JPH0674262B2

JPH0674262B2 - ピリドンカルボン酸系抗菌剤

Info

Publication number: JPH0674262B2
Application number: JP1253429A
Authority: JP
Inventors: 康宏西谷; 豊西野; 忠司入江
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1988-10-03
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1994-09-21
Anticipated expiration: 2009-09-21
Also published as: JPH02191273A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は７位に環状アミノ基を有するピリドンカルボン
酸系化合物に関し、さらに詳しくはグラム陽性および陰
性菌に対して、強い抗菌活性を示す新規化合物およびそ
れを有効成分とする抗菌剤に関する。

先行技術ピリドンカルボン酸系抗菌剤に類似のキノロンカルボン
酸系抗菌剤としては、特開昭57−46986、60−228479、6
0−64979、61−225181などの公報記載の化合物が知られ
ている。

発明が解決しようとする課題これらの従来品はこれを人体に投与したときに痙攣等の
副作用を惹起するなどの課題をかかえている。本発明の
目標は抗菌活性が強く、しかも痙攣等を惹起するような
中枢性作用のない抗菌剤を提供することにある。

課題を解決する為の手段本発明者らは式（Ｉ）：（式中、R¹は水素または保護基;R²は低級アルキルまた
はシクロアルキル;R³は水素、水酸基またはアミノ基;R⁴
はハロゲン;R⁵およびR⁶はそれぞれ同一または異なって
水素または低級アルキル;Wは低級アルキリデン;Xは窒素
またはＣ−Y;Yは水素またはハロゲンをそれぞれ表わ
す。）で示される化合物またはその塩が、インビトロ（in vit
ro）およびインビボ（in vivo）において強い抗菌活性
を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味する。

低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどの分枝して
いてもよいC₁〜C₅アルキルを意味し、シクロアルキルと
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC₃〜C₇シクロア
ルキルを意味する。

保護基とは、カルボキシの保護基として公知のもの全て
を含むが、具体的にはC₁〜C₅アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ
低級アルキル、または置換されていてもよいフェニルな
どが挙げられる。ただし、フェニル上の置換基として
は、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ基等が挙げられる。

低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシを意味する。

低級アルケニルとは、ビニル、アリル、ブテニルなどの
C₂〜C₅アルケニルを意味する。

低級アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニル
などのC₂〜C₅アルキニルを意味する。

低級アルキリデンとは、メチリデン、エチリデン、プロ
ピリデン、イソプロピリデン、ブチリデンおよびペンチ
リデンなどのC₁〜C₅アルキリデンを意味する。

本発明化合物（Ｉ）は式（II）：（式中、Ｌは脱離基を意味し、R¹、R²、R³、R⁴およびＸ
はそれぞれ前記と同意義を有する。）で示される化合物に式（III）：（式中、R⁵、R⁶およびＷはそれぞれ前記と同意義を有す
る。）で示される化合物を反応させて得られる。

すなわち、化合物（Ｉ）の製造法を以下の反応工程式で
示す。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、ＷおよびＸはそれぞ
れ前記と同意義を有する。）本発明化合物（Ｉ）は、原料物質（II）にアミン（II
I）を反応させることによって得られる。本反応は、
水、アルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）等のプロ
ティックまたはアプロティック溶媒中で実施することが
できる。反応温度は、15〜200℃、好ましくは、60〜120
℃、あるいは使用される溶媒の沸点付近まで加熱して、
１時間〜数時間反応させるのが好適である。

なお、本発明で用いる化合物（II）の製造方法の一例を
以下に示す（特開昭61−2252）。

（式中、Halはハロゲンを表わし、R²は前記と同意義を
有する。）化合物（Ｉ）は、所望ならば、常法に従って、酸付加塩
としても良い。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、乳酸、しゅう酸、
酢酸等の有機酸などが例示される。

また、本発明化合物（Ｉ）は経口または非経口的にヒト
または動物に投与できる。本発明化合物（Ｉ）は、常法
に従って、乳糖、ショ糖、小麦でんぷん、じゃがいもで
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、メチル
セルロース、寒天などの製剤上許容される担体と共に、
錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、坐剤、シロッ
プ剤に製剤化することができる。必要に応じて、安定
剤、乳化剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加
してもよい。投与量は、投与対象、投与経路、投与剤型
などによって変化するので、一概には規定できないが、
ヒトに対しては、経口投与では10〜2000mg、好ましくは
300〜600mg、注射では、５〜1500mg、好ましくは50〜30
0mgの範囲が適当であり、これを１日１回〜４回に分け
て投与するのが好ましい。

以下に実施例および参考例を示して、本発明の実施態様
をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明を何ら制
限するものではない。

実施例、参考例で用いた略字は以下に示す意味を有す
る。

Me:メチル Et:エチル Bu:ブチル Ph:フェニル MeOH:メタノール BDU:1,8−ジアザヒシクロ［5,4,0］ウンデセン−１実施例１１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノ−４−メチレンピロリジン−１−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｉ−
１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（II−１）
400mg（1.41mM）、３−アミノ−４−メチレンピロリジ
ン・２塩酸塩（III−１）481mg（2.81mM）、DBU913mg
（6mM）を20mlの乾燥アセトニトリル中で1.5時間還流し
た。酢酸で中和した後、析出晶を濾取して、アセトニト
リルで洗浄後、乾燥することにより目的化合物（Ｉ−
１）428mg（84％）を得た。

融点:225〜231℃（分解）元素分析値（％）:C₁₈H₁₇N₃O₃F₂として理論値:C,59.83;H,4.75;N,11.63;F,10.52 実験値:C,59.73;H,4.88;N,11.78;F,10.36¹ HNMR（d₆−DMSO）δ： 1.1〜1.4（m,4H）;3.7〜4.2（m,2H）;4.2〜4.35（m,1
H）;4.45〜4.6（m,1H）;5.1（bs,1H）;5.2（bs,1H）;7.
73（dd,2Hz,14Hz）;8.64（s,1H） IR（Nujol）cm^-1: 1710,1620,1540,1510 実施例２１−シクロプロピル−８−クロロ−６−フルオロ−７−
（３−アミノ−４−メチレンピロリジン−１−イル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（Ｉ−２）１−シクロプロピル−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（II−２）175mg（0.585mM）、３−アミノ−４−メチレ
ンピロリジン・２塩酸塩（III−１）200mg（1.17mM）、
DBU356mg（2.34mM）を、10mlの乾燥アセトニトリル中、
1.5時間還流した。室温にて、冷却した後に酢酸で中和
し減圧濃縮した。残渣を塩化レンに溶解し、水洗後、無
水MgSO₄で脱水し、減圧濃縮した。残渣をメタノール−
塩化メチレンより結晶化し、メタノールで洗浄後、乾燥
して目的化合物（Ｉ−２）145mg（66％）を得た。

融点:182〜187℃（分解）元素分析値（％）:C₁₈H₁₇N₃O₃FCl・0.7H₂Oとして理論値:C,55.38;H,4.75;N,10.76;F,4.87 実験値:C,55.21;H,4.63;N,10.31;F,4.84¹ HNMR（d₆−DMSO）δ： 0.8〜1.3（m,4H）;3.0〜4.6（m,6H）;5.1（bs,1H）;5.2
（bs,1H）;7.87（d,1H,13Hz）;8.8（s,1H） IR（Nujol）cm^-1:1710,1610,1570 実施例３１−シクロプロピル−５−アミノ−6,8−ジフルオロ−
７−（３−アミノ−４−メチレンピロリジン−１−イ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（Ｉ−３）１−シクロプロピル−５−アミノ−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（II−３）174mg（0.583mM）、３−アミノ−４−メ
チレンピロリジン・２塩酸塩（III−１）200mg（1.17m
M）、DBU356mg（2.34mM）を10mlの乾燥アセトニトリル
中５時間還流した。室温にて冷却後、酢酸で中和して析
出晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥して163mg（7
4.3％）の粗結晶を得た。その後、メタノール−アセト
ニトリルより再結晶して目的化合物（Ｉ−３）117mgを
得た。

融点:202〜209℃（分解）元素分析値（％）:C₁₈H₁₈N₄O₃F₂・0.25H₂Oとして理論値:C,56.76;H,4.90;N,14.71;F,9.98 実験値:C,56.77;H,4.72;N,14.47;F,10.05¹ HNMR（d₆−DMSO）δ： 0.95〜1.25（m,4H）;3.0〜4.6（m,6H）;5.08 （bs,1H）;5.17（bs,1H）;7.18（bs,2H）;8.48（s,1H） IR（Nujol）cm^-1:1710,1630,1580,1510 実施例４１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
−４−メチレンピロリジン−１−イル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
（Ｉ−４）１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（II−４）165mg（0.584mM）、３−アミノ−４
−メチレンピロリジン・２塩酸塩（III−１）200mg（1.
17mM）、DBU445mg（3mM）を10mlの乾燥アセトニトリル
中、約100℃の油浴で５分間加熱した。室温にて冷却
後、析出晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した後、乾
燥し171mg（85％）の粗結晶を得た。その後、メタノー
ル−アセトニトリル−アンモニア水より再結晶して目的
化合物（Ｉ−４）122mgを得た。

融点:244〜252℃（分解）元素分析値（％）:C₁₇H₁₇N₄O₃Fとして理論値:C,59.30;H,4.98;N,16.27;F,5.52 実験値:C,59.57;H,5.17;N,16.31;F,5.55¹ HNMR（d₆−DMSO）δ：１〜1.3（m,4H）;3.6〜4.3（m,4H）;4.49（bs,2H）;5.1
7（bs,1H）;5.25（bs,1H）;7.99（d,1H,13Hz）;8.58
（s,1H） IR（Nujol）cm^-1:1710,1620,1590,1550 実施例５１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−４−メチレンピロリジン−１−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（Ｉ−５）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（II−１）
350mg（1.24mmol）、３−メチルアミノ−４−メチレン
ピロリジン・２塩酸塩（III−２）424mg（2.48mmol）、
DBU754mg（5mM）を15mlの乾燥アセトニトリル中で２時
間還流した。冷後、酢酸で中和し、析出する結晶を濾取
し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥することにより目的
化合物（Ｉ−５）368mg（82％）を得た。

融点:239〜243℃¹ HNMR（d₆−DMSO）δ： 1.14〜1.19（4H,m）;2.32（3H,s）;3.48〜3.60（2H,
m）;3.93〜4.18（2H,m）;4.22〜4.48（2H,m）;5.13（2
H,bs）;7.74（1H,dd,J＝2,14Hz）参考例３−アミノ−４−メチレンピロリジン・２塩酸塩（II−
１）（１）アルコール体１1.9g（9.54mM）を含む乾燥塩化メ
チレン50mlの溶液を−70℃に冷却、撹拌しながらトリ−
ｎ−ブチルホスフィン2.31g（11.45mM）、Ｎ−フェニル
セレノフタルイミド3.2g（10.5mM）を順次加え、そのま
ま40分間撹拌した。析出する不溶物を濾別した後、濾液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエン：酢酸エチル＝4:1v/vで溶
出し、１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−３−フ
ェニルセレノメチル−３−ピロリン２2.95g（91.4％）
を得た。¹ HNMR（CDCl₃）δ： 1.46（s,9H）;3.55（bs,2H）;3.9〜4.3（m,4H）5.35（b
s,1H）;7.2〜7.6（m,5H）（２）フェニルセレノ体２2.7g（7.98mM）を含む乾燥メ
タノール30mlの溶液を−25℃に冷却撹拌しながら、カル
バミン酸−tert−ブチル2.3g（20mM）、Et₃N4g（40m
M）、Ｎ−クロロこはく酸イミド2.66g（20mM）を順次加
えて、−25〜−15℃で40分間撹拌した。反応液を減圧濃
縮した残渣に、酢酸エチルを加え、希塩酸、水で順次洗
浄後、無水MgSO₄で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ・ヘ
キサン：酢酸エチル＝4:1v/vで溶出し、１−（ｎ−tert
−ブトキシカルボニル）−３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチレン−３−ピロリジン３2.25g（95
％）を得た。¹ HNMR（CDCl₃）δ： 1.46（s,9H）;1.47（s,9H）;2.9〜3.2（m,1H）;3.8〜4.
2（m,4H）;4.5〜4.8（m,2H）;5.05〜5.3（m,2H）（３）メチレン体952mg（3.19mM）を含む乾燥塩化メチ
レン10mlの溶液を氷冷撹拌下に3M・HCl/MeOH10mlを加
え、反応液を室温で２時間撹拌した。析出している結晶
を濾取して塩化メチレン：メタノール（2:1v/v）3mlで
２回洗浄した後に、減圧乾燥して目的化合物３−アミノ
−４−メチレンピロリジン・２塩酸塩（III−１）502mg
（92％）を得た。

融点:228〜232℃（分解）¹ HNMR（D₂O）δ： 3.59（dd,J＝13Hz,6.3Hz,1H）;3.99（dd,J＝13Hz,8Hz,1
H）;4.1〜4.24（m,2H）;4.56〜4.69（m,1H）;5.63〜5.7
3（m,2H）製剤例１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−４−メチレンピロリジン−１−イル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 …
…10mg 小麦でんぷん ……48mg ステアリン酸マグネシウム ……2mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。

発明の効果試験例（抗菌スペクトル）抗菌力は日本化学療法学会指定の方法に準じて菌数10⁸/
mlにおける最小発育阻止濃度を測定した。その結果を表
１に示す。

表中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは以下に示す意味を表わす。

A:黄色ブドウ球菌（Staphylococus aureus Smith） B:黄色ブドウ球菌 SR14株ペニシリナーゼ産生菌（Staphylococcus aureus SR14） C:大腸菌7437株（Escherichia coli 7437） D:大腸菌PC 51149 Ｂ株（Esherichia coli PC 51149 Ｂ）以上により、本発明化合物は、グラム陰性菌に対して特
に強い抗菌活性を示すことが、明らかになった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：（式中、R¹は水素または保護基;R²は低級アルキルまた
はシクロアルキル;R³は水素、水酸基またはアミノ基;R⁴
はハロゲン;R⁵およびR⁶はそれぞれ同一または異なって
水素または低級アルキル;Wは低級アルキリデン;Xは窒素
またはＣ−Y;Yは水素またはハロゲンをそれぞれ表わ
す。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物を含有する抗菌
剤。