M*)
8 1 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C22H22F2O, 340 (M+)
8 m 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C23H24F2O, 354 (M+)
9. Példa és 2,5 órán keresztül -70 ’C-on kevertetjük. A reakA (IV) általános képletű vegyületek előállítása a) 9,9-di-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-izopropil-6,8-nona- diénsav-etil-észter
240 mg (5 mmól) paraffinolajból felszabadított nátriumhidridet argon atmoszféra alatt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránba helyezünk. 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 597 μΐ (4,7 mmól) acetecetsav-etilésztert és 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Végül 2,8 ml (4,6 mmól) n-Buli (hexán)-t fecskendezünk az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten. 15 perc múlva -70 ’C-on 975 mg (3,1 mmól) 8a. példa szerint előállított vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, cióelegyet ezután 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd hideg 2 n sósavval hidrolizáljuk. Ezt követően háromszor extraháljuk éterrel, és a szerves fázisokat egyesítjük. Ezt az oldatot telített konyhasó oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 1,41 g 9a. vegyületet kapunk.
Rf (ciklohexán/ecetsav = 2:1) : 0,22 Tömegspektrum, C26H28F2O4 : 442 (M+), 424 A 9a.- 9m. példákban előállított vegyületeket tisztítás és a jellemzők megadása nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
A 9a. példával analóg módon állítjuk elő a 9. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
9. Táblázat (XIV) általános képletű vegyületek
Példaszám R1 A- -2 B jelentése C=C R3 Móltömeg
9 b fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C27H32O4, 420
9 c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C27H3oF204, 456
9 d fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C29H34O4, 446
9 e 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C27H3oF204, 456
9 f 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C29H32F2O4, 482
9 g 3,5-dimetil-2-metoxi- 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 C3oH37F05, 496
-fenilcsoport -fenilcsoport
9 h 4-fluor-3-metil- 3,5-dimetil-2-metoxi- -CH(CH3)2 C30H37FO5, 496
-fenilcsoport -fenilcsoport
-131
HU 199768 Β
Példaszám R1 R2 A-B jelentése C=C R3 Móltömeg
9 i 2,4,6-trimetil 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 C30H37FO4, 480
-fenilcsoport -fenilcsoport
9 j 4-fluor-3-metil- 2,4,6-trimetil- -CH(CH3)2 C30H37FO4, 480
-fenilcsoport -fenilcsoport
9 k 4-fluor-3-metil- 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 C28H32F2O4, 470
9 1 4-fluor-2-metil- 4-fluor-2-metil- -CH(CH3)2 C28H32F2O4, 470
-fenilcsoport -fenilcsoport
9 m 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C29H34F2O4, 484
10. Példa (I) általános képletű vegyületek előállítása a) 9,9-di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil6,8-nona- diénsav-etil-észter
1,4 g (3,1 mmól) 9a. példa szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 5 ml (5 mmól) trietil-borán-oldatot (tetrahidrofuránban) és szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percig. -70 ’C hőmérsékleten 240 mg (6,2 mmól) szilárd nátriumbórhidridet adunk az elegyhez. Végül lassan hozzáfecskendezünk 3 ml metanolt. 3 óra múlva -70 ’C 25 hőmérsékleten az elegyet óvatosan 5 ml 35 %-os hídrogénperoxid 100 ml vízzel készített hűtött oldatához öntjük. 5 perc múlva háromszor etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 15 majd egyszer telített konyhasó oldattal, végül magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot gyorskromatografáljuk szilikagélen (ciklohexán/etil-acetát = 3:2 + 0,5%
Et3N), így 720 mg (1,62 mmól, 52% két lépcsőben) 20 10a. vegyületet kapunk.
Rf (ciklohexán/etil-acetát = 2:1):0,11 Tömegspektrum, C26H30F2O4 : 444 (M+) 426, 408 H-NMR (270 MHz, CDCI3):6=7,10-6,80 (m,8H),
6,15 (d,J=16 Hz, IH), 5,53 (dd, Ji=16 Hz, J2=
7,2 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 4,17 (q, 2H),
4,10 (m, IH), 2,83 (szept., IH), 2,43 (m, 2H), 1,52 (m, IH), 1,37 (m, IH), 1,28 (t, 3H), 1,09 (d, 6H).
10. Táblázat (I) általános képletű vegyületek A képletben X-Y jelentése CH=CH , R4 jelentése etilcsoport
Példa R1 R2 R3 Jellemző analitikai adatok száma A-B jelentése 'C=C'
10b fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 Tömegspektrum, C27H34O4 : 422 (M+), 404 387 H-NMR (270 MHz, CDCI3), 6=7,35-7,05 (m, 10H), 6,40 (d, Ji=16 Hz, IH), 5,75 (dd, Ji=16 Hz, J2=8 Hz, IH), 4,33 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,15 (q, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,85 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,24 (t, 3H), 0,73 (d, 6H).
10c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 Tömegspektrum, C27H32F2O4 : 458 (M+), 441 423 H-NMR (270 MHz, CDCI3): 6=7,15-6,92 (m, 8H), 6,48 (d, Ji=16 Hz, IH), 5,79 (dd, Ji=16 Hz, J2=7,6 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 4,24 (m, IH), 4,19 (q, 2H), 3,64 és 3,07 (széles, mindig IH), 2,49 (m, 2H), 2,27 (d, 2H), 1,88 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,50 (m, IH), 1,29 (t, 3H), 0,78 (d, 6H)
lOd fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport Tömegspektrum, C29H36O4 : 448 (M+), 431, 413 H-NMR (270 MHz, CDCI3):
-141
HU 199768 Β
Példa R1 száma
R2 R3
A-B jelentése C=C
Jellemző analitikai adatok
lOe 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 5=7,35-7,00 (m, 10H), 6,17 (d, Ji=16 Hz, IH), 5,46 (dd, Ji=16 Hz, J2=7,2 Hz, IH), 4,23 (m, IH), 4,18 (q, 2H), 4,06 (m, IH), 2,55-2,31 (m, 3H), 1,75-1,40, 1,35-1,20 és 1,10 (mindig m, együtt 15H) T ömegspektrum.
lOf 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C27H32F2O4 : 458 (M*), 440, 422 H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5=7,10-6,90 (m, 8H), 6,31 (d, Ji=16 Hz, IH), 5,80 (dd, Ji=16 Hz, J2=6,4 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,18 (q, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,72 (m, IH), 1,60 (m, IH), 1,45 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). Tömegspektrum,
10g 3,5-dimetil-2-metoxi- 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 C29H32F2O4 : 484 (NT), 466 H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5=7,15-6,80 (m, 8H), 6,16 (d, Jl=16 Hz, IH), 5,48 (dd, Ji=16 Hz, J2=7,4 Hz, IH), 4,28 (m, IH), 4,18 (q, 2H), 4,10 (m, IH), 2,53-2,34 (m, 3H), 1,80-1,00 (m, 15H) T ömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C30H39FO5 : 498 (M+),
lOh 4-fluor-3-metil- 3,5-dimetil-2-metoxi- 480 V ékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=4:1) Rf=0,40 -CH(CH3)2 Tömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C30H39FO5 : 498 (M+),
lOi 2,4,6-trimetil- 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 480 Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=4:1) Rf=0,40 Tömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C30H39FO4 : 482 (M+),
10j 4-fluor-3-metil- 2,4,6-trimetil- -CH(CH3)2 464 Vékonyrétegkromatográfia (dikór-metán/metanol=5:1): Rf=0,32 Tömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C30H39FO4 : 482 (M+),
lOk 4-fluor-3-metil- 4-fluor-3-metil- -CH(CH3)2 464 Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=5:1) Rf=0,32 Tömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C28H34F2O4 : 472 (M+),
101 4-fluor-2-metil- 4-fluor-2-metil- -CH(CH3)2 454 V ékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=4:1): Rf=O,39 Tömegspektrum,
-fenilcsoport -fenilcsoport C28H34F2O4 : 472 (M+),
454 Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=4:1): Rf=0,39
-151
HU 199768 Β
Példa R1 száma
R2 R3
A-B jelentése C=C
Jellemző analitikai adatok lOm 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport Tömegspektrum,
C29H36F2O4 : 486 (M+), 468
V ékonyrétegkromatográfia (diklór-metán/metanol=4:1): Rf=0,42
10η. Példa (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek képletében A-B jelentése iC=C< , X-Y jelentése -CH2-CH2n) 3,5-dihidroxi-9,9-di(4-fluor-fenil)-8-izopropil-8nonénsav- etil-észter
240 mg (0,55 mmól) 10a. példa szerint előállított vegyületet 10 ml etanolban 10 mg 10%-os aktívszénre vitt palládium katalizátorral szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. 2 óra elteltével a hidrogénfelvétel befejeződik. Ekkor a katalizátort leszűrjük, és az oldatot besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 2:1 arányú keverékével), és így 100 mg 10η. vegyületet kapunk.
