HU186784B

HU186784B - Process for producing powderlike composition for treating wounds

Info

Publication number: HU186784B
Application number: HU812750A
Authority: HU
Inventors: Herbert Fischer; Botho Kiskhoffen; Ekkehard Vaubel
Original assignee: Max Planck Gesellschaft
Priority date: 1980-09-24
Filing date: 1981-09-23
Publication date: 1985-09-30
Also published as: DK154805C; ZA816594B; DK154805B; DE3170119D1; NO153035C; NO153035B; EP0048323A1; JPS6134829B2; DE3036033A1; DK388781A; CA1171787A; ES505512A0; NO813236L; PL233144A1; AU7548781A; FI812920L; JPS5782313A; AR227931A1; FI72654C; AU527435B2

Description

Duzzadóképes száraz por formájú sebkezelőszerek szerves polimerekből már ismeretesek. Egy ilyenfajta ismert szer száraz hidrofil részecskékből áll, amelyek dextránmolekulák háromdimenziós hálójából állnak, és nedvező sebekre juttatva a sebizzadmányt abszorbeálják, és gélszerű réteggé duzzadnak. Ezáltal a pörkképzódés is gátolható. Ilyenfajta sebporok a részecskék közötti kapilláris erók által baktériumokat szívnak magukba. Bár ez egyrészt baktériumoknak a sebfelületről való elszívásához vezet, másrészt viszont baktériumoknak kívülről való behatolását is lehetővé teszi, tehát fertőzéseket nem tud meggátolni. Ezenkívül a részecskeforma következtében gyakran nehéz a szert a sebből ismét teljesen eltávolítani, jóllehet ez szükséges lenne.

Ilyenformán igény van olyan szivóképes szemcsézett sebkezelőporra, amely egyrészt erős szívóképességgel rendelkezik — és a felszívási fázis alatt a fertőzött sebfelületről baktériumokat is eltávolít — másrészt viszont megduzzadt állapotban jó adhézió van a megduzzadt részecskék között, úgy hogy többé vagy kevésbé összefüggő masszaként a sebből könynyen eltávolítható, és egyidejűleg baktériumok kívülről befelé való behatolását megnehezíti.

Eleinte lehetetlennek tűnt, hogy ezt a két, látszólag egymást kölcsönösen kizáró tulajdonságot, nevezetesen egyrészről a finom részecske eloszlást és a jó szivóképességet és másrészről a baktériumok részére való áthatolhatatlanságot és a jó összetartó erőt egy anyagban egyesítsük.

Meglepően azonban sikerült ezt a feladatot megoldani, és egy olyan por alakú sebkezelöszerhez jutni, amely mindezeket a tulajdonságokat egyesíti magában. Ennek a feladatnak a megoldása a 2849570 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leirt találmányból kiindulva sikerül.

A 2849570 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismert egy átlátszó, folyadékot megkötő anyag, különösen sebek kezelésére, amely hidrofil szerves átlátszó gélből áll lap- vagy szalagformában, ez az anyag egy olyan megszárított duzzadóképes átlátszó fólia, amely pufferanyagokat, a sebkezelésben szokásos hatóanyagokat, tápanyagokat vagy/és sarjadzást serkentő anyagokat és adott esetben soros vagy hálós elrendezésű erősítő szálakat tartalmazhat.

Egy előnyös kiviteli alak szerint a gél valamilyen gélesedésre képes poliszacharidból vagy/és proteinból, illetve polipeptidből és valamilyen hidrofil akril- vagy metakrilsav-származék polimeréből áll, amelyet a poliszacharid vagy/és protein, illetve polipeptid jelenlétében polimerizálással állítunk elő.

Felismertük, hogy ezen száraz duzzasztható gélfólia alapján egy olyan por alakú sebkezelő szer állítható elő, amely meglepő és előnyös tulajdonságokkal rendelkezik, és új alkalmazási lehetőségeket teremt.

A találmány szerinti eljárással előállított por alakú, duzzadóképes szerves polimer alapú sebkezelőszerre az jellemző, hogy 50—90 súly% térhálósított hidrofil akril- vagy metakrilsav-származék polimerből és 50—10 súlyVo gélesedésre képes poliszacharidből és/ vagy proteinból, illetve polipeptidből áll, ahol a poliszacharid és/vagy protein, illetve polipeptid átszövi a polimert, a szer vízfelvétele sómentes vízben való kétperces duzzasztás esetén legalább 20 ml/g és kívánt esetben adagonként valamilyen féligáteresztő membránnal van borítva.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 50—90 súly% hidrofil akril- vagy metakrilsav-származékot 5 50—10 súly% gélesedésre képes poliszacharid vagy/és protein, illetve polipeptid vizes oldatában 0,5—5 mól% térhálósitó szer és szokásos polimerizációs-iniciátorok jelenlétében átlátszó gél képződése közben polimerizálunk, a kapott gélt megszárltjuk és porit10 juk.

A találmány szerinti por szívóképessége felülmúlja az ismert por alakú sebkezeló szerekét, és a vízfelvevő képesség többszörös ilyenfajta ismert porokéval öszszehasonlitva. Egyidejűleg azonban a megduzzadt ré15 szecskék egymással annyira „összeragadnak”, hogy nemcsak egy összefüggő és a sebről ismét könnyen eltávolítható masszát képeznek, hanem egy baktériumzáró gátat is alkotnak, amely kórokozóknak a sebhez való hozzáférhetőségét kizárja.

²⁰ A hidrofil akril- vagy metakrilsav-származék, amelyből a találmány szerinti sebkezelő szer polimere felépül, előnyösen valamilyen amidből vagy észterből áll, ahol utóbbi valamely olyan alkanol maradékát tartalmazza, amely adott esetben még egy vagy több további szabad hidroxilcsoporttal rendelkezik. Poliszacharidként agaróz előnyös, proteinként zselatin.

A találmány szerinti sebkezelő szer vizfelvétele sómentes — célszerűen desztillált — vízben való kétperces duzzasztással meghatározva legalább 20 ml/g.

A különösen előnyös összetételben a találmány szerinti sebkezelőszer 50—70 súly% hálósított poliakrilamidból és 50—30 súly% zselatinból áll. Ennél az öszszetételnél a fentebb megadott körülmények között 40 ml/g-ig terjedő vízfelvétel érhető el.

Ezzel szemben a vízfelvétel azonos körülmények között meghatározva a kereskedelmi forgalomban lévő ismert szerves polimer alapú sebkezelő porok esetében körülbelül 5 ml/g.

A térhálósitó szert olyan mennyiségekben használ40 juk, hogy a kívánt duzzadóképességet kapjuk. Általában nagyon jó duzzadóképességeket kapunk a reakcióba vitt monomerre vonatkoztatott körülbelül 0,5—5,0 mól % térhálósitószer alkalmazásakor. Különösen kedvező eredményeket érünk el 1—2 mól%45 nál. Monomerként akrilamidot és térhálósitószerként metilénbiszakrilamidot használva ez egy gramm akrilamidra számítva körülbelül 20—40 mg metilén-biszakrilamidot jelent.

A találmány szerinti sebkezeló por megduzzadt álía50 pótban olyan nagy adhéziós erőt fejt ki, hogy a legtöbb esetben a sebből már kiöblítéssel tökéletesen eltávolítható. Megduzzadt állapotban a gél kielégítően átlátszó ahhoz, hogy a sebfelület színét a gélen át megítélhessük.

A találmány szerinti sebkezelőszer előállítása a 2849570 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint történik egy meghatározott összetételű gél szárításával és ezt követően őrléssel, illetve darálással történő aprítással. Tö60 kéletes és gyors szárítás elérése érdekében a gélt célszerűen aprított formában használjuk. Erre a célra mind a fólia alak, mind pedig a gél granulátuma megfelel. Ebben az aprított formában a gél szárítás előtt a kismolekulájú alkotórészektől is gyorsabban kimos65 ható.

mb-90 · :kot ^;

Vés —5 iniben rítilja evő iszré’gy í elírnék, ere □ól kát ob )li5Ó•erteilJZ40 ek íéiláíkíül .öont il7Ϊagelen át a

ágy eöilra ga sA szárítás maga szobahőmérséklet és körülbelüli 120 °C között kívánt hőmérsékleten történhet. 90 °C feletti hőmérsékleten azonban a szárítás a folyadékfelvevő-képesség jelentős csökkenéséhez vezet. Különösen jó eredményeket 40 és 80 °C között kapunk. Magára a szárításra egyébként a 2849570 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat előírásai érvényesek.

A találmány szerinti por részecskenagysága befolyásolja a duzzadást tulajdonságokat. Csökkend szemcsenagysággal nő a folyadékfelvevő-sebesség, és — csekélyebb mértékben — a felvehető folyadék mennyisége is. Általában olyan szemcsenagyság előnyös, amelynél a duzzadás lényegében körülbelül 0,5 és 5 perc között befejeződik, ami rendesen 0,05 és 0,5 mm közötti szemcsenagyságnak felel meg. Finomabb vagy durvább szemcsével a duzzadást sebesség kívánság szerint még ezen a határon kívül is beállítható, és emellett növelhető vagy csökkenthető is. A duzzadást sebességre, átlátszóságra, kohézióra és baktériumsűrűségre vonatkozó vizsgált tulajdonságok esetében a megadott határon belüli különböző szemcsenagyságok keverékei különösen előnyösek.

A találmány szerinti sebkezelő por mint olyan használható a sebre. Hasonlóképpen lehetséges az is, hogy a port először korlátozott mennyiségű folyadékká pasztaszerű konzisztenciájává alakítjuk, és így kapott gélpasztát használjuk fel. A paszta felvitelére fecskendők nagyon jól megfelelnek. Az alkalmazás egy ilyen, gélpasztát tartalmazó fecskendővel a klinikán nagyon egyszerű. A gélt a sebre és a sebbe fecskendezzük, és ott addig hagyjuk, amíg célszerűnek tűnik. Erre a célra előtöltött steril kész fecskendők is alkalmazhatók. Folyadékként a sebkezelésben szokásos, mindenekelőtt fiziológiás oldatok, víztartalmú elegyek, például egy vagy többértékű alkoholokkal, így glicerinnel vagy szerves folyadékokkal készült elegyek jönnek számításba, amelyek a 2849570 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban felsorolt anyagokat, például gyógyszereket, tápanyagokat, fertőtlenítő szereket, növekedést serkentő anyagokat, sókat, pufferanyagokat és hasonlókat, a sebkezelésnél szokásos szereket tartalmazhatnak oldva.

A találmány szerinti por arra is alkalmas, hogy a sebből váladékozó kismolekulájú anyagokat minőségileg és mennyiségileg meghatározzuk. Ebből a célból a felszívott anyagot a molekulaszűrő-technológia módszerei szerint valamilyen sógradienssel kimosva eluáljuk és az eluált anyagot analizáljuk. Hogy a sebből származó valamilyen oldatlan részecske által okozott szennyezést meggátoljuk, célszerű lehet, ha a port egy féligáteresztő membránba töltjük, amely csak oldott anyagoknak, illetve kisebb molekulasúlyúaknak átjárható. A kívánt kizárási fokozattól függően erre a szokásos dializáló hártyák vagy ultraszürő fóliák használhatók. Baktériumtömör szövetek is számításba vehetők. Ilyenfajta portartalmú zsákocskák a sebre helyezhetők, és a váladék felszívása után eltávolíthatók, felnyithatók és a por a fent leírt módon megvizsgálható.

A következő példák a találmányt tovább szemléltetik.

1. példa

Száraz gélpor előállítása

A 2725261 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 2. példájában leírt módon

3,2 g akrilamidból, 82 mg biszakrilamidból, 2 g agaragarból vagy zselatinból, 60 pliter Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilén-diaminból és 45 mg ammónium-peroxidiszulfátból kiindulva 3 mm vastagságú géllemezt készítünk. Kimosás után 24 órán át 50 °C-on szárítószekrényben szárítjuk. Utána az így kapott rideg, megszárított fóliát golyósmalomban 0,2 mm alatti közepes részecskenagyságúra őröljük. Az így kapott termék vízfelvétele desztillált vízben kétperces duzzadást idő után 40 ml/g.

A géllemez szárítását megismételjük. A szárítási idő 30 perc, a hőmérséklet 100 °C. A vizfelvétel 2 perc múlva 22 ml/g, 10 perc múlva 28 ml/g.

°C-on szárított por esetén a vízfelvétel 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 2 perc után 22 ml/g.

A vizfelvétel meghatározása úgy történik, hogy egy 25 ml-es főzőpohárba 10 ml desztillált vizet töltünk és lemérjük, majd a 100 mg száraz gélport egy nylonszita-zacskóban 2 percig bemerítjük a vízbe. Utána a nylonszita-zacskót kivesszük és meghatározzuk a főzőpohár súlykülönbségét a por bemártása előtti súlyhoz képest.

2. példa

A 2725261 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 1. példájában leírt módon 5 g akrilamidból, 5 g zselatinból, 130 mg Ν,Ν'-metilén-biszakrilamidból, 60 pliter N, N, N' ,Ν'-tetrametilén-diaminból és 45 mg ammónium-peroxidiszulfátból 3 mm vastag géllemezt készítünk. A géllemezt kimosás után 60 órán át 70 °C-on szárítószekrényben szárítjuk. Az Így kapott szárított fóliát az 1. példában leírtakhoz hasonlóan megőrüljük. A termék tulajdonságai az 1. példában leírt porénak felelnek meg.

3. példa

Húsleves tápoldatban megduzzasztott 1. példa szerinti gélt kémcsőben Serratia marcescenssel oltunk be. összehasonlításként azonos mennyiségű baktériumot juttatunk be egy egyedül húsleves tápoldatot tartalmazó kémcsőbe. Két nap tenyésztés után a gél nélküli húsleves tápoldat átlátszatlan, vöröses, baktériumokkal sűrűn benőtt, a gélt tartalmazó kémcső baktériumnövekedést csak a legfelső rétegben mutat. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti porgél, ha megduzzadt, baktériumok behatolását erősen megnehezíti vagy lehetetlenné teszik.

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint előállított találmány szerinti száraz gélport szitán osztályozunk. Négy frakciót különítünk el. Az 1. frakció az a részlet, ami 576 csomó/cnP-es (= körülbelül 0,25 mm tiszta csomótávolság) szitán nem megy át. A 2. frakció azokból a részecskékből áll, amelyek a 576 csomós szitán átmentek, de egy 900 csomó/cm^J-es (= körülbelül 0,2 mm tiszta csomótávolság) szitán visszamaradnak. A 3. frakció átment a 900 csomós szitán, és egy 1600 csomós szitán (ami körülbelül 0,15 mm tiszta csomótávolságnak felel meg) visszamarad. A 4. frakció azokból a részecskékből áll, amelyek az 1600 csomós szitán átmentek.

Mind a négy frakció és a kiindulási keverék esetében is meghatároztuk 1—1 g por vízfelvételét az idő függvényében. Az eredményeket a mellékelt ábrán foglaljuk össze. Ez grafikus ábrázolásban mutatja a vízfelvételt ml/g-ban az eltelt percek függvényében. Az 1—4. görbék az 1—4. frakciók vízfelvételének felelnek meg. Az 5. görbe a frakcionálatlan keverék vízfelvételét mutatja. Az utóbbi 68,1 súlyzó 1. frakciót,

9,4 súly% 2. frakciót, 11,4 súly% 3. frakciót és 12,1 súlyát 4. frakciót tartalmazott. Amint a görbékből kitűnik a vízfelvétel sebessége a 4. frakciónál a kezdeti szakaszban körülbelül kétszer olyan nagy volt, mint az 1. frakciónál, míg az összes vízfelvétel 5 perc elteltével 38,3, illetve 34,3 g volt.

Végül olyan összehasonlító kísérleteket is végeztünk, ahol a talámány szerinti eljárással előállított sebkezelőszer vizfelvételét a 2849570 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon előállított gélből készített száraz fólia folyadékfelvételével hasonlítottuk össze.

A mellékelt 2. ábra 1—1 g, az említett német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti fólia (I) és a találmány szerinti por (II) vízfelvételét ábrázolja az idő függvényében. Amint az a görbékből kitűnik, az I. fólia 1 perc alatt körülbelül

1—2 g vizet vesz fel, ugyanezen idő alatt a találmány szerinti, II. por körülbelül 51 g-ot. 5 perc alatt az I. tennék 10 g vizet vesz fel, a találmány szerinti termék hidratálódása ez alatt az idő alatt befejeződött, a II. tennék összesen 60 g vizet vett fel. Ez nem volt előre várható, mert a szakember számára az kézenfekvő, hogy a megszáritott fólia folyadékfelvétele nem változik meg akkor, ha a fóliát elporítják. Ez az előre nem látható hatás a találmány szerinti sebkezelőszer használhatóságát rendkívül kedvező módon befolyásolja.

A por közvetlenül felvihető a sebre és amint az a sebet megfelelően befedi, gézzel beköthető és fixálható: Az orvosnak tehát nem kell negyedóráig vagy még tovább várnia arra, hogy a por megduzzadjon és a seb beköthető legyen. Az ismert fólia még 60 perc múlva is tényleges vízfelvételének csak a felét veszi fel. A fólia tulajdonságainak az ismeretében az volt várható, hogy a lassú vizfelvétel következtében a fólia elporitásával nem állítható elő por alakú sebkezelőszer.

A találmány szerinti por másik meglepő tulajdonsága a koherenciája, ez a tulajdonság az alkalmazás során az elporított részecskék bizonyos „összeolvadás”ához vezet, összefüggő, elasztikus massza keletkezik, ami később a sebből könnyen eltávolítható, nem maradnak vissza porrészecskék. A találmány szerinti por részecskéinek 55-szörös nagyítással készített fényképfelvétele azt mutatja, hogy a részecskék alakja meglepően szabálytalan, ellentétben például az elporított keményítő őrlésekor keletkező, gömb alakú részecskékkel. A találmány szerinti por szabálytalan, éles határfelületei okozzák hidratált állapotban a nagymértékű kohereciát. Feltételezhető, hogy az egyes részecskék kis, sima felületei úgy érintkeznek egymással, hogy bizonyos szívóhatás jön létre és az okozza a részecskék összetapadását.

Claims

1. Eljárás sebkezeló szer előállítására, azzal jellemezve, hogy 50—90 súlyzó hidrofil akril- vagy metakrilsav-származékot 50—10 súlyzó gélesedésre képes poliszacharid és/vagy protein, illetve polipeptid vizes oldatában 0,5—5 mól% térhálósitó szer és szokásos polimerizációs-iniciátorok jelenlétében polimerizálunk, a kapott gélt ismert módon megszáritjuk, majd elporítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gélt 0,50—0,05 mm részecskenagyságra porítjuk.

2 db ábra