HU198302B - Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU198302B
HU198302B HU863688A HU368886A HU198302B HU 198302 B HU198302 B HU 198302B HU 863688 A HU863688 A HU 863688A HU 368886 A HU368886 A HU 368886A HU 198302 B HU198302 B HU 198302B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
butanediamine
preparation
platinum
priority
Prior art date
Application number
HU863688A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44266A (en
Inventor
Hiroyoshi Nowatari
Yasuo Kuroda
Katsutoshi Takahashi
Hiroshi Hayami
Sumio Yoda
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabishiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP61152635A external-priority patent/JPS6345290A/ja
Application filed by Nippon Kayaku Kabishiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabishiki Kaisha
Publication of HUT44266A publication Critical patent/HUT44266A/hu
Publication of HU198302B publication Critical patent/HU198302B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antitumor aktivitású új platina-komplexek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Antitumor aktivitással rendelkező platina-komplexek közül a cisz-platin (dsz-dikloro-diamin-platina) már kereskedelmi forgalomban kapható, és erős hatása következtében sok esetben használják is. Más antitumor aktivitású platina-komplexek is ismertek különféle irodalmi helyekről. A fenti vegyületek közül a ligandumként egyenes szénláncú alkil-diamint tartalmazó platina-komplexek azokra a vegyületekre korlátozódnak, amelyek ligandumként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituens, például alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hasonló csoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám (15416/1982. vagy 103192/1981. közzétételi számú japán szabadalmi leírások).
Mint említettük, a cisz-platina kereskedelmi forgalomban kapható, mint rákellenes hatású platina-komplex. Azonban a cisz-platina vese-toxi dtása igen nagy, ami dózist korlátozó faktorként jelentkezik. Így a dsz-platin alkalmazásakor előírás, hogy az alkalmazás előtt és alatt nagy mennyiségű vizet is kell adni a betegnek, és a cisz-platint diuretikummal együtt kell alkalmazni, hosszú időn keresztül. Ezenkívül, mivel a cisz-platin vízben csak kis mértékben és lassan oldódik, nagyon alacsony koncentrádókban vihető csak be a szervezetbe. Továbbá, a dsz-platin hánytató hatása igen erős, ami a gyógykezelés során szintén problémát jelent. A cisz-platin fent ismertetett hátrányos tulajdonságai miatt olyan platina-komplexekre irányultak a kutatások, amelyek antitumor aktivitásuk mellett vízben jobban oldódnak, vese-toxicitásuk alacsonyabb és hánytató hatásuk kisebb, mint a cisz-platiné. Azonban ezidáig az ilyen irányú kutatások nem jártak sikerrel.
Ha az 1,4-bután-diamin vagy annak egy származéka platinaatommal reagálva koordinádós vegyületet alkot a diamin két nitrogénatomján keresztül, a platinaatomot is beleértve 7 atomot tartalmazó gyűrűs szerkezet alakul ki, amely alább a (11) általános képletben is látható. Általában héttagú gyűrűs szerkezetű komplexek előállítására igen nehéz a szokásos úton. Széles körű kutatásaink eredményeként sikerült ligandumként 1,4-bután-diamint vagy annak származékát tartalmazó platina(ll)-komplexeket előállítanunk, és azt tapasztaltuk, hogy ezek a komplexek antitumor aktivitással rendelkeznek, és vese-toxidtásuk lényegesen kisebb, mint a dsz-platiné. A találmány a fenti felismerésen alapul.
A találmány szerinti eljárás közelebbről a (11) általános képletű diamin-platina(ll)-komplexek előállítására vonatkozik. A (11) általános képletben
Rj, R2, Rj és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben Rj és Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2.
A fenti (11) általános képletben az Rj, R2, R3, R4, Rj és R« jelentése megadott rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, példaként a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot említjük.
A (11) általános képletben az X jelentésére megadott halogénatom például klór-, brómatomot stb. jelent.
A (11) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a két X együtt (b) vagy (c) általános képletű csoportot alkot. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyek (11) általános képletében Rj és R2 hidrogénatomot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőiként az alábbi vegyületeket említjük, a korlátozás szándéka nélkül:
1. dsz[dikloro-l,4-bután-diamin-platina],
2. dsz-[ciklobután-l,l-dikarboxilátoT ,4-bután-diamin-platina],
3. dsz-(4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina],
4. dsz-[dikloro-l-metil-1,4-bután-diamin-platinal,
5. dsz-[dikloro-l-metil-1,4-bután-diamin-platina],
6. dsz-[malonáto-l-metil-1,4-bztán-diamin-platinaJ,
7. dsz-[dklobután-l ,1-dikarboxiláto-1 -metil-1,4-bután-diamin-platina],
8. dsz-[(dimetil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina],
9. dsz-[(etil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina],
10. dsz[dikloro-l-etil-1 ,4-bután-diamin-platina],
11. risz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1 -etil-1,4-bután-diamin-platina],
12. dsz-[4-oxa-ciklohexán-l ,1-dikarboxiláto-1-etil-1,4-bután-diamin-platina],
13. dsz-[dik]oro-2 metil-l ,4-bután-diamin-platina],
14. cisz-[malonáto-2-metil-1,4-bután-diamin-platina],
15. cisz-fdklobután-1,1-dikarboxiláto-2-metil-1,4-but án-diamin -platina],
16. dsz-[4-oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2-met il-1,4-bután-diamin-platina],
17. cisz-[(dimetil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina],
18. dsz-]etil-malonáto)-2-l ,4-bután-diamin-platina],
19. dsz-[dikloro-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina],
20. dsz-[oxaláto-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
21. dsz-[malonáto-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
22. dsz-[dklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2,2-dimetil-1,4-bután-diamin-platina),
23. dsz-[4-oxa-dldohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2,2-dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
24. dsz-[(dimetil-malonáto)-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
25. dsz-[dikloro-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
26. dsz-[oxaláto-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
27. dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
28. dsz-[(dimetil-malonáto)-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
29. dsz-[dikloro-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
30. risz- oxaláto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
31. dsz-[malonáto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
32. dsz-[ciklobután-l ,l-dikarboxlláto-2-etil-l ,4-bután -diamin-platina],
33. dsz-[(dimetil-malonáto)-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina].
34. dsz-[oxaláto-2-izopropil-l ,4-bután-diamin-platina],
35. dsz-fdikloro-l ,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina].
A (11) általános képletű vegyületeket ismert eljárás - például az [Indián J. Chem. 8. 193 (1970)] irodalmi helyen ismertetett eljárás — felhasználásával állíthatjuk elő, de az eljárást módosítani, kell.
A találmány értelmében a (11) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben
Rí, R2, R3 és R, jelentése a fent megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, a reakdó termékeként (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-komplexet — a képletben Rí, R-2, R31 R4 és Hal jelentése a fent megadott —, majd kívánt esetben a kapott vegyületet víz jelenlétében ezüstionökkal reagáltatva diakvo-komplexszé alakítjuk, és a diakvo-komplexet egy (Via), (Vlb), (Vlc) vagy (Vld) képletű dikarbonsawal — a képletekben Rj, R6 és m jelentése a fent megadott -, vagy annak sójával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást alább részletesen ismertetjük.
A (IV) általános képletű vegyületet az ,1. reakdóvázlatnak megfelelően reagáltatjuk az (V) általános képletű diaminnal. A reakdóvázlat képleteiben az M jelentésére definiált, egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom például nátrium-, kálium-, céziumatom vagy hasonló atom lehet, Hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, és Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott.
A fenti reakdóban a tetrahalogeno-platinátot és a diamint vizes közegben, előnyösen vízben reagáltatva kapjuk a dihalogeno-diamin-platinát. A vizet 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 5- 500 liter, még előnyösebben 5—160 liter, legelőnyösebben 20- 80 liter mennyiségben használjuk. A diamint 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 0,5—4 mól, legelőnyösebben 0,9-1,2 mól mennyiségben használjuk. A reakaót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—70 °C-on játszatjuk le, keverés közben. A reakaót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a tetrahalogeno-platinát vizes oldatát és a diamin vizes oldatát fokozatosan, külön-külön adagoljuk desztillált vízbe. A beadagolást előnyösen lassan, rendszerint 1—6 órán keresztül végezzük. A reakaót levegőn is lejátszathatjuk, de előnyösen inért gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában dolgozunk.
A következő lépésben a (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platinát vízben szuszpendáljuk és ezüstionokkal reagáltatjuk, a 2. reakdóvázlatnak megfelelően. A kapott ezüst-halogenid csapadékot szűrősei eltávolítva kapjuk a (111) általános képletű diakvo-komplex vizes oldatát.
A (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplex szuszpendálására megfelelő mennyiségű, előnyösen 5-150 liter vizet használunk, 1 mól (Ha) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Az ezüstion mennyisége nem kritikus, de gazdaságossági szempontból előnyösen 0,5-6 ekvivalens ezüstiont használunk 1 ekvivalens (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplexre vonatkoztatva, A feleslegben való adagolás elkerülése különösen előnyösen 1,9—2 ekvivalens ezüstiont használünk 1 ekvivalens (11a) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—80 °C-on játszatjuk le, keverés közben. Az ezüstiont például ezüst-nitrát, ezüst-szulfát, ezüst-perklorát vagy ezüst-acetát formájában juttatjuk · reakcióelegybe.
A kapott (Hl) általános képletű diakvo-komplexet végül egy dikarbonsav-sóval, dikarbonsav-monohidro gén-sóval vagy dikarbonsawal reagáltatjuk. A reakd ót például oly módon játszatjuk le, hogy a (Hl) álta lános képletű diakvo-komplex vizes oldatához megfelelő mennyiségű dikarbonsav-sót, dikarbonsav-monohidrogén-sót vagy dikarbonsavat tartalmazó vizes oldatot adunk. A fenti sót vagy savat előnyösen 0,5— - 10 mól, különösen előnyösen 0,9—6 mól mennyiségben használjuk 1 mól (111) általános képletű diakvo-komplexre vonatkoztatva. A reakaót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-90 °C-on játszatjuk le. A reakdó termékeként (11b) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X’ jelentése egy, az X jelentésére megadott, de halogénatomtól eltérő csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (11) általános képletű vegyületek szerkezetét különféle analitikai eljárásokkal — például elemanalízissel, infravörös abszorpdós spektrometriával, gyors atom bombázásos tömegspektrometriával (FABMS Pt194) és hasonló eljárásokkal — derítettük fel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vesetoxidtása és hánytató hatása igen kicsi, vízben jól szolubilizálódnak, és gyorsan feloldódnak vízben, antitumor aktivitásuk kiváló, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként tumorok kezelésére alkalmazhatók. Tumor kezelésére injekdó vagy orális készítmény formájában, és egyéb formában is alkalmazhatók. A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek levegőn szobahőmérsékleten stabilak, így nem igényelnek alacsony hőmérsékletű raktározást.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa dsz-[Dikloro-l ,4-bután-diamin-platina] (1. vegyület) előállítása g kálium-[tetrakloro-platinát(Il)]-ot 350 ml vízben oldunk. Az oldathoz 16 g kálium-jodid 50 ml vízzel készült oldatát adjuk, keverés közben. A reakcióelegyet 5 percen át 35 °C-on tovább keverve fekete, vizes kálium-[tetrajodo-platinát(U)]-oldatot kapunk.
Másik edényben 2,12 f 1,4-bután-diamint 400 ml vízben oldva vizes 1,4-bután-diamin-oldatot kapunk.
Egy lombikba 250 ml vizet mérünk. A vízhez cseppenként hozzáadjuk a fent kapott vizes kálium-[tet-31 rajodo-platinát(Il)]-oldatot és vizes 1,4-bután-diamin-oldatot, egyidejűleg, két órán át, állandó sebességgel, miközben az elegyet 60 °C-on keverjük, a kapott vörösesbarna kristályokat leszűrjük, és vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, a megadott sorrendben. A kristályokat vákuumban szárítjuk. 9,74 g (75,3%) dsz-[dijodo-l ,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, kristályos formában.
g fent kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 620 mg ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 60 °C-on 20 percen át keveijük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az ezüst-jodidot szűréssel eltávolítjuk. Az ezüst-jodid csapadékot vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és hozzáadjuk 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A kapott sárga kristályokat leszűrjük, kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
Cím szerinti 1. vegyületet kapunk, a hozam 538 mg.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 13,57, H: 3,42, N: 7,91, Pt: 55,09%, talált: C: 13,44, H: 3,56, N: 8,04, Pt: 54,8%.
FAB-MS: (M+H)+= 353.
2. példt dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] (2. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 537 mg 1,1-dklobután-dikarbonsav 7,26 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át keveijük. A reakdóelegyet ezután 5 ml térfogatra koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat feszüljük, kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
457 mg cím szerinti 2. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított. C: 28,24, H: 4,27, N: 6,59, Pt:4S,86%, talált: C: 28,56, H: 4,41, N: 6,48, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 425.
3. példa dsz-[4-Oxa-dk!ohexán-l ,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] (3. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 324 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsav 7,26 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakdóelegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük. A reakdóelegyet 5 ml térfogatra koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 *C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban .szárítjuk.