MS (FAB), C26H32F2O4 : 469 (M 3 Na+), 447, 429
H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5=7,15-6,90 (8m, 8H), 4,20
-4,05 (m, 3H), 3,60 (m, IH), 2,76 (szept.,
IH), 2,40 (m, 2H), 2,26-2,00 (m, 2H), 1,56-1,16 (m, 7H), 1,01 (dd, 6H)
77. Példa (I) általános képletű vegyületek előállítása a) 9,9-Di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izopropil6,8-nona- diénsav nátriumsója
445 mg (1,0 mmól) 10a. példa szerint előállított vegyületet 20 ml etanolban oldunk, és 10 ml (1 mmól) 0,1 n nátronlúggal reagáltatjuk. 1 óra múlva az oldószert többszöri toluol hozzáadás mellett, vákuumban, szobahőmérsékleten lepároljuk. A szilárd maradékot többször mossuk n-pentánnal, és vákuumban szárítjuk.
Rf (CHCl3/MeOH=7:5):0,45
H-NMR (270 MHz, D2O): 5=7,0-6,7 (m, 9H),
6,04 (d,
Ji=6 HZ, IH), 5,38 (dd, Ji=16 Hz, J2=
Hz, IH), 4,02 (m, IH), 3,65 (m, IH), 2,61 (szept., IH), 2,16 (m, 2H), 1,50 (m, IH), 1,25 (m, IH), 0,90 (d, 2H)
A 11a. példával analóg módon állítjuk elő a 11. táblázatban feltüntetett vegyületeket.
77. Táblázat (I) általános képletű vegyületek A képletben X-Y jelentése CH=CH, R^ jelentése nátriumion
Példaszám R1 A-B R2 jelentése 7C=C~ R3 Móltömeg
11b fenilcsoport fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C25H29O4Na, 416,5
11c 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -CH2CH(CH3)2 C25H27F2O4Na, 452,4
Ild fenilcsoport fenilcsoport ciklohexilcsoport C27H3iO4Na, 442,5
lle 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport -(CH2)3CH3 C25H27F2O4Na, 452,4
llf 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C27H29F2O4Na, 478,5
llg 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C28H34FO5Na, 492,5
llh 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 3,5-dimetil-2-metoxi- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C28H34FOsNa, 492,5
Ili 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C28H34FO4Na, 476,5
llj 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 2,4,6-trimetil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C28H34FO4Na, 476,5
llk 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport 4-fluor-3-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C26H29F2O4Na, 466,5
111 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport 4-fluor-2-metil- -fenilcsoport -CH(CH3)2 C26H29F2O4Na, 466,5
llm 4-fluor-fenilcsoport 4-fluor-fenilcsoport ciklohexilcsoport C27H3iF2O4Na, 480,5
-16HU 199768 Β
n. Példa
A 11a. példában leírt eljárással a 10η. példa szerint előállított vegyületből nyerjük a 3,5-dihidroxi-9,9-di(4-fluor-fenil)-8- izopropil-8-nonénsav nátriumsót.
(I) általános képlető vegyület, amelynek képletében A-B jelentése 2C=C,< X-Y jelentése CH2-CH2, r!=r2=4- fluor-fenilcsoport, R^ jelentése izopropilcsoport, R4 jelentése nátriumion.
Összegképlet: C24H27F2O4Na, 440,4.
Optikailag aktív vegyületek előállítása a 11a. példa szerint.
