HU195498B - Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195498B HU195498B HU861617A HU161786A HU195498B HU 195498 B HU195498 B HU 195498B HU 861617 A HU861617 A HU 861617A HU 161786 A HU161786 A HU 161786A HU 195498 B HU195498 B HU 195498B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- ethyl
- dihydro
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 1-ethyl-7- [3- (1-nitroethylaminomethyl) -1-pyrrolidinyl] -5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinolinecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IUKSPGQZMOUTIK-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-ethyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C(F)C(F)=C1N1CCC(CN)C1 IUKSPGQZMOUTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- IAKJHUOGESWCIE-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-1,8-naphthyridine;3,4,5-trifluoroquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CN=C2N=C(F)C(F)=CC2=C1.C1=CC(F)=C2C(F)=C(F)C(C(=O)O)=NC2=C1 IAKJHUOGESWCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- SOZFIIXUNAKEJP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrafluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(F)=C1F SOZFIIXUNAKEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKMDVNZEIQDZEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F MKMDVNZEIQDZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 6,7,12,13-tetrahydro-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-one Chemical compound C12=C3C=CC=C[C]3NC2=C2NC3=CC=C[CH]C3=C2C2=C1C(=O)NC2 MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SKQYNBDFFGITQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F SKQYNBDFFGITQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPLUBGKYJVKOD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1F WIPLUBGKYJVKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFHCAPSWNKPSW-UHFFFAOYSA-N 2-[(N,2-diethyl-3,4,5,6-tetrafluoroanilino)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1CC QEFHCAPSWNKPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYPWUZXTWLPSC-UHFFFAOYSA-N 5,6,8-trifluoroquinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(F)C(F)=CC(F)=C21 DFYPWUZXTWLPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGGHZDRIWKJPY-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN)CCN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F RNGGHZDRIWKJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLIOYIHFVRXRNS-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QLIOYIHFVRXRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- RQNPMQYSVFPKQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C(F)=C(F)C(F)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 RQNPMQYSVFPKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFNCVOVZYMQOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 XTFNCVOVZYMQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1CCNC1 BUQMHUKZYMREQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
95 498
A találmány tárgya eljárás új antibakteriális szerek előállítására.
A 106 489 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a 6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavakat és 6,8-difiuor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-4-karbonsavakat mint antibakteriáüs szereket.
A jelen találmány a megfelelő 5,6,8-trifluor-kinoIinszármazékokra vonatkozik, amelyek értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ennek megfelelően a jelen találmány eljárás az (Ί) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben Z jelentése (4) vagy (4) általános képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2;
R2 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok, amelyeknek képletében R2 jelentése etil-csoport, valamint azok, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport.
A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben n 0 vagy 1, R2 etil- vagy cíklopropilcsoport és R3 hidrogénatom, metil- etil-, 1- vagy 2-propilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása célja'ból — R2 és Z jelentése a fentiekben megadott — egy (II) általános képletű vegyületet egy, a Z csoportnak megfelelő (Ila) vagy (11b) általános képletű aminnal reagáltatunk. A szubsztituensek jelentése az (!) általános képletű vegyületnél megadott és Ljelentése egy könnyen leváló csoport, előnyösen fluor- vagy klóratom.
A találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására ís, amelyek az (I) általános képletű vegyületet antibakteriálisan hatásos mennyiségben tartalmazzák gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a (Illa) vagy (Illb) általános képletű ciklikus aminnal való reagáltatásával. A reakció céljára a (Illa) vagy (Illb) képletű vegyület amin-szubsztituensét kívánt esetben védőcsoporttal lehet ellátni, amely a reakciókörülmények között semleges. Védőcsoportként az alábbiak jöhetnek számításba:
karbonsavak acilcsoportjai, így pl. formil, acetil, trifluoracetil; alkoxikarbonilcsoportok, mint pl. etoxikarbonil-, B-jód-etoxikarbonil; ariloxikarbonilcsoportok, mint a benziloxi-karbonol, p-metoxi-benzil-oxikarboni!-, fenoxi-karbonil-, szilil-csoportok, mint pl. trimetil-szilil-, továbbá tritil-, tetrahidropiranil, viniloxikarbonil-, ο-nitrofenil-szulfenil-, difenil-foszfinil-, p-toluol-szulfenil- vagy benzilcsoport alkalmazható. A védőcsoporí a (11) és (Illa) illetve (Illb) általános képletű vegyületek reagáltatása után leválasztható az adott területen jártas szakemberek számára ismert módon. Például az. etoxikarbonilcsoport leválasztható savas vagy lúgos hidrolízissel; a tritilcsoport eltávolítható hidrogenolízissel.
A (11) és a megfelelő védőcsoporttal ellátott (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek reagáltathatók oldószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten elegendő időt hagyva a reakció teljes végbemenetelére. A reakció előnyösen valósítható meg savakceptor jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy bidrogénkarbonát, egy tercier amin, például trietilamin, piridin vagy pikolin jelenlétében. Más esetben a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű amin fölöslegét használhatjuk savakceptorként.
A reakcióban alkalmazható oldószerek az alábbi semleges oldószerek közül kerülnek ki: acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, piridin, pikolin, víz és hasonlók. Oldószerclegyek is alkalmazhatók.
A megfelelő reakcióhőmérsékletek 20° és 150 °C tartományba esnek, a magasabb hőmérséklet alkalmazása lehetővé teszi a reakcióidő csökkentését.
A védőcsoport leválasztása egyaránt lehetséges az (I) általános képletű vegyület elkülönítése előtt vagy után.
A (11) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy újak, és előállíthatok ismert kiindulási anyagokból ismert módszerekkel.
Például azok a (II) általános képletű vegyületek amelyek képletében R2 cikloalkiltól eltérő jelentésű — előállíthatok a kereskedelemben kapható tetrafluorbenzolból. A tetrafluorbenzolt először nitráljuk és a nitrocsoportot amincsoporttá redukáljuk, majd a reakciótermék elkülönítése nélkül reagáltatjuk dietil-etoxi-metilén-malonáttal dietil-2,3,4,5-tetrafluoranilin-metilen-malonát előállítása céljából, amelyből melegítés hatására gyűrűzárással kapjuk az. 5,6,7,8-tetrafluor-l,4-Iihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert. Ezután a gyűrűt N alkilezzük és az észtert hidrolízisnek vetjük alá. Ily módon a megfelelő (II) általános képletű intermedierhez jutunk. A fentieket a példákban mutatjuk be.
Más esetben, nevezetesen ha R2 jelentése cikloalkil, a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a kereskedelemben kapható pentafluorbenzoesavból. A savat átalakítjuk benzoilecetsavetilészterré savkloridon keresztül. Az 1. reakcióvázlat szerinti (a) intermediert reigáltatjuk ecetsavanhidriddel és trietilortoformiáttal, majd ezt követően a megfelelő cikloalkilaminnal, pl. ciklopropilaminnal és a kapott (b) képletű intermedier gyűrűzárásával melegítéssel, bázis jelenlétében kapjuk a (11) általános képletnek megfelelő észtert, illetve hidrolízis után a szabad savat. Ezt a módszert az 1. reakcióvázlat szemlélteti és a példákban részletesen ismertetjük.
(Illa) cs (Illb) általános képletű vegyületek ismertek és előállíthatok a 106 489 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban foglaltak szerint.
Λ találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitást mutatnak Heifetz et ab: Antimicr. Agents and Cbcmotb., 6, 124 (1974) mikrotitrálásos hígítási módszerével vizsgálva, amelyre itt referenciaként hivatkozunk.
A fenti hivatkozott módszer alkalmazásával a következő minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, pg/nd-ben) mérték a találmány szerinti vegyületek esetében.
A találmán)' szerinti vegyületek létezhetnek mind szobafalt, mind nem szolvatált formában, beleértve a hidratált formát is. Általában a szolvatált forma, beleértve a hidratált formát is ugyanolyan jól megfelel a találmány szerinti célokra, mint a nemszolvatált forma.
A találmány szerinti alkilcsoportok tartalmazhatnak mind egyenes, mind elágazó 1 -4 szénatomos szénláncokat. Ha a szénatomok sz.áma több négynél, azt
I 95 498
ANTIBAKTERIÁLIS AKTIVITÁS IN VITRO Minimális gátló koncentráció (pg/ml)
| Mikroorganizmus | A példa száma | ID | |||
| 1A | IB | IC | 2A | ||
| Enterobacter cloacae MA 2646 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 0,4 | 0,4 |
| Escherichia coli Vogel | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,2 |
| Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | 0,8 | 0,4 |
| Proteus rettgeri M 771 | 3,1 | 6,3 | 6,3 | 0,8 | 1,6 |
| Pseudomonas aeruginossa Ul - 18 | 3,1 | 6,3 | 3,1 | 6,3 | 3,1 |
| Staphylococues auereus H- 228 | 1,6 | 0.8 | 0,8 | 0,4 | 0,2 |
| Staphylococcus aureus UC-76 | 0,8 | 0,2 | 0,06 | 0,013 | 0,025 |
| Streptococcus faecalis MGH-2 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,2 |
| Streptococcus pneumoniae SV—1 | 0,1 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,2 |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 0,1 | 1,6 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
| külön megadjuk. Ezen csoportok képviselői a metil-. | nus vizes oldatokat előállíthatjuk a | hatóanyag vízben | |||
| etil-, propil-i-propil- és hasonló csoportok. | 20 | való oldásával és az oldathoz színezőanyagokat, ízesítő- |
A találmány szerinti cikloalkil csoportok 3—6 szénatomosak lehetnek, például ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil és ciklohexil.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok és széles körben alkalmazhatók orális és parentenális készítményekként.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő készítmények hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatják.
A jelen találmányban ismertetett vegyületekből előállított gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozói lehetnek folyékony vagy szilárd halmazállapotnak. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyacsomagok vagy kúpok. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, így hígítókból, ízesítőkből, oldódást elősegítő anyagokból, nedvesítőkből,szuszpendáló szerekből, kötőanyagokból vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagból, de lehet kapszulázó anyag is. A porokban a hordozó finoman porított szilárd anyag, amely a hasonló módon porított hatóanyaggal össze van keverve. A tablettában a hatóanyagokat megfelelő arányban olyan hordozóval keverik össze, amely megfelelő kötőtulajdonságokkal rendelkezik, és megfelelő alakúra és méretűre formázható. A porok és tabletták előnyösen 5—70% hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozók: magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin. keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, Na-karboximetil-cellulóz, alacsony' olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók.
A gyógyszerkészítmények előállításába beleértendő a hatóanyag kapszulázása is oly módon, hogy a kapszulába vagy a tiszta hatóanyag vhgy annak valamely hordozóval alkotott keveréke kerülhet. Ugyanígy beleér- 55 tendők az ostyába csomagolt készítmények előállítása is. A tabletták, a porok, az ostyacsomagok és kapszulák mint szilárd készítmények orálisan alkalmazhatók.
A folyékony' készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a vizes 60 vagy vizes-propilénglikolos oldatokat parenterális injekciókhoz. Ezeknek az oldatoknak biológiai' rendszerek számára elfogadhatónak kell lenniük (izotonicitás, pH stb.). A folyékony készítmények formálhatók vizes poIielilénglikol oldattal is. Az orális felhasználásra alkal- 65 anyagokat, stabilizáló és viszkozitást szabályozó anyagokat adhatunk. Az. orális felhasználásra alkalmas vizes szuszpenziók úgy készíthetők, hogy a finoman porított hatóanyagot víz és viszkózus anyag keverékével diszpergáljuk. Viszkózus anyagként használhatunk természetes vagy szintetikus gumit, gyantákat, metilcellulózt, Na-karboximetil-cellulózt és más ismert szuszpendálóanyagokat.
Előnyösen a gyógyászati készítmény' egységcsomago'ásban van. Ilyen formában a készítmény' adagokra van osztva, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, például csomagolt tablettákat, kapszulákat, fiolába vagy ampullába zárt porokat. Az egységnyi készítmény lehet kapszula, ostya vagy maga a tabletta, vagy ezek megfelelő becsomagolt mennyisége.
Az egységnyi készítményben a hatóanyag mennyisége 1 —100 mg lehet a speciális alkalmazásnak és a hatóanyag aktivitásának megfelelően.
A találmány' szerinti gyógyászati eljárásban a hatóanyag kezdeti adagolása napi 3-40 mg/kg bakteriális fertőzések terápiás kezelése esetében. A napi adagolás előnyös mennyisége 6 — 14 mg/kg. Az adagolás azonban változhat a beteg szükséglete, állapotának súlyossága és az alkalmazott vegyületek függvényében. Speciális esetben a pontos adagolás meghatározása szakember számára ismert módon történik. Általában a kezelés az optimálisnál kisebb adagokkal kezdődik. Azután az adagot fokozatosan emeljük, míg az adott körülmények mellett optimális hatást nem értünk el. Értelemszerűen a teljes napi adag kívánt esetben részietekre osztható.
Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti előállítási eljárást.
1. példa (A)
7-[3-AminometiI-l-pirrolidinil]-l-etil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-4-kinolin karbonsav
1,0 g (3,5 mmól) 1 -etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav 20 ml acetonitrillel készült oldatához 1,05 g (6,9 mmól) 1,8-diazabicikIo [5.4.0]-undec-7-ént és 0,35 g (3,5 mmól) 3-pirrolidin-metánamint adunk és az elegyet 45 °C-on 18 órán át kevertetjük, majd egy órán keresztül refluxáltatjuk. Az elegyet lehú’tj ük, 50 ml dietiléterrel hígítjuk és szűrjük.
195 498
A szilárd részt etanollal. majd ezt követően dietilctcrrel mossuk. 1,04 g (82%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 1 70 °C (bomlás).
A fentiekkel analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
(B)
-Etil-5,6,8-trifluor-1,4-diliidro-7-( 7-metil-2,7-diazaspirol{4,4]nonán-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
Op. :253-255 °C.
(C)
1-E til-5,6,8-t rifluor-1 ,4-dibidro-7-[3-(metilamino-mctil) -l-pirrolidinil]-4-oxo-3-kinoIin-karbonsav.
Op.: 225-227 °C cs (D)
-Etil-7-[3-(et ilamino-metil)-l -pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-1,4-diliidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
Op.: 224-227 °C.
2. példa (A)
-Ciklopropil-7-[-3-(etilamino-metil)-l -pirrolidinilj-5,6, 8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
1,0 g (3,32 mmol) 1-ciklopropil-5,6,7,8-tetraíluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 9 ml acetonitrillel készült oldatához 0,5 g (egy ekvivalens) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-undec-7-ént és 0,42 g N-etil-3-pirrolidinilmetánamin 3 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük négy órán keresztül és 25 °C-on kevertetjük 18 órán át. A keveréket szűrjük és a szilárd anyagot dietiléterrel mossuk. így 1,12 g cím szerinti terméket állítunk elő.
Op.: 247-248 °C.
A fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(B) l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-7-[3-(metilamino-metil)-l -pirrolidinilj-4-oxo-3-kindinkarbonsav.
(C)
7-[3-AminometiI-l -pirrolidinilj-1 -ciklopropil-5,6,8-trifluor-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
3. példa
7-[3-Amino-l -pirrolidinilj-1 -cikIopropiI-5,6,8-trifluor-1,4,-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
2,0 g (6,64 mmol) 1-ciklopropil-5,6,7,8-tetraf!uor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 10 ml acetonitrillel készült oldatához 1,5 g (8,3 mmol) 3-t-butoxikarbonil-amino-pirrolidint és 1,01 g (6,64 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0jundcc-7-ént adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük, és két órán keresztül refluxoltatjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk, majd 5 ml trifluorecetsavval kezeljük és 25 °C-on másfél órán át kevertetjük. A trifluorecetsavat eltávolítjuk és az elegyet vízben fölveszszük. A pH-t 7-re állítjuk és a szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 2,0 g cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 290-292 °C.
A kiindulási anyagok előállítása (A) példa
2,3,4,5-Tetrafluor-nitrobenzoI.
liter koncentrált kensavhoz 5 °C-on 100 ml 1,2,3,4-tetrafluorbenzolt adtunk. Azután 100 ml 70%4 os salétromsav és 200 ml koncentrált kénsav elegyét adtuk lassan hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on majd egy óráig 25 °C-on kevertetjük.
A keveréket jégre öntve tisztítottuk, majd diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és betöményített ük, 120 g sűrű maradékot kaptunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiával vizsgáltunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használtuk a következő lépésben.
(Bj példa
DietiI-2,3,4,5-tctrafluor-anilino-metiIén-malonát.
48,6 g (0,25 mól) 2,3,4,5-tetrafluor-l-nitrobenzol 500 ml 2-propanollal készült oldatához 3,0 g Raney nikkelt adtunk és hidrogéngázt vezettünk be 13. 789 52 χ 103 Pa nyomásértéken. 19 óra elteltével a reakcióelegyben a túlnyomást megszüntettük és a reakcióelegyet 58 ml dietil-etoxi-metilén-malonát és 500 ml toluol elegyébe szűrtük. A toluolt három óra múltán kidesztilláltuk az elegyből. A maradékot pentánnal kezeltük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 62,5 g cím szerinti terméket kaptunk.
C'p.: 115-116 °C.
(C) példa
5,6,7,8-Tetrafluor-l,4-dihjdro-4-oxo-3-kino!inkarbonsav-etilészter.
700 ml Ν,Ν-dimetilformamidhoz reflux alatti hőmérsékleten 62,5 g (187 mmol) dietil-2,3,4,5-tetrafluor-anilin-metilén-malonátot adtunk három részletben. 33 perc elteltével a reakcióelegyet lehűtöttük, dietiléterrel hígítottuk és szűrtük. A szilárd anyagot dietiléterrel mosva 40,4 g (74%) cím szerinti terméket kaptunk.
Op.: 282-283 °C.
(Dj példa
-etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter
700 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 38,5 g (134 mmol) 5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészterhez 37,15 g (két ekvivalens) kaliumkarbonátot és 50 ml (öt ekvivalens) etiljodidot adtunk. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítettük és élénken kevertettük egy éjszakán át. Az oldószert elkülönítettük és a maradékot vízzel és diklór-metánnal extrahaltuk. A diklórnretános fázist szárítottuk (magnézium-szulfát felett) és betöményítettük. A maradékot dietiléterrel trituráltuk és 30,5 g anyagot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Szűrés után 23,5 g cím szerinti terméket kaptunk.
Op.: 217-220 °C.
(Ej példa
-E til-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
g (63 mmol) l-etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilész.terhez 200 ml ecetsavat és 150 ml 6 N sósav és 70 ml víz, elegyét adtuk. A reakciót 100 °C-on két órán át folytattuk, majd az elegyet lehűtöttük, szűrtük, dietiléterrel mostuk, hogy 1 7 g cím szerinti terméket kapjunk.
Op.: 229-230 °C
-4195 498 (F) példa
Pentafiuor-benzoil-ecetsav-etilészter g (0,094 mmol) pentafluor-benzoesav 175 ml diklórmetánnal készült oldatához 9,0 ml (1,1 ekvivalens) oxalilkloridot és bárom csepp N.N-dimetilformamidot adtunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk és betöményítettük. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban feloldottuk és a következő lépéshez-tisztítás nélkül felhasználtuk.
g (két ekvivalens) malonsav-monoetilészter 600 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10° - 0 °Con 179 ml (négy ekvivalens) 2,2N n-butil-litiumot adtunk. Amikor a dianion kialakulás lezajlott, a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtöttük és a korábban előállított savkloridot lassan hozzáadtuk. Amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet hagytuk felmelegedni -35 °C-ra és egy órán át kevertettük. 94 ml 2N sósav és 200 g jég elegyével tisztítottuk. Az egész elegyet extraháltuk diklórmetánnal és ezt az oldatot azután telített nátriumbikarbonáttal extraháltuk. A diklórmetánt szárítottuk és koncentráltuk. 14,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet könnyű sárga olajként izoláltunk oszlopkromatográfiával (toluol/hexán/ éter 6:3:1 arányú elegyével).
— (G) példa
2-(Pentafluorbenzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter g (49,6 mmol) pentafluor-benzoilecetsav-etilészterhez. 12,1 g ecetsavanhidridet és 10,9 trietil-orto-formiátot adtunk. A reakcióelegyet 150 °C-on 2,2 órán keresztül reflucáltattuk. Majd 80 °C-ra hűtöttük és 1,5 órán keresztül betöményítettük. Utána a reakcióelegyet 45 °C-ra hűtöttük és 100 ml 2-propanolban oldott 2,83 g ciklopropilaminnal reagáltattuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük és töményítettük. A maradékot pentánnal kezeltük és a szilárd anyagot leszűrve 11,36 g cím szerinti terméket kaptunk halványsárga por alakjában.
Op.:85-86 °C.
(H) példa l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav.
11,43 g (32,75 mmol) 2-(pentafluor-benzoil-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter 250 ml dioxánnal készült oldatához 4,99 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en adtunk 85 °C-on. A reakcióelegyet kevertettük két órán keresztül, majd vízzel és dikló etánnal elválasztottuk. A diklórmetános fázist 1 N sósavval mostuk, szárítottuk és aktívszénnel kezeltük. Az elegyet szűrtük, betöményítettük és oszlopkromatográfiával tisztítottuk (kloroform/hexán/2-propanol 6:3:1 arányú elegyével). 2,75 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 40 ml ecetsav és 8 ml 2 N sósav elegyében. Két órán át 100 °C-on tartottuk, majd 10 ml vizet adtunk hozzá. A keveréket lehűtött ük és a szilárd anyagot leszűrve 2,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Op.: 179- 180 °C.
Claims (2)
1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállí5 tására. a képletben
Z jelentése (3) vagy (4) általános képletű csoport n értéke 0, 1 vagy 2,
R2 1-4 szénatornos alkilcsoport vagy 3—6 szénig atomos cikloalkllcsoport;
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy a Z csoportnak megfelelő, adott esetben amiig no- védőcsoporíot tartalmazó (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — R2, R3 és n” jelentése a fenti és L jelentése egy könnyen leváló csoport, előnyösen fluor- vagy klóratom, és az adott esetber jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk.
20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletéber R2 jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport, Z, R3 és n” jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (4) általános képletű csoport és R3 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot képvisel, R2 és n” az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
30 anyagokat alkalmazzuk.
4. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 7-[3-(aminometil)-1 -pirrolidinil]-1 -etil - 5,6,8-trífiuor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
35 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, l-etil-7-[3-(etilam:no-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, ö. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-etil-7-[3-( 1 -nie40 tilctil-amino-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezre, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 7-[3-aminometil45 -1-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, hogy 1-ciklopropil-7-[3-ctilamino-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifIuot-l,
50 4-dihirdo-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 7-[3-amino-lpiriolidinilj-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro-455 oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a meglevő kiindulásii anyagokat alkalmazzuk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyü60 let antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keveijük össze.
2db. ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/724,442 US4657913A (en) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41020A HUT41020A (en) | 1987-03-30 |
| HU195498B true HU195498B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=24910460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861617A HU195498B (en) | 1985-04-18 | 1986-04-17 | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657913A (hu) |
| EP (1) | EP0202763B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61243077A (hu) |
| KR (1) | KR890005199B1 (hu) |
| CN (1) | CN1012064B (hu) |
| AR (1) | AR240458A1 (hu) |
| AT (1) | ATE47853T1 (hu) |
| AU (1) | AU587811B2 (hu) |
| DD (1) | DD244553A5 (hu) |
| DE (1) | DE3666820D1 (hu) |
| DK (1) | DK172786A (hu) |
| ES (1) | ES8800160A1 (hu) |
| FI (1) | FI861574A (hu) |
| GR (1) | GR860998B (hu) |
| HU (1) | HU195498B (hu) |
| IL (1) | IL78528A (hu) |
| NO (1) | NO166080C (hu) |
| NZ (1) | NZ215868A (hu) |
| OA (1) | OA08236A (hu) |
| PH (1) | PH23770A (hu) |
| PT (1) | PT82414B (hu) |
| ZA (1) | ZA862388B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| GB8612137D0 (en) * | 1986-05-19 | 1986-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607503B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-02-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5290934A (en) * | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| JPH0794452B2 (ja) * | 1987-10-16 | 1995-10-11 | 大日本製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| IL90062A (en) | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US4992449A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| ID16655A (id) * | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3963736A (en) * | 1970-01-28 | 1976-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids |
| US3907808A (en) * | 1971-05-17 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| ES512969A0 (es) * | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
| US4477449A (en) * | 1982-04-19 | 1984-10-16 | Warner-Lambert Company | Certain 1,8-naphthyridine compounds useful as antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| AU4042085A (en) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Brugnoli, Angelo | Energy system using hydrostatic pressure air compressor |
-
1985
- 1985-04-18 US US06/724,442 patent/US4657913A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-01 ZA ZA862388A patent/ZA862388B/xx unknown
- 1986-04-03 AU AU55615/86A patent/AU587811B2/en not_active Ceased
- 1986-04-14 FI FI861574A patent/FI861574A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-15 GR GR860998A patent/GR860998B/el unknown
- 1986-04-15 AT AT86302812T patent/ATE47853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 DD DD86289148A patent/DD244553A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 EP EP86302812A patent/EP0202763B1/en not_active Expired
- 1986-04-15 DE DE8686302812T patent/DE3666820D1/de not_active Expired
- 1986-04-16 DK DK172786A patent/DK172786A/da active IP Right Grant
- 1986-04-16 IL IL78528A patent/IL78528A/xx unknown
- 1986-04-17 NZ NZ215868A patent/NZ215868A/xx unknown
- 1986-04-17 PH PH33665A patent/PH23770A/en unknown
- 1986-04-17 PT PT82414A patent/PT82414B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 OA OA58838A patent/OA08236A/xx unknown
- 1986-04-17 HU HU861617A patent/HU195498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 NO NO861509A patent/NO166080C/no unknown
- 1986-04-17 AR AR303682A patent/AR240458A1/es active
- 1986-04-17 JP JP61087237A patent/JPS61243077A/ja active Pending
- 1986-04-18 KR KR1019860002997A patent/KR890005199B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 CN CN86102683A patent/CN1012064B/zh not_active Expired
- 1986-04-18 ES ES554142A patent/ES8800160A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK172786A (da) | 1986-10-19 |
| FI861574A0 (fi) | 1986-04-14 |
| ZA862388B (en) | 1987-11-25 |
| NZ215868A (en) | 1988-08-30 |
| AR240458A1 (es) | 1990-04-30 |
| US4657913A (en) | 1987-04-14 |
| DD244553A5 (de) | 1987-04-08 |
| IL78528A (en) | 1990-09-17 |
| AU5561586A (en) | 1986-10-23 |
| PT82414B (pt) | 1988-05-27 |
| ATE47853T1 (de) | 1989-11-15 |
| NO861509L (no) | 1986-10-20 |
| PT82414A (en) | 1986-05-01 |
| GR860998B (en) | 1986-08-12 |
| IL78528A0 (en) | 1986-08-31 |
| NO166080B (no) | 1991-02-18 |
| EP0202763B1 (en) | 1989-11-08 |
| OA08236A (en) | 1987-10-30 |
| JPS61243077A (ja) | 1986-10-29 |
| ES554142A0 (es) | 1987-10-16 |
| CN1012064B (zh) | 1991-03-20 |
| KR890005199B1 (ko) | 1989-12-18 |
| HUT41020A (en) | 1987-03-30 |
| DK172786D0 (da) | 1986-04-16 |
| NO166080C (no) | 1991-05-29 |
| ES8800160A1 (es) | 1987-10-16 |
| PH23770A (en) | 1989-11-03 |
| CN86102683A (zh) | 1986-12-03 |
| FI861574A (fi) | 1986-10-19 |
| EP0202763A1 (en) | 1986-11-26 |
| DE3666820D1 (en) | 1989-12-14 |
| AU587811B2 (en) | 1989-08-31 |
| KR860008164A (ko) | 1986-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195498B (en) | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2917010B2 (ja) | 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| EP0326891B1 (en) | Antibacterial agents | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| EP0324298B1 (fr) | Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0172651B1 (en) | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds | |
| US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
| US6136823A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
| HU203231B (en) | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1285279C (en) | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents | |
| JPH0653741B2 (ja) | ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類 | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| US4617308A (en) | 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4663457A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100234546B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH037260A (ja) | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
| CA1325806C (en) | Intermediates for preparing antibacterial agents | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0674262B2 (ja) | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |