FI72654B - Pulverformigt saorvaordsmedel och foerfarande foer framstaellning av detta. - Google Patents

Description

1 72654

Jauhemainen haavojen hoitoaine ja menetelmä sen valmistamiseksi

Haavojen hoitoaineet, jotka ovat paisuvien kuivajauhei-den muodossa, jotka ovat orgaanisia polymeerejä, ovat ennestään tunnettuja. Eräs tällainen tunnettu aine muodostuu kuivista hydrofiilisistä hiukkasista, jotka muodostuvat kolmiulotteisesta dekstraanimolekyylien verkosta, ja jotka vuotavien haavojen päälle pantuina absorboivat haavasta vuotavaa nestettä ja paisuvat geelimäiseksi kerrokseksi. Tällä tavoin estyy myös ruven syntyminen. Tällaiset haavajauheet imevät kapillaarivoimien vaikutuksesta hiukkasten välistä bakteereja itseensä. Näin tapahtuu tosin bakteerien imeytymistä haavasta, mutta se tekee toisaalta mahdolliseksi myös bakteerien tunkeutumisen haavaan ulkoapäin, joten se ei siis voi ehkäistä infektioita. Sitä paitsi on hiukkasten muodon johdosta usein vaikeata poistaa ainetta täydelleen haavasta, vaikka se olisi välttämätöntä.

Tämän vuoksi tarvitaan paisuvaa granuloiden muodossa olevaa haavojen hoitojauhetta, jolla on yhtäältä voimakas imu-kyky - joka tässä imuvaiheessa poistaa myös bakteereja tulehtuneen haavan sisästä - ja joka toisaalta omaa paisuneessa tilassa voimakkaan adheesion paisuneiden hiukkasten kesken, niin että se voidaan poistaa helposti haavasta enemmän tai vähemmän koossa pysyvänä massana, ja vaikeuttaa samanaikaisesti bakteerien tunkeutumista ulkoa haavan sisään.

Aluksi näytti mahdottomalta yhdistää yhdessä materiaalissa molempia näennäisesti toinen toisensa poissulkevia ominaisuuksia, nimittäin yhtäältä hienojakoisuutta ja voimakasta imukykyä ja toisaalta bakteerien tunkeutumista ehkäisevää ominaisuutta ja voimakasta koheesiota.

72654

Yllättäen kuitenkin onnistuttiin ratkaisemaan tämä pulma ja saatiin aikaan jauhemainen haavojen hoitoaine, jossa kaikki nämä ominaisuudet yhdistyvät. Tämän tehtävän ratkaisu onnistuu lähtemällä DE-OS 28·49 570:ssä selostetusta keksinnöstä.

Saksalaisesta OS 28 49 570:stä tunnetaan läpinäkyvät nesteitä imevät sidetarpeet, erikoisesti haavojen hoitoon tarkoitetut, jotka muodostuvat hydrofiilisestä orgaanisesta läpinäkyvästä geelistä lehden tai nauhan muodossa, joka on kuivatun paisuvan ja läpinäkyvän folion muodossa ja voi sisältää puskuriaineita, haavojen hoidossa käytettäviä vaikutusaineita, ravinteita tai/ja tehoaineita ja mahdollisesti rivittäin tai verkkomaisena käytettyä vahvikemate-riaalia.

Erään suositun toteutusmallin mukaan geeli on geeliytyvää polysakkaridia tai/ja proteiinia tai polypeptidiä ja nyd-rofiilisen akryyli- tai metakryylihappojohdannaisen polymeeriä, joka on valmistettu polymeroimalla polysakkaridin tai/ja proteiinin tai polypeptidin mukana ollen.

Nyttemmin on havaittu, että tästä kuivasta paisuvasta geelifoliosta lähtemällä voidaan valmistaa jauhemaista haavojen hoitoainetta, jolla on yllättäviä ja edullisia ominaisuuksia ja joka avaa uusia käyttömahdollisuuksia.

Keksinnön mukainen, paisuvaan orgaaniseen polymeeriin perustuva jauhemainen haavojen hoitoaine, joka muodostuu verkkoutuneesta hydrofiilisestä akryylihappo- tai metakryylihappo johdannaisen polymeeristä, joka on geeliytyvän polysakkaridin tai/ja proteiinin tai polypeptidin läpitunkemaa ja jota voidaan valmistaa polymeroimalla hydrofiilis-tä akryylihappo- tai metakryylihappojohdannaista siten, että mukana on liuotettua geeliytyvää polysakkaridia tai/ja proteiinia tai polypeptidiä ja jotakin verkkoutumista edistävää ainetta ja jolle on tunnusomaista, että se on jauhemainen.

72654

Keksinnön mukaisen jauheen imukyky voittaa tunnettujen jauhemaisten haavojen hoitoaineiden imukyvyn ja vedenab-sorptio on moninkertainen verrattuna näihin tunnettuihin jauheisiin. Mutta samanaikaisesti "liimautuvat" paisuneet hiukkaset toisiinsa sillä tavoin, että ne eivät muodosta ainoastaan koossapysyvää ja helposti haavasta poistettavaa massaa, vaan ne muodostavat myös bakteereja läpäisemättömän esteen, joka sulkee tautien aiheuttajilta pääsyn haavaan.

Hydrofiilinen akryyli- tai metakryylihappojohdannainen, josta keksinnön mukaisen haavojen hoitoaineen polymeeri koostuu, on etupäässä amidia tai esteriä ja jälkimmäisessä on alkanolijäännös, jossa on mahdollisesti vielä yksi tai useampia vapaita hydroksyyliryhmiä. Polysakkarideista pidetään agaroosia parhaimpana, proteiineista gelatiinia.

Kokoomuksensa suhteen voivat geeli ja polysakkaridi tai proteiini tai polypeptidi vaihdella laajoissa rajoissa. Parhaana pidetään kuitenkin kokoomusta, jossa on 50-90 paino-% polymeroitua akryyli- tai metakryylihappojohdannaista ja 50-10 paino-% polysakkaridia tai/ja proteiinia. Tässä parhaana pidetyssä kokoomuksessaan on keksinnön mukaisella haavojen hoitoaineella vedenabsorptio ainakin 20 ml/g määrättynä kaksi minuuttia kestävän paisumisajan jälkeen suolattomassa, tarkoitusta varten tislatussa vedessä.

Erikoisen suositussa kokoomuksessa muodostuu keksinnön mukainen haavojen hoitoaine 50-70 paino-%:sta verkkoutunutta polyakryyliamidia ja 50-30 paino-%:sta gelatiinia. Tällä kokoomuksella saavutetaan edellä mainituissa olosuhteissa jopa vedenabsorptio 40 ml/g.

Sitä vastoin on kaupasta saatavilla, orgaanisiin polymee reihin perustuvilla haavojen hoitoaineilla vedenabsorptio noin 5 ml/g.

4 72654

Verkkoutumista edistävää ainetta lisätään sellaisia määriä, että saavutetaan haluttu paisuntakyky. Yleensä saavutetaan oikein hyviä paisuntakykyjä kun käytetään noin 0,5-5 mooli-% verkkoitumista edistävää ainetta laskettuna käytetystä monomeeristä. Erikoisen edullisia tuloksia saadaan 1-2 moo- li-%:n avulla. Kun käytetään akryyliamidia monomeerinä ja metyleeni-bisakryyliamidia verkkoutumista edistävänä aineena, merkitsee se grammaa kohti akryyliamidia noin 20-40 mg metyleeni-bisakryyliamidia.

Keksinnön mukaisessa haavojen hoitojauheessa kehittyy paisuneessa tilassa niin suuri adheesiovima, että se voidaan useimmissa tapauksissa poistaa haavasta jo huuhtelemalla täydellisesti. Paisuneessa tilassa on geeli riittävän läpinäkyvää, niin että haavan pohjan väri voidaan arvioida geelin läpi.

Keksinnön mukaisen haavojen hoitoaineen valmistaminen tapahtuu kuten DE-OS 28 49 570:ssä on selostettu kuivaamalla määrätyn kokoomuksen omaava geeli ja pienentämällä se tämän jälkeen jauhamalla tai hienontamalla. Jotta kuivaaminen tapahtuisi täydellisesti ja nopeasti, on geeli tarkoituksen mukaisesti sitä varten hienonnetussa muodossa. Tähän soveltuu sekä geelin foliomuoto että granuloitu muoto. Tässä hienonnetussa muodossa voidaan geeli myös nopeammin pestä puhtaaksi pienempimolekyylisistä aineosista ennen kuivaamista.

Itse kuivaaminen voi tapahtua missä tahansa lämpötilassa huoneenlämmön ja noin 120°C:n välillä. Yläpuolella 90°C tapahtuva kuivaaminen johtaa kuitenkin huomattavaan nesteen absorptiokyvyn alenemiseen. Erikoisen hyviä tuloksia on saatu välillä 40-80°C. Itse kuivaamiseen nähden ovat muuten voimassa DE-OS 28 49 570:n selostukset.

Keksinnön mukaisen jauheen hiukkaskoko vaikuttaa paisu-misominaisuuksiin. Hiukkaskoon pienentyessä lisääntyy 72654 nesteen absorptionopeus ja pienemmässä määrässä myös imeytyvän nesteen määrä. Yleensä pidetään parhaana hiukkasko-koa, jolla paisuminen on pääasiallisesti tapahtunut noin 0,5-5 min kuluttua, mikä tapahtuu tavallisesti hiukkaskool-la 0,05-0,5 mm. Mutta hienomman tai karkeamman hiukkaskoon avulla voidaan paisumisnopeutta säätää mikäli halutaan myös näiden rajojen ulkopuolelle, sekä suurentaa että pienentää sitä. Tasapainoitettuja ominaisuuksia, kuten paisumisnopeutta, läpinäkyvyyttä, koheesiota ja bakteerien estokykyä silmällä pitäen suositaan eri hiukkaskokojen sekoituksia ilmoitetuissa rajoissa.

Keksinnön mukaista haavojen hoitoainetta voidaan levittää sellaisenaan haavalle. Vaihtoehtoisesti voidaan myös muuttaa jauhe ensiksi rajoitetun nestemäärän kanssa tahnamaiseksi ja levittää näin saatua geelitahnaa. Tahnan levittämiseen soveltuvat ruiskut oikein hyvin. Levittäminen tällaisella geelitahnaa sisältävällä ruiskulla on klinikassa erittäin yksinkertaista. Geeliä ruiskutetaan haavan päälle ja sisään, ja jätetään sinne niin pitkäksi ajaksi kuin on tarkoituksenmukaista. Tähän voidaan käyttää myös ennalta täytettyjä valmisruiskuja. Nesteinä tulevat kyseeseen haavojen hoidossa yleisesti käytetyt, ennen kaikkea fysiologiset liuokset, vettä sisältävät seokset, joissa on esimerkiksi yksi- tai moniarvoisia alkoholeja kuten gyseriiniä tai orgaanisia nesteitä, jotka voivat sisältää DE-OS 28 49 570: ssä esitettyjä aineita liuenneina, kuten lääkkeitä, ravinteita, desinfektioaineita, tehoaineita, suoloja, puskuri-aineita ja muita senkaltaisia, haavojen hoidossa tavallisia aineita.

Keksinnön mukainen jauhe soveltuu myös haavasta tihkuvien alempimolekyylisten aineiden kvalitatiiviseen ja kvantitatiiviseen määritykseen. Tätä varten eluoidaan imeytynyt aine molekyyliseula-teknologian menetelmien mukaisesti, esimerkiksi pesemällä suolagradientin kanssa ja analysoimalla eluoitu materiaali. Haavasta peräisin olevien liukenemattomien hiukkasten aiheuttaman saastumisen estämi- 72654 seksi voi olla tarkoituksenmukaista kääriä jauhe semiper-meabeliin membraaniin, joka läpäisee vain liuenneita aineita tai pienemmän molekyylipainon omaavia aineita. Aina halutusta erotusasteesta riippuen voidaan käyttää tavanmukaisia dialyysifolioita tai ultrasuodatusfolioita. Myös bakteereja läpäisemättömät kankaat tulevat kyseeseen. Tällaiset jauhetta sisältävät pikku pussit pannaan sellaisinaan haavan päälle ja kun haavan erite on imeytynyt niihin, otetaan pois, aukaistaan ja jauhe tutkitaan edellä selostetulla tavalla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää.

Esimerkki 1

Kuivan geelijauheen valmistus

Kuten DE-OS 27 25 261:n esimerkissä 2 on selostettu, valmistetaan lähtemällä seuraavista aineista: 3,2 g akryyli-amidia, 82 mg bisakryyliaraidia ja 2 g agaragaria tai aga-roosia geelilevy, jonka paksuus on 3 mm. Pestään ja kuivataan 24 h ajan kuivauskaapissa 50°C:ssa. Tämän jälkeen jauhetaan näin saatu hauras kuivattu folio kuulamyllyssä keskimääräisen hiukkaskokoon alle 0,2 mm. Näin saadulla aineella on tislatussa vedessä 2 min paisumisajan jälkeen vedenabsorptio 40 ml/g.

Geelilevyn kuivaus toistettiin. Kuivausaika oli 30 min, lämpötila 100°C. 2 min kuluttua oli veden absorptio 22 ml/g, 10 min kuluttua 28 ml/g.

Käytettäessä 0,9-prosenttista NaCl-liuosta oli veden absorptio 2 min kuluttua jauheella, joka oli kuivattu 50° C:ssa, 22 ml/g.

Veden absorptio määrättiin siten, että 25 ml vetoiseen maljaan pantiin etukäteen 10 ml tislattua vettä ja punnittiin ja upotettiin 100 mg kuivaa geelijauhetta nailon-sihtiastiassa veteen 2 min ajaksi. Sen jälkeen otettiin nailonsihtiastia pois ja mitattiin ero maljan painossa 7 72654 verrattuna painoon ennen jauheen upottamista.

Esimerkki 2

Kuten esimerkissä 1, DE-OS 27 25 261 on selostettu, valmistetaan seuraavista aineista: 5 g akryyliamidia, 5 g gelatiinia ja 130 mg N,N'-metyleeni-bisakryyliamidia lähtemällä geelilevy, jonka paksuus on 3 mm. Geelilevy pestään ja kuivataan sen jälkeen 60 h ajan 70°C:ssa kuivaus-kaapissa. Näin saatu kuivattu folio jauhetaan kuten esimerkissä 1 on selostettu. Aineen ominaisuudet vastaavat esimerkissä 1 kuvatun jauheen ominaisuuksia.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 geeliin, joka oli paisunut ravinn elihalienessä, ympättiin reagenssilasissa Serratia mercescens -bakteereja. Vertailun vuoksi pantiin sama määrä bakteereja reagenssila-siin, jossa oli yksinomaan ravinnelihalientä. Annettiin inkuboitua 2 vrk, jonka jälkeen ravinnelihaliemi ilman geeliä oli läpinäkymätön, punertava ja bakteerikasvun valtaama, kun taas reagenssilasissa, jossa on geeliä, on bakteerien kasvua ainoastaan ylimmässä kerroksessa. Tämä osoittaa, että keksinnön mukainen jauhegeeli ollessaan paisuneena estää voimakkaasti bakteerien tunkeutumista tai tekee sen mahdottomaksi.

Esimerkki 4

Keksinnön mukainen kuiva geelijauhe, joka on valmistettu kuten esimerkissä 1, lajiteltiin seulan avulla. Tällöin saatiin neljä fraktiota. Fraktio 1 muodostui osasta, joka ei mennyt läpi seulasta, jossa oli 576 silmää/cm kohti = noin 0,25 mm suuruinen silm^hkoko. Fraktio 2 muodostui hiukkasista, jotka menivät läpi 576-silmäisestä seulasta, mutta jäivät 900-silmäiselle seulalle, jonka silmähkoko on noin 0,20 mm. Fraktio 3 läpäisi 900-silmäisen seulan ja jäi 1600-silmäiselle seulalle, silmärikoko noin 0,15 mm. Fraktio 4 muodostui hiukkasista, jotka läpäisivät 1600-s.i.lmäisen seulan.

72654 8

Jokaiselle neljälle fraktiolle ja lähtöseokselle määrättiin veden absorptio kulloinkin 1 grammalle ajasta riippuvaisena. Tulokset ovat koottuina oheisen piirroksen kaavassa. Siinä esitetään graafisesti veden absorptio ml:ssa/g minuutteja kohti. Käyrät 1-4 vastaavat fraktioiden 1-4 veden absorptiota. Käyrä 5 esittää fraktiomattoman seoksen veden absorptiota. Jälkimmäinen sisälsi 68,1 pai-no-% fraktiota 1, 9,4 paino-% fraktiota 2, -1,4 paino-% fraktiota 3 ja 12,1 paino-% fraktiota 4. Kuten käyristä käy ilmi, oli fraktion 4 veden absorptionopeus alkuvaiheessa noin kaksi kertaa niin suuri kuin fraktion 1, kun veden absorption kokonaismäärä 5 min jälkeen oli 38,3 tai 34,3 g.

Claims (6)

72654

1. Haavojen hoitoaine, joka muodostuu verkkoutuneesta hydrofiilisestä akryylihappo- tai metakryylihappojohdannaisen polymeeristä, joka on geeliytyvän polysakkaridin tai/ja proteiinin tai polypeptidin läpitunkemaa ja jota voidaan valmistaa polymeroimalla hydrofiilistä akryylihappo- tai metakryylihappo johdannaista siten, että mukana on liuotettua geeliy-tyvää polysakkaridia tai/ja proteiinia tai polypeptidiä ja jotakin verkkoutumista edistävää ainetta, tunnettu siitä, että se on jauhemainen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen haavojen hoitoaine, tunnettu siitä, että se on annoksittain päällystetty semipermeabelilla membraanilla.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen haavojen hoito-aine, tunnettu siitä, että sen hiukkaskoko on 0,50-0,05 mm.

4. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukaista haavojen hoitoainetta, jossa polymeroidaan hydrofiilistä akryyli- tai metakryylihappo johdannaista geeliytyvän polysakkaridin tai/ja proteiinin tai polypeptidin vesiliuoksessa ja mukana on tällöin jotakin verkkoutumisainetta ja tavanmukaisia polymerointi-initiaattoreita, jolloin muodostuu läpinäkyvää geeliä, saatu geeli kuivataan, tunnettu siitä, että kuivattu geeli saatetaan jauhemaiseen muotoon.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geeli kuivataan lämpötilavälillä 30-90°C.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geeli kuivataan lämpötilavälillä 40-80°C.