HU198302B - Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU198302B HU198302B HU863688A HU368886A HU198302B HU 198302 B HU198302 B HU 198302B HU 863688 A HU863688 A HU 863688A HU 368886 A HU368886 A HU 368886A HU 198302 B HU198302 B HU 198302B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- butanediamine
- preparation
- platinum
- priority
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 63
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 9
- GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCC(CN)CCN XGJHPGPVESLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diamine Chemical compound CC(N)CCCN UEICEJLUNGARHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Chemical group 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 12
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 8
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 5
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylbutane-1,4-diamine Chemical compound NC[C@H](C)CCN GGQJPAQXCYUEKB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CCN JJOABXBOTQOWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-1,4-diamine Chemical compound CC(C)(N)CCCN WHLFXPIYRPOHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1NC(=S)N=C1C1=CC=CN=C1 GAYWCADKXYCKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N beta-methyladipic acid Natural products OC(=O)CC(C)CCC(O)=O SYEOWUNSTUDKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antitumor aktivitású új platina-komplexek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Antitumor aktivitással rendelkező platina-komplexek közül a cisz-platin (dsz-dikloro-diamin-platina) már kereskedelmi forgalomban kapható, és erős hatása következtében sok esetben használják is. Más antitumor aktivitású platina-komplexek is ismertek különféle irodalmi helyekről. A fenti vegyületek közül a ligandumként egyenes szénláncú alkil-diamint tartalmazó platina-komplexek azokra a vegyületekre korlátozódnak, amelyek ligandumként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituens, például alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hasonló csoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám (15416/1982. vagy 103192/1981. közzétételi számú japán szabadalmi leírások).
Mint említettük, a cisz-platina kereskedelmi forgalomban kapható, mint rákellenes hatású platina-komplex. Azonban a cisz-platina vese-toxi dtása igen nagy, ami dózist korlátozó faktorként jelentkezik. Így a dsz-platin alkalmazásakor előírás, hogy az alkalmazás előtt és alatt nagy mennyiségű vizet is kell adni a betegnek, és a cisz-platint diuretikummal együtt kell alkalmazni, hosszú időn keresztül. Ezenkívül, mivel a cisz-platin vízben csak kis mértékben és lassan oldódik, nagyon alacsony koncentrádókban vihető csak be a szervezetbe. Továbbá, a dsz-platin hánytató hatása igen erős, ami a gyógykezelés során szintén problémát jelent. A cisz-platin fent ismertetett hátrányos tulajdonságai miatt olyan platina-komplexekre irányultak a kutatások, amelyek antitumor aktivitásuk mellett vízben jobban oldódnak, vese-toxicitásuk alacsonyabb és hánytató hatásuk kisebb, mint a cisz-platiné. Azonban ezidáig az ilyen irányú kutatások nem jártak sikerrel.
Ha az 1,4-bután-diamin vagy annak egy származéka platinaatommal reagálva koordinádós vegyületet alkot a diamin két nitrogénatomján keresztül, a platinaatomot is beleértve 7 atomot tartalmazó gyűrűs szerkezet alakul ki, amely alább a (11) általános képletben is látható. Általában héttagú gyűrűs szerkezetű komplexek előállítására igen nehéz a szokásos úton. Széles körű kutatásaink eredményeként sikerült ligandumként 1,4-bután-diamint vagy annak származékát tartalmazó platina(ll)-komplexeket előállítanunk, és azt tapasztaltuk, hogy ezek a komplexek antitumor aktivitással rendelkeznek, és vese-toxidtásuk lényegesen kisebb, mint a dsz-platiné. A találmány a fenti felismerésen alapul.
A találmány szerinti eljárás közelebbről a (11) általános képletű diamin-platina(ll)-komplexek előállítására vonatkozik. A (11) általános képletben
Rj, R2, Rj és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben Rj és Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2.
A fenti (11) általános képletben az Rj, R2, R3, R4, Rj és R« jelentése megadott rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, példaként a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot említjük.
A (11) általános képletben az X jelentésére megadott halogénatom például klór-, brómatomot stb. jelent.
A (11) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a két X együtt (b) vagy (c) általános képletű csoportot alkot. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyek (11) általános képletében Rj és R2 hidrogénatomot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőiként az alábbi vegyületeket említjük, a korlátozás szándéka nélkül:
1. dsz[dikloro-l,4-bután-diamin-platina],
2. dsz-[ciklobután-l,l-dikarboxilátoT ,4-bután-diamin-platina],
3. dsz-(4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina],
4. dsz-[dikloro-l-metil-1,4-bután-diamin-platinal,
5. dsz-[dikloro-l-metil-1,4-bután-diamin-platina],
6. dsz-[malonáto-l-metil-1,4-bztán-diamin-platinaJ,
7. dsz-[dklobután-l ,1-dikarboxiláto-1 -metil-1,4-bután-diamin-platina],
8. dsz-[(dimetil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina],
9. dsz-[(etil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina],
10. dsz[dikloro-l-etil-1 ,4-bután-diamin-platina],
11. risz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1 -etil-1,4-bután-diamin-platina],
12. dsz-[4-oxa-ciklohexán-l ,1-dikarboxiláto-1-etil-1,4-bután-diamin-platina],
13. dsz-[dik]oro-2 metil-l ,4-bután-diamin-platina],
14. cisz-[malonáto-2-metil-1,4-bután-diamin-platina],
15. cisz-fdklobután-1,1-dikarboxiláto-2-metil-1,4-but án-diamin -platina],
16. dsz-[4-oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2-met il-1,4-bután-diamin-platina],
17. cisz-[(dimetil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina],
18. dsz-]etil-malonáto)-2-l ,4-bután-diamin-platina],
19. dsz-[dikloro-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina],
20. dsz-[oxaláto-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
21. dsz-[malonáto-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
22. dsz-[dklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2,2-dimetil-1,4-bután-diamin-platina),
23. dsz-[4-oxa-dldohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2,2-dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
24. dsz-[(dimetil-malonáto)-2,2-dimetil-1 ,4-bután-diamin-platina],
25. dsz-[dikloro-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
26. dsz-[oxaláto-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
27. dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
28. dsz-[(dimetil-malonáto)-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina],
29. dsz-[dikloro-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
30. risz- oxaláto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
31. dsz-[malonáto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina],
32. dsz-[ciklobután-l ,l-dikarboxlláto-2-etil-l ,4-bután -diamin-platina],
33. dsz-[(dimetil-malonáto)-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina].
34. dsz-[oxaláto-2-izopropil-l ,4-bután-diamin-platina],
35. dsz-fdikloro-l ,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina].
A (11) általános képletű vegyületeket ismert eljárás - például az [Indián J. Chem. 8. 193 (1970)] irodalmi helyen ismertetett eljárás — felhasználásával állíthatjuk elő, de az eljárást módosítani, kell.
A találmány értelmében a (11) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben
Rí, R2, R3 és R, jelentése a fent megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, a reakdó termékeként (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-komplexet — a képletben Rí, R-2, R31 R4 és Hal jelentése a fent megadott —, majd kívánt esetben a kapott vegyületet víz jelenlétében ezüstionökkal reagáltatva diakvo-komplexszé alakítjuk, és a diakvo-komplexet egy (Via), (Vlb), (Vlc) vagy (Vld) képletű dikarbonsawal — a képletekben Rj, R6 és m jelentése a fent megadott -, vagy annak sójával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást alább részletesen ismertetjük.
A (IV) általános képletű vegyületet az ,1. reakdóvázlatnak megfelelően reagáltatjuk az (V) általános képletű diaminnal. A reakdóvázlat képleteiben az M jelentésére definiált, egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom például nátrium-, kálium-, céziumatom vagy hasonló atom lehet, Hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, és Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott.
A fenti reakdóban a tetrahalogeno-platinátot és a diamint vizes közegben, előnyösen vízben reagáltatva kapjuk a dihalogeno-diamin-platinát. A vizet 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 5- 500 liter, még előnyösebben 5—160 liter, legelőnyösebben 20- 80 liter mennyiségben használjuk. A diamint 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 0,5—4 mól, legelőnyösebben 0,9-1,2 mól mennyiségben használjuk. A reakaót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—70 °C-on játszatjuk le, keverés közben. A reakaót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a tetrahalogeno-platinát vizes oldatát és a diamin vizes oldatát fokozatosan, külön-külön adagoljuk desztillált vízbe. A beadagolást előnyösen lassan, rendszerint 1—6 órán keresztül végezzük. A reakaót levegőn is lejátszathatjuk, de előnyösen inért gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában dolgozunk.
A következő lépésben a (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platinát vízben szuszpendáljuk és ezüstionokkal reagáltatjuk, a 2. reakdóvázlatnak megfelelően. A kapott ezüst-halogenid csapadékot szűrősei eltávolítva kapjuk a (111) általános képletű diakvo-komplex vizes oldatát.
A (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplex szuszpendálására megfelelő mennyiségű, előnyösen 5-150 liter vizet használunk, 1 mól (Ha) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Az ezüstion mennyisége nem kritikus, de gazdaságossági szempontból előnyösen 0,5-6 ekvivalens ezüstiont használunk 1 ekvivalens (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplexre vonatkoztatva, A feleslegben való adagolás elkerülése különösen előnyösen 1,9—2 ekvivalens ezüstiont használünk 1 ekvivalens (11a) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—80 °C-on játszatjuk le, keverés közben. Az ezüstiont például ezüst-nitrát, ezüst-szulfát, ezüst-perklorát vagy ezüst-acetát formájában juttatjuk · reakcióelegybe.
A kapott (Hl) általános képletű diakvo-komplexet végül egy dikarbonsav-sóval, dikarbonsav-monohidro gén-sóval vagy dikarbonsawal reagáltatjuk. A reakd ót például oly módon játszatjuk le, hogy a (Hl) álta lános képletű diakvo-komplex vizes oldatához megfelelő mennyiségű dikarbonsav-sót, dikarbonsav-monohidrogén-sót vagy dikarbonsavat tartalmazó vizes oldatot adunk. A fenti sót vagy savat előnyösen 0,5— - 10 mól, különösen előnyösen 0,9—6 mól mennyiségben használjuk 1 mól (111) általános képletű diakvo-komplexre vonatkoztatva. A reakaót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-90 °C-on játszatjuk le. A reakdó termékeként (11b) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X’ jelentése egy, az X jelentésére megadott, de halogénatomtól eltérő csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (11) általános képletű vegyületek szerkezetét különféle analitikai eljárásokkal — például elemanalízissel, infravörös abszorpdós spektrometriával, gyors atom bombázásos tömegspektrometriával (FABMS Pt194) és hasonló eljárásokkal — derítettük fel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vesetoxidtása és hánytató hatása igen kicsi, vízben jól szolubilizálódnak, és gyorsan feloldódnak vízben, antitumor aktivitásuk kiváló, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként tumorok kezelésére alkalmazhatók. Tumor kezelésére injekdó vagy orális készítmény formájában, és egyéb formában is alkalmazhatók. A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek levegőn szobahőmérsékleten stabilak, így nem igényelnek alacsony hőmérsékletű raktározást.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa dsz-[Dikloro-l ,4-bután-diamin-platina] (1. vegyület) előállítása g kálium-[tetrakloro-platinát(Il)]-ot 350 ml vízben oldunk. Az oldathoz 16 g kálium-jodid 50 ml vízzel készült oldatát adjuk, keverés közben. A reakcióelegyet 5 percen át 35 °C-on tovább keverve fekete, vizes kálium-[tetrajodo-platinát(U)]-oldatot kapunk.
Másik edényben 2,12 f 1,4-bután-diamint 400 ml vízben oldva vizes 1,4-bután-diamin-oldatot kapunk.
Egy lombikba 250 ml vizet mérünk. A vízhez cseppenként hozzáadjuk a fent kapott vizes kálium-[tet-31 rajodo-platinát(Il)]-oldatot és vizes 1,4-bután-diamin-oldatot, egyidejűleg, két órán át, állandó sebességgel, miközben az elegyet 60 °C-on keverjük, a kapott vörösesbarna kristályokat leszűrjük, és vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, a megadott sorrendben. A kristályokat vákuumban szárítjuk. 9,74 g (75,3%) dsz-[dijodo-l ,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, kristályos formában.
g fent kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 620 mg ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 60 °C-on 20 percen át keveijük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az ezüst-jodidot szűréssel eltávolítjuk. Az ezüst-jodid csapadékot vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és hozzáadjuk 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A kapott sárga kristályokat leszűrjük, kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
Cím szerinti 1. vegyületet kapunk, a hozam 538 mg.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 13,57, H: 3,42, N: 7,91, Pt: 55,09%, talált: C: 13,44, H: 3,56, N: 8,04, Pt: 54,8%.
FAB-MS: (M+H)+= 353.
2. példt dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] (2. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 537 mg 1,1-dklobután-dikarbonsav 7,26 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át keveijük. A reakdóelegyet ezután 5 ml térfogatra koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat feszüljük, kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
457 mg cím szerinti 2. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított. C: 28,24, H: 4,27, N: 6,59, Pt:4S,86%, talált: C: 28,56, H: 4,41, N: 6,48, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 425.
3. példa dsz-[4-Oxa-dk!ohexán-l ,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] (3. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 653 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 324 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsav 7,26 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakdóelegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük. A reakdóelegyet 5 ml térfogatra koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 *C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban .szárítjuk.
493 mg cím szerinti 3. vegyületet kapunk.
Elemanalizis eredmények: számított: C:29,01, H:4,43,N:6,15,Pt:42,82%, talált: C: 28,76, H: 4,62, N: 6,04, Pt: 42,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 455.
4. példa \
dsz-[Dikloro-l -metil-1,4-butáh-diamin-platina] (4. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,46 g 1-metil-1,4-bután-diamint használunk. 9,64 g (72,6%) dsz-[dijodo-l-metil-1,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 604 mg nátrium-nitrátot és 636 mg nátrium-kloridot használunk.
400 mg cím szerinti 4. vegyületet kapunk, sárga kristályos formában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 16,31, H: 3,83, N: 7,61, Pt: 52,99%, talált: C. 16,57, H: 3,98, N: 7,81, Pt: 53,0%.
FAB-MS. (M+H)+= 367.
5. példa dsz-[Odaláto-l -metil-1,4-bután-diamin-platina] (5. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid helyett 669 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldatának hozzáadása után a reakdóelegyet 60 °C-on 2 órán át keveijük. A kapott elegyet ezután 5 ml-re koncentráljuk és 0 ’C-ra hűtjük. A kivált fehér kristályokat leszűijük, kevés 0 ’C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
426 mg cím szerinti 5. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 21,82, H: 3,66, N: 7,27, Pt: 50,63%, talált: C. 22,01, H: 3,71, N: 6,98, Pt: 52,0%.
FAB MS(M-H)+ = 385.
6. példa dsz-[Malonáto-l-metil-1,4-bután-dlamin-platina] (6. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 378 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után kapott elegyet 8 órán át 50 °C-on keverjük. A reakdóelegyet ezután 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
305 mg cím szerinti 6. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H:4,04, N:7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,38, H: 4,27, N: 6,80, Pt: 48,4%.
FAB-MS: (M+H)*= 399.
7. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1 -metil-1,4-bután-diamln-platina] (7. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátriúm-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 523 mg dklobután-1,1-dikarbonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keveqük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 v-ra hűtiük. A kivált fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 *C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
608 mg cím szerinti 7. vegyüle.tet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C. 30,07, H: 4,59, N: 6,38, Pt: 4,40%, talált: C: 29,88, H: 4,44, N: 6,53, Pt: 44,1%.
FAB-MS; (M+H)+= 439.
8. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-l-metil-1,4-bután-diamin-platina] (8. vegyület) előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 480 mg dimetil-malonsav 7,08 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 50 °C-on 6 órán át keverjük. Az elegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 cos vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
532 mg cím szerinti 8. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C; 28,11, H: 4,72, N: 6,55, Pt: 45,65%, talált: C: 28,40, H: 4,91, N: 6,30, Pt: 46,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 427.
9. példa
Cisz-[(Etil-malonáto)-l -metil-1,4-bután-diamin-platina] (9. képletű vegyület előállitása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 480 mg etil-malonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 *C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 v-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
575 mg cím szerinti 9. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H. 4,72, N: 6,55, Pt: 45,65%, talált: C: 27,88, H: 4,65, N: 6,48, Pt: 46,1%.
FAB-MS: (M+H)*= 427.
10. példa - · dsz-[Dikloro-l -etil-1,4-bután-diamin-platina] (10. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 1-etil-1,4-b után-diantint használunk. 10,90 g (80,1%) dsz-[dijodo-l -etil-1,4-bután-diamin-platinaj-t kapunk, vörösesbanra kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
394 mg cím szerinti 10. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N. 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 18,99, H:4,50, N: 7,55,Pt: 50,1%. .
FAB-MS: (M+H)+= 381.
11. példa dsz-[Gklobután-l ,1-dikarboxiláto-l -etil-1,4-bután-diamin-platina] (11. vegyület) előállítása
A 10. példában leírtak szerint járunk el, de 620 mg nátrium-klorid 5 ml 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg dklobután-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtiük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 ’C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
342 mg cím szerinti 11. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,53, H. 4,71, N: 6,36, Pt: 42,6%.
FAB-MS: (M*H)+= 453.
12. példa dsz-[4-Oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-1 -etil -1,4-bután-diamin-platina] (12. vegyület) előállítása
A 10. példában leírtak szerint járunk el, de 620 mg nátrium-ldorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 616 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsav 7,08 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott reakdóelegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 c-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
321 mg cím szerinti 12. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 32,30, H: 5,00, N: 5,79, Pt: 40,35%, talált: C: 32,51, H: 5,12, N: 6,01, Pt: 39,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 483.
13. példa .
dsz-[Dikloro-2-metil-1,4-bután-diamin-platina] (13. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,12 g
1,4-bután-diamin helyett 2,46 g 2-metil-1,4-bután-diamint használunk. 9,94 g (74,9%) dsz-[dijodo-2-metil-l,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1, példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 g fenti vegyületet, 604 mg ezüst-nitrátot és 636 mg nátrium-kloridot használunk.
238 mg cím szerinti 13. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Hemanalízis eredmények:
számított: C 16,31, H: 3,83, N: 7,61, Pt: 52,99%, talált:' C: 16,15, H: 3,70, N: 7,44, Pt: 53,1%.
FAB-MS: (M+H)+= 367.
14. példa dsz-[Malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (14. vegyület) előállítása
A 13. példában leírtak szerint járunk el, de 636 mg náírium-ldorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 227 mg malonsav 4,36 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott reakdóelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűt|ük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 C-ra hűtött vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
125 mg dm szerinti 14. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,22, H: 3,99, N: 7,41, Pt: 49,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 399.
15. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (15. vegyület) előállítása
A 14. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 227 mg malonsav 4,36 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal készült oldata helyett 523 mg dklobután-1,1 -díkarbonsav 7,29 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
131 mg cím szerinti 15. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 30,07, H:4,59, N: 5,38, Pt:44,40%, talált: C: 30,20, H: 4,31, N: 6,15, Pt: 44,5%.
FAB-MS: (M+H)+= 439.
16. példa dsz-[4-Oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2-metil-1,4-bután-diamin-platina] (16. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 632 mg 4-oxa-dklohexán-l ,1-dikarbonsavat használunk.
171 mg cím szerinti 16. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 30,71, H: 4,72, N: 5,97, Pt: 41,56%, talált: C: 30,28, H: 4,88, N: 6,10, Pt: 42,0%.
FAB-MS: (M+H)+= 469.
17. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután•diamin-platina] (17. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 480 mg dimetil-malonsavat használunk.
141 mg cím szerinti 17. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H: 4,72, N: 6,56, Pt: 45,65%, talált: C: 27,80, H. 4,52, N: 6,26, Pt: 45,4%.
FAB-MS: (M+H)+= 427.
18. példa dsz-[(Etil-malonáto)-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] (18. vegyület) előállítása
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 523 mg dklobután-1,1-díkarbonsav helyett 480 mg etil-malonsavat használunk.
124 mg cím szerinti 18. vegyületét kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 28,11, H. 4,72, N: 6,56, Pt: 45,65%, talált: C: 27,60, H: 4,91, N: 6,10, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M’H)U 427.
19. példa cisz-(Dikloro-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina] (19. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 2,2-dimetil-l ,4-bután-diamint használunk. 11,2 g (82,3%) dsz-[dijodo-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platiná]-t kapunk, sárgásbarna kristályok formájában. A továbbiakban is az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet, 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
283 mg cím szerinti 19. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 19,12, H: 4,03, N: 7,01, Pt: 50,8%.
FAB-MS: (M*H)+= 381.
20. példa dsz-[Odaláto-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina] (20. vegyület) előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátirum-klorid 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 2 órán át 60 °C-on keveijük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 ’C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0 C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
448 mg cím szerinti 20. vegyületet kapunk.
Elemanalizis eredmények: számított: C: 24,06, H. 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 23,99, H:4,ll, N: 6,86, Pt:49,3%.
FAB-MS: (M+H)+= 399.
21. példa dsz-[Malonáto-2,2-dimetil-l,4-bután-diamln-platina] (21. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg káli um-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 368 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
331 mg cím szerinti 21. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 26,15, H: 4,39, N: 6,78, Pt: 47,20%, talált: C: 26,51, H: 4,55, N: 6,41, Pt: 46,1 %.
FAB MS: (M+Hf-413.
22. példa dsz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto^^-dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (22. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg ciklobután-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
375 mg cím szerinti 22. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,81, H: 5,01, N: 6,36, Pt:43,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 453.
23. példa dsz-[4 -Oxa-dklohexán-1,1 -dikarboxil át o-2,2 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (23. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 616 mg 4-oxa-dklohexán-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
326 mg cím szerinti 23. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 32,30, H: 5,00, N: 5,79, Pt: 40,35%, talált: C: 33,11, H: 4,97, N: 6,01, Pt: 39,8%.
FAB MS:(M41)%483.
24. példa dsz-[9dime til-malonáto >2,2-di metil-1,4-butándiamin-platina] (24. vegyület) előállítása
A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 467 mg dimetil-malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
407 mg cím szerinti 24. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt:44,20%, talált. C: 30,14, H: 5,28, N: 6,19, Pt: 43,9%.
FAB—MS(M+H)+=441.
25. példa ' dsz-[Dikloro-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platina) (25. vegyület)előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 1,1-dimetil-1,4-bután-diamint használunk. 10,62 g (78,0%) dsz-[dijodo-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platíná]-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet, 589 g ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
264 mg dm szerinti 25. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H. 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 18,77, H: 4,33, N: 7,58, Pt: 50,7%.
FAB—MS(M+H)+= 381.
26. példa dsz-[Oxaláto-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (26. vegyület) előállítása
A 25. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 652 mg kálium-oxalát-mono-. hidrát 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadása után kapott elegyet 60 C-on 2 órán át kévéjük. A reakcióelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd 0 *C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűijük, kevés 0 C-os vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
433 g dm szerinti 26. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,31, H: 4,22, N: 7,01, Pt. 49,2%.
FAB-MS. (M»H)+= 399.
27. példa dsz-[Ciklobután-l ,1-dikarboxiláto-l ,1-dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (27. vegyület) előállítása
A 26. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 510 mg ciklobután-1,1-dikarbonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxld-oldattal készült oldatát használjuk.
207 mg dm szerinti 27. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 32,02, N: 5,11, N: 6,01, Pt: 44,2%.
FAB—MS:(M+H)+-453.
28. példa dsz-[(Dimetil-malonáto)-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina] (28. vegyület) előállítása
A 27. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 510 mg riklobután-l,l-dikarbonsavhelyett 467 mg dimetil-malonsavat használunk.
337 mg dm szerinti 28. vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Elemanalizis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt:44,20%, talált: C: 30,22, H: 5,36, N: 6,10, Pt:43,4%.
FAB MS:(M+H)+= 441.
29. példa dsz-[Dikloro-2-etil-l ,4 bután-diamln-platina] (29. vegyület) előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,12 g 1,4-bután-diamin helyett 2,80 g 2-etil-l ,4-bután-diamint használunk. 10,32 g (75,8%) cisz-[dijodo-2-etil-l,4-bután-diamin-platináJ-t kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g fenti vegyületet 589 mg ezüst-nitrátot és 620 mg nátrium-kloridot használunk.
257 mg cím szerinti 29. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 18,86, H: 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04%, talált: C: 19,00, H: 4,35, N: 7,16, Pt: 51,0%.
FAB-MS. (M+H)+=381.
30. példa dsz-[Oxaláto-2-etil-l ,4-bután-diamin-pIatina] (30. vegyület) előállítása
A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 620 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vizzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük, kevés 0°C-os vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
428 mg cím szerinti 30. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 24,06, H: 4,04, N: 7,02, Pt: 48,85%, talált: C: 24,33, H: 4,17, N: 6,96, Pt: 48,5%.
FAB-MS: (Mrii)% 399.
31. példa dsz-[Malonáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] (31. vegyület) előállítása
A 30. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 652 mg kálium-oxalát-monohidrát 5 ml vízzel készült oldata helyett 368 mg malonsav 6,90 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát használjuk.
280 mg cim szerinti 31. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények, számított: C: 26,15, H: 4,39, N: 6,78, Pt: 47,20%, talált: C: 26,53, H: 4,50, N: 6,59, Pt: 46,1%.
FAB MS: (M+H)*=413,
32. példa cisz-[Ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina] (32. vegyület) előállítása
A 31. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 368 mg malonsav helyett 510 mg dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.
451 mg cím szerinti 32. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 31,79, H: 4,89, N: 6,18, Pt: 43,03%, talált: C: 31,51, H: 4,67, N: 6,22, Pt: 42,1%.
FAB-MS: (M*H)% 453.
33. példa cisz-[(Di me til-malonáto)-2-etil -1,4 -bút án-diamin-platina] (33. vegyület) előállítása
A 31. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 368 mg malonsav helyett 467 mg dimetil-malonsavat használunk.
361 mg cím szerinti 33. vegyületet kapunk.
Elemanalízis eredmények: számított: C: 29,93, H: 5,02, N: 6,35, Pt: 44,20%, talált: C: 30,14, H: 5,18, N: 6,19, Pt: 45,2%.
FAB-MS: (M+H)+= 441.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fizikai jellemzőit az 1. táblázatban ismertetjük.
198 302
1. tábi ázat (1) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület száma | Oldhatóság vízben (mg/ml) | Ν-Η | ÍR abszorpdós spektrum | |
(cm | (cm'1) C-0 | |||
1. | > 2 * | 3250-3150 | ||
2. | > 5 | 3210-3130 | 1650-1610 | |
3. | . >io . | 3230-3120 | 1670-1630 | |
4. | > 2 * | 3240-3150 | ||
5. | > 3 | 3220- 3140 | 1700-1685 | |
6. | >10 | 3260-3090 | 1640-1600 | |
7. | >5 | 3220-3110 | 1660-1600 | |
8. | >20 | 3230-3140 | 1640-1590 | |
9. | >1θ * | 3250-3110 | 1630-1590 | |
10. | > 2 * | 3230-3120 | ||
11. | > 3 | 3210-3100 | 1650-1600 | |
12. | > 5 | 3230-3090 | 1680-1620 | |
13. | > 2 * | 3248-3225 | ||
14. | >50 | 3200-3125 | 1730-1610 | |
15 | > 8 | 3200-3125 | 1700-1620 | |
16. | >15 | 3200-3130 | 1690-1610 | |
17. | >20 | 3250- 3125 | 1680-1640 | |
18. | >10 * | 3190-3120 | 1710-1620 | |
19. | > 2 * | 3220-3130 | ||
20. | >3 . | 3260-3140 | 1690-1660 | |
21 | > 5 | 3190-3120 | 1680-1610 | |
22. | > 3 | 3220-3130 | 1620-1600 | |
23. | > 3 | 3230-3130 | 1650-1590 | |
24. | >10 | 3250-3140 | 1640-1590 | |
25. | > 2 * | 3210-3130 | ||
26. | > 3 | 3220-3140 | 1700-1660 | |
27. | >10 | 3220-3130 | 1640-1600 | |
28. | >1θ Λ | 3240-3140 | 1640-1590 | |
29. | > 2 * | 3220-3130 | ||
30. | > 3 | 3240-3120 | 1690-1660 | |
31. | >10 | 3230-3130 | 1680-1600 | |
32. | > 5 | 3220-3130 | 1530-1590 | |
33. | >10 | 3240-3150 | 1650-1600 |
* oldhatóság fiziológiás sóoldatban
Figyelembevéve azt hogy a dsz-platln oldhatósá- qq ga közel 1,2 mg/ml fiziológiás sóoldatban, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek-szemmel láthatóan jobban oldódnak vízben, mint a cisz-piatin.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezenkívül gyorsan oldódnak vízben. Ezért a találmány szerinti vegyületeket injekdó formájában alkalmazva, 55 azokat a beadás előtt oldhatjuk vízben, és a kapott vizes oldatot azonnal alkalmazhatjuk a feloldódást követően.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumorellenes hatását sz alábbi kísérleti példákkal bizonyítjuk. 60
1. kísérleti példa
Növekedésgátló hatás vizsgálata tenyésztett L1210 egér leukémia sejten
Az L1210 egér leukémia sejteket 10% magzati boqúszérumot tartalmazó RPMI tápközegben tenyésztjük.
A %-os gátlást a vizsgálandó vegyületek jelenlé tében és azok távollétében meghatározott sejtszámból számítjuk ki. Az lCJ0-értéket (vagyis az 50%-os gátlást okozó koncentrádót) grafikonból határozzuk meg, amelyet úgy készítünk, hogy logaritmikus valószínűségi papíron ábrázoljuk a %-os gátlást a koncén t rád ó függvényében.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
198.302
2.táblázat (1) általános képletű vegyületek növekedésgátló 5 hatása tenyésztett L1210 egér leukémia sejtben
Vegyület 1C5O száma (pg/ml)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21. 22.
23.
24.
25.
26. 28.
29.
30.
31.
32.
33.
0,33
0,88
0,65
0,20
0,29
0,76
2,80
0,90
2,40
0,35
4,70
1,05
0,10
0,74
1,20
0,43
0,50
0,84
0,20
0,37
0,72
2,20
0,44
0,78
0,25
0,30
4,5Q
0,05
0,06
0,66
0,67
0,23
Amint a 2. táblázat eredményeiből látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ala- 40 csony koncentrációban gátolják a tumorsejtek növekedését.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is kiválógan gátolják, amely rezisztencia a ász-platina adagolásának: eredményeként kialakult 45 szerzett rezisztenda. A fenti aktivitást a 2. kísérleti példában ismertetjük, a találmány szerinti eljárással előállított 15. vegyület esetén.
2. kísérleti példa gg
Növekedésgátlás vizsgálata cisz-platínnal szemben rezisztens tumorsejtekben
Nőstény CDFr egerek hasüregében 1x10® L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A beoltás után 2 nappal 55 az egereket intraperitoneálisan 6 mg/kg dsz-platinnal kezeljük, öt nap elteltével a tumorsejteket újabb CDFj nőstény egerek hasüregébe oltjuk át, és az egereket azonos módon kezeljük. A fenti eljárás ismétlésével dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejteket kapunk. 60
A fenti eljárással kapott rezisztens tumorsejtek elleni növekedésgátló hatást az 1. kísérleti példáján leírtak szerint vizsgáljuk, és meghatározzuk a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek 1C5O-értékét (amelyet a továbbiakban 1C5 0 R-nek jelölünk). Ezután kiszámítjuk az 1C5OR arányát a dsz-platinnal szemben nem rezisztens tumorsejtek 1CS 0 -értékéhez viszonyítva, azaz az 1C5OR/1CSo hányadost.
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
Vegyület száma | 1C50R/1C50 | |
L1210 tumorsejt | P388 tumorsejt | |
dsz-platin | 11,4 | 10,7 |
15 | 3,19 | 3,26 |
A 3. táblázat eredményeiből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsony koncentrádóban gátolják még a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is.
3. kísérleti példa
Tumorellenes hatás vizsgálata in vivő L1210 egér leukémia sejten hetes nőstény CDF, egerek hasüregében 1x10® L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A következő naptól kezdve 5 napon keresztül naponta egy alkalommal az állatokat intraperitoneálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel. A kontroll csoportnak (kezeletlen csoport) hasonló módon csak fiziológiás sóoldatot adagolunk. A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport átlagos túlélési idejét (T) és a kontroll csoport átlagos túlélési idejét (C) meghatározzuk, és kiszámítjuk a T/C értéket %-ban (T/Cxl00), a következő egyenlet segítségével.
JIQ. Kezelt csoport átlagos túlélési ideje x1qq Kontroll csoport átlagos túlélési ideje
Ha a vizsgálat során az egér a vizsgált vegyület akut toxidtása következtében pusztul el, a szokásos módon meghatározzuk az 50%-os letális dózist (LDso)
Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük. A táblázatban a max. (T/C) a T/C maximális értékét jelenti, és az optimális dózis azt a dózist jelenti, amelylyel a max (T/C) érték elérhető, azaz az optimálisan adagolható mennyiséget,
4. táblázat (1) általános képletű vegyületek tumorellenes hatása in vivő
Vegyület száma | Max (T/C) | Optimális dózis (mg/kg) | LD5o (mg/kg) |
1. | 203 | 2 | 4,8 |
2. | 182 | 32 | 48,0 |
3. | 132 | 8 | 8,4 |
-101
4. | 225 | 2 | 2,4 |
5.· | 273 | 4 | 6,0 |
6. | 359 | 32 | 48,0 |
7. | 176 | 64 | — |
8. | 189 | 64 | |
9. | 222 | 64 | 96,0 |
10. | 210 | 4 | 6,0 |
11. | 139 | 64 | |
12. | 181 | 64 | — |
13. | 187 | 2 | 4,2 |
14. | 346 | 32 | — |
15. | 182 | 32 | 80,0 |
16. | 167 | 8 | 12,0 |
17. | 238 | 32 | — |
18. | 264 | 16 | 24,0 |
19. | 359 | 4 | 6,0 |
20. | 272 | 8 | 12,0 |
21. | 301 | 32 | 48,0 |
22. | 320 | 128 | |
23. | 159 | 32 | — |
24. | 253 | 64 | — |
25. | 150 | 2 | 3,0 |
29. | 261 | 2 | 3,0 |
30. | 253 | 8 | — |
32. | 275 | 32 | - |
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek L1210 egér leukémia sejtekkel beoltott egéren,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az L1210 egér leukémia sejtektől eltérő, egyéb tumorsejtekkel beoltott egereken is élettartamot meghosszabbító hatást fejtenek ki, amelyet a 4. kísérleti példában a 15, vegyület esetén bizonyítunk.
4. kísérleti példa .
Tumorellenes aktivitás vizsgálata in vivő különféle tumorokon hetes, nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10* egér leukémia P388 sejtet oltunk, és az állatoknak a következő naptól kezdve 5 napon keresztül intraperitoneálisan adagoljuk a 15. vegyületet, naponta egy alkalommal.
Másik kísérletben hím BDFi egerek hasüregébe lxlO6 egér tüdőrákot okozó Lewis tüdőkardnoma sejtet oltunk, és a következő naptól kezdve az állatokat 5 napon keresztül, naponta egy alkalommal kezeljük intraperitoneálisan a 15. vegyülettel.
Harmadik kísérletben nőstény C57BL/6 egerek oldalába szubkután módon 1x10* egér fibroszarkoma m5076 sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel.
Negyedik kísérletben nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10* egér vastagbélrák (colon 26) sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel. A megfelelő kontroll csoportoknak (kezeletlen csoport) fiziológiás sóoldatot adagolunk.
A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport és a kontroll csoport túlélési idejéből kiszámítjuk az átlagos túlélési időket. A fenti értékekből kiszámítjuk a
T/C %-ot, a következő egyenlet alapján:
T/C= KezeB csoport átlagos túlélési ideje χjqq
Kontroll csoport átlagos túlélési ideje Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.
5. táblázat
15. vegyület tumorellenes aktivitása különféle tumorokon
Tumorsejt | max (T/C) | Optimális dózis (mg/kg) |
P388 | 260 | 32 |
LL | 222 | 32 |
M5076 | 152 | 16 |
colon 26 | 198 | 32 |
Az 5. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle tumorsejtekkel fertőzött egerek esetén is ki-, fejezett élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitását az 5. kísérleti példában ismertetjük.
5. kísérleti példa (1) általános képletű vegyületek vese-toxicitása
A vizsgálandó vegyületet egyszer adagoljuk 6 hetes hím CDFj egereknek, intraperitoneálisan. Négy nap múlva az állatoktól vért veszünk a vér karbamid-nitrogén koncentrációjának meghatározására (BUN-érték).
Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. A dsz-platin optimális dózisa a 3. kísérleti példa szerinti vizsgálatban 4 mg/kg, de a fenti vese-toxidtási vizsgálatban a BUN-értéke sokkal magasabb, mint a normális érték (30 mg/dl, vagy alacsonyabb), még akkor is, ha a dsz-platint az optimális dózis négyszeresének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A fenti eredmény alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket is a 3. kísérleti példában meghatározott optimális dózisok négyszeresének megfelelő, vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A 6. táblázatban a testtömeg aránya a vegyület beadásának napján és az azt követő 4. napon mért testtömegek hányadosa.
Vegyület száma | Dózis (mg/kg) | Testtömeg arány | BUN-érték (mg/dl) |
fiziológiás sóoldat | - | 1,05 | 22,7 |
dsz-platin | 16 | 0,72 | 92,9 |
1. | 8 | 0,72 | 92,9 |
2. | 128 | 0,73 | 16,2 |
4. | 8 | 0,75 | 28,4 |
5. | 16 | 0,76 | 12,9 |
6. | 128 | 0,75 | 24,6 |
-111
7. | 256 | 0,85 | 13,1 |
8. · | 256 | 0,71 | 25,4 |
10. | 16 | 0,74 | 21,3 |
11. | 256 | 1,09 | 23,2 |
12. | 256 | 0,94 | 16,8 |
13. | 20 | 0,74 | 22,6 |
14. | 128 | 0,72 | 15,9 |
15. | 240 | 0,74 | 19,8 |
17. | 128 | 0,73 | 16,7 |
18. | 64 | 0,7.4 | 19,6 |
19. | 16 | 0,76 | 15,7 |
20. | 32 | 0,75 | 13,5 |
21. | 128 | 0,76 | 16,7 |
22. | 512 | 0,89 | 14,4 |
23. | 128 . | 0,79 | 15,0 |
24. | 256 | 0,79 | 19,7 |
25. | 8 | 0,79 | 16,8 |
29. | 8 | 0,72 | 18,1 |
30. | 32 | 0,87 | 18,2 |
32. | 128 | 0,74 | 19,7 |
A 6. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása után mért BON érték sokkal alacsonyabb, mint a kereskedelmi forgalomban lévő cisz-platin alkalmazása után mért érték, és közel azonos a fiziológiás sóoldat adagolása után mérhető BUN-értékkel. A fenti eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitása igen kicsi. Ennek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony vese-toxicitású tumorellenes hatóanyagként alkalmazhatók. A fenti jellemzők, és nagy vízoldhatóságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intravénás injekció formájában nem folyamatosan, hanem nagy adagokban is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ligadumként aszimmetriás szénatomot tartalmazó diamint is tartalmazhatnak. A fenti aminokat optikai rezolválásnak vetjük alá az optikai izomerek előállítása céljából. Az izomereket használva ligandumként, előállítjuk a megfelelő komplexeket, és megvizsgáljuk azok biológiai aktivitását is. A fenti eljárásokat és vizsgálatokat az alábbi példákkal és kísérleti példákkal szemléltetjük, a 15. vegyület esetén.
34. példa
R-2-Metil-l ,4-bután-diamin előállítása
200 g tömény kénsav és 320 ml benzol elegyéhez 40 g R-3-metil-adapinsavat adunk. Az elegyet vízfürdőn 45 °C-on melegítve feloldjuk a 3-metil-adipinsavat. A kapott oldathoz 56 g nátrium.-azidot adunk részletekben, és az elegyet 45-50 °C-on tartjuk. A nátrium-azid hozzáadása után az elegyet 10 percen át tovább keverjük. A reakcióelegyhez ezután 200 g nátrium-hidroxidot tartalmazó telített oldatot csepegtetünk. A kapott nátrium-szulfát csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből elválasztjuk a benzolos fázist. A szűrlet vizes fázisát 500 ml benzollal, 500 ml dietil-éterrel, és végül 500 ml kloroformmal extraháljuk, négyszer. Az összes extraktumot egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. A koncentrátumot vákuumban ledesztillálva dm szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 6,92 g (27,1%)
Forráspont: 83 °C/387O Pa
Tisztaság: 93,3%
Optikai tisztaság: 100%
A fenti példában és a többi példában is a tisztaságot és optikai tisztaságot ismert módszerekkel, például gázkromatográfiásán, optikai forgatóképesség mérésével, vagy hasonló módon állapítjuk meg. „
35. példa
2-Metil-l ,4-bután-diamin optikai izomerjeinek szétválasztása optikai rezolválással
A 2-metil-l ,4-bután-diamin optikai rezolválására a fenti vegyületet dibenzoil-borkősawal sóvá alakítjuk, és a sót átkristályositjuk (az optikai izomerek oldhatósága egymástól eltérő). Az R-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (-)-dibenzoil-borkősavat, az S-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (+)-dibenzoil-borkősavat használunk. A rezolválás hozamát, és a 2-metil-l ,4-bután-diamin két izomerjének tisztaságát és optikai tisztaságát a 7. táblázatban ismertetjük.
7. táblázat
2-metil-l ,4-bután-diamin rezolválása
Rezolválás hozama (%) | Tisztaság (%) | Optikai tisztaság (%) | |
R-izomer | 57,8 | 100 | 98,6 |
S-izomer | 51,4 | 100 | 98,8 |
A 34. és 35. példa szerint előállított izomerek alkalmazásával, a 15. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a asz-[dklobután-l ,l-dikarboxiláto-R-2-metil-l,4-bután-diamin-platiná]-t (15R vegyület) és a dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-S-2-metU-l ,4-bután-diamin-platináj-t (15S vegyület). A 8. táblázatban ismertetjük a fenti komplexek hozamait és elemanalízis eredményeit, ha a szintézist kálium-[tetrakloro-platinátQljjTiől kiindulva végezzük, a fizikai állandókat a 9. táblázatban ismertetjük. A komplexek (M+H)+ értéke FAB—MS módszerrel mérve mindkét esetben 439.
8.táblázat
Vegyület száma | Hozam (%) | Elemanalízis eredmények (%) C Η N Pt |
15R | 24,6 | 29,98 4,43 6,22 44,8 |
15S | 23,1 | 30,21 4,37 6,36 45,0 |
-121
9. táblázat
Vegyület száma | Oldhatóság vízben (mg/ml) | ÍR abszorpdós spektrum (cm'1) | |
N-H | C=O | ||
15R | 15 | 3200-3125 | 1700-1620 |
15S | 15 | 3210-3130 | 1700-1620 |
A 15R és 15S optikai izomereket az 1. és 3. kísérleti példákban leírtak szerint vizsgáljuk. Az eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük.
10. táblázat
Vegyület száma | IC50 (/rg/ml) | Max (T/C) Optimális LD5 0 | |
dózis (1 (mg/kg) | ng/ml) | ||
15R | 0,78 | 189 32 | 33,6 |
15S | 1,08 | 206 32 | 48,0 |
A 15R és 15S optikai izomereket a 4. kísérleti pél- |
dában leírtak szerint is megvizsgáljuk. Azeredményeket a 11. táblázatban ismertetjük.
11. táblázat .
Vegyület száma | Tumorsejt | max (T/C) | Optimális dózis . (mg/kg) |
15R | P388 | 253 | 20 |
15R | LL | 166 | 30 |
15S | P238 | 253 | 40 |
15S | LL | 164 | 50 |
A 15R és 15S izomerek vese-toxidtását is meghatároztuk az 5. kísérleti példában leírtak szerint. Az eredményeket a 12. táblázatban ismertetjük. A vegyületeket a 10. táblázatban feltüntetett optimális dóások négyszeresének megfelelő mennyiségben adtuk az állatoknak.
12. táblázat
Vegyület | Dózis | Testtömeg | BÚN-ért ék |
száma | (mg/kg) | arány | (mg/dl) |
15R | 128 | 0,71 | 10,6 |
15S | 128 | 0,90 | 21,4 |
A fenti eredmények szerint a 15R és 15S vegyület jól oldódik vízben, kiváló antitumor aktivitással rendelkeák különféle tumoisejteken és vese-toxidtása igen alacsony.
36. példa
5. vegyület előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 636 mg nátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 343 mg oxálsav-dihidrát 5 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 40 °C-on 24 órán át keverjük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majd0°C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük és kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk. A kapott vegyület analíás-eredményei alapján azonos az 5. példa szerint előállított 5. vegyülettel.
37. példa
4. vegyület előállítása
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 604 mg ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldata helyett 560 mg ezüst-szulfát 150 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 80 °C-on 20 percen át keveijük. A továbbiakban a 4. példában leírt módon eljárva 4. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában. A kapott vegyület analízis eredményei azonosak a 4. példa szerint előállított 4. vegyület analízis eredményeivel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony koncentrádóban gátolják a tumorsejtek növekedését és így kiváló tumorellenes hatással rendelkeznek különféle tumorsejtek ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vízoldhatósága nagy, és gyorsan oldódnak vízben. Vese-toxidtásuk és hánytató hatásuk -kicsi. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csontvelő toxidtása is kismértékű, szemben az ismert platina-komplex tumorellenes szerekével, azaz főleg a fehér vérsejtek számának csökkenése tapasztalható és vérle mezkékkel szembeni toxidtásuk igen kicsi. A fentieken kívül a normális körülményekre való visszaállás igen gyors, és így a szabályozás könnyű, ha tumorellenes szerként használjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. A fenti tulajdonságok következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló tumorellenes hatóanyagok. Ezenkívül további előnyük, hogy szobahőmérsékleten, levegőn stabilak, így nem kell azokat alacsony hőmérsékleten raktározni.
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (II) általános képletű diamin-platina(H)-komplexek - a képletbenRí , R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben Rs és R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport -, vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben R2, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű tetrahalogeno-platináttal — a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, és a kapott (Ha) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-kompíexet - a képletben Rj, R2, R3, R4 és Hal jelentése a fent megadott — kívánt esetben ezüstionokkal reagáltatjuk víz jelenlétében, és a kapott diakvo-komplexet egy (Via),-131 (Vlb), (Vle) vagy (Vld) képletű dikarbonsawal — a képletekben R5, R« és m jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí és R2 jelentése hidrogénatom, és R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében két X összekapcsolódva (b) általános képletű csoportot — a képletben Rj és R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - vagy (c) képletű csoportot alkot, azzal jellemezv e, hogy a diakvo-komplexet adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált malonsavval vagy dklobután-1,1 -dikarbonsawal reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1986.07. 01.)
- 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű diamint 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-4 mól, az ezüstionokat 1 ekvivalens dihalogeno-diamin-platina-komplexre vonatkoztatva 0,5—6 ekvivalens, és a dikarbonsavat vagy sóját 1 mól diakvo-komplexre vonatkoztatva 0,5—10 mól mennyiségben használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
- 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében M jelentése nátrium-, kálium- vagy céziumatom, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.(Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
- 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, a zzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 1,4-bután-diamint, 2-metil-l ,4-bután-diamint vagy 2-etil-l ,4-bután-diamint használunk. (Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 1,4-bután-diamint és dikarbonsavként dklobután-1,1 -dikarbonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1986. 02.12.)
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[malonáto-2-metíl-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként malonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárás cisz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy(V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, és dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1985.08.27.)
- 10. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dimetil-malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metii-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként dimetil-malonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
- 11. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[etil-malonáto-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-metil-l ,4-bután-diamint, és dikarbonsavként etil-malonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985.08.27.)
- 12. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[maionáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként malonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 13. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 14. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dimetil-malonáto-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként 2-etil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dimetil-malonsavat használunk. (Elsőbbsége. 1986.07.01.)
- 15. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-R-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként R-2-metil-l ,4-bután-diamint és dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.(Elsőbbsége. 1986. 04. 25.)
- 16. A 3. igénypont szerinti eljárás dsz-[dklobután-1,1 -dikarboxiláto-S-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina] előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű diaminként S-2-metil-l ,4-bután-diamint, dikarbonsavként dklobután-1,1-dikarbonsavat használunk.(Elsőbbsége: 1986. 07.01.)
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R, jelentése hidrogénatom, vagy Rí és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 és R4 jelentése metilcsoport, és a két X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986.02.12.)
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (U) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt és R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R» közül az egyik hidrogénatomot, a másik metilcsoportot jelent és a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (c) képletű vagy (b) vagy (d) általános képletű csoportot képeznek, ahol R5, R* és m jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.-141198.302 (Elsőbbsége: 1985.08. 27.)
- 19. ' Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, és a két X jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, Rj, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és a két X jelentése (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí, Rj, R3, R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és a két X jelentése (d) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986.07.01.)
- 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, Rj, R3, R4 és5 X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.(Elsőbbsége: 1986.07. 01.) n
- 23. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ’θ azzal jellemezve, hogy valamely a 18. igénypont szerinti eljárással előállított (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2, R3, R4 és X jelentése a 18. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy lg egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.(Elsőbbsége: 1985.08.27.)
- 24. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 17. igénypont szerinti eljárással előállított (11) általá20 nos képletű vegyületet - a képletben Rí, Ra, R3, R4 és X jelentése a 17. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18771085 | 1985-08-27 | ||
JP2680086 | 1986-02-12 | ||
JP2679986 | 1986-02-12 | ||
JP9462686 | 1986-04-25 | ||
JP61152635A JPS6345290A (ja) | 1985-08-27 | 1986-07-01 | 新規白金錯体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44266A HUT44266A (en) | 1988-02-29 |
HU198302B true HU198302B (en) | 1989-09-28 |
Family
ID=27520873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863688A HU198302B (en) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4737589A (hu) |
EP (1) | EP0219936B1 (hu) |
AU (1) | AU595827B2 (hu) |
CA (1) | CA1258865A (hu) |
DE (1) | DE3667468D1 (hu) |
DK (1) | DK405986A (hu) |
ES (1) | ES2001586A6 (hu) |
HU (1) | HU198302B (hu) |
IE (1) | IE59225B1 (hu) |
IL (1) | IL79819A0 (hu) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
US5256653A (en) * | 1987-02-19 | 1993-10-26 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Pharmaceutical preparations containing platinum complexes/phosphonic acid liquid and processes for their use |
JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
US4996337A (en) * | 1987-06-23 | 1991-02-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
US4904809A (en) * | 1987-09-25 | 1990-02-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Platinum complex |
JPH01146826A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 白金化合物の凍結乾燥製剤 |
IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
US5101054A (en) * | 1989-04-04 | 1992-03-31 | Daikin Industries, Ltd. | Novel fluorine-containing platinum complex |
US5049686A (en) * | 1989-09-13 | 1991-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel large-ring diamine platinum(II) and platinum(IV) chelates |
US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
EP0464210A4 (en) * | 1989-12-15 | 1992-11-25 | Tsumura & Co. | Novel platinum complex and antitumor drug containing the same as active ingredient |
US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
US5948083A (en) * | 1997-09-30 | 1999-09-07 | S3 Incorporated | System and method for self-adjusting data strobe |
US6689928B2 (en) * | 2000-04-04 | 2004-02-10 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Transition metal complexes and oligomers therefrom |
US7686824B2 (en) | 2003-01-21 | 2010-03-30 | Angioscore, Inc. | Apparatus and methods for treating hardened vascular lesions |
US8080026B2 (en) | 2003-01-21 | 2011-12-20 | Angioscore, Inc. | Apparatus and methods for treating hardened vascular lesions |
US10076641B2 (en) | 2005-05-11 | 2018-09-18 | The Spectranetics Corporation | Methods and systems for delivering substances into luminal walls |
CN101578098B (zh) * | 2006-06-28 | 2015-12-16 | 株式会社Ihi | 药物、药物引导装置、磁性检测装置和药物设计方法 |
CN103130836A (zh) * | 2013-03-01 | 2013-06-05 | 昆明贵研药业有限公司 | 具有抗肿瘤活性的铂(ii)配合物及其制备方法 |
US9724121B2 (en) | 2014-02-02 | 2017-08-08 | TriReme Medical, LLC | Apparatus and methods for recannalization, valve repair and replacement |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
JPS6034958B2 (ja) * | 1978-09-02 | 1985-08-12 | 喜徳 喜谷 | 新規白金錯体 |
NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
JPS56103192A (en) | 1980-01-18 | 1981-08-18 | Yoshinori Kitani | Novel platinum complex |
AU538863B2 (en) * | 1980-05-27 | 1984-08-30 | Bristol-Myers Company | Platinum complex salts have anti-tumor property |
JPS5715641A (en) * | 1980-07-01 | 1982-01-27 | Ntn Toyo Bearing Co Ltd | Cutting and hardening of steel machine parts |
JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
JPS57156416A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient |
US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
US4665210A (en) * | 1984-12-17 | 1987-05-12 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids |
US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
US4937358A (en) * | 1987-06-23 | 1990-06-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
-
1986
- 1986-08-04 US US06/893,108 patent/US4737589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-08 EP EP86306162A patent/EP0219936B1/en not_active Expired
- 1986-08-08 CA CA000515594A patent/CA1258865A/en not_active Expired
- 1986-08-08 DE DE8686306162T patent/DE3667468D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-24 IL IL79819A patent/IL79819A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-25 AU AU61801/86A patent/AU595827B2/en not_active Ceased
- 1986-08-26 IE IE228186A patent/IE59225B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 ES ES8601351A patent/ES2001586A6/es not_active Expired
- 1986-08-26 DK DK405986A patent/DK405986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-26 HU HU863688A patent/HU198302B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-19 US US07/087,045 patent/US4864043A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-27 US US07/372,248 patent/US4921984A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-10 US US07/464,671 patent/US5068376A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4737589A (en) | 1988-04-12 |
ES2001586A6 (es) | 1988-06-01 |
IL79819A0 (en) | 1986-11-30 |
US4921984A (en) | 1990-05-01 |
DE3667468D1 (de) | 1990-01-18 |
US4864043A (en) | 1989-09-05 |
DK405986A (da) | 1987-02-28 |
DK405986D0 (da) | 1986-08-26 |
HUT44266A (en) | 1988-02-29 |
US5068376A (en) | 1991-11-26 |
AU6180186A (en) | 1987-03-05 |
CA1258865A (en) | 1989-08-29 |
IE862281L (en) | 1987-02-27 |
EP0219936B1 (en) | 1989-12-13 |
AU595827B2 (en) | 1990-04-12 |
EP0219936A1 (en) | 1987-04-29 |
IE59225B1 (en) | 1994-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198302B (en) | Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components | |
EP0318464B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
EP1430061B1 (en) | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same | |
CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
EP0282672B1 (en) | Novel platinum complexes | |
GB2053212A (en) | Cis-platinum(ii)amine lactate complexes | |
US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
JP5327751B2 (ja) | 白金錯体化合物およびその利用 | |
EP0376076A1 (en) | Novel platinum complex | |
KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
US5498780A (en) | Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same | |
US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
JPH0523276B2 (hu) | ||
EP0215393A2 (en) | Platinum(II) complexes of 1,1-cyclobutane-dicarboxylate, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6344591A (ja) | 白金グリ−ン錯体の製造法 | |
CS273618B2 (en) | Method of diamino-platinous complex preparation | |
JPH05345792A (ja) | 新規白金錯体 | |
KR19980067689A (ko) | 치환말론산 백금 착화합물 및 그 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |