HU190371B - Process for producing ether-type compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing ether-type compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU190371B
HU190371B HU813807A HU380781A HU190371B HU 190371 B HU190371 B HU 190371B HU 813807 A HU813807 A HU 813807A HU 380781 A HU380781 A HU 380781A HU 190371 B HU190371 B HU 190371B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compounds
acid
formyl
Prior art date
Application number
HU813807A
Other languages
English (en)
Inventor
Geoffrey Kneen
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd,Gb filed Critical The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Publication of HU190371B publication Critical patent/HU190371B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatban alkalmazható éter-típusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A sarlósejtes vérszegénység (anaemia) lényegében gyermekkori betegség. Legfőbb tünetei a krónikus (idült), hemolitikus (vörösvértestek oldódásával járó) vérszegénység és az erek elzáródásával járó krízises állapotok, melyek súlyos fájdalmat, továbbá hosszú időn át tartó, kiterjedt szervi károsodást idéznek elő. A betegségnek szisztémás hatásai is vannak, igy például a fertőzésekkel szemben való fokozott érzékenység, károsult növekvés és fejlődés.
A sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vörösvértestjeiben levő hemoglobin (túlnyomóan „sarlós hemoglobin”, a továbbiakban Hb-S) viselkedése különbözik az egészséges felnőttek vörösvértestjeiben levő hemoglobin (túlnyomóan Hb-A forma) viselkedésétől, mégpedig a következő lényeges vonásokban.
(A) Az oxigén disszociációs görbéje
Ha a hemoglobin oxigénnel való telítettségi százalékát az oxigén parciális nyomásának függvényeként ábrázoljuk úgy, hogy az abszcisszán ábrázoljuk az oxigén parciális nyomását, amelyet esetenként mint oxigéntenziót jelölünk, és az ordinátán ábrázoljuk a hemoglobin oxigénnel való telítettségi százalékát, akkor jellegzetes, szigmoid görbét kapunk. Ha az egészséges felnőttek teljes vérének jellemzésével kapott görbét összehasonlítjuk a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek teljesvérére jellemző görbével, akkor az utóbbi jobbra eltolódik. Ez annyit jelent, hogy a sarlós vörösvértestekben levő hemoglobin oxigénaffinitása csökkent mértékű a normális vörösvértestekben levő hemoglobin oxigénaffinitásához képest, tehát a sarlós vörösvértest hemoglobinjának esetében nagyobb oxigéntenzió (az oxigénnek nagyobb parciális nyomása) szükséges egy adott telítettségi százalék kialakulásához.
(B) A dezoxihemoglobin-tetramér
Ha a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vörösvértestjeiből fiziológiás körülmények között in vitro az oxigént elvonjuk, akkor a vörösvértestekben levő Hb-S hosszú „polimérekbe” rendeződő halmazokat képez, amelyek a dezoxi-Hb-S molekulák nem-kovalensen kötött sorait tartalmazzák, és viszkózus, parakristályos gélt alkotnak. Ezt az oxigénelvonástól függő gélképződést kíséri a vörösvértest torzulása (melyet általában sarlósodásnak nevezünk), melynek során jellegzetes sarlóés fagyallevél-forma alakul ki, és a vörösvértest alakváltozási készsége elvész. Egészséges, felnőtt egyénekből származó vörösvértesteken nem figyelhető meg ez a viselkedés. A gélképződés és sarlósodás oxigéntelítéssel megfordíható, ennek során a dezoxi-Hb-S az oxigénezett konformációvá alakul át, kivéve azt a hányadát, mely irreverzibilisen sarlósodon sejtekből (ISC sejtek) áll, s ezeket jellemzi, hogy nem képesek újra felvenni a normális, dikonkáv tárcsaformát, a Hb-S gél oldódása után sem.
Jóllehet a fenti történések pontos kapcsolatait még nem értjük teljesen, bizonyos, hogy a sarlósodás és az alakváltozási készség elvesztése szerepet játszik a betegség kórélettanában: a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vénás vérében a vörösvértestek 30-60 százaléka típusosán sarlósodon. Mivel e betegség eredete genetikai hiányosság, azért a sarlósejtes vérszegénység valódi gyógyítása (oki kezelése) nem lehetséges, eltekintve a génsebészettől. A hatásos orvosi beavatkozás jelenleg tüneti kezelésre korlátozódik, s a fertőzések kezelésére, továbbá az érintett szervek terápiájára irányul. Jelenleg a kutatás fő célja olyan gyógyszer felfedezése, amely kompenzálni képes a sarlósejtes vérszegénység alapvető hiányait; mindeddig azonban egyetlen vegyület sem bizonyult kielégítően hatásosnak, s egyszesmind eléggé biztonságosnak^ ahhoz, hogy általánosan elfogadható legyen. (Áttekintés található a következő helyen: „A sarlósejtes vérszegénység: a terápiás megközelítés molekuláris és sejtes alapjai”, J. Dean és A. N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299, 752-763, 804-811 és 863-870 old. (1978).
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, étertípusú vegyületek és sóik előállítására, melyek terápiás értékűek a hemoglobin-betegségek, többek között és főként a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületben
Y1 jelentése hidroxilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, Y2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Y4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és Q1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport.
Az utóbbi képletben X jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonilkarbamoil-csoport, vagy Q1 (a) általános képletű csoport jelentése esetén 5-tetrazoIil-csoport, és n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal a megkötéssel, hogy ha Y1 hidroxilcsoportot, Y2 és Y4 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Q1 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, akkor X jelentése alkilszulfonil-karbamoil-csoport.
Ha Y2 és Y4 jelentése halogénatom, akkor ez jód-, bróm-, klór- vagy fluoratomot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül megemlíthető az a vegyületcsoport, amelyben
X jelentése cianocsoport, 5-tetrazolil-csoport vagy olyan alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy —COY esc port, ahol Y jelentése—OR1 csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilgyök.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül előnyösek azon vegyületek, melyekben X jelentése karboxilcsoport.
Különösen előnyös az 1 jelű vegyület, kémiai nevén 4-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi-metil)-benzoesav.
Azon esetekben, amikor a fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor az (I) általános képlet magában foglalja ezek összes izomerjeit, és ezek keverékeit.
190 371
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a hasonló szerkezetű vegyületek szintézisére ismertetett eljárások segítségével. A fenti eljárások, illetve azok egyes lépései például az alábbi irodalmi helyeken találhatók:
(I) „Protective Groups in Organic Chemistry”, kiadó: J. F. W. McOmie, Pneum Press (1973);
(II) „Compendium of Organic Synthetic Methods”, kiadó: I. T. Harrison és S. Harrison, I. kötet (1971), II. kötet (1974)és III. kötet (1977) (kiadó: L. S. Hegedűs és L. Wade) Wiley-Interscience;
(III) „Chemistry ofCarbonCompounds”kiadó: Ε. H. Ródd. 2. kiadás, Elsevier Publishing Company.
A találmányi bejelentésünkben szereplő irodalmi hivatkozások is a fentebb idézett irodalmi helyeken találhatók.
(1) Az (1) általános képletű vegyületek egyik előállítási módja szerint a (II) általános képletű fenolt, melyben Y1, Y2 és Y4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, reagáltatjuk egy (III) általános képletű alkán-származékkal, melyben Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletű vegyületben, Z1 pedig kilépő (távozó) atomot vagy csoportot jelent.
Z1 lehet például halogénatom (így például brómatom, amely esetben katalitikus mennyiségű nátrium-jodid alkalmazása kívánatos), vagy aril-szulfonil-οχί-, így például p-toluol-szulfonil-oxi-csoport és alklil-szulfonil-oxi-, így például metán-szulfoniloxi-csoport, ekkor a reakciót bázisos körülmények között végezzük.
A reakciót végrehajthatjuk alkálifém-karbonát, igy például kálium-karbonát, vagy alkálifém-alkoxid. így például nátrium- vagy kálium-etoxid vagy alkálitém-hidrid, igy például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben. Oldószerként használhatunk kis molekulasúlyú alkanolt (például etanolt) vagy alifás ketont (például acetont vagy metil-etilketont). A reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük. előnyösen a reaklciókeverék forráspontján. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy alkálifém-hidridet alkalmazunk szobahőmérsékleten olyan oldószerben, mint például a dioxán, tetrahidro-furán, dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid.
Egy másik eljárásváltozat szerint egy (II) általános képletű vegyületet trifenilfoszfin és azodikarbonsav-dietilészter jelenlétében reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, melyben Z* jelentése hidroxilcsoport. E reakció közömbös gázatmoszférában (például nitrogén- vagy argongáz alatt), protonmentes, poláris oldószerben végezzük.
(2) Azon vegyületeknek, melyekben Y1 jelentése hidroxilcsoport, egy másik előállítási módja abban áll, hogy átalakítunk egy (IV) általános képletű étert, amelyben Y2, Y4 és Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, —OZ2 jelentése hidroxilcsoport, vagy olyan csoport, amely hidroxilcsoporttá átalakítható, Z3 jelentése formilcsoport, vagy —OZ2 és Z3 együttesen gyűrűt alkotnak, mely szelektíven hasítható úgy, hogy az ohidroxi-formil szerkezeti rész kialakul.
A Z2 célszerűen alkilcsoportot, így például 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metil-, etil-, izopropil- és tercier-butil-csoportot jelent. Z2 jelenthet továbbá aralkil-, így például benzilcsoport, acil-, így például alkanoilcsoportot, elsősorban olyan alkanoilcsoportot, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, így például metilcsoport. Z2 előnyös jelentése továbbá metoxi-metil-, metoxi-etoximetil- és tetrahidroxi-piranil-csoport. Ezek a csoportok önmagukban véve ismert (standard) módszerekkel eltávolíthatók, azaz hidrogénatommal helyettesíthetők. Az alkilcsoport eltávolítását végezhetjük például magnézium-jodiddal vagy nátrium-tiokrezoláttal, vagy (alacsony hőmérsékleten) olyan szerrel, amilyen például a bór-triklorid vagy bór-tribromid, olyan oldószerben, amilyen például a diklór-metán. Az acilcsoportot bázisos hidrolízissel távolíthatjuk el. Olyan alkilcsoportot, amilyen a metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, vagy tetrahidro-piranil-csoport, savas hidrolízissel hasíthatunk le. Az aralkilcsoport eltávolítása céljából hidrogenolízist végezhetünk (például csontszenes palládium katalizátor segítségével).
Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben —OZ2 és Z3 együttesen gyűrűt jelentenek, amint ezt fentebb meghatároztuk, (V) általános képletű benzofuránok vagy (VI) általános képletű
1,3-benzodioxánok lehetnek, ahol az (V) általános képletű vegyületben Y5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilgyök, arilgyök (például fenil), aralkilgyök (például benzil), 1-4 szénatomos alkiírészt tartalmazó alkanoilcsoport, aroilcsoport (például benzoil) vagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxikarbonilcsoport; illetve ahol a (VI) általános képletű vegyületben Z4 jelentése rövid izénláncú alkil-, így például metil- vagy etilgyök. λ benzofuránok (I) általános képletű vegyületekké alakítása úgy érhető el, hogy először ozonolizist végzünk, majd a kapott terméket vagy dimetil-szulbddal, vagy ecetsavban cinkporral kezeljük, vagy krómsavval hidrolizáljuk. Ha az ozonolizist olyan benzofuránon végezzük, amelyben Y5 jelentése al<il-, aril- vagy aralkilgyök, akkor a gyűrű felnyílása atán kapott terméket hidrolízisnek kell alávetnünk, nely célszerűen vizes nátrium-hidroxid- vagy káMum-hidroxid-oldattal végezhető. Az 1,3-benzodioxánok (I) általános képletű vegyületekké alakítása savas hidrolízissel hajtható végre.
(3) Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további módszere abban áll, hogy egy ί IX) általános képletű vegyületet alakítunk át, melyben Y1, Y2 és Y4 ugyanaz, mint az (I) általános Képletben, Z6 jelentése olyan csoport, mely az (I) általános képletben meghatározott X csoporttá átalakítható, —Q4—jelentése pedig az (1) és (m) általános képletű egység.
Figyelembe kell venni, hogy ez a szintetikus megközelítés magában foglalja azt is, hogy standard módszerek segítségével bizonyos (I) általános képletű végtermékeket ugyancsak (I) általános képletű egyéb vegyületekké alakítunk. így például az észterek hidrolízissel átalakíthatok a megfelelő karboxilvegyületekké (karbonsavakká), és ennek során a sav megfelelő sóit kapjuk, ha a hidrolízist alkálival hajtjuk végre (szappanosítás).
Az (I) általános képletű nitrilek (X jelentése cia3 , 190 371 nocsoport) a szokásos hidrolizáló eljárások segítségével alakíthatók a megfelelő karbonsavakká (az (I) általános képletben X jelentése karboxilcsoport). A fenti nitrilek úgy alakíthatók át (I) általános képletű 5-tetrazolil-vegyületekké, hogy a nitrilt hidrogénaziddal (azoimiddel) vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy magasabb hőmérsékleten dolgozunk a hidrogénazid sójával, például ammóniumsójával, protonmentes, poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban.
Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyben X jelentése alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IX) általános képletű, rövidszénláncú alkilrészt tartalmazó vegyes anhidridet (például az etil- vagy izobutil-származékot) a megfelelő alkán-szulfónamid alkálifémsójával reagáltatjuk. Ez utóbbi fémsót célszerűen in situ készíthetjük úgy, hogy például az alkán-szulfonamidot metanolban nátrium-metoxiddal reagáltatjuk. A kiindulóanyagként alkalmazott vegyes anhidridet önmagukban jól ismert módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő, így például a megfelelő karbonsavból és rövidszénláncú klórhangyasav alkilészterből trietilamin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, oldószerben, így például tetrahidrofuránban.
(4) Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy is történhet, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet alakítunk át, melyben Y1 és Q1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Z12 és Z14 csoportoknak legalább egyike olyan atom vagy csoport, mely kicserélhető az Y2, illetve Y4 csoportokra, vagy átalakítható az Y2 illetve Y4 csoportokká, amikor is Y2 vagy Y4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, Z12 és Z14 csoportok közül a másik pedig, ha ilyen van, megegyezik Y2, illetve Y4 csoporttal.
Ennek az átalakításnak egyik lehetősége abban áll, hogy egy hidrogénatomot halogénatomra cserélünk.
A hidrogénatom a szokásos módszerek segítségével cserélhető ki halogénatomra. így például a klórozás elvégezhető tercier-butil-hipoklorittal ecetsavas oldatban, jódozást pedig végrehajthatunk jódmonoklorid segítségével vagy jóddal és káliumjodiddal koncentrált ammóniumhidroxidoldatban.
A hidroxilcsoport alkalmas prekurzorai (előformái) az olyan —OZ2 csoportok, melyekben Z2 jelentése ugyanaz, mint fentebb; a hidroxilcsoport ezekből a prekurzorokból fentebb részletezett módszerekkel kialakítható. Ezen általános megfogalmazás mellett ki kell emelnünk azt a fentebb leírt folyamatot, amelynek értelmében a hidroxilcsoportot alkoxicsoportból alakítjuk ki. Megfordítva viszont, egy hidroxilcsoport átalakítható alkoxicsoporttá úgy, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet a fentebb leírt (1) módszerhez hasonló módon Z'-Z15 általános összetételű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z1 jelentése ugyanaz mint fentebb, Z15 jelentése pedig alkilcsoport.
Azon (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése karboxil- vagy 5-tetrazolil-csoport, izolálhatjuk önmagukban, vagy sóik formájában.
Figyelembe kell venni, hogy ezek a vegyületek átalakíthatok sóikká és viszont, továbbá, a sók átalakíthatok más kationokkal képzett sókká önmagukban jól ismert és szokásos módszerekkel. így tehát azok a sók, amelyek önmagukban véve gyógyászati szempontból elfogadhatatlanok, értékesek lehetnek egyrészt a karbonsavak és 5-tetrazolil-vegyületek előállításában, másrészt a gyógyászati szempontból elfogadható sók készítése céljából. Hasonlóképpen az (I) általános képletű, megfelelő vegyületeknek gyógyászati szempontból el nem fogadható savakkal képzett addíciós sói felhasználhatók az étertípusú alapvegyületek előállítása során, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak elkészítésére.
Amennyiben a fentebb leírt előállítási eljárások során egy (I) általános képletű vegyület optikai izomerjeinek keveréke, vagy valamely köztitermék optikai izomerjeinek keveréke keletkezik, akkor az egyes optikai izomerek a megfelelő, szokásos eljárások segítségével választhatók szét.
A fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületek alkalmasak hemoglobin-betegségek (heamoglobinopathiák) tüneti kezelésére, különösen a sarlósejtes vérszegénység tüneteinek enyhítésére és az e betegségben szenvedők állapotának megkönnyítésére. A vegyületek alkalmasak mind a fenntartó kezelés, mind a heveny krízisállapotok javításának céljára. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek a következő sajátságokkal rendelkeznek :
(A) A normális (AA genotípusú) emberi teljesvér oxigéndisszociációs görbéjét in vitro baloldali irányban eltolják, tehát megnövekszik az oxigénaffinitás, és stablitizálódik a Hb-A oxigénezett (oxigénnel telített) konformációja.
(B) A patkány teljesvérének oxigén-disszociációs görbéjét in vivő baloldali irányban eltolják.
(C) Meggátolják a homozigóta (SS genotípusú), sarlósejtes emberi teljesvérben in vitro a sarlósodás bekövetkezését.
A vegyületek embernek többféle úton adagolhatok, így orális úton, parenterálisan (azaz bőr alá, bőrbe, izomba és intravénásán) és végbélen át. A hatékony tüneti kezelés dózisának nagysága egy adott vegyület esetében több tényezőtől függ, így például a betegtől, a heamoglobin-betegség típusától, a kezelésre szoruló állapot súlyosságától, továbbá az adagolás módjától, és végeredményben a kezelőorvosnak kell döntenie. A hatékonyság megítélése céljából és a dózisszint eldöntése céljából az orvos nemcsak a beteg állapotából ítélhet, hanem felhasználhat in vitro hematológiai, standard eljárásokat, például olyanokat, amelyeket itt kifejtünk, továbbá a vörösvértestek szűrési próbáját is, mely Beán és Schechter fentebb idézett munkájában, továbbá a 4 136 309. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található.
A hatásos dózis általában 1-500 mg/testsúly-kg között van naponta, emberek esetében, előnyösen
5-100 mg/testsúly-kg naponta, legelőnyösebben
10-50 mg/testsúly-kg naponta, az optimális dózis pedig 20 mg/testsúly-kg naponta. Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az összes súlyokat az (I) általános képletben meghatározott karbonsavra,
190 371 vagy 5-tetrazolil-vegyületre számítjuk: olyan (I) általános képletű vegyületek esetére, melyekben
X jelentése eltér a karboxil- vagy 5-tetrazolilcsoporttól, ezeket a mennyiségeket arányosan át kell számítani.
A kívánt dózist előnyösen két vagy négy részdózis formájában adagoljuk nappal, megfelelő időközökben. így tehát, ha három részdózist alkalmazunk, akkor mindegyiknek a mennyisége 0,33-167, előnyösen 1,67—33.3, legelőnyösebben 3,33-16,7 mg(sav)/testsúly-kg, az optimális részdózis pedig
6,67 mg (sav)/testsúly-kg. Olyan ember esetében, akinek testsúlya 50 kg nagyságrendű, a napi dózis általában 50 mg-25 g (sav), előnyösen 250 g-5 g (sav), legelőnyösebben 500 mg-2,5 g (sav) és ezt célszerűen három egyenlő mennyiségű részdózisban adhatjuk, tehát egy-egy részdózis mennyisége
16,7 mg-8,33 g (sav), előnyösen 83,3 g mg-1,67 g (sav), legelőnyösebben 167 mg-833 mg (sav). Emberi terápia céljára az optimális napi dózis 1,0 g (sav), melyet célszerűen három egyenlő részdózisban adagolunk, egy részdózis súlya tehát 33 mg (sav).
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerformulázással kapott készítmény formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, együttesen egy vagy több elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más terápiás hatóanyagokkal. A vivöanyag(ok)-nak „elfogadhatódnak” kell lenniük olyan értelemben, hogy egyrészt összeférhetők legyenek a készítmények egyéb hatóanyagaival, másrészt ne legyenek ártalmasak a betegre.
A készítmények (kiszerelési formák) magukban foglalják mindazon formákat, amelyek alkalmasak orális, parenterális (bőr alá, bőrbe, izomba és intravénásán) és végbélen át való adagolás céljára, bár a legalkalmasabb adagolási mód például a beteg állapotától is függhet. A készítményeket célszerűen dózisegység formájába hozhatjuk, és ezek elkészíthetők bármilyen, önmagában ismert gyógyszerészeti (gyógyszertechnológiai) eljárással. Valamenynyi módszer magában foglalja azt a lépést, amelynek során az (I) képletű vegyületet (tehát az aktív alkatrészt) kapcsolatba hozzuk a vivőanyaggal, mely egy vagy több járulékos alkatrészt is tartalmaz. A készítményeket általában úgy formulázzuk, hogy az aktív alkatrészt homogénen és bensőleg összekeverjük a cseppfolyós vivőanyagokkal vagy a finom eloszlású szilárd vivőanyagokkal, vagy mindkettővel, és ezután szükség esetén a tennéket a kívánt formájú készítménnyé alakítjuk.
A találmányi eljárás szerinti, orális adagolás céljára alkalmas készítményeket formulázhatjuk különálló egységekben, így például kapszulákban vagy tablettákban, melyek mindegyike az aktív alkatrész előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. A formulázás történhet por vagy szemcsék (granulumok) formájában, továbbá oldat vagy szuszpenzió formájában, víztartalmú, vagy nemvizes, cseppfolyós anyagban; továbbá cseppfolyós olaj/víz emulzió, vagy cseppfolyós víz/olaj emulzió formájában. Az aktív alkatrész jelen lehet továbbá bolus vagy paszta formájában is.
A tabletta készítését végezhetjük préseléssel vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több járulékos alkatrésszel. A préselt tablettákat előállíthatjuk úgy, hogy az aktív alkatrészt megfelelő gépi berendezésben sajtoljuk szabadon áramló formában, így például por vagy szemcsék (granulumok) formájában, adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítóanyaggal, felületaktív vagy diszpergáló szerrel keverve. A tabletták öntését úgy végezhetjük, hogy közömbös, cseppfolyós hígítószerrel megnedvesített, porított vegyületből álló keveréket alkalmas gépi berendezésben öntési eljárásnak vetünk alá. Adott esetben a tablettákat elláthatjuk bevonattal vagy osztóvonallal, és úgy is végezhetjük a formulázást, hogy ez lehetővé tegye a tablettában foglalt aktív hatóanyag lassú vagy szabályzóit felszabadulását.
Parenterális adagolás céljára szolgáló készítményeken értjük azon vizes és nem-vizes, steril injekciós oldatokat, melyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus szereket, és olyan oldott anyagokat, amelyek a készítményt zotóniássá teszik a kezelésre kerülő egyén vérével; a parenterális készítményekhez tartoznak továbbá olyan vizes és nem-vizes, steril szuszpenziók, melyek szuszpendáló és tömörítő szereket tartalmazhatnak. A készítményeket elhelyezhetjük a dózisegységet vagy több dózist tartalmazó tartóedényekben, így például leforrasztott ampullákban és fiolákban, továbbá tárolhatjuk liofilizált állapotban is, amely utóbbi esetben a felhasználás előtt közvetlenül hozzáadjuk a steril, cseppfolyós vivőanyagot, így például injekciós célra alkalmas vizet. A befecskendezés előtt közvetlenül előállított oldatokat és szuszpenziókat a fentebb leírt módon készített steril porokból, granulumokból és tablettákból készítjük.
A rektális (végbélen át történő) adagolásra alkalmas készítményeket végbélkúp alakjában formulázzuk (szereljük ki) a szokásos vivőanyagokkal, így például kakaóvaj segítségével.
Előnyös dózisegységet tartalmazó formulázások azok, amelyek az (I) általános képletű vegyület napi dózisát vagy napi részdózisát, vagy ennek megfelelő törtrészét tartalmazzák.
Magától értetődik, hogy az előbb említett alkatrészeken kívül a találmány szerinti készítmények inás, szokásos olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek egy adott formulázási típus kialakításához szükségesek, így például az orális adagolás céljára szolgáló készítmények ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert típusú depo-készítmények alakjában is formulázhatjuk, amelyekből a hatóanyag hosszabb időn át szabadul fel attól kezdve, hogy a készítményt a betegnek beadagoltuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további alkalmazása abban áll, hogy a beteg vérét testén kívül kezeljük. Ennek egyik lehetősége az, hogy ezt a kezelést szakaszosan hatjuk végre úgy, hogy eltávolítjuk a vérnek egy megfelelő térfogatát, elegyítjük a vegyülettel, és az így kezelt vért transzfúzió útján visszaáramoltatjuk a beteg szervezetébe. A kezelés egy másik lehetősége a folyamatos
190 371 módszer, mely hasonló a hemodialízis jól ismert eljárásához, s amelynek során egy időn át a beteg vérét folyamatosan elvezetjük, elegyítjük a vegyülettel, majd visszavezetjük a beteg szervezetébe. Mindkét eljárást steril körülmények között kell végrehajtanunk, és szükség szerinti gyakorisággal ismételhető. Bármely esetben ellenőrizhető a kezelés többek között az előbbiekben említett in vitro eljárások segítségével. Az (I) általános képletű vegyület hatásos koncentrációja a vérben általában 0,1 millimól/l-től 100 millimól/l-ig terjed, előnyösen 0,3-33 millimól/1, legelőnyösebb 1-10 míllimól/1, az optimális koncentráció pedig 3 millimól/1.
A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek az embergyógyászat következő, területein is alkalmazhatók.
(I) A tüdő hiányos működésének tüneti kezelése, különösen tüdőtágulásban vagy idült bronchitisben.
Tüdőtágulás (emphysema) alatt értjük azt a kóros állapotot, amikor a bronchiolusok levegőüregeinek térfogata megnövekszik, és falaik elroncsolódnak. A klinikai gyakorlatban ez a betegség összekapcsolódik az idült légúti elzáródással.
Az idült (krónikus) bronchitis az a betegségi állapot, mely krónikus vagy ismétlődve visszatérő köhögéssel és nyálkaelválasztással jár, melyek kizárólag nem-specifikus tüdőbetegségi állapotoknak tulajdoníthatók.
(II) Védőhatás a hipoxia (levegöhiányos állapot) hatásaival szemben, így például a nagy magasságokban fellépő hipoxia hatásaival szemben.
(III) Daganatok érzékenyítése besugárzással szemben (radioszenzibilizálás), mely hatásos segédeszköz daganatok sugárkezelésében.
Mindezen terápiás lehetőségek kiaknázása céljából az (1) általános képletű, fentiek szerint meghatározott vegyületeket ugyanolyan típusú adagolással, ugyanazon dózisokban, illetve részdózisokban, és ugyanolyan formulázásokban lehet adni, ahogyan ezt fentebb leírtuk a hemoglobin-betegségek tüneti kezelésének esetében; figyelembe kell vennünk azonban, hogy a hatásos dózis mennyisége ugyanolyan általános megfontolásoktól függ, ahogyan fentebb kifejtettük, tehát a betegtől, a betegségi állapottól, ennek súlyossági fokától és az adagolás módjától. A leghatásosabb adagolási mód függő lehet például a beteg állapotától. Amennyiben ez klinikai szempontból indokolt, a vegyületek, ugyanúgy, amint ezt fentebb kifejtettük, a beteg vérének testen kívüli kezelésére is alkalmazhatók.
A fentiekben meghatározott, (II)—(XIII) általános képletű vegyületek a hasonló szerkezetű vegyületek szintéziséhez használt, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Közelebbről a (IV), (V), (VI), (IX) és (XIII) általános képletű, fentiekben meghatározott vegyületek többek között hasonló eljárásokkal készíthetők, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek készítésére leírtunk, a megfelelő kiindulóanyagok, és az alább részletezett körülmények alkalmazásával.
A fentiekből önmagától értetődik, hogy találmányunk bármely, itt leírt új jellemző vonást is magában foglal, így például elsősorban, de nem kizárólagosan a következőket:
(a) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat;
(b) Eljárást a hatóanyagként egy fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására emberek orvosi kezelésének céljára;
(c) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását hemoglobinbetegségben szenvedő emberek tüneti kezelésére;
(d) A fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását sarlósejtes vérszegénységben szenvedő emberek tüneti kezelésére;
(e) Eljárást egy fentiekben meghatározott, (I) képletű vegyületnek kezelés céljára hatásos menynyiségét alkalmas vivőanyaggal együttesen tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
A hemoglobin-betegség tüneti kezelésére alkalmas módszer abból áll, hogy e betegségben szenvedő embereknek egy fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyület nem-toxikus, hemoglobin-betegség tüneti kezelésében hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk.
A fenti módszer különösen alkalmas akkor, ha a hemoglobin-betegség a sarlósejtes vérszegénység.
A találmány szerint előállíthatok <ΙΪ)—(XIII) általános képletű új vegyületek is.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, ezek a példák azonban a találmányt semmi módon sem korlátozzák. Az összes hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg.
I. példa
7-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)~heptánsav előállítása A ) lépés :
7- ( 2-Formil-3-metoxifenoxi) -heptánsav-etilészter előállítása
3,04 g (0,02 mól) 2-hidroxi-6-metoxibenzaldehid, 4,74 g (0,02 mól) 7-brómheptánsav-etilészter, 2,97 g vízmentes káliumkarbonát, 0,12 g nátriumjodid és 27 ml etanol keverékét 19 órán át visszafolyató hűtővel, keverés közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szűrjük, és a szilárd csapadékot etanollal mossuk. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 40 ml víz és 40 ml éter keverékében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerű 7-(2-formil-3-metoxifenoxi)-heptánsav-etilészter, súlya 4,2 g (68% hozam).
B) lépés:
7-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)-heptánsav előállítása
4,15 g (0,0135 mól) 7-(2-formil-3-metoxifenoxi)heptánsav-etilészter és 60 ml száraz tetrahidrofurán oldatához keverés közben 5,62 g (0,0202 mól) magnéziumjodid és 97,5 ml száraz éter oldatát csepegtetjük, majd az elegyet keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után az
-6. 190 371 elegyet 65 ml 10%-os sósavba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot, mely
7-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-heptánsav-etilészter, 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot az oldatlan maradékról dekantáljuk, és hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk: 7-(2-formil3-hidroxifenoxi)-heptánsavat kapunk, mely benzol és petroléter elegyéből átkristályosítva 106-107 ’Con olvad.
2. példa
5-( 2-Formii-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi) -pentánsav előállítása
A) lépés:
3-Metoxi-4-n-propoxiacetofenon előállítása
71,55 g (0,43 mól) acetovanillon, 59,48 g vízmentes káliumkarbonát, 96,72 g (0,57 mól) n-propiljodid és 1500 ml aceton keverékét 16 órán át visszafolyató hűtővel keverés közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, alaposan megmossuk vízzel és etilacetátban oldjuk. Nátriumszulfáttal és csontszénnel való keverés után szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 40-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 3-metoxi-4-n-propoxiacetofenonhoz jutunk, op.: 40—41 ’C.
B) lépés :
2-n-Propoxi-5-acetoxianizol előállítása
47,25 g (0,227 mól) 3-metoxi-4-n-propoxiacetofenon. 60 g n-klórperoxibenzoesav és 500 ml 1,2diklóretán elegyét szobahőmérsékleten, fénytől védve 2,5 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután további 15 g n-klór-peroxibenzoesavat adunk hozzá, az elegyet fénytől védve, szobahőmérsékleten ismét 6 órán át keverjük, majd hét végén állni hagyjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, és az igy kapott oldatot alaposan átmossuk előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék 2-n-propoxi-5-acetoxianizol.
C) lépés:
3-Metoxi-4-n-propoxifenol előállítása
39,9 g (0,178 mól) 2-n-propoxi-5-acetoxianizol, 300 ml 1,67 n nátriumhidroxi-oldat és 300 ml metanol keverékét 1 órán át visszafolyató hűtővel, keverés közben forraljuk. Ezután a metanolt eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt terméket rövid fluorisil-oszlopon vezetjük át, utána 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk, és a szűrletet bepároljuk. így olajszerü 3-metoxi-4-n-propoxifenolhoz jutunk, mely álláskor megszilárdul. Alaposan átkeverjük 40-60 ’C forráspontú petroléterrel, és szűrjük, op.: 54-56 ’C.
D) lépés:
3-Metoxi-4-n-propoxifenol-tetrahidropiranil-éter előállítása
19,62 g (0,108 mól) 3-metoxi-4-n-propoxifenolt adagolunk 15,7 ml dihidropirán és 3 csepp tömény sósav elegyébe keverés közben, nitrogéngáz alatt olyan iramban, hogy a hőmérséklete 50 °C fölé ne emelkedjék, majd utána az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel, majd 2 n nátriumhidroxid-oldattal és újra vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, bepároljuk. így 3-metoxi-4-n-propoxifenol-tetrahidropiranil-étert kapunk.
E) lépés:
2-Metoxi-3-n-propoxi-6-hidroxi benzaldehid előállítása összesen 11,88 ml brómbenzolból 1 ml-t adunk 1,63 g szeletelt lítium és 90 ml vízmentes éter nitrogéngázzal védett keverékéhez. A reakció megindulása után a brómbenzol maradékát olyan iramban csepegtetjük az elegyhez keverés közben, hogy önként enyhe visszafolyásban maradjon. Az adagolás befejezése után a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 30,03 g (0,113 mól) 3-metoxi-4-npropoxifenol-tetrahidropiranil-étert csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután 8,5 ml vízmentes dimetilformamid és 8,5 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá keverés közben, olyan iramban, hogy állandó enyhe forrásban maradjon, és az adagolás befejeződése után további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml 2 n kénsav-jég eíegyébe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 175 ml 95%-os etanolban oldjuk, és 210 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 500 ml /ízzel hígítjuk, és 1:1 arányú éter-etilacetát eleggyel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (MFC) kromatografáljuk. 98:2 arányú kloroform-metanol elegygyel eluálva olajszerű 2-metoxi-3-n-propoxi-6hidroxibenzaldehidhez jutunk.
F) lépés:
5- ( 2-Formil-3-metoxi-4-n-propoxifenoxi) -pentánsav-etilészter előállítása
5,25 g (0,025 mól) 2-metoxi-3-n-propoxi-6hidroxibenzaldehid, 3,96 ml (0,025 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 3,71 g vízmentes káliumkarbonát, 0,15 g nátriumklorid és 50 ml 95%-os etanol keverékét 16 órán át keverés közben visszafolyós
190 371 hűtővel forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük, és a szilárd csapadékot alaposan átmossuk etanollal. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd utána vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajszeríí
5-(2-formil-3-metoxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsavetilészter.
G) lépés:
5-(2-Formil-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi) -pentánsav előállítása
6,64 g (0,026 mól) jód és 80 ml vízmentes éter oldatából 2,5 ml-t adunk 2,53 g (0,105 atom) magnézium és 12,5 ml éter keverékéhez keverés közben. A reakció megindulása után a jódoldat maradékát olyan iramban csepegtetjük hozzá, hogy állandó enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyató hűtővel addig forraljuk, amíg az oldat elszíntelenedik (15 perc). A reakcióelegyet lehűtjük, és az el nem reagált fémmagnéziumot éterrel mossuk. Az így kapott, színtelen magnéziumjodid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 5,95 g (0,0176 mól) 5-(2-formil-3metoxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsav-etilészter és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben. Ezt követően az elegyet 5,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után az elegyet 75 ml 2 n sósavba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml 95%-os etanol és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és a keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanol eltávolítása után a maradékot vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A leváló olajszeríí terméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, jéghűtés mellett pH 3-ig savanyítjuk tömény sósavval, a kivált, gumiszerű anyagot kiszűrjük, és vízzel mossuk. Szilikagél G oszlopon kromatografáljuk (200 g adszorbenst használunk), az eluálást 9:1 kloroform-metanol eleggyel végezzük, a frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot benzolpetroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4-n-propoxifenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op.: 78-79 ’C.
Analízis eredmények a Ci5H20O6 összegképlet alapján:
számított: C = 60,80%; H = 6,80%; talált: C = 60,65%; H = 6,96%.
3. példa
-12-Formil-3-ftidroxi-4,6-diklórfenoxi) -pentánsav előállítása
A) lépés:
5-( 2-Formil-3-benziloxifenoxi) -pentánsav-etilészter előállítása
3,0 g (0,013 mól) 2-hidroxi-6-benziloxibenzaldehid, 2,75 g (0,013 mól) 5-brómpentánsav-etilészter,
2,16 g (0,0156 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,195 g nátriumjodid és 15 ml száraz dimetilformamid keverékét 3 órán át 60-80 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a keveréket 50 ml vízbe öntjük, és a terméket kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, kétszer 20 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 4,0 g (hozam 86%) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav-etilészterhez jutunk, mely halványsárga, olajszerű anyag.
B) lépés:
5-(2-Formil-3-benziIoxifenoxi) -pentánsav előállítása
3,61 g (0,01 mól) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav-etilészter, 40 ml etanol és 1,19 g (0,021 mól) káliumhidroxid elegyét 5 órán át 50-60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldatot 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel közömbös kémhatásig mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 3,0 g (hozam 91%) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)-pentánsavhoz jutunk, mely állás közben megkristályosodó sárga, olajszerű anyag. A nyers, szilárd terméket benzol-petroléter elegyéből átkristályositva (ehhez 30-40 ’C forráspontú petrolétert használunk) az anyagot halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk, op.: 110 ’C.
C) lépés:
5-i 2-Formil-3-hidroxifenoxi)-pentánsav előállítása
1,0 g (0,003 mól) 5-(2-formil-3-benziloxifenoxi)pentánsav etanolos oldatát 0,61 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakció 20 perc alatt befejeződik, a katalizátort kiszűrjük, és az etanolt vákuumban bepároljuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi) pentánsavhoz jutunk, op.: 94 ’C.
D) lépés :
5-(2-Formil-3-hidroxi-4,6-diklórfenoxi) -pentánsav előállítása
0,476 g (0,002 mól) 5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)pentánsav és 1 ml 90%-os ecetsav alaposan kevert szuszpenziójához 0,5 ml tercier-butilhipokloritot csepegtetünk. A reakciókeverék megmelegszik, és
190 371 tiszta oldat képződik. Ezt háromnegyed órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A leváló, olajszerű terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél G oszlopon kromatografáljuk (50 g adszorbenst használunk), és 95:5 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot benzolpetroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4,6-diklór-fenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op.: 85-87 ’C.
Analízis eredmények a CJ2Hl2Cl2Os összegképlet alapján:
számított: C = 46,92%; H = 3,94%; talált: C = 46,69%; H = 3,92%.
4. példa
5-( 2-Formil-3-hidroxifenoxi )-N-metils:ulfonilpentánamid előállítású
A) lépés:
5-(4-Benzofuraniloxi)-pentánsav előállítása
4,9 g (0,0366 mól) 4-hidroxibenzofurán, 7,64 g (0,0366 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 5,44 g vízmentes káliumkarbonát, 0,2 g nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét keverés közben viszszafolyatö hűtővel 4,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcíókeveréket szűrjük, és a szilárd csapadékot etanollal alaposan megmossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és viz keverékével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerü 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav-etilészter. Ehhez az olajhoz 130 ml 95%-os etanolt és 130 ml 0,5 n nátriumhidroxidoldatot teszünk, és ezt az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot a felére bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist csontszénnel kezeljük, és a szűrés után kapott oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etanol-víz elegyből átkristályositjuk. így 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsavat kapunk, op.: 107.5-108,5 ’C.
Analízis eredmények a C13H,4O4 összegképlet alapján:
számított: C = 66,65%; H = 6,02%; talált: C = 66,51%; H = 6,90%.
B) lépés:
5-( 4-Benzofuraniloxi)-N-metilszulfonil-pentánamid előállítása
1,485 g (0,00635 mól) 5-(3-benzofuraniloxi)pentánsav és 25 ml száraz dimetilformatnid oldatához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten 0,71 g (0,00703 mól) száraz trietilamint, majd 0,95 g (0,00696 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 25 percen át keverjük.
0,75 g (0,0326 atom) nátriumot 6,25 ml száraz metanolban oldunk, és az így kapott oldathoz 3,02 g (0,0318 mól) metánszulfonamid és 10 ml száraz metanol oldatát adjuk. Ezt az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyaghoz (metánszulfonamid-nátriumsó) benzolt adunk, majd ismételten bepároljuk. Az így készített metánszulfonamid-nátriumsót hozzáadjuk a vegyes anhidridhez, utána hozzáadunk 6,25 ml hexametilfoszforsav-triamidot, és az így kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, Utána 60 ml 2 n sósavval hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és kétszer 65 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbor.át-oldattal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyitjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumtzulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot benzol-petroléter elegyéből átkristályosítva 5(4-benzofuraniIoxi)-N-metilszulfonil-pentánami<lot kapunk, op.: 110—112 ’C.
Analízis eredmények a C14H17NSO5 összegképlet alapján:
számított:
C = 54.00%; S = 10,30%; H = 5,50%; N = 4,50%;
talált:
C = 53,91%; H = 5,70%; N = 4,58%;
S = 10,31%. Cj lépés:
5-(2-Formil-3-hidroxifenoxi) -N-metilszulfonil-
pentánamid előállítása
0,933 g (0,003 mól) 5-(4-benzofuraniloxi)-Nmetil-szulfonil-pentánamid és 135 ml száraz metanol elegyét - 65 ’C hőmérsékletre hűtjük keverés és nedvességtől való védelem mellett. Az oldaton át 20 liter/óra sebességei 45 percen át ozonizált levegőt vezetünk keresztül. Ezt követően az oldaton át 5 percig nitrogént buborékoltatunk, az ózon-felesleg eltávolítása végett, majd 0,9 ml dimetilszulfidot adunk hozzá. Utána az elegyet éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1:1 arányú etilacetát-éter elegyben oldjuk, vízzel mossuk, és 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, a szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk,, és etüacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így
5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-N-metilszulfonilpentánamidot kapunk, op.: 136-138 ’C.
Analízis eredmények a Ci3Hi7NSO6 összegképlet alapján:
számított:
C = 49,51%; H = 5,43%; N = 4,44%; S = 10,17%; talált:
C = 49,54%; H = 5,33%; N = 4,12%; S = 10,14%.
. 190 371
5. példa
4-(2-Formil-3-hidroxifenoximetil)~benzoesavetilészter előállítása
A) lépés:
4-(4~Benzofuraniloximetil)-benzoesav-etilészter előállítása
1,34 g (0,01 mól) 4-hidroxibenzofurán, 2,43 g (0,01 mól) 4-brómmetilbenzoesav-etiIészter, 149 g vízmentes káliumkarbonát, 0,06 g nátriumjodid és 10 ml 95%-os etanol keverékét 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket 0,5 n nátriumhidroxidoldattal hígítjuk, és jégbe hűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, alaposan megmossuk vízzel és etanol-víz elegyéből átkristályosítjuk. így 4(4-benzofuraniloximetil)-benzoesav-etilésztert kapunk, op.: 70-72 ’C.
Analízis eredmények a C18H16O4 összegképlet alapján:
számított: C = 72,96%; H = 5,44%; talált: C = 72,79%; H = 5,46%.
B) lépés:
4- ( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesavetilészter előállitása
1,184 g (0,004 mól) 4-(4-benzofuraniloximetil)benzoesav-etilésztert 180 ml abszolút etanolban oldunk, és keverés és nedvességtől való védelem mellett - 65 ’C-ra hütjük, majd az oldaton át 1 órán keresztül 20 liter/óra sebességgel ozonizált levegőt vezetünk. Utána 5 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk az oldaton keresztül az ózon-felesleg eltávolítása végett, majd 1,2 ml dimetilszulfidot teszünk hozzá. Ezt követően az elegyet éjszakán át (16 órán keresztül) szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert nyerünk, op.: 105-107 ’C.
Analízis eredmények a C,7H16O6 összegképlet alapján:
számított: C = 67,99%; H = 5,37%; talált: C = 67,59%; H = 5,21%.
6. példa
4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesav előállítása
0,6 g (0,002 mól) 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert 5 ml 95%-os etanol és 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldva 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárgaszínű oldatot vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)benzoesavhoz jutunk, op.: 239-240 ’C.
Analízis eredmények a C15H12Os összegképlet alapján:
számított: C = 66,17%; H = 4,44%; talált: C = 65,99%; H = 4,29%.
7. példa
5- (2-Formil-3-hidroxi-4-klórfenoxi) -pentánsav előállítása
A) lépés:
3-Metoxi-4-klórfenol-metoximetil-éter előállítása
4,755 g (0,03 mól) 3-metoxi-4-klórfenol, 10,26 g (0,135 mól) dimetoximetán, 120 mg 4-toluolszulfonsav és 180 ml diklórmetán elegyét nitrogéngázzal védve Soxhlet berendezésben visszafolyató hűtővel forralunk; a Soxhlet-hüvelybe 3A típusú, előzőleg 120 ’C-on szárított molekulaszitát helyezünk. 24 óra forralás után további 60 mg 4-toIuolszulfonsavat teszünk hozzá és további 24 órán át forraljuk. Lehűtés után 0,6 ml trietilamint adunk hozzá, majd az oldatot előbb 1 n nátriumhidroxid-oldattal, és utána vízzel mossuk, vízmentes, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 3-metoxi-4-klórfenol-metoximetil-étert kapunk, forráspontja: 83-86 ’C/0,3 Hgmm.
B) lépés:
2-Metoxi-3-klör-6-hidroxibenzaldehid előállítása
3,1 g (0,0153 mól) 3-metoxi-4-klórfenol metoximetil-éter és 3,5 ml száraz éter oldatához 0,21 g lítiumból és 2,4 g brómbenzolból 12 ml száraz éterben elkészített fenillítium-oldatot csepegtetünk nitrogéngáz védelem alatt, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután 1,12 g (0,0153 mól) száraz dimetilformamid és 1 ml száraz éter oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és utána az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 2 n kénsavba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 25 ml metanolban oldjuk, 10 ml 3 n sósavat adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percen át 65 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az étereskivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (MFC) kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így olajszerű 2-metoxi-3-klór-6-hidroxi-benzaldehidet kapunk, mely állás közben megkristályosodik.
Tőmegszínkép: C8H7C10j
Számított: Μ186,0082
Talált: m/e 186,0082
C) lépés :
5-(2-Formil-3-metoxi-4-klórfenoxi)-pentánsavetilészter előállítása
1,9 g (0,.0102 mól) 2-metoxi-3-klór-6-hidroxibenzaldehid, 2,13 g (0,0102 mól) 5-brómpentánsavetilészter, 1,55 g vízmentes káliumkarbonát, 56 mg
-101 . 190 371 nátriumjodid és 25 ml 95%-os etanol keverékét visszafolyató hűtővel keverés közben 17 órán át forraljuk, lehűtés után a reakciókeveréket szűrjük, és a csapadékot alaposan átmossuk etanollal. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd utána vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajszerű
5-(2-formil-3-metoxi-4-klórfenoxi)-pentánsavetilészter.
D) lépés:
5-(2-Formil~3-hidroxi-4-klörfenoxi)-pentánsav előállítása
2,0 g (0,00636 mól) 5-(2-formi1-3-metoxi-4-klórfenoxij-pentánsav-etilészter és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 1,737 g (0,00965 mól) magnéziumjodid és 50 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük, majd az elegyet 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 30 ml 10%-os sósavba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a lepárlási maradékot 50 ml 95%-os etanol és 30 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot a felére bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, a szilárd csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etil-acetát-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 5-(2-formil-3-hidroxi-4-klórfenoxi)pentánsavhoz jutunk, op.: 123-124 °C.
Analízis eredmények a C12H13C1O5 összegképlet alapján:
számított: C = 52, 84%; H = 4,77%;
Cl = 13,03;
talált: C = 52,97%; H = 4,69%;
Cl = 12,98%.
8. példa
5-( 2-Formil-3-acetilaminofenoxi)-pentánsav előállítása
0,895 g (0,005 mól) 2-acetilamino-6-hidroxibenzaldehid, 1,05 g (0,005 mól) 5-brómpentánsavetilészter, 0,76 g vízmentes káliumkarbonát, 50 mg nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét 116 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével felvesszük. A szerves részeket elválasztjuk, előbb 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó
5-(2-formil-3-acetilaminofenoxi)-pentánsav-etilésztert 20 ml 95%-os etanolban feloldjuk, és keverés közben 1 óra alatt 4,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot térfogatának egyharmadára bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, alaposan átmossuk vízzel, és csontszén alkalmazásával benzol-petroléter elegyből átkristályositjuk. így 5-(2-formil-3-acetiIaminofenoxi)-pentánsavhoz jutunk, op.: 119-121 °C.
Analízis eredmények a CUH17NO5 összegképlet alapján:
számított.: C = 60,22%; H = 6,09%;
N = 5 02% ’ talált: ’ ’c = 60,55%; H = 6,26%;
N = 4,88%.
9. példa
4-(2-Formil-3-hidroxifenoxi/ -butánsav előállítása
A) lépés:
4- ( 4-Benzqfuraniloxi) -butánsav előállítása
1,0 g (0,00746 mól) 4-hidroxibenzofurán, 1,46 g (0,00746 mól) 4-brómbutánsav-etilészter, 1,13 g vízmentes káliumkarbonál, 50 mg nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét reagáltatjuk. így
4-(4-benzofuraníIoxi)-butánsav-etilésztert kapunk, melyet ezt követően hidrolizálunk ugyanúgy, ahogyan ezt az 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav előállításánál leírtuk. így 4-(4-benzofuraniloxi)-butánsavat nyerünk, op.: 92-93 °C.
Analízis eredmények a C,,HI2O4 összegképlet alapján:
számított: C = 65,45%; H = 5,45%;
talált: C = 65,50%; H = 5,40%.
B) lépés:
4-(2-Formil-3-hidroxifenoxi) -butánsav előállítása
0,66 g (0,003 mól) 4-(4-benzofuraniloxi)-butánsav és 135 ml száraz metanol oldatát -65 °C-ra hűtjük, és ugyanúgy ozonizáljuk, ahogyan ezt előzőleg az 5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-N-metilszulfonil-pentánamid készítésénél leírtuk. így 4-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-butánsavhoz jutunk, op.: 151-153 °C.
Analízis eredmények a C,,H12O5 összegképlet alapján:
számított: C = 58,93%; H = 5,36%;
talált: C = 58,70%: H = 5,39%.
10. példa
6-(2-Formil-3-hidroxifenoxi)-hexánsav előállítása A) lépés:
6-(4-Benzqfuraniloxi) -hexánsav előállítása
1,3 g (0,0097 mól) 4-hidroxibenzofurán, 2,17 g (0,0097 mól) 6-brómhexánsav-etilés/ler, 1,44 g vízmentes káliumkarbonát, 60 mg nátriumjodid és 10 ml 95%-os etanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk, majd az így kapott 6-(4-benzofuraniloxi)-hexánsavetilésztert ugyanúgy hidrolizáljuk, ahogyan azt fentebb az 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánsav előállításánál leírtuk. így 6-(4-benzofuraniloxi)-hexánsavat kapunk, op.: 86-87 °C.
Analízis eredmények a C14HlftO4 összegképlet alapján:
számított: C= 67,73%; H = 6,50%;
talált: C = 67,54%; H = 6,48%.
-111
190 371
B) lépés:
- ( 2- Fonnil-3-hidroxifenoxi)-ht sánsav előállítása
0,496 (0,002 mól) 6-(4-benzofuraniloxi)-hexánsav és 75 ml száraz metanol oldatát - 65 ’C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben ugyaní gy ozonizáljuk. ahogyan ezt fentebb az 5-(2-formil-3liidroxifenoxi)-N-metilszulfonil-pentánamid előállításánál leírtuk. így 6-(2-förmil-3-hidroxifenoxi)hcxánsavhoz jutunk, mely benzol-petroléter elegyből átkristályosítva 90-92 °C-on olvad.
Analízis eredmények a C13H16O5 összegképlet alapján :
számított: C = 61,89%; H = 6,39%;
talált: C = 61,88%; H = 6.29%.
/1. példa
- (2-Forinil-3-acetilaminofenoximetil) -benzoesavet desz tér e Itíúllítása
0,45 g (0,0025 mól) 2-acetilamino-6-hidroxibenzaldehid, 0,61 g (0,0025 mól) 4-brómmetilbenzoesav-etilészter, 0,38 g vízmentes káliumkarbonát, 50 mg nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét
4,5 órán át reagáltatva 4-(2-formil-3-acetilaminofenoximetil)-benzoesav-eti)észtert kapunk, mely etanolból átkristályositva 116-119 °C-on olvad. Analízis eredmények a C|qH|()NO5 összegképlet alapján:
számítót: C = 66,85%; H = 5,61%; N = 4,10%; talált: C = 66,76%; H = 5,61%; N = 3,87%.
12. példa
4-(2-Fornul-3-acetilaminpfenoxime til)-benzoesav előállítása
0,45 g (0,00132 mól) 4-(2-formil-3-acetilaminofenoxietílj-benzoesav-etilésztert 10 ml 95%-os etanolban keveréssel szuszpendálunk, és 1 órán át 1,32 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adagolunk hozzá, majd 3 ml vízzel hígítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. További 15 ml vizet teszünk hozzá, és ismét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, és a vizes fázist hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etanolból átkristáiyosítjuk. így
4-(2-formil-3-acetilaminofenoximetil)-benzoesavat kapunk, op.: 242-244 °C (bomlással).
Analízis eredmények a C17H|jNO5 összegképlet alapján:
számított: C = 65,17%; H = 4,83%; N = 4,47%; talált: C = 65,27%; H = 4,93%; N=4,23%.
13. pé’lda
2- (2-Fonnil-3-hidroxifenoximetH)-benzoesav előállítása A) lépés:
2-i' 2-M el il-4-henzofuramloximetil)-benzoesavmetilészter előállítása
2,13 g (14.4 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán, 3,29 g (14,4 mmól) 2-brómmetilbenzoesav-metil12 észter, 2,135 g vízmentes káliumkarbonát, 87 mg nátriumjodid és 20 ml metanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk. ahogyan ezt az 5. példa A) lépésében leírtuk. így 2-(2-metil-4-benzofuraniloximeti!)benzoesav-metil-észterhez. jutunk, op.: 93 95 °C. Analízis eredmények a C1BH16O4 összegképlet alapján :
számított: C = 72.96%; H = 5,44%;
talált: C = 72,74%; H = 5,26%.
Bl tépés:
2-12-Forniil-3-hidrt)xiJenoxi»)etil)-benzoesav előállítása
1,212 g 2-(2-metil-4-benzofuraniloximetil)-metilészter és -etilészter keveréket 180 ml abszolút etanolban oldunk, és ugyanúgy ozonizáljuk. ahogyan ezt az 5. példa B) lépésében leírtuk. így a 2-(3-acetoxi-2-fomilfenoximetil)-benzoesav melilészterének és etilészterének olajszerü keverékéhez jutunk. Ezt az anyagot 15 ml 95%-os etanolban oldjuk, és 15 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal ugyanolyan módon kezeljük, ahogyan ezt a 6. példában leírtuk, így 2-(2-formil-3-hidroxi-fenoximetil)-ben/oesavhoz jutunk, op.: 218-219,5 ’C.
Analízis eredmények a C,5H4,O5 összegképlet alapján:
számított: C = 66.17%; H = 4.44% :
talált: C = 65.91 %; H = 4.50%.
14. példa
5-[4- (2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -fenil Jtetrazol előállítása
A) lépés :
4-( 2-M etil-4-benzofuraniloximetil)-benzonitril előállítása
5,18 g (0,035 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán, 6,86 g (0,035 mól) 4-brómmetilbenzonitril. 5,2 g vízmentes káliumkarbonát, 0.21 g nátriumjodid és 50 ml etanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk. ahogyan ezt az 5. példa A) lépésében leírtuk. így 4-(2metil-4-benzofuraniloximetil)-ben/onitrilt kapunk, op.: 84-85 ’C.
Analízis eredmények a C17H13NO2 összegképlet alapján:
számított: C = 77,55%; H=4,98%; N = 5.32%; talált: C = 77,57%; H = 5,02%; N = 5.22%.
B) lépés:
5-f 4-( 2- Metil-4-benzofuraniloximetH) -fenil]tel rázol előállítása
3,92 g (0,015 mól)4-(metil-4-benzofuraniloximetil)-benzonitril, 0,97 g nátriumazid, 0,8 g ammóniumklorid és 20 ml dimetilformamid keverékét 3 órán át keverés közben 125-130 ’C-on hevítjük. Utána a keveréket enyhén lehűtjük, és 0,065 g nátriumnitrit, jég és 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósavval megsavanyít-121
190 371 juk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és, etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5-[4-(2-metil-4-benzofuraniloximetil)-fenil]-tetrazolt kapunk, op.: 196-197 ’C. Analízis eredmények a C17H14N4O2 összegképlet alapján:
számított: C = 66,65%; H = 4,61%; N= 18,29%; talált: C = 66,79%; H = 4,53%; N= 18,28%.
C) lépés:
5-[ 4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -fenil ]-tetrazol előállítása
1,224 g (0,004 mól) 5-[4-(2-metil-4-benzofuraniloximetíl)-fenil]-tetrazolt 130 ml száraz metanol és 20 ml dimetilformamid elegyében oldunk, az oldatot - 65 ’C-ra hűtjük keverés közben, nedvességtől védve, majd az oldaton át ozonizált levegőt buborékoltatunk 1 órán át 20 liter/óra sebességgel. Utána nitrogént vezetünk az oldaton ál 5 percig az ózon feleslegének eltávolítása végett, és ezt követően 1,2 ml dimetilszulfidot adunk az. oldathoz. Éjszakán át (azaz 16 órán át) szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó, olajszerü anyagot etilacetátban oldjuk, 2 n sósavval, majd utána vízzel mossuk, és utána nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített kivonatot 2 n sósavval megsavanyítjuk, és a kivált szilárd csapadékot szűrjük, szárítjuk. Az így kapott anyagkeveréket, mely 5-[4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-fenil]-tetrazolból és 5-[4-(2-formil-3-acetoxifenoximetil)-fenil]tetrazolból áll, 20 ml 95 %-os etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 20 ml I n nátriumhidroxídoldatot és szobahőmérsékleten 1.5 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. így az 5-l4-(2-formil-3hidroxifenoximetil)-fenil]-tetrazol fél molekula vízzel alkotott hidrátját nyerjük, op.: 206-206,5 ’C. Analízis eredmények a CisHi2N4O3-0,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C = 59,01%; H = 4,29%; N= 18,31%; talált: C = 59,00%; H = 4,29%; N= 18,46%.
15. példa
5-(2-Formil-3-hidroxi-4-metoxifenoxi)-pentánsav előállítása A) lépés:
3,4-Dimetoxifenol-tetrahidropiraniléter előállítása
30,8 g 3,4-dimetoxifenolt apró részletekben 29,2 ml dihidropirán és 3 csepp tömény sósav keverékéhez adagoljuk nitrogéngáz védelme alatt olyan iramban, hogy a hőmérséklet az 50 ’C-t meg ne haladja. Az adagolás befejezése után a sötét oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána éterrel hígítjuk. A kapott oldatot előbb vízzel, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, és utána ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék 3,4-dimetoxifenol-tetrahidropiraniléter.
B) lépés:
2,3-Dimetoxi-6-hidroxibenzaldehid előállítása
47,6 g (0,2 mól) 3,4-dimetoxifenol-tetrahidropiranilétert 21,02 ml brómbenzolból és 2,89 g lítiumból készített fenillítiummal lítiumvegyületté alakítunk, és ez utóbbit 15 ml száraz dimetilformamid hozzáadásával formilezzük, majd ezt követően hidrolizáljuk ugyanolyan módon, ahogyan azt a 2. példa E) lépésében leírtuk. A nyersterméket magasvákuumban desztilláljuk, a 2,3-dimetoxi-6-hidroxibenzaldehidet sárgaszínű olaj formájában kapjuk, mely állás közben megszilárdul. E terméket 4(Ú60 ’C forráspontú petroléterrel átdolgozzuk, és a szilárd csapadékot szűrjük. A termék 53-54 ’C-on olvad.
Analízis eredmények a C,Hi0O4 összegképlet alapján:
számított: C = 59,33%; H = 5,53%; talált: C = 59,18%; H = 5,54%.
C) lépés:
5-( 2-Formil-3-hidroxi-4 -metoxifenoxi) -pen tánsav előállítása
5,46 g (0,03 mól) 2,3-dimetoxi-6-hidroxibenzaldchid, 6,273 g (0,03 mól) 5-brómpentánsav-etilészter, 4,45 g vízmentes káliumkarbonát, 0,185 g nátriumjodid és 25 ml 95%-os etanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk, ahogyan ezt a 2. példa F) lépésében leírtuk. így az olajszerű 5-(2-formil-3,4-dimetoxifenoxi)-pentánsav-etilésztert olajszerü formában kapjuk. Az észtert 7,18 g jódból készített magnéziumjodiddal ugyanolyan módon demetilezzük, ahogyan azt a 2. példa G) lépésében leírtuk, annak kivételével, hogy a demetilezés feldolgozása során kapott etilacetátos oldatot 2 n nátriumhidroxidoldattal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A leváló, olajszerű terméket éterrel extraháíjuk, az egyesített éteres kivonatot előbb vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, és az egyesített kivonatot megsavanyítjuk. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket szilikagél-oszlopon adszorbeáljuk, és az eluálást 95 5 arányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. A tisztított termék benzolból való átkristályosítás után 105-107 ’C-on olvad.
Analízis eredmények a CJ3HióO2 összegképlet alapján :
számított: C = 58,20%; H = 6,01%; talált: C = 58,43%; H = 5,96%.
16. példa
3-( 2-Formil-3-hidroxifenoxi) -propionitril előállítása A ) lépés:
3-(4-Ben:ofuraniloxi)-propionitril előállítása
2,68 g (0,02 mól) 4-hidroxibenzofurán, 5,4 ml akrilonitril és 0,2 ml Triton B elegyét gőzfürdőn 48 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtés után az elegyet 100 ml 1:3 arányú éter-etilacetát
-131
190 371 eleggyel hígítjuk, és az oldatot sorrendben mossuk
1,5 n nátriumhidroxid-oldattal, i n sósavval, majd vízzel, majd utána vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így színtelen olaj formájában kapjuk a 3-(4-benzofuraniloxi)-propionitrilt, mely a hűtőszekrényben megszilárdul.
Analízis eredmények a CnH9NO2 összegképlet alapján:
számított molekulasúly 187,0633.
talált: M+ 187,0633.
B) lépés:
3- (2-Formil-3-hidroxifenoxi) -propionitril előállítása
0,935 g (5 mmól) 3-(4-benzofuraniloxi)-propionitrilt 225 ml abszolút etanolban oldunk, és ugyanúgy ozonizáljuk, ahogyan azt a 5. példa B) lépésében leírtuk. Az így kapott 3-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-propionitrilt etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk, op.: 84-86 ’C.
Analízis eredmények a C)0H9NO3 összegképlet alapján:
számított: C = 62,83%; H = 4,71%;
N = 7,33%;
talált: C = 62,56%; H = 4,79%;
N = 6,99%.
17. példa
4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesav előállítása A) lépés:
4-(2-Metil-4-benzofuraniloximetil)~benzoesavetilészter előállítása
7,4 g (0,05 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán, 12,15 g (0,05 mól) 4-brómmetil-benzoesav-etilészter, 7,59 g vízmentes káliumkarbonát, 0,5 g nátriumjodid és 95%-os etanol keverékét ugyanolyan módon reagáltatjuk, ahogyan azt az 5. példa A) lépésében leírtuk. Az így kapott 4-(2-metil-4-benzofuraniloximetil)-benzoesav-etilésztert etanol-víz elegyből átkristályosítjuk, op.: 59-6l’C.
Analízis eredmények a C19HlgO4 összegképlet alapján:
számított: C = 73,55%; H = 5,81%; talált: C = 73,73%; H = 6,03%.
B) lépés:
4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesavetilészter előállítása g A) lépésben készült tennék és 200 ml ecetsav oldatához keverés közben 60-70 ’C hőmérsékleten
22,5 g nátriumbikromát-dihidrát és 50 ml víz elegyét csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át 70 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A zavaros szuszpenziót háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és megmossuk először háromszor 200 ml vízzel, majd 300 ml sóoldattal, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és utána az oldatot 1 cm rétegvastagságú florisilen átszűrjük. Bepárlás után 9,8 vörös, szilárd anyagot kapunk, ezt kloroformban oldjuk, és 15 cm hosszú, 50 g florisilt tartalmazó oszlopon vezetjük át. Az eluálást kloroformmal végezzük. A sárgaszínű frakciót összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradék sárgaszinü szilárd anyag.
C) lépés:
4-(2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesav előállítása
7,9 g B) lépésben készült anyagot 90 ml etanolban szuszpendálunk és 90 ml 1 n nátriumhidroxidoldat hozzáadása után 2,5 órán át keverjük. Az így kapott sötétszínű oldatot térfogatának felére bepároljuk, 160 ml vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és jégfürdőben lehűtjük. A csapadékos terméket szűrjük, 200 ml vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, és víztartalmú diometilformamidböl átkristályosítjuk. A címbeli vegyületet sárga kristályok formájában kapjuk, op.: vákuumban 60 °C-on végzett szárítás után 240-242 °C (225 °C körül zsugorodik).
18. példa
4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesav előállítása A) lépés:
2-Metil-4-metoximetoxibenzofurán előállítása
7,1 g (0,048 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán. 19,87 g vízmentes, porított káliumkarbonát és 82 ml aceton keverékéhez 11,99 g (7,88 ml, 0,0959 mól) brómmetoximetánt csepegtetünk keverés és jéghűtés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. Az olajszerü maradékot vákuumban desztillálva 2-metil-4metoximetoxibenzofuránt kapunk, melynek forráspontja 94-97 °C/0,8 Hgmm.
B) lépés:
2-Hidroxi-6-metoximetoxibenzaldehid előállítása
6,7 g (0,0349 mól) 2-metil-4-metoximetoxibenzofurán és 800 ml száraz metanol oldatát ugyanolyan módon ozonizáljuk, amint azt az 5. példa B) lépésében leírjuk. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó, olajszerű 2-acetoxi-6-metoximetoxibenzaldehid-dimetilacetált 100 ml metanolban oldjuk, és 72 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot térfogatának egyharmadára bepároljuk, és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, majd citromsav segítségével pH 5-re savanyítjuk. Az olajosán leváló tennéket éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, bepároljuk. A visszamaradó, olajszerű
2-hidroxi-6-metoximetoxibenzaldehid-dimetilacerált 80 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 80 ml 5%os citromsav-oldat hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot térfogatának felére bepároljuk és 80 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, és 1 n nátriumhidroxid-oldattal extra-141
190 371 háljuk. Az egyesített kivonatokat rögtön lesavanyítjuk pH 5-ig szilárd citromsav hozzáadásával, és a kiváló olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Egyesítés után az éteres kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd utána vízzel mossuk, vízmentes, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajszerű 2-hidroxi-6-metoximetoxibenzaldehid, mely állás közben megszilárdul, op.: 47-49 ’C.
C) lépés:
4- ( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesavetilészter előállítása
0,91 g (5,1 mmól) 2-hidroxi-6-metoximetoxibenzaldehid és 8 ml száraz dimetilszulfoxid elegyéhez a nedvességtől való védelem mellett 0,57 g (5,1 mmól) kálium-tercier-butoxidot adunk. 10 perc elmúltával 1,22 g (5 mmól) 4-brómmetilbenzoesav-etilésztert adunk hozzá, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és a leváló olajszerű anyagot éterrel extraháljuk. Egyesítés után az éteres kivonatot 5%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó, olajszerű 4-(2-formil-3-metoximetoxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert 30 ml etanolban oldjuk, és 30 ml 3 n sósav hozzáadása után 30 percen át 60 °C-on keverjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. így 4-(2-formul-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilészterhez jutunk, op.: 105-107 ’C (azonosaz 5. példa B) lépésében készült termékkel).
D) lépés:
4-( 2-Formil-3-hidroxifenoximetil) -benzoesav előállítása
A 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav-etilésztert a 6. példában leírt módon hidrolizálva
4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesavhoz jutunk, op.: 239-240 ’C.
19. példa
A sarlósodást gátló hatás in vitro vizsgálata
Homozigóta, emberi sarlósejtes teljesvér levegőzött mintájában, tehát egy 150 Hgmm oxigénnyomáson (oxigéntenzión) tartott mintában a normális, tárcsa alakú eritrociták (vörösvértestek) aránya általában nagyobb, mint 90%. Ha az oxigén nyomását csökkentjük, akkor a normális sejtek aránya csökken, mert a sarlós és különleges sejtek aránya fordítottan növekszik, és 28 Hgmm oxigénnyomáson a normális sejtek aránya mintegy 45-65%. Sarlósodást gátló hatóanyag hatásos koncentrációjának jelenlétében a normális sejtek aránya ilyen alacsony oxigénnyomáson növekszik.
Egy vegyület sarlósodást in vitro gátló hatásosságának (ASP) megfelelő indexe a homozigóta emberi sarlósejtes teljesvérben a következő egyenletből számítható ki:
.pn (%a vizsgálati mintában)-(% a kontroliban)
J p —— I 00 ~r , (% a Icvcgozótt mintaban)-(% a kontroliban) ahol „kontroll” a csökkentett (28 Hgmm) oxigénnyomáson (oxigéntenzión) tartott vérmintákat jelenti;
„vizsgálati minta” az olyan vérmintákat jelenti, melyeket ugyanúgy 28 Hgmm oxigénnyomáson tartunk, mint a „kontroll” mintákat, azonban egy találmány szerinti vegyület ismert koncentrációját tartalmazzák;
a „levegőzött” kifejezés azt jelenti, hogy a vérmintát magas (150 Hgmm) oxigénnyomáson tartjuk; és a százalékok a normális, tárcsa alakú vörösvértestekhez viszonyított arányt jelentik.
Az alábbi táblázatban található néhány vegyület hatékonysága. A 20-nál kisebb szám azt jelenti, hogy a vegyület a vizsgált koncentrációban a fentebb megadott eljárás szerint vizsgálva lényegében hatástalan; negatív szám azt jelenti, hogy a vegyület jelenlétében a sarlósodás fokozódik.
Sarlósodást gátló hatékonyság
Vegyület 1,0 mmól 3,0 mmól 10,0 mmól
1. példa 59,5
2. példa 73,5
3. példa 27
4. példa 55,5
6. példa 71,5
7. példa 62,5
8. példa 33,5
9. példa 63,5
10. példa 72,5
13. példa 65,5
14. példa 45
(A)* 52
(B)* -26
(O* -7
Magyarázat a táblázathoz:
*Az így jelölt vegyületek az irodalom szerint hatásosak a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésében, az alábbiak szerint:
(A) : Káliumcianát (lásd többek között Dean és Schechter fentebb idézett közleményét):
(B) : 3,4-Dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-vajsav (Natúré 258, 743 (1975));
(C) : Metilén-bisz-foszfonsav (4 137 309. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
20. példa
A normális emberi teljesvér oxigén-disszociációs görbéjére in vitro gyakorolt hatás
A találmány szerinti vegyületeket külön-külön adjuk heparinizált, normális (AA genotípusú), felnőttekből származó emberi teljesvérhez. Minden egyes mintát 30 percen át 37 ’C hőmérsékleten inkubálunk, és az oxigén-disszociációs görbét teljesvér vizsgálatára alkalmas spektrofotométer segítsé15
-15190 371 gével meghatározzuk. (A műszer kereskedelmi neve: Hem-O-Scan.)
Az 1. ábra mutatja, hogy a disszociációs görbe
4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav jelenlétében a koncentrációtól függően baloldali irányban eltolódik. A megadott koncentrációk a teljesvér térfogatára vonatkoznak.
21. példa
Toxikológiai adatok
Úgy találtuk, hogy a 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)-benzoesav akut, orális LD50 értéke egereken megközelítőleg 400 mg/kg. Az adagolást nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban végeztük.
Úgy találtuk továbbá, hogy patkányokon a 4-(2-formil-3-hidroxifenoximetil)7benzoesav akut, orális LDS0 értéke nagyobb, mint 1 g/kg. Az adagolást itt is nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban végeztük.
22. példa
Λ gyógyszerkészítmények formulázása (kiszerelése)
(A) Tabletta
Hatóanyag 300 mg
Laktóz 100 mg
Keményítő 50 mg
Polivinilpirrolidon 5 mg
M agnéziumsztearát 5 mg
460 mg
A találmány szerinti vegyületet (hatóanyagot), laktózt és keményítőt összekeverjük, majd polivinilpirrolidont tartalmazó vizes oldattal granuláljuk. A granulumok megszárítása után hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és 460 mg átlagsúlyú tablettákká préseljük.
(B) Kapszula
Hatóanyag 300 mg
Kétszer bázisos kalcium-foszfát-dihidrátlOO mg Nátrium-keményitő-glikolát 16 mg
Metilcellulóz 400 cps 5 mg
Sztearinsav 4 mg
Talkum 5 mg
430 mg
A találmány szerinti vegyületet (hatóanyagot), a kétszer bázisos kalciumfoszfát-dihidrátot és nátrium-keményítő-glikolátot összekeverjük, majd metilcellulózt tartalmazó vizes oldattal granuláljuk. Szárítás után a granulumokat elkeverjük a sztearinsavval és talkummal, és a keveréket 430 mg átlagos töltősúlyt tartalmazó zselatinkapszulákba töltjük.
(C) Végbélkúp
Hatóanyag 300 mg
Végbélkúp-alapanyag (telített zsírsavak vegyes gliceridjei) 1700 mg
2000 mg
A találmány szerinti vegyületet (hatóanyagot)
150 μ-nál kisebb szemcseméretre őröljük, és 38- 40 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a végbélkúp-alapanyagot. Egyenletes eloszlású diszperzióvá keverjük, majd végbélkúpformába öntjük, és lehűlni hagyjuk.
(D) injekció - Egyszeri intravénás dózis
Hatóanyag 300 mg
Nátriumhidroxid-oldat (30%-os) amennyi szükséges
Injekciós oldat készítésére alkalmas vízzel 5 ml-re egészítjük ki.
A tárgy szerinti vegyületet (hatóanyagot) kevés, injekciós célra alkalmas vízben szuszpendáljuk, és a pH értékét 10-10,5-re állítjuk nátriumhidroxidoldat segítségével, majd a kívánt végtérfogat eléréséhez szükséges mennyiségű, injekciós célra alkalmas vizet hozzáadjuk. A pH értékét ismételten ellenőrizzük. A sterilezést úgy végezzük, hogy az oldatot 0,22 μ pórusátmérőjű, steril membránszűrőn vezetjük át. A letöltést aszeptikus körülmények között, steril ampullákban végezzük, majd liofilizáljuk.
(E) Injekció - Többdózisú, intramuszkuláris
Steril hatóanyag 3000 mg
Poliszorbát 20 3 mg
Polivinilpirrolidon 1000 mg
Klórkrezol 60 mg
Nátriumklorid - az izotóniás szint eléréséhez Injekciós célra alkalmas víz 30 ml-re
A poliszorbát 20-at, polivinilpirrolidont, nátriumkloridot és klórkrezolt injekciós célra alkalmas vízben oldjuk, majd az oldatot 0,22 μ pórusátmérőjű steril szűrő segítségével sterilezzük. A találmány szerinti, steril vegyületet (steril hatóanyagot) 20 μnál kisebb szemcseméretre őröljük, és a szűrt oldathoz adjuk. Addig keverjük, amíg egyenletes eloszlású diszperzió alakul ki, majd steril üvegampullákbe töltjük.
(F) A hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosító tabletta
Hatóanyag 600 mg
Kazein 195 mg
Hidrogénezett ricinusolaj 400 mg
Magnéziumsztearát 5 mg
1200 mg
A hidrogénezett ricinusolajat megolvasztjuk, hozzáadjuk a találmány szerinti vegyületet (hatóanyagot), melyet előzőleg 150 μ-nál kisebb szemcseméretre őröltünk, majd hozzáadjuk a kazeint, és egyenletes eloszlásig keverjük. Utána kihűlni hagyjuk, és szemcsékké aprítjuk. Hozzákeverjük a magnéziumsztearátot és 1200 mg átlagsúlyú tablettákká préseljük.
A fentiekben a „hatóanyag” kifejezés egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet jelent, melynek súlya a fentiekben leírt, megfelelő karboxil- vagy 5-tetrazolil-savra van számítva.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    -16. 190 371
    Y1 jelentése hidroxilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, Y2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, Y4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és Q1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben X jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, vagy Q1 (a) általános képletű csoport jelentése esetén 5-tetrazolil- 1 csoport, és n értéke 0, 1,
  2. 2, 3, 4, 5 vagy 6 - azzal a megkötéssel, hogy ha Y1 hidroxilcsoport, Y2 és Y4 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Q1 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, akkor X jelentése alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, azzal jelle- 1 mezve. hogy
    a) egy (II) általános képletű fenolszármazékot a képletben Y1, Y2 és Y4 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű alkánszármazékkal - a képletben Q1 jelentése a tárgyi körben 2 megadott és Z1 jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y1 hidroxilcsoportot jelent, és Y2, Y4 és Q1 jelentése a tárgyi körben megadott, 2 (I) egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport és Z3 jelentése formilcsoport - magnézium-jodiddal, illetve sósavval szelek- 3 tíven hasítunk, vagy (II) egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z2O és Z3 a kapcsolódó benzolgyürüvel együtt 4-benzofuranil-csoportot képez, ózonnal szelektíven hasítunk, vagy 3
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q1 jelentése olyan (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben X jelentése karboxilcsoport, és Y1, Y2 és Y4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IX) általános képletű vegyületet - 4i a képletben Υ1, Y2 és Y4 jelentése a tárgyi körben megadott, (^jelentése (1) vagy (m) általános képletű csoport és Z6 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport - hidrolizálunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y2 és/vagy Y4 jelentése halogénatom és Y1 és Q1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben Q1 és Y1 jelentése a tárgyi körben megadott és Z12 és 0 Z14 közül legalább az egyik halogénatomra cserélhető csoportot vagy atomot, előnyösen hidrogénatomot jelent, míg a másik jelentése Y2 illetve Y4 tárgyi körben megadott jelentésével egyező jelentésű - halogénezünk.
    5 2. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, a többi szubsztituens az 1. igénypontban 0 megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek elő'5 állítására, amelynek képletében Y1 jelentése hidroxilcsoport, Y2 és Y4 jelentése hidrogénatom, és Q1 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a
    0 megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a kép5 letben Υ1, Y2, Y4, Q1 X és n az 1. igénypontban megadott jelentésű - egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos segédanyaggal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU813807A 1980-12-18 1981-12-17 Process for producing ether-type compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU190371B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040512 1980-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190371B true HU190371B (en) 1986-08-28

Family

ID=10518062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813807A HU190371B (en) 1980-12-18 1981-12-17 Process for producing ether-type compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4535183A (hu)
EP (1) EP0054924B1 (hu)
JP (1) JPS57145844A (hu)
DE (1) DE3175083D1 (hu)
DK (1) DK160866C (hu)
FI (1) FI72510C (hu)
GB (1) GB2090830B (hu)
GR (1) GR76950B (hu)
HU (1) HU190371B (hu)
IL (1) IL64573A (hu)
IT (1) IT1193786B (hu)
OA (1) OA06998A (hu)
ZA (1) ZA818741B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8318889D0 (en) * 1983-07-13 1983-08-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4887995A (en) * 1985-01-22 1989-12-19 University Of Pittsburgh Method of treating sickle cell anemia
US4731381A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
IL98405A0 (en) * 1990-06-11 1992-07-15 Fmc Corp Pharmaceutical compositions containing enzyme inhibiting agents
TW209866B (hu) * 1991-03-20 1993-07-21 Hoechst Ag
EP0678298A3 (en) 1992-10-01 1996-05-29 Wellcome Found Use of 4- (2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl) benzoic acid as an immunopotentiating agent.
US5872151A (en) * 1992-10-01 1999-02-16 Glaxo Wellcome Inc. Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof
US5958980A (en) * 1993-08-26 1999-09-28 Glaxo Wellcome, Inc. Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
US6068834A (en) * 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
WO1997008126A1 (en) * 1995-08-28 1997-03-06 American Home Products Corporation Phenoxy acetic acids as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
JP4316688B2 (ja) * 1996-07-15 2009-08-19 日産化学工業株式会社 置換ビナフチル化合物及びその製造法
WO1998055454A2 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofurans and benzothophenes as suppressors of neurodegeneration
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
JP4688315B2 (ja) * 2001-02-28 2011-05-25 メルシャン株式会社 ４−デメトキシダウノマイシノンの製造
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
HUE035069T2 (hu) * 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Szubsztituált benzaldahid-vegyületek és felhasználásuk a szövetek oxigénellátottságának növelésére
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US10266551B2 (en) * 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MX2015011509A (es) * 2013-03-15 2016-05-31 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) * 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970184B1 (en) * 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) * 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
US10238650B2 (en) 2015-03-06 2019-03-26 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a RAS mutation
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
AU2016291708B2 (en) 2015-07-13 2020-12-24 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc Plinabulin compositions
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
SG11201806583XA (en) 2016-02-08 2018-09-27 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Compositions containing tucaresol or its analogs
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
CN109475524A (zh) 2016-06-06 2019-03-15 万春药业公司 用于减少中性粒细胞减少症的组合物和方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
US11786523B2 (en) 2018-01-24 2023-10-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
CN112778155B (zh) * 2019-11-11 2023-08-11 大连万春布林医药有限公司 妥卡雷琐衍生物及其用途
CN115636742B (zh) * 2022-11-11 2024-04-09 江西亚太科技发展有限公司 一种重结晶的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR71054E (fr) * 1957-02-19 1959-10-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés phénoxycarboxyliques
FR1186520A (fr) * 1957-11-18 1959-08-26 Rhone Poulenc Sa Nouvelles compositions phytohormonales
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
JPS5851972B2 (ja) * 1976-05-14 1983-11-19 昭和化学工業株式会社 １，４−ビス−スチリルベンゼン誘導体およびその製法
HU190774B (en) * 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP0054924A2 (en) 1982-06-30
IL64573A (en) 1985-04-30
EP0054924A3 (en) 1982-09-22
US4535183A (en) 1985-08-13
FI72510C (fi) 1987-06-08
EP0054924B1 (en) 1986-08-06
FI814058L (fi) 1982-06-19
DE3175083D1 (en) 1986-09-11
IL64573A0 (en) 1982-03-31
IT8149937A0 (it) 1981-12-17
IT1193786B (it) 1988-08-24
GB2090830B (en) 1984-09-26
GR76950B (hu) 1984-09-04
DK160866C (da) 1991-10-14
DK561881A (da) 1982-06-19
JPS57145844A (en) 1982-09-09
FI72510B (fi) 1987-02-27
ZA818741B (en) 1983-07-27
OA06998A (fr) 1983-08-31
GB2090830A (en) 1982-07-21
JPH0249294B2 (hu) 1990-10-29
DK160866B (da) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190371B (en) Process for producing ether-type compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4410537A (en) Pharmaceutical ethers
CA2153686A1 (en) Angiogenesis inhibitor and novel compound
US5627205A (en) Substituted phenoxyisobutyric acids and esters
HU203076B (en) Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers
KR19990071978A (ko) 인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
FR2569183A1 (fr) Derives d&#39;indane et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6097924A (ja) 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体
LU82797A1 (fr) Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
JPS58113152A (ja) ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分として含有する治療剤
SU1530093A3 (ru) Способ получени производных имидазола
JP4309652B2 (ja) 抗炎症剤
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
JPS5993041A (ja) 有機化合物及びその製薬上の用途
JPS6160610A (ja) 低酸素症改善剤
KR880001754B1 (ko) 에테르류 화합물의 제조방법
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
JPS6144836A (ja) 置換スチレン誘導体
JPH06502632A (ja) スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法
JPS60334B2 (ja) 新規な有機化合物の製法
JPS6115A (ja) リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤
JPH03120283A (ja) ジオキシノキノリン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
JPS6299372A (ja) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628