12. Példa (3S), (l’S)-7,7-di-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-izopropil-4,6 - heptadiénsav-r,2’,2’-trifenil-r,2’-etándiol-l’-észter
506 ml (3,6 mmól) diizopropil-aminból és 2,26 ml n-BuLi (hexán)- ból 5 ml tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten lítium- diizopropil-amid oldatot készítünk, és hozzáadunk -78 ’C hőmérsékleten argon atmoszférában 340 g (1,02 mmól) (S)l-O- acetill,2,2-trifenil-l,2-etándiolt (Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984). A reakcióelegyet ezután -20 °C-ig hagyjuk felmelegedni, hogy minden feloldódjon, majd ezután újra -78 °C-ra hútjük. Az oldathoz ekkor 318 mg (1,02 mmól) 8a. vegyületet csepegtetünk kevés tetrahidrofuránban oldva. 2 órán át -78 ’C-on tartjuk az elegyet, majd telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etilacetát 3:1 arányú keveréke, + 1% NEt3). A diasztereomerek további szétválasztását nagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük. Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú keverékével): Rf=0,13.
13. Példa (3S)-7,7-Di-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-6-izopropil-4,
6-heptadiénsav-metil-észter.
mg (0,12 mmól) 12. példa szerint előállított hidroxi-észtert 3 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk
2,7 mg (0,12 mmól) nátrium 1,35 ml metanollal készített oldatát, majd szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=3:l arányú keveréke + 1% NEt3).
Tömegspektroszkópia, C23H24F2O3: 386,369.
14. Példa (5S)-9,9-Di-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-izop ropil-6,8 - nona-diénsav-terc-butil-észter
0,260 ml (1,86 mmól) diizopropil-aminból és 1,16 ml n-BuLi (hexán)-ból 3 ml tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amidot készítünk. Ehhez -78 ’C hőmérsékleten, argon atmoszférában cseppenként hozzáadunk 250 ml (1,86 mmól) ecetsav-terc- butilésztert. 30 perc múlva -78 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 120 mg (0,310 mmól) 13. példa szerint előállított vegyület kevés tetrahidrofuránnal készített oldatát, és 3 órán keresztül -30 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium- klorid oldatra öntjük, és háromszor éterrel extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 3:1 arányú keverékében): többször előhívva.
15. Példa (3R),(5S)-9,9-di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izo propil -6,8- nona-diénsav-terc-butilészter
A 10a. példában leírtakkal analóg módon nyeljük a 15. példa szerinti vegyületet a 14. példában előállított vegyületből.
Vékonyrétegkromatográfia (ciklohexán/etil-acetát 2:1 arányú keveréke): Rf=0,23 (15),
Rf=0,39 (14).
Tömegspektroszkópia, C28H34O4F2: 472 (M+), 455, 437.
16. Példa (3R),(5S)-9,9-di-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-izo propil- 6,8- nona-diénsav nátriumsó (optikailag aktív 11a vegyület)
A 11a. példával analóg módon nyerjük az optikailag aktív 11a. vegyületet a 15. példa szerint előállított vegyületből.
17. Példa (Π) általános képlető vegyületek előállítása
a) A sav előállítása
25,0 g (53,65 mól) llk példában előállított nátriumsót 50 ml etanolban oldunk, és 2 n vizes sósav oldattal savanyítjuk. Az oldatot 3-szor extraháljuk etil-acetáttal. A vizes fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 21,0 g (47,30 mmól, 88 %-os) színtelen olaj marad vissza.
b) A lakion előállítása
21,0 g (47,3 mmól) a) lépésben előállított savat 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hőtjük, és 7,6 ml (55,0 mmól) trietil-aminnal reagáltatjuk. Ezután cseppenként hozzáadunk - 0 ’C hőmérsékleten - 4,9 ml (51,2 mmól) klór- hangyasavas-etil észtert. Az elegyet 15 percig 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és MgSÖ4-on szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként dietil- éter/n-hexán 3:1 arányú keverékét használjuk. 17,1 g (40,14 mmól) laktont kapunk.
Kitermelés: az elméleti 85%-a.
MS: C26H28F2O3, 426 (M+), 408 (MMfcO)
Analóg módon állítjuk elő a többi (Π) általános képlető vegyületet is az (I) általános képletű vegyületekből.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint a megfelelő (Π) általános képletű laktonok előállítására racém elegy vagy tiszta enantiomer formában
- az (I) és (II) képletben
-171
HU 199768 Β
A-B jelentése ;CH-CHí vagy -C=Cí csoport,
X-Y jelentése -CH2-CH2- vagy -HC=CH- csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül az aromás gyűrűn 1-3-szorosan halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fémkation, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű aldehidet - a képletben
A-B, X-Y, R1, R2, és R3 jelentése a tárgyi körben megadott a) egy CH3-C(O)-CH2-COOR4 általános képletű acetecetészter dianionjával reagáltatjuk oldószer jelenlétében, - 78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy
b) ecetsav egy akirális észterének Li-, Na-, Kivagy Mg- enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű racém vegyületet, ahol R° jelentése akirális savvédő csoport - kívánt esetben átészterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsavészter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy
c) optikailag aktív CH3-COOR6 általános képletű ecetsavészterek - ahol R6 optikailag aktív savvédőcsoportot jelent - Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, oldószer jelenlétében, -78 °C és 0 ”C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű optikailag aktív adduktot - kívánt esetben átészterezés után - egy CH3COOR4 általános képletű ecetsav-észter Li-, Na-, K- vagy Mg-enolátjával reagáltatjuk, majd bármely fenti eljárással kapott (IV) általános képletű vegyületet, racém elegy vagy optikailag adott formában, ahol A-B, X-Y, R*, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szobahőmérsékleten trialkil-boránnal reagáltatjuk, majd -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten fém-hidriddel, előnyösen nátrium-bőr- hidriddel redukáljuk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, amelynek képletében R4 jelentése fémkation, majd abból kívánt esetben felszabadítjuk a szabad savat, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X-Y jelentése CH=CH- csoport, redukálással X-Y helyén -CH2-CH2csoportot tartalmazó (I)általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy (Π) általános képletű laktonná alakítunk, ahol A-B, X-Y, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében
A-B jelentése 5 C=C < csoport,
X-Y jelentése -HC=CH-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül a magban adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
5-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése az (I) képletben hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nátrium- vagy káliumkation azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyűletek előállítására, - ahol a képletben A-B, X-Y, Ri, R2, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű közbenső termékeket - a képletben
A-B, X-Y, R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az
1. igénypontban az (I) és (II) általános képleteknél megadott jelentéssel és
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - izoláljuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) vagy (Π) általános képletű vegyületet, a képletben A-B, X-Y, R1, R2, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU883596A 1987-07-10 1988-07-09 Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them HU199768B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873722807 DE3722807A1 (de) 1987-07-10 1987-07-10 Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47237A HUT47237A (en) 1989-02-28
HU199768B true HU199768B (en) 1990-03-28

Family

ID=6331292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883596A HU199768B (en) 1987-07-10 1988-07-09 Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0306649B1 (hu)
JP (1) JPS6445337A (hu)
KR (1) KR890001941A (hu)
AT (1) ATE73123T1 (hu)
AU (1) AU606712B2 (hu)
DE (2) DE3722807A1 (hu)
DK (1) DK383988A (hu)
ES (1) ES2031959T3 (hu)
FI (1) FI90412C (hu)
GR (1) GR3004588T3 (hu)
HU (1) HU199768B (hu)
IL (1) IL87035A0 (hu)
NO (1) NO167795C (hu)
NZ (1) NZ225343A (hu)
PH (1) PH27496A (hu)
PT (1) PT87928B (hu)
ZA (1) ZA884920B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003212A1 (en) * 1987-10-13 1989-04-20 Pfizer Inc. 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
EP0430129A3 (en) * 1989-11-30 1992-02-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel phenylethylene derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor
ES2110499T3 (es) * 1991-06-19 1998-02-16 Shionogi & Co Intermediario opticamente activo y su produccion.
BRPI0408005A (pt) * 2003-03-05 2006-02-14 Celgene Corp composto, composição farmacêutica, métodos para inibir angiogênese, atividade de pde4 em uma célula e proliferação de célula de cáncer, para inibir ou reduzir polimerização de tubulina ou estabilidade de tubulina em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, um cáncer e um distúrbio do sistema nervoso central e para visar, bloquear ou destruir a função de vasculatura de tumor e o endotélio de vasos de tumor
ES2428155T3 (es) * 2007-12-21 2013-11-06 Iveco S.P.A. Bisagra para puertas de un vehículo, en particular de una furgoneta

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL230107A (hu) * 1957-08-01
BE634738A (hu) * 1962-07-11 1900-01-01
US3919304A (en) * 1968-10-25 1975-11-11 Ciba Geigy Corp {62 -Hydroxy-{62 -(cycloalkenylphenyl)alkanoic acids, esters and salts
BE793686A (fr) * 1972-01-07 1973-07-04 Beecham Group Ltd Composes di-aryliques biologiquement actifs
DE2212948A1 (de) * 1972-03-17 1973-09-20 Basf Ag Verfahren zur herstellung von in alpha-stellung verzweigten alpha,betaungesaettigten aldehyden
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
US4341910A (en) * 1979-01-25 1982-07-27 Texas Alkyls, Inc. Preparation of unsaturated alcohols
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4459422A (en) * 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
DE2934251A1 (de) * 1979-08-24 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von ungesaettigten alkoholen.
EP0040177B1 (de) * 1980-05-13 1983-07-20 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
JPS59163336A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Nippon Petrochem Co Ltd アルデヒドの製造法
NL8502010A (nl) * 1984-07-24 1986-02-17 Sandoz Ag Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DE3523181A1 (de) * 1985-06-28 1987-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-methyl-2-alkenalen
US4611081A (en) * 1985-07-05 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
US4745229A (en) * 1986-02-28 1988-05-17 Kuraray Company Ltd. Process for preparing α, β-unsaturated aldehydes

Also Published As

Publication number Publication date
PT87928A (pt) 1989-06-30
ATE73123T1 (de) 1992-03-15
FI90412B (fi) 1993-10-29
ZA884920B (en) 1989-01-17
IL87035A0 (en) 1988-12-30
NO167795B (no) 1991-09-02
DK383988A (da) 1989-01-11
FI883248A0 (fi) 1988-07-07
FI90412C (fi) 1994-02-10
PH27496A (en) 1993-07-23
HUT47237A (en) 1989-02-28
EP0306649B1 (de) 1992-03-04
JPS6445337A (en) 1989-02-17
NO167795C (no) 1991-12-11
GR3004588T3 (hu) 1993-04-28
KR890001941A (ko) 1989-04-06
FI883248A (fi) 1989-01-11
PT87928B (pt) 1995-05-04
EP0306649A1 (de) 1989-03-15
NO883071D0 (no) 1988-07-08
NZ225343A (en) 1991-02-26
ES2031959T3 (es) 1993-01-01
DE3868794D1 (de) 1992-04-09
NO883071L (no) 1989-01-11
DE3722807A1 (de) 1989-01-19
DK383988D0 (da) 1988-07-08
AU1888188A (en) 1989-01-12
AU606712B2 (en) 1991-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2511510B2 (ja) 光学活性３―デメチルメバロン酸誘導体の製法
US4946841A (en) Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia
HU199768B (en) Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them
US4014919A (en) Process for preparing methyl jasmonate and related compounds
An et al. Rearrangements of Nonracemic Vinyl Phosphates to. beta.-Keto Phosphonates
HUT62254A (en) Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids
US3781333A (en) Beta,beta-dimethyl acrylates
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
JP3579970B2 (ja) アリールシクロプロピルケトン類の製造方法
House et al. Perhydroindan derivatives. XV. Synthesis of a tetracyclic precursor to epiallogibberic acid
US4011211A (en) Steroid total synthesis process utilizing asymmetric induction
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
JP3158507B2 (ja) 光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルの製造方法
JP3497528B2 (ja) ペルヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−２−ナフタレノンの製法及び該製法のための出発化合物
Takahashi et al. Total Synthesis of (+)-Methyl Phaseates
Hauser et al. Synthesis and resolution of 2-hydroxyheptanoic acid
JP2562258B2 (ja) 置換ヘキセン酸
JP2701133B2 (ja) ビタミンａおよびカロテノイド類の製造のための新規な中間体並びにそれらの製造方法
US4201869A (en) Intermediates for steroid total synthesis process utilizing asymmetric induction
Kobayashi et al. A New Synthesis of 3-Isochromanone Derivatives Based on the Reaction of o-Acylbenzyllithiums with Ethyl Chloroformate.
EP0213313A2 (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans prostadienoates
US4092483A (en) Intermediates for steroid total synthesis process utilizing asymmetric induction
US4003949A (en) Steroid intermediates
JP3228486B2 (ja) ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法
JP2542843B2 (ja) 新規なノルボルナン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee