KR20230134043A - 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 페이스트 조성물을 사용하여 가교결합으로 결합된 하이드로겔을 페이스트 상으로 제조함으로써 사용직전 2개의 시린지를 사용하여 섞을 필요없이 1개의 시린지를 사용하여 적용 부위에 도포하는 편리성과, 생체 적합성, 점착력, 점탄성 밸런스를 제공할 수 있어 지혈제, 골 충진제, 창상피복재, 약물전달체, 조직수복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피 치료제 등의 분야에 사용하기에 적합하다.
Description
본 발명은 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 페이스트 조성물을 사용하여 가교결합으로 결합된 하이드로겔을 페이스트 상으로 제공함으로써 1개의 시린지를 사용하여 적용 부위에 도포가능한 편리성과, 생체 적합성, 점착력, 점탄성 밸런스를 제공할 수 있는 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법에 관한 것이다.
하이드로겔은 친수성 분자의 네트워크로 이루어진 삼차원 구조체이며 구성요소 중 대부분이 수분으로 이루어져 있다. 하이드로겔은 높은 수분 함량, 다공성의 구조, 그리고 생체적합성 특성을 가진다.
하이드로겔은 어떠한 고분자를 주사슬로 정하느냐 또는 가교방식이 무엇이냐에 따라 다양한 성질을 나타낼 수 있다.
폴리아크릴산(polyacrylic acid) 계열의 고분자나 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 등과 같은 합성화합물을 이용하면 생체 적합성은 떨어지나 화학적 변형이 쉬워 공학적 응용이 매우 용이하다. 반면 천연화합물, 특히 세포외기질 (extracellular matrix; ECM) 성분인 콜라겐, 피브린 및 히알루론산 등을 주사슬로 이용하면 변형이 쉽지 않아 공학적 조작이 어렵지만 생체 유래 성분이므로 이식 시 면역, 염증반응 등의 부작용이 적어 임상적 적용에 적합하다는 장점이 있다.
히알루론산은 하기 화학식 1로 나타내는 구조를 가지고 공유결합을 통하여 다양한 물성을 가진 하이드로젤을 형성할 수 있다.
[화학식 1]
젤라틴(gelatin)은 콜라겐의 삼중나선(triple-helix) 구조를 단일나선(single-helix) 형태로 변형시킨 천연고분자이다. 젤라틴은 처리방법에 따라 젤라틴A와 젤라틴B의 두가지 형태로 분류된다. 젤라틴A는 산처리에 의하여, 젤라틴 B는 염기처리에 의하여 2종으로 제조될 수 있다.
젤라틴은 생체적합성과 가공의 용이성으로 인해 조직공학에 많이 이용되고 있고, 특히 젤라틴 하이드로젤은 성장인자의 전달이 용이해 조직재생에 많은 장점이 있지만, 젤라틴 하이드로젤 역시 기계적 강도가 약하다는 문제점이 있다.
전술한 바와 같이, 하이드로겔은 높은 함수율(water content)과 세포외 기질(extracellular matrix)과의 물리화학적 유사성을 가져 높은 생체 적합성을 갖기 때문에 하이드로겔은 의학과 약물학적인 응용에 다양한 검토가 이루어지고 있다.
그러나, 하이드로겔은 기계적 물성이 약하며, 특히 낮은 인장 강도로 인해 하중을 견뎌야 하는 부분에서 응용을 제한하고 결과적으로 목표로 하는 지점에서 조기 용해 과정을 거쳐 빠른 시간에 소실되는 문제가 있었다.
관련 선행문헌으로서 한국공개특허 제2017-7032839호에서는 선형 또는 분지형 다중-암(armed) 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 상에 다작용성 반응기에 의한 페길화(PEGylated)시켜 기계적 물성을 제공하는 동시에 점탄성을 제공하려는 시도가 있었다.
그러나, 이 경우 점성과 탄성력간 밸런스를 제공할 수 있는 마이크로겔 입자로 변환을 위해 동결, 건조, 분쇄 및 재수화해야 하는 문제가 있어 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점탄성 밸런스를 제공할 수 있는 생분해성 주사용 페이스트에 대한 연구 개발이 여전히 필요하다.
나아가, 주사용 하이드로겔은 가교결합된 3차원 고분자이며 상당량의 수분을 함유하므로 생체적합성과 생분해성이 뛰어나 널리 사용되고 있다.
일례로, 약물 지지체로 사용할 경우 2개의 시린지를 사용하여 주사용 하이드로겔(건조 분말 타입 등)과 약물 용액을 섞어 수술 부위 등에 도포하게 된다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 가교결합으로 결합된 하이드로겔을 사용하여 약물 용액을 섞을 필요없이 1개의 시린지를 사용하여 수술 부위 등의 적용처에 도포하는 편리성과, 생체 적합성, 점착력, 점탄성 밸런스를 제공할 수 있는 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
제1의 백본 폴리머를 준비하고 염기성 물질에 첨가하여 베이스 제제를 준비하는 제1단계;
상기 베이스 제제를 디글리시딜 에테르 모노머에 투입하여 제2의 백본 폴리머와 가교시켜 다공성 지지체를 제조하는 제2단계; 및
상기 다공성 지지체를 정제 및 분쇄를 통해 생분해성 주사용 페이스트를 수득하고, 그 표면에 활성성분을 결합시키는 제3단계를 포함하며,
상기 베이스 제제 또는 상기 생분해성 주사용 페이스트에, 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함시키고,
정제시 제공된 캐리어에 의해 습윤성 페이스트 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법을 제공한다.
상기 제1 백본 폴리머는 히알루론산, 히알루론산 염, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 전분, 알긴산 및 알긴산 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 히알루론론산계 또는 천연 고분자인 것이 바람직하다.
상기 제1 단계에서 사용되는 염기성 물질은 0.1 내지 1N의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 수산화물인 것이 바람직하다.
상기 제2 백본 폴리머는 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 셀룰로오스계 또는 합성 고분자이고, 전술한 제1 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외하는 것이 바람직하다.
상기 다공성 지지체의 평균 입경은 100 내지 600 um인 것이 바람직하다.
상기 제1 백본 폴리머 또는 제2 백본 폴리머에 포함되는 활성성분은 전분, 콜라겐, 키토산, 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜, 트롬빈, 피브리노겐, 탄닌산, 비타민K, 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA), 젠타마이신, 지혈제, 염화칼슘, 약물전달체, 창상피복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피, 천연물 활성성분 중에서 선택된 1종 이상이고, 전술한 제1 백본 폴리머 또는 제2 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외하는 것이 바람직하다.
상기 캐리어는 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수로 제공되는 것이 바람직하다.
상기 캐리어 중에, 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물이 균일하게 분포되어 있고, 상기 백본 폴리머 또는 활성성분은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함하여 지지체 골격을 형성하며, 상기 캐리어는 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 및 활성성분 모두와 반응하지 않는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 상기 페이스트 조성물을 구성하는 성분들은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자: 2이상의 백본 폴리머(2이상의 합계량): 디글리시딜 에테르 모노머 : 캐리어 : 활성성분의 중량비가 0.1 내지 15 : 0.05 내지 7 : 0.00001 내지 5 : 82 내지 95 : 0 내지 0.9인 것이 바람직하다.
상기 캐리어는 상기 2 이상의 백본 폴리머, 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로, 80 중량% 이상 포함하는 것이 바람직하다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는 콜라겐의 삼중나선(triple-helix) 구조를 단일나선(single-helix) 형태로 변형시킨 것이 바람직하다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 2이상의 백본 폴리머 중에서 제1 백본 폴리머에 포함되는 경우, 상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자와 제1 백본 폴리머간 결합에 의해 지지체 골격을 형성하는 것이 바람직하다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 활성성분에 포함되는 경우, 상기 제1 백본 폴리머와 제2 백본 폴리머간 결합을 통해 지지체 골격을 형성하는 것이 바람직하다.
상기 제3 단계에서 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수의 캐리어를 사용하여 정제를 최대 9회 반복하여 다공성 지지체로부터 잔류 가교제를 제거하면서 중화시킨 다음 평균 입경 사이즈 50 내지 500 um 범위 내로 분쇄하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은
생분해성 단위를 갖는 폴리머와 모노머간 가교결합물의 제어된 개질(함수량 조절)을 위한 조성물로서,
상기 조성물은, 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물; 및 캐리어;를 포함하며,
상기 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물은 상기 캐리어 중에 균일하게 분포되어 있고,
상기 백본 폴리머 또는 활성성분은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함하여 지지체 골격을 형성하며,
상기 캐리어는 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 및 활성성분 모두와 반응하지 않는 것을 특징으로 하는 생분해성 주사용 페이스트 조성물을 제공한다.
상기 캐리어는 상기 2 이상의 백본 폴리머, 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로, 80 중량% 이상 포함할 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는 콜라겐의 삼중나선(triple-helix) 구조를 단일나선(single-helix) 형태로 변형시킨 것일 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는 염기 조건에 용해되는 고분자, 또는 산 조건에 용해되는 고분자일 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 2이상의 백본 폴리머 중에서 제1 백본 폴리머에 포함되는 경우, 상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자와 제1 백본 폴리머간 결합에 의해 지지체 골격을 형성할 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 활성성분에 포함되는 경우, 상기 제1 백본 폴리머와 제2 백본 폴리머간 결합을 통해 지지체 골격을 형성할 수 있다.
상기 제1 백본 폴리머는 히알루론산, 히알루론산 염, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 전분, 알긴산 및 알긴산 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 히알루론론산계 또는 천연 고분자일 수 있다.
상기 제2 백본 폴리머는 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 셀룰로오스계 또는 합성 고분자일 수 있으며, 전술한 제1 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외한다.
상기 활성성분은 전분, 콜라겐, 키토산, 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜, 트롬빈, 피브린, 피브리노겐, 탄닌산, 비타민K, 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA), 젠타마이신, 지혈제, 염화칼슘, 약물전달체, 창상피복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피, 천연물 활성성분 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 전술한 제1 또는 제2 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외한다.
상기 캐리어는 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수로 제공될 수 있다.
상기 페이스트 조성물을 구성하는 성분들은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자: 2이상의 백본 폴리머(2이상의 합계량): 디글리시딜 에테르 모노머 : 캐리어 : 활성성분의 중량비가 0.1 내지 15 : 0.05 내지 7 : 0.00001 내지 5 : 82 내지 95 : 0 내지 0.9일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 페이스트 조성물로부터 수득된 생분해성 주사용 페이스트로서,
2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어를 포함하되,
단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 상기 백본 폴리머 또는 상기 활성성분에 포함하여 점탄성 밸런스를 유지시키는 마이크로 하이드로겔 입자 형태를 제공하며,
캐리어를, 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로 80 중량% 이상 포함하여 1개의 시린지를 사용하여 적용 부위에 도포할 수 있는 페이스트 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 생분해성 주사용 페이스트를 제공한다.
상기 마이크로 하이드로겔 입자의 사이즈는 100 내지 600 um일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 평균입경이 50 내지 400 um인 미건조 분말이고, 10 ml 부피의 주사용기에 1 내지 7 ml 용량의 미건조 분말을 채우고 만능인장시험기를 이용하여 측정한 밀림력(주입력 또는 압출력)이 15 N 이하, 바람직하게는 9N 이하일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 점착성 고분자 분말이고 레오메타 장비를 이용하여 점착력 시험에 따라 측정한 점착력이 8N 이상, 바람직하게는 9N 이상일 수 있다.
또한, 검체 0.2g에 물 10 ml을 적용 후 37 ℃, 50 rpm에서 일정 시간 후 무게 측정을 통해 흡수력을 확인하였으며, 수분도 측정기를 통해 측정된 함수량이 80 내지 95%일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 수분 흡수 이외에 혈액 흡수 여부 및 시간을 측정하였다. 검체에 혈액을 적당량 떨어뜨리고 10초 마다 180도로 뒤집어 혈액 흡수 여부 및 시간을 측정하였다. 그런 다음 혈액응고지수 확인시험법에 따라 마이크로플레이트 리더기 장비를 이용하여 측정한 다음 하기 수학식 1에 의해 계산된 혈액응고지수 (BCI)가 70% 이상, 바람직하게는 74% 이상일 수 있다.
[수학식 1]
BCI (%) = 100 - ((Do/Ds) X 100)
(여기에서, Ds는 헤모글로빈 용액 흡광도를 의미하고, Do는 용혈된 전혈의 흡광도를 의미한다. BCI 값은 혈액응고율을 의미하고, 높은 BCI 값이 더 좋은 응고 성능을 의미한다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 레오미터 장비를 사용하여 P25 스핀들, 검체 0.5g 조건 하에 0.1 Hz에서 측정한 복소점도가 3,000,000 cP 이상, 바람직하게는 10,000,000 cP 이상일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 분해 효소를 사용하여 in vitro 분해시험을 진행하였으며, 37 ℃ 쉐이킹 인큐베이터에서 100 rpm으로 시간별로 확인하여 분해 정도를 확인하였으며, 48 시간에는 거의 모두 분해된 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 페이스트 조성물로부터 수득된 생분해성 주사용 페이스트는 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스를 제공하는 효과가 있다.
특히, 본 발명에 따른 생분해성 주사용 페이스트는 가용성 습윤성 분말을 캐리어에 고르게 분포된 상태로 제공하여 지혈제, 골 충진제, 창상피복재, 약물전달체, 조직수복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피 치료제 등의 분야에 적용 가능하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 제품의 성상을 나타낸 도면으로, 우측 현미경 사진은 반경 1mm의 도면이다. 우측 현미경 사진에서 검은 스폿은 기포를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 제품의 혈액 흡수 실험 후 제품 사진으로, 역시 우측 현미경 사진은 반경 1mm의 도면이다. 우측 현미경 사진에서 보듯이, 페이스트 사이로 혈액이 잘 흡수된 것을 확인할 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 제품을 건조시켜 관찰한 SEM 사진이다. 사진에서 보듯이, 다공의 비드를 확인할 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 제품의 혈액 흡수 실험 후 제품 사진으로, 역시 우측 현미경 사진은 반경 1mm의 도면이다. 우측 현미경 사진에서 보듯이, 페이스트 사이로 혈액이 잘 흡수된 것을 확인할 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 제품을 건조시켜 관찰한 SEM 사진이다. 사진에서 보듯이, 다공의 비드를 확인할 수 있다.
이하 본 발명의 페이스트 조성물 및 생분해성 주사용 페이스트에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 2개의 시린지를 이용하여 약물 용액을 섞어 수술 부위 등에 적용할 필요없이, 1개의 시린지를 사용하여 도포가능하고, 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스를 갖는 생분해성 주사용 페이스트에 대해 연구하던 중, 특정 구조를 갖는 천연 고분자를 골격 또는 표면에 포함하고 소정 가교제로 가교하여 정제한 미건조 분말을 포함하여 습윤성 페이스트를 제조할 경우, 상기의 목적을 모두 달성할 수 있는 것을 확인하고, 이를 토대로 연구에 매진하여 본 발명을 완성하게 되었다.
페이스트 조성물
본 발명의 일 실시예에서, 페이스트 조성물은 생분해성 단위를 갖는 폴리머와 모노머간 가교결합물의 제어된 개질(함수량 조절)을 위한 조성물을 지칭한다.
상기 페이스트 조성물은, 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물; 및 캐리어;를 포함하며, 상기 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물은 상기 캐리어 중에 균일하게 분포되어 있고, 상기 백본 폴리머 또는 활성성분은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함하여 지지체 골격을 형성한다.
상기 캐리어는 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 모두와 반응하지 않는 것을 특징으로 하며, 이 경우 개의 시린지를 이용하여 약물 용액을 섞어 수술 부위 등에 도포할 필요없이 1개의 시린지를 사용하여 도포가능하고, 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스를 갖는 생분해성 주사용 페이스트를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 페이스트 조성물은 습윤성을 가장 큰 특징 중 일종의 특징으로 포함한다.
용어 "습윤성"이란 달리 특정하지 않는 한, 수분도 측정기를 사용하여 측정한 함수량이 80% 이상으로 수분을 과도하게 함유하고 있는 상태를 지칭한다.
전술한 습윤성을 달성하도록, 본 발명의 일 실시예에서 상기 캐리어는 상기 2 이상의 백본 폴리머, 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로, 80 중량% 이상, 구체적인 예로 82 내지 95 중량 범위 내일 수 있고, 이 범위 내에서 수분을 과도하게 함유하면서도 분해속도를 단축하지 않아 적용시까지 안정하게 유지시킬 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는, 콜라겐의 삼중나선(triple-helix) 구조를 단일나선(single-helix) 형태로 변형시킨 것일 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는 산 조건에 용해되는 고분자도 사용할 수는 있으나, 가급적 염기 조건에 용해되는 고분자를 사용하는 것이 반응을 제어하기 간편할 수 있어 바람직하다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 2이상의 백본 폴리머 중에서 제1 백본 폴리머에 포함되는 경우, 상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자와 제1 백본 폴리머간 결합에 의해 지지체 골격을 형성할 수 있다.
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 활성성분에 포함되는 경우, 상기 제1 백본 폴리머와 제2 백본 폴리머간 결합을 통해 지지체 골격을 형성할 수 있다.
상기 제1 백본 폴리머는 히알루론산, 히알루론산 염, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 전분, 알긴산 및 알긴산 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 히알루론론산계 또는 천연 고분자일 수 있다.
상기 제2 백본 폴리머는 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 셀룰로오스계 또는 합성 고분자일 수 있으며, 전술한 제1 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외한다.
상기 디글리시딜 에테르 모노머는 이에 한정하는 것은 아니나, 탄소수 1 내지 8의 알칸디올 디글리시딜 에테르일 수 있다. 이 경우에 백본 폴리머간 가교를 효율적으로 수행하면서 백본 폴리머의 기계적 물성을 저하시키지 않을 수 있다.
상기 활성성분은 일례로 전분, 콜라겐, 키토산, 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜, 트롬빈, 피브리노겐, 탄닌산, 비타민K, 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA), 젠타마이신, 지혈제, 염화칼슘, 약물전달체, 창상피복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피, 천연물 활성성분 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 캐리어는 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수로 제공될 수 있으며, 전술한 바와 같이, 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 물의 총 함량 기준으로 일례로 80 중량% 이상, 구체적인 예로 82 내지 95 중량 범위 내인 것이 과도한 습윤성을 나타내기에 바람직하다.
상기 생분해성 주사용 페이스트를 구성하는 성분들은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자: 백본 폴리머(단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 백본 폴리머에 포함되는 경우 이를 제외하는 고분자): 디글리시딜 에테르 모노머 : 물 : 활성성분의 중량비가 일례로 0.1 내지 15 : 0.05 내지 7 : 0.00001 내지 5 : 82 내지 95 : 0 내지 0.9인 경우에 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스가 우수한 효과가 있다.
상기 페이스트 조성물을 구성하는 성분들은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자: 2 이상의 백본 폴리머: 디글리시딜 에테르 모노머 : 물 : 활성성분의 중량비가 일례로 0.1 내지 15 : 0.05 내지 7 : 0.00001 내지 5 : 82 내지 95 : 0 내지 0.9, 구체적인 예로 0.15 내지 14 : 0.3 내지 6.6 : 0.00001 내지 5 : 84 내지 93 : 0.1 내지 0.35인 경우에 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스가 보다 우수한 효과가 있다.
<생분해성 주사용 페이스트>
본 발명의 일 실시예에서, 생분해성 주사용 페이스트는 전술한 생분해성 단위를 갖는 폴리머와 모노머간 가교결합물의 제어된 개질(함수량 조절)을 위한 페이스트 조성물로부터 수득된 것이 바람직하다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는, 일례로 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어를 포함하되, 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 상기 백본 폴리머 또는 상기 활성성분에 포함하여 점탄성 밸런스를 유지시키는 마이크로 하이드로겔 입자 형태를 제공하며, 캐리어를, 상기 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로 80 중량% 이상 포함하여 1개의 시린지를 사용하여 적용 부위에 도포할 수 있는 페이스트 형태를 나타내는 것을 특징으로 하며, 이 경우 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스가 우수한 효과가 있다.
상기 마이크로 하이드로겔 입자의 사이즈는 일례로 100 내지 600 um, 구체적인 예로 200 내지 400 um일 수 있으며, 이 경우에 수분 흡수율에 최적 최대의 효과를 제공할 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 평균 입경 50 내지 400 um, 구체적인 예로 100 내지 400 um, 바람직한 예로 200 내지 400 um 범위 내인 미건조 분말로서 과도한 습윤성 제공을 목적으로 하므로 건조 처리를 생략하는 것을 특징으로 한다.
해당 평균 입경을 갖는 경우에 제조가 용이하며, 혈액 흡수력이 우수한 효과가 있으며, 상기 평균 입경은 SEM 이미지 분석으로 측정할 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 주사기 밀림력(주입력 또는 탄성력)이 점착력의 5배 이하, 구체적인 예로 1 내지 4배 범위 내일 수 있으며, 이 경우에 사용성이 좋고 적용 부위에 잘 붙어 효능을 높이는 효과가 있다.
상기 주입력은 10 ml 부피의 주사 용기를 사용하여 만능인장시험기를 이용하여 측정할 수 있다.
상기 점착력은 레오미터 장비를 사용하여 측정할 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 검체에 혈액을 떨어뜨리고 재치 시간 a 경과한 직후에 180° 뒤집어 혈액 흡수 여부 및 시간을 측정하였으며, 1) 수분흡수력 시험에 따라 페이스트에 수분을 흡수시켜 수분 흡수량을 측정하였으며, 혈액응고지수 확인시험법에 따라 마이크로플레이트 리더기 장비를 이용하여 측정한 다음 하기 수학식 1에 의해 계산된 혈액응고지수 (BCI)가 70% 이상, 바람직하게는 74% 이상일 수 있다.
[수학식 1]
BCI (%) = 100 - ((Do/Ds) X 100)
(여기에서, Ds는 헤모글로빈 용액 흡광도를 의미하고, Do는 용혈된 전혈의 흡광도를 의미한다. BCI 값은 혈액응고율을 의미하고, 높은 BCI 값이 더 좋은 응고 성능을 의미한다. A는 검체 0.2g에 혈액 0.2ml을 적용후 10s간격으로 180°로 뒤집어 혈액이 모두 흡수되고 떨어지는 시간을 측정하였다. 수분흡수력은 검체 0.2g에 물 10ml을 적용 후 37 ℃, 50 rpm에서 24시간 후 무게 측정을 통해 흡수력을 확인하였다.)
상기 생분해성 주사용 페이스트는 수분도 측정기를 통해 측정된 함수량이 80% 이상, 구체적인 예로 80 내지 95%일 수 있으며, 이 경우에 2개의 시린지를 사용하여 약물 용액을 섞을 필요없이 1개의 시린지를 사용하여 수술 부위 등의 적용 부위에 직접 제공할 수 있어 바람직하다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 레오미터 장비를 사용하여 P25 스핀들, 검체 0.5g 조건 하에 0.1 Hz에서 측정한 복소점도가 3,000,000 cP 이상, 바람직하게는 9,000,000 cP 이상일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 ISO 10993-세포독성 측정법에 따라 측정한 세포 생존율이 80% 이상, 바람직하게는 89% 이상일 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 대한약전 무균 시험법에 따라 측정 결과 균 미검출되는 효과가 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 세포독성 시험법에 따라 측정한 결과 세포독성이 없는 효과가 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트는 GC 크로마토그래피 장비를 이용해 내부 표준법에 따라 가교제 잔류량을 확인한 결과, 가교제 잔류량이 1 중량% 이하인 효과가 있다.
<생분해성 주사용 페이스트 제조방법>
본 발명의 일 구현예에 따른 생분해성 주사용 페이스트 제조방법은, 베이스 제제를 준비하는 제1 단계, 지지체를 제조하는 제2단계, 생분해성 주사용 페이스트를 수득하는 제3 단계를 포함한다.
구체적으로 제1 단계는 제1 백본 폴리머를 준비하고 염기성 물질에 첨가하여 베이스 제제를 준비할 수 있다.
상기 제1 백본 폴리머는 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함시킬 수 있다. 이 경우에 적정한 수분이 함유된 페이스트를 제조하여 지속적으로 형태를 유지하는 효과를 제공할 수 있다.
상기 백본 폴리머로서 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함시킨 경우에 나머지 백본 폴리머에 해당하는 추가 고분자는 히알루론산, 히알루론산 염, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 전분, 알긴산 및 알긴산 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 히알루론론산계 또는 천연 고분자일 수 있다. 이 경우 압출력과 점착력간 시너지 효과를 제공할 수 있다.
상기 제1 백본 폴리머로서 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 미포함하는 경우에는, 2종 이상의 백본 폴리머는 전술한 제1 백본 폴리머 및 이와 별개의 제2 백본 폴리머를 포함할 수 있다. 여기서 제2 백본 폴리머는 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 셀룰로오스계 또는 합성 고분자일 수 있으며, 전술한 제1 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외한다.
나아가, 상기 제1 백본 폴리머와 제2 백본 폴리머에는 필요에 따라 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 활성 성분은 전분, 콜라겐, 키토산, 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜, 트롬빈, 피브린, 피브리노겐, 탄닌산, 비타민K, 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA), 젠타마이신, 지혈제, 염화칼슘, 약물전달체, 창상피복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피, 천연물 활성성분 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 전술한 제1 또는 제2 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외한다.
상기 제1 단계에서 사용되는 염기성 물질은 0.1 내지 0.5N의 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 등의 알칼리 금속을 포함할 수 있다. 이 경우에 베이스 제제의 용해력을 높일 수 있어 바람직하다.
상기 제2 단계는 상기 베이스 제제를 디글리시딜 에테르 모노머에 투입하여 가교시켜 다공성 지지체를 제조할 수 있다.
상기 제3 단계는 상기 다공성 지지체를 정제 및 분쇄를 통해 생분해성 주사용 페이스트를 수득하고, 그 표면에 활성성분을 결합시킬 수 있다.
상기 생분해성 주사용 페이스트에, 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함시킬 수 있다.
상기 제3 단계에서 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수 또는 생리식염수를 사용하여 정제를 최대 9회 반복하여 다공성 지지체로부터 잔류 가교제를 제거하면서 중화시킨 다음 평균 입경 사이즈 50 내지 500 um 범위 내로 분쇄시킬 수 있다.
상기 정제시 제공된 물에 의해 습윤성 페이스트 형태로 제공될 수 있다.
특히, 본 발명의 생분해성 주사용 페이스트가 지혈제로 사용되는 경우, 활성성분과 함께 지혈능에 대한 개선이 이루어져, 지혈제로서 우수한 성능을 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명의 생분해성 주사용 페이스트가 골 충진제로 사용되는 경우, 활성성분과 함께 물성에 대한 개선이 이루어져, 골 충진제로서 우수한 성능을 나타낼 수 있다.
즉, 본 발명의 실시예들에 따른 생분해성 주사용 페이스트는 캐리어에 고르게 분포된 상태로 제공하여 지혈제, 골 충진제, 창상피복재, 약물전달체, 조직수복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피 치료제 등의 분야에 사용하기에 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예: 생분해성 주사용 페이스트의 제조]
실시예 1
실시예 1을 위한 페이스트 조성물로서, 젤라틴과 히알루론산 나트륨을 준비하였다.
구체적으로, 상기 젤라틴 30 중량%와 히알루론산 나트륨 0.84 중량%를 0.25N NaOH에서 혼합하여 용해하였다.
상기 용해물에 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 0.84 중량%를 투입하고 30도에서 18시간 동안 가교시켜 지지체 백본을 준비하였다.
상기 가교물을 인산완충생리식염수를 사용하여 8 내지 9회 반복하여 정제하여 잔류 부탄디올 디글리시딜 에테르를 제거하고 pH 중화시켰다.
수득된 생분해성 주사용 페이스트는 젤라틴 13.64 중량%, 히알루론산 나트륨 0.38 중량%, 1.4-부탄디올 디글리시딜 에테르 0.0002 중량% 그리고 인산완충생리식염수 85.84 중량%로 조성되었다.
이때 사용한 인산완충생리식염수는 정제수 84.87 중량%, 염화나트륨 0.71 중량%, 인산2수소칼륨 0.04 중량%, 및 제2 인산나트륨 12 수화물 0.22 중량%를 합한 물질을 사용하였다.
이어서 평균입경 300 um가 되도록 풀런저 밀 장비를 사용하여 분쇄하였다.
그런 다음 분쇄물에 염화칼슘 2 수화물, 0.14 중량%를 혼합하여 표면에 활성성분을 결합시킨 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
실시예 2
실시예 1을 위한 페이스트 조성물로서, 히알루론산 나트륨과 카복시메틸 셀룰로오스를 준비하였다.
구체적으로, 히알루론산 나트륨 15.24 중량% 및 카복시메틸 셀룰로오스 7.62 중량%를 혼합하여 25N NaOH에 용해하였다.
상기 용해물에 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 0.95 중량%를 투입하고 30도에서 18시간 동안 가교시켜 지지체 백본을 준비하였다.
상기 가교물을 인산완충생리식염수를 사용하여 8 내지 9회 반복하여 정제하여 잔류 부탄디올 디글리시딜 에테르를 제거하고 pH 중화시켰다.
정제 후 제조된 생분해성 주사용 페이스트는 히알루론산 나트륨 4.32 중량%, 카복시메틸셀룰로오스 2.16 중량%, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 0.0002 중량%, 그리고 인산완충생리식염수 93.18 중량%로 조성되었다.
이어서 평균입경 300 um가 되도록 플런저밀 장비를 사용하여 분쇄하였다.
그런 다음 분쇄물에 염화칼슘 2 수화물 0.14 중량%와 젤라틴 0.2 중량%를 혼합하여 표면에 활성성분을 결합시킨 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 염화칼슘 2수화물 함량만큼 젤라틴을 더 사용하면서 염화칼슘 2수화물을 미포함한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
실시예 4
상기 실시예 2에서 염화칼슘 2수화물 함량만큼 젤라틴을 더 사용하면서 염화칼슘 2수화물을 미포함한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1에서 젤라틴 함량만큼 히알루론산나트륨을 더 사용하고, 젤라틴은 미포함한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하고자 하였으나 페이스트 형태의 비드 모양으로 제조가 불가능하였다.
비교예 2
상기 실시예 1에서 히알루론산나트륨 함량만큼 젤라틴을 더 사용하고, 히알루론산나트륨은 미포함한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
비교예 3
상기 실시예 1에서 젤라틴을 10 중량% 혼합하여 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
비교예 4
상기 실시예 2에서 히알루론산 나트륨을 제외하고 카복시메틸 셀룰로오스만 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
비교예 5
상기 실시예 1에서 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르를 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트(PEGDA)로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 히알루론산 가교체를 제조하였다.
비교예 6
상기 실시예 1에서 정제한 다음 분쇄 후 동결건조한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
참고예 1
상기 실시예 1에서 분쇄 사이즈 300 um를 700 um으로 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하였다.
참고예 2
상기 실시예 1에서 분쇄 사이즈 300 um를 30 um으로 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하여 페이스트 형태로 생분해성 주사용 페이스트를 제조하고자 하였으나, 분쇄 장비의 분쇄망 사이즈가 너무 작아 검체 제조가 불가능하였다.
시험예
앞서 제조한 실시예 1 내지 4, 비교예 2 내지 6, 참고예 1에 대하여 복소점도(복합점도), 점착력, 주입력, 지혈성능(혈액 흡수능), BCI(혈액응고지수), 세포독성, 무균시험을 다음과 같이 수행하고, 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<물성 측정방법>
*복소점도(복합점도): 복소점도 측정법에 따라 레오미터 장비를 사용하여 P25 스핀들, 검체 0.5 g 조건하에 0.1 Hz일 때의 복소점도를 측정하였다.
*점착력: Tack test법에 따라 레오미터 장비를 사용하여 P25 스핀들, 검체 0.5 g 조건 하에 검액을 일정한 힘(1 N)으로 누르다가 1.25 mm/min 속도로 올려줄 때 최대 힘을 측정하였다.
*주입력: Injectability test에 따라 만능재료 시험기 장비를 사용하여 1 mm/s 속도 조건하에 측정하였다.
*지혈성능(혈액 흡수능): 검체에 혈액을 떨어뜨려 검체가 바로 떨어지면 0초로 표시하고 떨어지지 않으면 10 초마다 180 도로 뒤집어가며 60초까지 떨어짐 유무를 확인하였다.
*BCI(혈액응고지수): 혈액응고지수 확인시험법에 따라 마이크로플레이트 리더기 장비를 사용하여 측정하였다.
*세포독성: 세포독성 시험법에 따라 측정하고 세포 생존율을 %로 표기하였다.
*무균시험: 무균시험법에 따라 균의 검출 유무를 확인하고 유, 무로 표기하였다.
*수분 함량: 수분 측정기를 이용하여 시편의 수분함량을 측정하였다.
| 구분 | 복소점도 (cP) |
점착력 (N) |
주입력 (N) |
혈액 흡수 (초) | BCI (%) |
세포독성(%) | 무균시험 (유/무) |
수분함량 (%) |
| 실시예 1 | 11,782,000 | 11 | 8.98 | 60 | 80 | 111.25 | 무 | 85 |
| 실시예 2 | 11,963,333 | 10.34 | 8.65 | 60 | 78 | 92.25 | 무 | 85 |
| 실시예 3 | 12,850,000 | 9.28 | 8.89 | 60 | 75 | 89.50 | 무 | 85 |
| 실시예 4 | 11,790,000 | 9 | 8.20 | 60 | 74 | 100.00 | 무 | 85 |
| 비교예 2 | 7,086,000 | 3.84 | 7.78 | 40 | 75 | 88.50 | 무 | 84 |
| 비교예 3 | 3,114,000 | 2.796 | 20.01 | 20 | 69 | 85.50 | 무 | 80 |
| 비교예 4 | 11,990,000 | 5.59 | 9.77 | 30 | 70 | 89.00 | 무 | 50 |
| 비교예 5 | 4,945,000 | 6.4 | 9.69 | 20- | 65 | 30.00 | 무 | 60 |
| 비교예 6 | - | - | - | 60 | 79 | 87.00 | 무 | 80 |
| 참고예 1 | 12,110,000 | 2.796 | 9.05 | 10 | 73 | 91.00 | 무 | 84 |
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 생분해성 주사용 페이스트에 해당하는 실시예 1 내지 4의 경우 복소점도, 점착력, 주입력, 혈액흡수능, 혈액응고지수(BCI), 세포독성, 무균시험 및 수분 함량의 모든 측정 항목에 대하여 적절한 범위를 제공하여 가용성이면서 생체 적합성과 점착력, 점성과 탄성력간 밸런스를 제공하는 효과를 제공하였다.
반면, 본 발명의 생분해성 주사용 페이스트에 해당하지 않는 비교예 1 내지 6의 경우 제조가 불가하거나, 제조 가능한 경우라도 점착력, 흡수력, 압출력 등이 부적절할 것으로 확인되었다.
구체적으로, 점착성 고분자 함량만큼 제1의 백본 폴리머를 사용하고 점착성 고분자를 미사용한 비교예 1의 경우 점착능이 부족하여 페이스트를 제조할 수 없었다.
또한, 제1의 백본 폴리머 함량만큼 점착성 고분자를 사용한 비교예 2의 경우 점착력이 떨어지는 것으로 확인되었다.
또한, 점착성 고분자를 부적절하게 과량 투입한 비교예 3의 경우, 그리고 제2 백본 폴리머를 단독 사용한 비교예 4의 경우에는 각각 흡수력이 떨어지는 것으로 확인되었다.
또한, 앞서 사용한 가교제와 달리 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트를 가교제로 사용한 비교예 5의 경우 세포독성이 큰 것으로 확인되었다.
또한, 수득된 페이스트 형태를 건조 분말 타입으로 가공한 비교예 6의 경우 압출력이 상대적으로 높아 가공성이 불량한 것으로 확인되었다.
나아가, 수득된 페이스트를 과도한 사이즈로 분쇄할 경우에는 참고예 1에서 보듯이, 흡수력이 불량하였고, 너무 작은 사이즈로 분쇄할 경우에는 참고예 2에서 보듯이, 제조 불가하였다.
따라서, 본 발명의 특정 구조를 갖는 천연 고분자를 골격 또는 표면에 포함하고 소정 가교제로 가교하여 정제한 미건조 분말을 포함하는 습윤성 페이스트 형태로 제공하는 생분해성 주사용 페이스트를 사용하는 경우, 생분해성 주사용 페이스트가 캐리어에 고르게 분포된 상태로 제공하여 지혈제, 골 충진제, 창상피복재, 약물전달체, 조직수복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피 치료제 등의 분야에 사용하기에 적합한 것을 알 수 있다.
Claims (14)
- 제1의 백본 폴리머를 준비하고 염기성 물질에 첨가하여 베이스 제제를 준비하는 제1단계;
상기 베이스 제제를 디글리시딜 에테르 모노머에 투입하여 제2의 백본 폴리머와 가교시켜 다공성 지지체를 제조하는 제2단계; 및
상기 다공성 지지체를 정제 및 분쇄를 통해 생분해성 주사용 페이스트를 수득하고, 그 표면에 활성성분을 결합시키는 제3단계를 포함하며,
상기 베이스 제제 또는 상기 생분해성 주사용 페이스트에, 염기 조건에 용해가능한 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함시키고,
정제시 제공된 캐리어에 의해 습윤성 페이스트 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 제1 백본 폴리머는 히알루론산, 히알루론산 염, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 전분, 알긴산 및 알긴산 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 히알루론론산계 또는 천연 고분자인 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 제1 단계에서 사용되는 염기성 물질은 0.1 내지 1N의 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 제2 백본 폴리머는 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 셀룰로오스계 또는 합성 고분자이고, 전술한 제1 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 다공성 지지체의 평균 입경은 100 내지 600 um인 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 활성성분은 전분, 콜라겐, 키토산, 카복시메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜, 트롬빈, 피브리노겐, 탄닌산, 비타민K, 소혈청알부민(Bovine serum albumin, BSA), 젠타마이신, 지혈제, 염화칼슘, 약물전달체, 창상피복재, 피부진정, 보습, 항염, 아토피, 천연물 활성성분 중에서 선택된 1종 이상이고, 전술한 제1 백본 폴리머 또는 제2 백본 폴리머와 중복되는 종류는 제외하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 캐리어는 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수로 제공되는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 7항에 있어서,
상기 캐리어 중에, 2이상의 백본 폴리머, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 또는 이들의 혼합물이 균일하게 분포되어 있고,
상기 백본 폴리머 또는 활성성분은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자를 포함하여 지지체 골격을 형성하며,
상기 캐리어는 상기 백본 폴리머; 디글리시딜 에테르 모노머; 및 활성성분과 반응하지 않는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 생분해성 상기 페이스트 조성물을 구성하는 성분들은 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자: 2이상의 백본 폴리머(2이상의 합계량): 디글리시딜 에테르 모노머 : 캐리어 : 활성성분의 중량비가 0.1 내지 15 : 0.05 내지 7 : 0.00001 내지 5 : 82 내지 95 : 0 내지 0.9인 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 캐리어는 상기 2 이상의 백본 폴리머, 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자, 디글리시딜 에테르 모노머, 활성성분 및 캐리어의 총 중량 기준으로, 80 중량% 이상 포함하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 10항에 있어서,
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자는 콜라겐의 삼중나선(triple-helix) 구조를 단일나선(single-helix) 형태로 변형시킨 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 11항에 있어서,
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 2이상의 백본 폴리머 중에서 제1 백본 폴리머에 포함되는 경우, 상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자와 제1 백본 폴리머간 결합에 의해 지지체 골격을 형성하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 11항에 있어서,
상기 단일나선(single-helix) 구조를 갖는 점착성 고분자가 상기 활성성분에 포함되는 경우, 상기 제1 백본 폴리머와 제2 백본 폴리머간 결합을 통해 지지체 골격을 형성하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 제3 단계에서 인산완충생리식염수, 정제수, 주사용수, 또는 생리식염수의 캐리어를 사용하여 정제를 최대 9회 반복하여 다공성 지지체로부터 잔류 가교제를 제거하면서 중화시킨 다음 평균 입경 사이즈 50 내지 500 um 범위 내로 분쇄하는 것을 특징으로 하는
생분해성 주사용 페이스트의 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220030577A KR20230134043A (ko) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법 |
| PCT/KR2023/003119 WO2023172037A1 (ko) | 2022-03-11 | 2023-03-07 | 페이스트 조성물, 생분해성 주사용 페이스트 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220030577A KR20230134043A (ko) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230134043A true KR20230134043A (ko) | 2023-09-20 |
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| KR1020220030577A KR20230134043A (ko) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 생분해성 주사용 페이스트의 제조방법 |
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| Country | Link |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200009611A (ko) | 2018-07-19 | 2020-01-30 | 아주대학교산학협력단 | 염증 억제 펩타이드의 물리적/화학적 함유 주사 제형 전달체, 이의 제조 방법 및 응용 |
-
2022
- 2022-03-11 KR KR1020220030577A patent/KR20230134043A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200009611A (ko) | 2018-07-19 | 2020-01-30 | 아주대학교산학협력단 | 염증 억제 펩타이드의 물리적/화학적 함유 주사 제형 전달체, 이의 제조 방법 및 응용 |
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