493 mg cím szerinti 3. vegyületet kapunk.
Elemanalizis eredmények: számított: C:29,01, H:4,43,N:6,15,Pt:42,82%, talált: C: 28,76, H: 4,62, N: 6,04, Pt: 42,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 455.
4. példa \
dsz-[Dikloro-l -metil-1,4-butáh-diamin-platina] (4. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,46 g 1-metil-1,4-bután-diamint használunk. 9,64 g (72,6%) dsz-[dijodo-l-metil-1,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 604 mg nátrium-nitrátot és 636 mg nátrium-kloridot használunk.
400 mg cím szerinti 4. vegyületet kapunk, sárga kristályos formában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 16,31, H: 3,83, N: 7,61, Pt: 52,99%, talált: C. 16,57, H: 3,98, N: 7,81, Pt: 53,0%.
FAB-MS. (M+H)+= 367.
5. példa dsz-[Odaláto-l -metil-1,4-bután-diamin-platina] (5. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid helyett 669 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldatának hozzáadása után a reakdóelegyet 60 °C-on 2 órán át keveijük. A kapott elegyet ezután 5 ml-re koncentráljuk és 0 ’C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat leszűijük, kevés 0 ’C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
426 mg cím szerinti 5. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 21,82, H: 3,66, N: 7,27, Pt: 50,63%, talált: C. 22,01, H: 3,71, N: 6,98, Pt: 52,0%.
FAB MS(M-H)+ = 385.
6. példa dsz-[Malonáto-l-metil-1,4-bután-dlamin-platina] (6. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 378 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után kapott elegyet 8 órán át 50 °C-on keverjük. A reakdóelegyet ezután 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
305 mg cím szerinti 6. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H:4,04, N:7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,38, H: 4,27, N: 6,80, Pt: 48,4%.
FAB-MS: (M+H)*= 399.
7. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1 -metil-1,4-bután-diamln-platina] (7. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátriúm-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 523 mg dklobután-1,1-dikarbonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keveqük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 v-ra hűtiük. A kivált fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 *C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
608 mg cím szerinti 7. vegyüle.tet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C. 30,07, H: 4,59, N: 6,38, Pt: 4,40%, talált: C: 29,88, H: 4,44, N: 6,53, Pt: 44,1%.
FAB-MS; (M+H)+= 439.
8. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-l-metil-1,4-bután-diamin-platina] (8. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 480 mg dimetil-malonsav 7,08 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 50 °C-on 6 órán át keverjük. Az elegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 cos vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
532 mg cím szerinti 8. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C; 28,11, H: 4,72, N: 6,55, Pt: 45,65%, talált: C: 28,40, H: 4,91, N: 6,30, Pt: 46,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 427.
9. példa
Cisz-[(Etil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina] (9. képletű vegyület előállitása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 480 mg etil-malonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 *C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 v-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
575 mg cím szerinti 9. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H. 4,72, N: 6,55, Pt: 45,65%, talált: C: 27,88, H: 4,65, N: 6,48, Pt: 46,1%.
FAB-MS: (M+H)*= 427.
10. példa - · dsz-[Dikloro-l -etil-1,4-bután-diamin-platina] (10. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 1-etil-1,4-b után-diantint használunk. 10,90 g (80,1%) dsz-[dijodo-l -etil-1,4-bután-diamin-platinaj-t kapunk, vörösesbanra kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
394 mg cím szerinti 10. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N. 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 18,99, H:4,50, N: 7,55,Pt: 50,1%. .
FAB-MS: (M+H)+= 381.
11. példa dsz-[Gklobután-l ,1-dikarboxiláto-l -etil-1,4-bután-diamin-platina] (11. vegyület) előállítása
A 10. példában leírtak szerint járunk el, de 620 mg nátrium-klorid 5 ml 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg dklobután-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 ’C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
342 mg cím szerinti 11. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,53, H. 4,71, N: 6,36, Pt: 42,6%.
FAB-MS: (M*H)+= 453.
12. példa dsz-[4-Oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-1 -etil -1,4-bután-diamin-platina] (12. vegyület) előállítása
A 10. példában leírtak szerint járunk el, de 620 mg nátrium-ldorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 616 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott reakdóelegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 c-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
321 mg cím szerinti 12. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 32,30, H: 5,00, N: 5,79, Pt: 40,35%, talált: C: 32,51, H: 5,12, N: 6,01, Pt: 39,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 483.
13. példa .
dsz-[Dikloro-2-metil-1,4-bután-diamin-platina] (13. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,46 g 2-metil-1,4-bután-diamint használunk. 9,94 g (74,9%) dsz-[dijodo-2-metil-l,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1, példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 604 mg ezüst-nitrátot és 636 mg nátrium-kloridot használunk.
238 mg cím szerinti 13. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Hemanalízis eredmények:
számított: C 16,31, H: 3,83, N: 7,61, Pt: 52,99%, talált:' C: 16,15, H: 3,70, N: 7,44, Pt: 53,1%.
FAB-MS: (M+H)+= 367.
14. példa dsz-[Malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (14. vegyület) előállítása
A 13. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg náírium-ldorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 227 mg malonsav 4,36 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott reakdóelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűt|ük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 C-ra hűtött vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
125 mg dm szerinti 14. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,22, H: 3,99, N: 7,41, Pt: 49,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 399.
15. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (15. vegyület) előállítása
A 14. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 227 mg malonsav 4,36 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal készült oldata helyett 523 mg dklobután-1,1 -díkarbonsav 7,29 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
131 mg cím szerinti 15. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 30,07, H:4,59, N: 5,38, Pt:44,40%, talált: C: 30,20, H: 4,31, N: 6,15, Pt: 44,5%.
FAB-MS: (M+H)+= 439.
16. példa dsz-[4-Oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2-metil-1,4-bután-diamin-platina] (16. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 632 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsavat használunk.
171 mg cím szerinti 16. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 30,71, H: 4,72, N: 5,97, Pt: 41,56%, talált: C: 30,28, H: 4,88, N: 6,10, Pt: 42,0%.
FAB-MS: (M+H)+= 469.
17. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután•diamin-platina] (17. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 480 mg dimetil-malonsavat használunk.
141 mg cím szerinti 17. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H: 4,72, N: 6,56, Pt: 45,65%, talált: C: 27,80, H. 4,52, N: 6,26, Pt: 45,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 427.
18. példa dsz-[(Etil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (18. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 480 mg etil-malonsavat használunk.
124 mg cím szerinti 18. vegyületét kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H. 4,72, N: 6,56, Pt: 45,65%, talált: C: 27,60, H: 4,91, N: 6,10, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M’H)U 427.
19. példa cisz-(Dikloro-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina] (19. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 2,2-dimetil-l ,4-bután-diamint használunk. 11,2 g (82,3%) dsz-[dijodo-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, sárgásbarna kristályok formájában. A továbbiakban is az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet, 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
283 mg cím szerinti 19. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 19,12, H: 4,03, N: 7,01, Pt: 50,8%.
FAB-MS: (M*H)+= 381.
20. példa dsz-[Odaláto-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina] (20. vegyület) előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátirum-klorid 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 ’C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
448 mg cím szerinti 20. vegyületet kapunk.
Elemanalizis eredmények: számított: C: 24,06, H. 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 23,99, H:4,ll, N: 6,86, Pt:49,3%.
FAB-MS: (M+H)+= 399.
21. példa dsz-[Malonáto-2,2-dimetil-l,4-bután-diamln-platina] (21. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg káli um-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 368 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
331 mg cím szerinti 21. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 26,15, H: 4,39, N: 6,78, Pt: 47,20%, talált: C: 26,51, H: 4,55, N: 6,41, Pt: 46,1 %.
FAB MS: (M+Hf-413.
22. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto^^-dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (22. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg ciklobután-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
375 mg cím szerinti 22. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,81, H: 5,01, N: 6,36, Pt:43,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 453.
23. példa dsz-[4 -Oxa-dklohexán-1,1 -dikarboxil át o-2,2 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (23. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 616 mg 4-oxa-dklohexán-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
326 mg cím szerinti 23. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 32,30, H: 5,00, N: 5,79, Pt: 40,35%, talált: C: 33,11, H: 4,97, N: 6,01, Pt: 39,8%.
FAB MS:(M41)%483.
24. példa dsz-[9dime til-malonáto >2,2-di metil-1,4-butándiamin-platina] (24. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 467 mg dimetil-malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
407 mg cím szerinti 24. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt:44,20%, talált. C: 30,14, H: 5,28, N: 6,19, Pt: 43,9%.
FAB—MS(M+H)+=441.
25. példa ' dsz-[Dikloro-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platina) (25. vegyület)előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 1,1-dimetil-1,4-bután-diamint használunk. 10,62 g (78,0%) dsz-[dijodo-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platíná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet, 589 g ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
264 mg dm szerinti 25. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H. 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 18,77, H: 4,33, N: 7,58, Pt: 50,7%.
FAB—MS(M+H)+= 381.
26. példa dsz-[Oxaláto-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (26. vegyület) előállítása
A 25. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 652 mg kálium-oxalát-mono-. hidrát 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után kapott elegyet 60 C-on 2 órán át kévéjük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 *C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűijük, kevés 0 C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
433 g dm szerinti 26. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,31, H: 4,22, N: 7,01, Pt. 49,2%.
FAB-MS. (M»H)+= 399.
27. példa dsz-[Ciklobután-l ,1-dikarboxiláto-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (27. vegyület) előállítása
A 26. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg ciklobután-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxld-oldattal készült oldatát használjuk.
207 mg dm szerinti 27. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 32,02, N: 5,11, N: 6,01, Pt: 44,2%.
FAB—MS:(M+H)+-453.
28. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (28. vegyület) előállítása
A 27. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 510 mg riklobután-l,l-dikarbonsavhelyett 467 mg dimetil-malonsavat használunk.
337 mg dm szerinti 28. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalizis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt:44,20%, talált: C: 30,22, H: 5,36, N: 6,10, Pt:43,4%.
FAB MS:(M+H)+= 441.
29. példa dsz-[Dikloro-2-etil-l ,4 bután-diamln-platina] (29. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 2-etil-l ,4-bután-diamint használunk. 10,32 g (75,8%) cisz-[dijodo-2-etil-l,4-bután-diamin-platináJ-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
257 mg cím szerinti 29. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 19,00, H: 4,35, N: 7,16, Pt: 51,0%.
FAB-MS. (M+H)+=381.
30. példa dsz-[Oxaláto-2-etil-l ,4-bután-diamin-pIatina] (30. vegyület) előállítása
A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vizzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0°C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
428 mg cím szerinti 30. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,33, H: 4,17, N: 6,96, Pt: 48,5%.
FAB-MS: (Mrii)% 399.
31. példa dsz-[Malonáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] (31. vegyület) előállítása
A 30. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 368 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
280 mg cim szerinti 31. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények, számított: C: 26,15, H: 4,39, N: 6,78, Pt: 47,20%, talált: C: 26,53, H: 4,50, N: 6,59, Pt: 46,1%.
FAB MS: (M+H)*=413,
32. példa cisz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina] (32. vegyület) előállítása
A 31. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 368 mg malonsav helyett 510 mg dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
451 mg cím szerinti 32. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,51, H: 4,67, N: 6,22, Pt: 42,1%.
FAB-MS: (M*H)% 453.
33. példa cisz-[(Di me til-malonáto)-2-etil -1,4 -bút án-diamin-platina] (33. vegyület) előállítása
A 31. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 368 mg malonsav helyett 467 mg dimetil-malonsavat használunk.
361 mg cím szerinti 33. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt: 44,20%, talált: C: 30,14, H: 5,18, N: 6,19, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 441.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fizikai jellemzőit az 1. táblázatban ismertetjük.
198 302
1. tábi ázat (1) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület száma Oldhatóság vízben (mg/ml) Ν-Η ÍR abszorpdós spektrum
(cm (cm'1) C-0
1. > 2 * 3250-3150
2. > 5 3210-3130 1650-1610
3. . >io . 3230-3120 1670-1630
4. > 2 * 3240-3150
5. > 3 3220- 3140 1700-1685
6. >10 3260-3090 1640-1600
7. >5 3220-3110 1660-1600
8. >20 3230-3140 1640-1590
9. >1θ * 3250-3110 1630-1590
10. > 2 * 3230-3120
11. > 3 3210-3100 1650-1600
12. > 5 3230-3090 1680-1620
13. > 2 * 3248-3225
14. >50 3200-3125 1730-1610
15 > 8 3200-3125 1700-1620
16. >15 3200-3130 1690-1610
17. >20 3250- 3125 1680-1640
18. >10 * 3190-3120 1710-1620
19. > 2 * 3220-3130
20. >3 . 3260-3140 1690-1660
21 > 5 3190-3120 1680-1610
22. > 3 3220-3130 1620-1600
23. > 3 3230-3130 1650-1590
24. >10 3250-3140 1640-1590
25. > 2 * 3210-3130
26. > 3 3220-3140 1700-1660
27. >10 3220-3130 1640-1600
28. >1θ Λ 3240-3140 1640-1590
29. > 2 * 3220-3130
30. > 3 3240-3120 1690-1660
31. >10 3230-3130 1680-1600
32. > 5 3220-3130 1530-1590
33. >10 3240-3150 1650-1600
* oldhatóság fiziológiás sóoldatban
Figyelembevéve azt hogy a dsz-platln oldhatósá- qq ga közel 1,2 mg/ml fiziológiás sóoldatban, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek-szemmel láthatóan jobban oldódnak vízben, mint a cisz-piatin.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezenkívül gyorsan oldódnak vízben. Ezért a találmány szerinti vegyületeket injekdó formájában alkalmazva, 55 azokat a beadás előtt oldhatjuk vízben, és a kapott vizes oldatot azonnal alkalmazhatjuk a feloldódást követően.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumorellenes hatását sz alábbi kísérleti példákkal bizonyítjuk. 60
1. kísérleti példa
Növekedésgátló hatás vizsgálata tenyésztett L1210 egér leukémia sejten
Az L1210 egér leukémia sejteket 10% magzati boqúszérumot tartalmazó RPMI tápközegben tenyésztjük.
A %-os gátlást a vizsgálandó vegyületek jelenlé tében és azok távollétében meghatározott sejtszámból számítjuk ki. Az lCJ0-értéket (vagyis az 50%-os gátlást okozó koncentrádót) grafikonból határozzuk meg, amelyet úgy készítünk, hogy logaritmikus valószínűségi papíron ábrázoljuk a %-os gátlást a koncén t rád ó függvényében.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
198.302
2.táblázat (1) általános képletű vegyületek növekedésgátló 5 hatása tenyésztett L1210 egér leukémia sejtben
Vegyület 1C5O száma (pg/ml)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21. 22.
23.
24.
25.
26. 28.
29.
30.
31.
32.
33.
0,33
0,88
0,65
0,20
0,29
0,76
2,80
0,90
2,40
0,35
4,70
1,05
0,10
0,74
1,20
0,43
0,50
0,84
0,20
0,37
0,72
2,20
0,44
0,78
0,25
0,30
4,5Q
0,05
0,06
0,66
0,67
0,23
Amint a 2. táblázat eredményeiből látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ala- 40 csony koncentrációban gátolják a tumorsejtek növekedését.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is kiválógan gátolják, amely rezisztencia a ász-platina adagolásának: eredményeként kialakult 45 szerzett rezisztenda. A fenti aktivitást a 2. kísérleti példában ismertetjük, a találmány szerinti eljárással előállított 15. vegyület esetén.
2. kísérleti példa gg
Növekedésgátlás vizsgálata cisz-platínnal szemben rezisztens tumorsejtekben
Nőstény CDFr egerek hasüregében 1x10® L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A beoltás után 2 nappal 55 az egereket intraperitoneálisan 6 mg/kg dsz-platinnal kezeljük, öt nap elteltével a tumorsejteket újabb CDFj nőstény egerek hasüregébe oltjuk át, és az egereket azonos módon kezeljük. A fenti eljárás ismétlésével dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejteket kapunk. 60
A fenti eljárással kapott rezisztens tumorsejtek elleni növekedésgátló hatást az 1. kísérleti példáján leírtak szerint vizsgáljuk, és meghatározzuk a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek 1C5O-értékét (amelyet a továbbiakban 1C5 0 R-nek jelölünk). Ezután kiszámítjuk az 1C5OR arányát a dsz-platinnal szemben nem rezisztens tumorsejtek 1CS 0 -értékéhez viszonyítva, azaz az 1C5OR/1CSo hányadost.
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
Vegyület száma 1C50R/1C50
L1210 tumorsejt P388 tumorsejt
dsz-platin 11,4 10,7
15 3,19 3,26
A 3. táblázat eredményeiből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsony koncentrádóban gátolják még a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is.
3. kísérleti példa
Tumorellenes hatás vizsgálata in vivő L1210 egér leukémia sejten hetes nőstény CDF, egerek hasüregében 1x10® L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A következő naptól kezdve 5 napon keresztül naponta egy alkalommal az állatokat intraperitoneálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel. A kontroll csoportnak (kezeletlen csoport) hasonló módon csak fiziológiás sóoldatot adagolunk. A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport átlagos túlélési idejét (T) és a kontroll csoport átlagos túlélési idejét (C) meghatározzuk, és kiszámítjuk a T/C értéket %-ban (T/Cxl00), a következő egyenlet segítségével.
JIQ. Kezelt csoport átlagos túlélési ideje x1qq Kontroll csoport átlagos túlélési ideje
Ha a vizsgálat során az egér a vizsgált vegyület akut toxidtása következtében pusztul el, a szokásos módon meghatározzuk az 50%-os letális dózist (LDso)
Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük. A táblázatban a max. (T/C) a T/C maximális értékét jelenti, és az optimális dózis azt a dózist jelenti, amelylyel a max (T/C) érték elérhető, azaz az optimálisan adagolható mennyiséget,
4. táblázat (1) általános képletű vegyületek tumorellenes hatása in vivő
Vegyület száma Max (T/C) Optimális dózis (mg/kg) LD5o (mg/kg)
1. 203 2 4,8
2. 182 32 48,0
3. 132 8 8,4
-101
4. 225 2 2,4
5.· 273 4 6,0
6. 359 32 48,0
7. 176 64 —
8. 189 64
9. 222 64 96,0
10. 210 4 6,0
11. 139 64
12. 181 64 —
13. 187 2 4,2
14. 346 32 —
15. 182 32 80,0
16. 167 8 12,0
17. 238 32 —
18. 264 16 24,0
19. 359 4 6,0
20. 272 8 12,0
21. 301 32 48,0
22. 320 128
23. 159 32 —
24. 253 64 —
25. 150 2 3,0
29. 261 2 3,0
30. 253 8 —
32. 275 32 -
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek L1210 egér leukémia sejtekkel beoltott egéren,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az L1210 egér leukémia sejtektől eltérő, egyéb tumorsejtekkel beoltott egereken is élettartamot meghosszabbító hatást fejtenek ki, amelyet a 4. kísérleti példában a 15, vegyület esetén bizonyítunk.
4. kísérleti példa .
Tumorellenes aktivitás vizsgálata in vivő különféle tumorokon hetes, nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10* egér leukémia P388 sejtet oltunk, és az állatoknak a következő naptól kezdve 5 napon keresztül intraperitoneálisan adagoljuk a 15. vegyületet, naponta egy alkalommal.
Másik kísérletben hím BDFi egerek hasüregébe lxlO6 egér tüdőrákot okozó Lewis tüdőkardnoma sejtet oltunk, és a következő naptól kezdve az állatokat 5 napon keresztül, naponta egy alkalommal kezeljük intraperitoneálisan a 15. vegyülettel.
Harmadik kísérletben nőstény C57BL/6 egerek oldalába szubkután módon 1x10* egér fibroszarkoma m5076 sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel.
Negyedik kísérletben nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10* egér vastagbélrák (colon 26) sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel. A megfelelő kontroll csoportoknak (kezeletlen csoport) fiziológiás sóoldatot adagolunk.
A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport és a kontroll csoport túlélési idejéből kiszámítjuk az átlagos túlélési időket. A fenti értékekből kiszámítjuk a
T/C %-ot, a következő egyenlet alapján:
T/C= KezeB csoport átlagos túlélési ideje χjqq
Kontroll csoport átlagos túlélési ideje Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.
5. táblázat
15. vegyület tumorellenes aktivitása különféle tumorokon
Tumorsejt max (T/C) Optimális dózis (mg/kg)
P388 260 32
LL 222 32
M5076 152 16
colon 26 198 32
Az 5. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle tumorsejtekkel fertőzött egerek esetén is ki-, fejezett élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitását az 5. kísérleti példában ismertetjük.
5. kísérleti példa (1) általános képletű vegyületek vese-toxicitása
A vizsgálandó vegyületet egyszer adagoljuk 6 hetes hím CDFj egereknek, intraperitoneálisan. Négy nap múlva az állatoktól vért veszünk a vér karbamid-nitrogén koncentrációjának meghatározására (BUN-érték).
Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. A dsz-platin optimális dózisa a 3. kísérleti példa szerinti vizsgálatban 4 mg/kg, de a fenti vese-toxidtási vizsgálatban a BUN-értéke sokkal magasabb, mint a normális érték (30 mg/dl, vagy alacsonyabb), még akkor is, ha a dsz-platint az optimális dózis négyszeresének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A fenti eredmény alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket is a 3. kísérleti példában meghatározott optimális dózisok négyszeresének megfelelő, vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A 6. táblázatban a testtömeg aránya a vegyület beadásának napján és az azt követő 4. napon mért testtömegek hányadosa.
Vegyület száma Dózis (mg/kg) Testtömeg arány BUN-érték (mg/dl)
fiziológiás sóoldat - 1,05 22,7
dsz-platin 16 0,72 92,9
1. 8 0,72 92,9
2. 128 0,73 16,2
4. 8 0,75 28,4
5. 16 0,76 12,9
6. 128 0,75 24,6
-111
7. 256 0,85 13,1
8. · 256 0,71 25,4
10. 16 0,74 21,3
11. 256 1,09 23,2
12. 256 0,94 16,8
13. 20 0,74 22,6
14. 128 0,72 15,9
15. 240 0,74 19,8
17. 128 0,73 16,7
18. 64 0,7.4 19,6
19. 16 0,76 15,7
20. 32 0,75 13,5
21. 128 0,76 16,7
22. 512 0,89 14,4
23. 128 . 0,79 15,0
24. 256 0,79 19,7
25. 8 0,79 16,8
29. 8 0,72 18,1
30. 32 0,87 18,2
32. 128 0,74 19,7
A 6. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása után mért BON érték sokkal alacsonyabb, mint a kereskedelmi forgalomban lévő cisz-platin alkalmazása után mért érték, és közel azonos a fiziológiás sóoldat adagolása után mérhető BUN-értékkel. A fenti eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitása igen kicsi. Ennek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony vese-toxicitású tumorellenes hatóanyagként alkalmazhatók. A fenti jellemzők, és nagy vízoldhatóságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intravénás injekció formájában nem folyamatosan, hanem nagy adagokban is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ligadumként aszimmetriás szénatomot tartalmazó diamint is tartalmazhatnak. A fenti aminokat optikai rezolválásnak vetjük alá az optikai izomerek előállítása céljából. Az izomereket használva ligandumként, előállítjuk a megfelelő komplexeket, és megvizsgáljuk azok biológiai aktivitását is. A fenti eljárásokat és vizsgálatokat az alábbi példákkal és kísérleti példákkal szemléltetjük, a 15. vegyület esetén.
34. példa
R-2-Metil-l ,4-bután-diamin előállítása
200 g tömény kénsav és 320 ml benzol elegyéhez 40 g R-3-metil-adapinsavat adunk. Az elegyet vízfürdőn 45 °C-on melegítve feloldjuk a 3-metil-adipinsavat. A kapott oldathoz 56 g nátrium.-azidot adunk részletekben, és az elegyet 45-50 °C-on tartjuk. A nátrium-azid hozzáadása után az elegyet 10 percen át tovább keverjük. A reakcióelegyhez ezután 200 g nátrium-hidroxidot tartalmazó telített oldatot csepegtetünk. A kapott nátrium-szulfát csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből elválasztjuk a benzolos fázist. A szűrlet vizes fázisát 500 ml benzollal, 500 ml dietil-éterrel, és végül 500 ml kloroformmal extraháljuk, négyszer. Az összes extraktumot egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. A koncentrátumot vákuumban ledesztillálva dm szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 6,92 g (27,1%)
Forráspont: 83 °C/387O Pa
Tisztaság: 93,3%
Optikai tisztaság: 100%
A fenti példában és a többi példában is a tisztaságot és optikai tisztaságot ismert módszerekkel, például gázkromatográfiásán, optikai forgatóképesség mérésével, vagy hasonló módon állapítjuk meg. „
35. példa
2-Metil-l ,4-bután-diamin optikai izomerjeinek szétválasztása optikai rezolválással
A 2-metil-l ,4-bután-diamin optikai rezolválására a fenti vegyületet dibenzoil-borkősawal sóvá alakítjuk, és a sót átkristályositjuk (az optikai izomerek oldhatósága egymástól eltérő). Az R-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (-)-dibenzoil-borkősavat, az S-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (+)-dibenzoil-borkősavat használunk. A rezolválás hozamát, és a 2-metil-l ,4-bután-diamin két izomerjének tisztaságát és optikai tisztaságát a 7. táblázatban ismertetjük.
7. táblázat
2-metil-l ,4-bután-diamin rezolválása
Rezolválás hozama (%) Tisztaság (%) Optikai tisztaság (%)
R-izomer 57,8 100 98,6
S-izomer 51,4 100 98,8
A 34. és 35. példa szerint előállított izomerek alkalmazásával, a 15. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a asz-[dklobután-l ,l-dikarboxiláto-R-2-metil-l,4-bután-diamin-platiná]-t (15R vegyület) és a dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-S-2-metU-l ,4-bután-diamin-platináj-t (15S vegyület). A 8. táblázatban ismertetjük a fenti komplexek hozamait és elemanalízis eredményeit, ha a szintézist kálium-[tetrakloro-platinátQljjTiől kiindulva végezzük, a fizikai állandókat a 9. táblázatban ismertetjük. A komplexek (M+H)+ értéke FAB—MS módszerrel mérve mindkét esetben 439.
8.táblázat
Vegyület száma Hozam (%) Elemanalízis eredmények (%) C Η N Pt
15R 24,6 29,98 4,43 6,22 44,8
15S 23,1 30,21 4,37 6,36 45,0
-121
9. táblázat
Vegyület száma Oldhatóság vízben (mg/ml) ÍR abszorpdós spektrum (cm'1)
N-H C=O
15R 15 3200-3125 1700-1620
15S 15 3210-3130 1700-1620
A 15R és 15S optikai izomereket az 1. és 3. kísérleti példákban leírtak szerint vizsgáljuk. Az eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük.
10. táblázat
Vegyület száma IC50 (/rg/ml) Max (T/C) Optimális LD5 0
dózis (1 (mg/kg) ng/ml)
15R 0,78 189 32 33,6
15S 1,08 206 32 48,0
A 15R és 15S optikai izomereket a 4. kísérleti pél-
dában leírtak szerint is megvizsgáljuk. Azeredményeket a 11. táblázatban ismertetjük.
11. táblázat .
Vegyület száma Tumorsejt max (T/C) Optimális dózis . (mg/kg)
15R P388 253 20
15R LL 166 30
15S P238 253 40
15S LL 164 50
A 15R és 15S izomerek vese-toxidtását is meghatároztuk az 5. kísérleti példában leírtak szerint. Az eredményeket a 12. táblázatban ismertetjük. A vegyületeket a 10. táblázatban feltüntetett optimális dóások négyszeresének megfelelő mennyiségben adtuk az állatoknak.
12. táblázat
Vegyület Dózis Testtömeg BÚN-ért ék
száma (mg/kg) arány (mg/dl)
15R 128 0,71 10,6
15S 128 0,90 21,4
A fenti eredmények szerint a 15R és 15S vegyület jól oldódik vízben, kiváló antitumor aktivitással rendelkeák különféle tumoisejteken és vese-toxidtása igen alacsony.
36. példa
5. vegyület előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 343 mg oxálsav-dihidrát 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 40 °C-on 24 órán át keverjük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd0°C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük és kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk. A kapott vegyület analíás-eredményei alapján azonos az 5. példa szerint előállított 5. vegyülettel.
37. példa
4. vegyület előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 604 mg ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldata helyett 560 mg ezüst-szulfát 150 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 80 °C-on 20 percen át keveijük. A továbbiakban a 4. példában leírt módon eljárva 4. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában. A kapott vegyület analízis eredményei azonosak a 4. példa szerint előállított 4. vegyület analízis eredményeivel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony koncentrádóban gátolják a tumorsejtek növekedését és így kiváló tumorellenes hatással rendelkeznek különféle tumorsejtek ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vízoldhatósága nagy, és gyorsan oldódnak vízben. Vese-toxidtásuk és hánytató hatásuk -kicsi. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csontvelő toxidtása is kismértékű, szemben az ismert platina-komplex tumorellenes szerekével, azaz főleg a fehér vérsejtek számának csökkenése tapasztalható és vérle mezkékkel szembeni toxidtásuk igen kicsi. A fentieken kívül a normális körülményekre való visszaállás igen gyors, és így a szabályozás könnyű, ha tumorellenes szerként használjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. A fenti tulajdonságok következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló tumorellenes hatóanyagok. Ezenkívül további előnyük, hogy szobahőmérsékleten, levegőn stabilak, így nem kell azokat alacsony hőmérsékleten raktározni.

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű diamin-platina(H)-komplexek - a képletben
    Rí , R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben Rs és R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport -, vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben R2, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű tetrahalogeno-platináttal — a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, és a kapott (Ha) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-kompíexet - a képletben Rj, R2, R3, R4 és Hal jelentése a fent megadott — kívánt esetben ezüstionokkal reagáltatjuk víz jelenlétében, és a kapott diakvo-komplexet egy (Via),
    -131 (Vlb), (Vle) vagy (Vld) képletű dikarbonsawal — a képletekben R5, R« és m jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí és R2 jelentése hidrogénatom, és R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében két X összekapcsolódva (b) általános képletű csoportot — a képletben Rj és R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - vagy (c) képletű csoportot alkot, azzal jellemezv e, hogy a diakvo-komplexet adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált malonsavval vagy dklobután-1,1 -dikarbonsawal reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.07. 01.)
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű diamint 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-4 mól, az ezüstionokat 1 ekvivalens dihalogeno-diamin-platina-komplexre vonatkoztatva 0,5—6 ekvivalens, és a dikarbonsavat vagy sóját 1 mól diakvo-komplexre vonatkoztatva 0,5—10 mól mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
  5. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében M jelentése nátrium-, kálium- vagy céziumatom, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
    (Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
  6. 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, a zzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 1,4-bután-diamint, 2-metil-l ,4-bután-diamint vagy 2-etil-l ,4-bután-diamint használunk. (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 1,4-bután-diamint és dikarbonsavként dklobután-1,1 -dikarbonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 02.12.)
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[malonáto-2-metíl-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként malonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás cisz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy(V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, és dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1985.08.27.)
  10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dimetil-malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metii-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként dimetil-malonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
  11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[etil-malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, és dikarbonsavként etil-malonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985.08.27.)
  12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[maionáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként malonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  13. 13. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  14. 14. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dimetil-malonáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dimetil-malonsavat használunk. (Elsőbbsége. 1986.07.01.)
  15. 15. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-R-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként R-2-metil-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
    (Elsőbbsége. 1986. 04. 25.)
  16. 16. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-S-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként S-2-metil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R, jelentése hidrogénatom, vagy Rí és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 jelentése metilcsoport, és a két X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.02.12.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (U) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R» közül az egyik hidrogénatomot, a másik metilcsoportot jelent és a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (c) képletű vagy (b) vagy (d) általános képletű csoportot képeznek, ahol R5, R* és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    -141
    198.302 (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
  19. 19. ' Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, és a két X jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, Rj, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és a két X jelentése (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, Rj, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és a két X jelentése (d) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.
    igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, Rj, R3, R4 és
    5 X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986.07. 01.) n
  23. 23. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ’θ azzal jellemezve, hogy valamely a 18. igénypont szerinti eljárással előállított (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2, R3, R4 és X jelentése a 18. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy lg egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1985.08.27.)
  24. 24. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 17. igénypont szerinti eljárással előállított (11) általá20 nos képletű vegyületet - a képletben Rí, Ra, R3, R4 és X jelentése a 17. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU863688A 1985-08-27 1986-08-26 Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components HU198302B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18771085 1985-08-27
JP2680086 1986-02-12
JP2679986 1986-02-12
JP9462686 1986-04-25
JP61152635A JPS6345290A (ja) 1985-08-27 1986-07-01 新規白金錯体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44266A HUT44266A (en) 1988-02-29
HU198302B true HU198302B (en) 1989-09-28

Family

ID=27520873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863688A HU198302B (en) 1985-08-27 1986-08-26 Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components

Country Status (10)

Country Link
US (4) US4737589A (hu)
EP (1) EP0219936B1 (hu)
AU (1) AU595827B2 (hu)
CA (1) CA1258865A (hu)
DE (1) DE3667468D1 (hu)
DK (1) DK405986A (hu)
ES (1) ES2001586A6 (hu)
HU (1) HU198302B (hu)
IE (1) IE59225B1 (hu)
IL (1) IL79819A0 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
JPH0665648B2 (ja) * 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
US5256653A (en) * 1987-02-19 1993-10-26 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Pharmaceutical preparations containing platinum complexes/phosphonic acid liquid and processes for their use
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4996337A (en) * 1987-06-23 1991-02-26 American Cyanamid Company Synthesis of cisplatin analogs
US4870070A (en) * 1987-08-10 1989-09-26 American Cyanamid Company Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives
US4904809A (en) * 1987-09-25 1990-02-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Platinum complex
JPH01146826A (ja) * 1987-12-03 1989-06-08 Nippon Kayaku Co Ltd 白金化合物の凍結乾燥製剤
IT1216687B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Boehringer Biochemia Srl Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US5101054A (en) * 1989-04-04 1992-03-31 Daikin Industries, Ltd. Novel fluorine-containing platinum complex
US5049686A (en) * 1989-09-13 1991-09-17 Warner-Lambert Company Novel large-ring diamine platinum(II) and platinum(IV) chelates
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
EP0464210A4 (en) * 1989-12-15 1992-11-25 Tsumura & Co. Novel platinum complex and antitumor drug containing the same as active ingredient
US5238955A (en) * 1990-04-10 1993-08-24 Asta Pharma Ag Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines
NZ237443A (en) * 1990-04-10 1993-11-25 Asta Medica Ag Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions
JPH06287021A (ja) * 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
US5948083A (en) * 1997-09-30 1999-09-07 S3 Incorporated System and method for self-adjusting data strobe
US6689928B2 (en) * 2000-04-04 2004-02-10 Exxonmobil Research And Engineering Company Transition metal complexes and oligomers therefrom
US7686824B2 (en) 2003-01-21 2010-03-30 Angioscore, Inc. Apparatus and methods for treating hardened vascular lesions
US8080026B2 (en) 2003-01-21 2011-12-20 Angioscore, Inc. Apparatus and methods for treating hardened vascular lesions
US10076641B2 (en) 2005-05-11 2018-09-18 The Spectranetics Corporation Methods and systems for delivering substances into luminal walls
CN101578098B (zh) * 2006-06-28 2015-12-16 株式会社Ihi 药物、药物引导装置、磁性检测装置和药物设计方法
CN103130836A (zh) * 2013-03-01 2013-06-05 昆明贵研药业有限公司 具有抗肿瘤活性的铂（ii）配合物及其制备方法
US9724121B2 (en) 2014-02-02 2017-08-08 TriReme Medical, LLC Apparatus and methods for recannalization, valve repair and replacement

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7903361L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
NL7807334A (nl) * 1978-07-06 1980-01-08 Tno Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS6034958B2 (ja) * 1978-09-02 1985-08-12 喜徳 喜谷 新規白金錯体
NL8204067A (nl) * 1982-10-21 1984-05-16 Tno Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
NL181434C (nl) * 1980-01-03 1987-08-17 Tno Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing.
JPS56103192A (en) 1980-01-18 1981-08-18 Yoshinori Kitani Novel platinum complex
AU538863B2 (en) * 1980-05-27 1984-08-30 Bristol-Myers Company Platinum complex salts have anti-tumor property
JPS5715641A (en) * 1980-07-01 1982-01-27 Ntn Toyo Bearing Co Ltd Cutting and hardening of steel machine parts
JPS5716895A (en) * 1980-07-05 1982-01-28 Otsuka Chem Co Ltd Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS57156416A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Otsuka Chem Co Ltd Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient
US4500465A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
JPS6087295A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4562275A (en) * 1984-03-23 1985-12-31 Bristol-Myers Co. Antitumor platinum complexes
US4665210A (en) * 1984-12-17 1987-05-12 American Cyanamid Company Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
US4937358A (en) * 1987-06-23 1990-06-26 American Cyanamid Company Synthesis of cisplatin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US4737589A (en) 1988-04-12
ES2001586A6 (es) 1988-06-01
IL79819A0 (en) 1986-11-30
US4921984A (en) 1990-05-01
DE3667468D1 (de) 1990-01-18
US4864043A (en) 1989-09-05
DK405986A (da) 1987-02-28
DK405986D0 (da) 1986-08-26
HUT44266A (en) 1988-02-29
US5068376A (en) 1991-11-26
AU6180186A (en) 1987-03-05
CA1258865A (en) 1989-08-29
IE862281L (en) 1987-02-27
EP0219936B1 (en) 1989-12-13
AU595827B2 (en) 1990-04-12
EP0219936A1 (en) 1987-04-29
IE59225B1 (en) 1994-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198302B (en) Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components
EP0318464B1 (en) Antitumor platinum complexes
EP1430061B1 (en) Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same
CS239911B2 (en) Processing of complexed diamino platinum
HU224716B1 (en) Platinum complex, its preparation and therapeutic application
EP0282672B1 (en) Novel platinum complexes
GB2053212A (en) Cis-platinum(ii)amine lactate complexes
US4739087A (en) Antineoplastic platinum complexes
HU193339B (en) Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes
EP0457921B1 (en) Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor
JP5327751B2 (ja) 白金錯体化合物およびその利用
EP0376076A1 (en) Novel platinum complex
KR910009822B1 (ko) 백금 착화합물의 제조방법
HU196606B (en) Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same
EP0308910A2 (en) Novel platinum complex
US5498780A (en) Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same
US5101054A (en) Novel fluorine-containing platinum complex
JPH0523276B2 (hu)
EP0215393A2 (en) Platinum(II) complexes of 1,1-cyclobutane-dicarboxylate, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS6344591A (ja) 白金グリ−ン錯体の製造法
CS273618B2 (en) Method of diamino-platinous complex preparation
JPH05345792A (ja) 新規白金錯体
KR19980067689A (ko) 치환말론산 백금 착화합물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee