HU181008B - Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position - Google Patents
Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position Download PDFInfo
- Publication number
- HU181008B HU181008B HU8080100A HU10080A HU181008B HU 181008 B HU181008 B HU 181008B HU 8080100 A HU8080100 A HU 8080100A HU 10080 A HU10080 A HU 10080A HU 181008 B HU181008 B HU 181008B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- radical
- acid
- arg
- pro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Nyéki Olga okleveles vegyész 25%, dr, Kisfaludy Lajos okleveles vegyészmérnök 25%, dr. Kárpáti Egon orvos 30%, dr. Szporny László orvos 20%, Budapest
Szabadalmas:
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest
Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-csoportot és a 8-helyzetben a-hidroxi-karbonsavat tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
2
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü antagonista hatású analóg közül a (Sár1, Alá8 ) új, angiotenzin-II hatású peptidek -angiotenzin-II már Saralasin néven forgalomba is került [D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29 673 X-Arg-Val-Tyr-Ile-His—Pro-Y-OA (I) (1971)]. E vegyülettel végzett klinikai tanulmányok — e képletben
X szarkozilcsoportot,
Y valamely 3-6 szénatomos telített alifás alfa-hidroxi-karbonsavnak, előnyösen az L-tejsavnak vagy
2-hidroxi-3-metil-valeriánsavnak az oxigénatomra és a karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó acilcsoportját
A hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel és az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó aminosavcsoportok rövidítései minden esetben L-aminosavakat jelentenek előállítására. A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítása is.
Az első angiotenzin-II analógot, mely mind in vivő-, mind in vitro körülmények között az angiotenzin-II specifikus kompetitív inhibitoraként viselkedett, 1970-ben írták le [G. R. Marsai és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci USA 67 1624 (1970); P. A. Khairallah és munkatársai: J. Med. Chem. 13 181 (1970)]. E megfigyelés széles körű kutatást indított el oly antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására, melyek alkalmasak lehetnek bizonyos renin-függő hipertenziók diagnosztizálására és adott esetben terápiás kezelésére is. Az előállított számos 181008 során kiderült, hogy a vegyület alkalmas a különböző eredetű hipertenziók diagnosztizálására [G. Bönner és munkatársai: Dtsch. Med. Wschr. 104 432 (1979)], illetőleg kezelésére [J. L. Marx: Science 194 821 (1976)]. Újabban megállapították, 10 hogy az angiotenzin-II antagonisták a renovaszkuláris hipertenzió következményeként fellépő szívelégtelenség kezelésére is alkalmasak [H. Gavras és munkatársai: JAMA 238 880(1977)].
Az eddig előállított angiotenzin-II analógok szerkezete és biológiai hatása közti összefüggések tanulmányozása számos információt szolgáltatott az agonista és antagonista hatás értelmezésére. A jelenlegi kutatások homlokterében elsősorban oly antagonis20 ták előállítása áll, melyek hosszabb biológiai felezési idővel bírnak és mentesek oly mellékhatásoktól, mint például a kezdeti agonista hatás.
Azt találtuk, hogy ha az angiotenzin-II molekulájában a 8-as helyzetű fenilalanint valamely alifás al25 fa-hidroxisawal helyettesítjük, miközben az 1-helyzetbe szarkozint építünk be, oly angiotenzin-II kompetitív inhibitorokhoz jutunk, melyek az angiotenzin-II által kiváltott hipertenziót in vivő jelentős mértékben csökkentik és ezt a hatást szubkután 3o adásmód mellett is mutatják.
-1181008
A találmány értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő
X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y-OA (1) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy
a) az A helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletü védett oktapeptid-származékról
B-X-Arg(C)—Val—Tyr(D)-Ile— -His(E)-Pro-Y-OF (II) — e képletben
B valamely, a szarkozin aminocsoportjának átmeneti védelmére alkalmas acidolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel eltávolítható csoportot, előnyösen benziloxikarbonil- vagy t-butiloxikarbonil-csoportot,
C az Arg guanidinocsoportjának átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoportot, előnyösen nitrovagy tozilcsoportot,
D a Tyr aromás hidroxilcsoportjának átmeneti védésére alkalmas védő csoportot, előnyösen benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot,
E a His imidazolcsoportjának átmeneti védésére alkalmas védőcsoportot, előnyösen dinitro-fenil-csoportot,
Fa C-terminális aminosav karboxilcsoportjának védésére alkalmas enyhe savas behatásoknak ellenálló, de katalitikus hidrogenolízissel vagy erősebb savak hatására eltávolítható védöcsoportot képvisel — vagy
b) az A helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (III) általános képletü védett oktapeptid származékról
B—X—Arg(C)—Val—Tyr(D)—He— -His(E)-Pro-Y-OA (III)
- e képletben
A, B, C, D ésE a fent megadott jelentésűek - a védőcsoportokat szelektíven vagy egyszerre eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületet savaddiciós sójává vagy komplexévé alakítjuk.
A szintézishez felhasznált (II), illetőleg (III) álta' lános képletü oktapeptid-származékokat bármely, a > - peptidkémiában használatos módszerrel például a
168 431 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával állíthatjuk elő. Az eljárásban az oldalfunkciós csoportok védésére olyan védőcsoportokat kell használni, amelyek a kapcsolás utáni N-védőcsoport eltávolításakor alkalmazott acidolízis körülményei közt stabilisak.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (II), illetőleg (III) általános képletü védett oktapeptid-származékokat a lépésenkénti felépítés elve alapján építjük fel, amikor is az egyes aminosav származékok NH2-csoportjának átmeneti megi védésére acidolízissel könnyen eltávolítható védőcsoportot, például t-butiloxikarbonil-csoportot haszná2 lünk, majd a többi védőcsoportot - a dinitro-fenil-csoport tiolízissel történő eltávolítása után - egy lépésben, katalitikus hidrogenolízissel távolítjuk el.
A 8-helyzetű alfa-hidroxikarbonsav beépítése célszerűen úgy történik, hogy valamely (IV) általános képletü alfa-hidroxikarbonsavésztert
H-Y-OZ (IV)
- e képletben Z alkil- vagy aralkil-csoportot képvisel valamely amino csoportján - célszerűen t-butiloxi-karbonil-csoporttal - védett prolinnal reagáltatunk.
Az így kialakított -CO-O— -csoport a szintézis további lépései során stabil.
Az (I) általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, célszerűen karboximetil-cellulózos ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk. Ennek során a vegyületeket liofilezett porok alakjában kapjuk, melyek alkalmasak különböző gyógyszerkiszerelési formák előállítására.
Az (I) általános képletü vegyületek antagonista hatását altatott hím macskákon vizsgáltuk. A vizsgálatok úgy történtek, hogy mindkét oldali nyaki vagus átmetszése és ganglionblokkolás után Hypertensin (CIBA) infúziót adtunk (0,5 pg/kg/perc), majd az emelkedett vérnyomás stabilizálódása után adtuk a vizsgálandó anyagokat intravénásán vagy szubkután, vizes fiziológiás, illetve vivő anyagot tartalmazó oldatban. A vérnyomásesést Hgmm-ben értékeljük, a kezelés előtti érték %-ában. A statisztikai értékelés Student-féle egymintás „t” teszttel történt a vérnyomás különbségekből. A hatástartam az utolsó, még szignifikáns vérnyomásesést (p = 5%) jelenti. Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.
A táblázat adataiból látható, hogy valamennyi 8-helyzetben α-hidroxilkarbonsavat és az 1-helyzetben Sar-t tartalmazó angiotenzin-II analóg jelentős vérnyomáscsökkentő hatással bír. A hatás mértéke szubkután adagolási mód esetén is jelentős; vivőanyagot tartalmazó oldatokban a hatás időtartama egyes esetekben több órát is elér.
Gyógyászatilag felhasználható komplexen a találmány szerinti eljárással készített peptidek oly vegyületei értendők, amelyek bizonyos szerves vagy szervetlen anyagok hozzáadására keletkeznek és az anyagnak elnyújtott hatást biztosítanak. Ilyen szerves vegyületek lehetnek bizonyos zselatinok, karboximetil-cellulózok, alginsav-észterek, polifloretin-foszfátok, aminosav-polimerek és kopolimerek stb. A szervetlen vegyületek közül bizonyos fémek, például a cink hidroxidja és nehezen oldódó sói, például foszfátjai jöhetnek számításba.
A találmány szerinti peptideket, valamint ezek sóit és komplexeit a szokásos gyógyszerkészítmények formájában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra al-2181008 kalmas szervetlen vagy szerves vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd liofilizátumok, ezekben vivőanyagként a peptidekkel nem reagáló anyagok, például szénhidrátok jöhetnek tekintetbe, lehetnek továbbá híg vagy tömény szuszpenziók és emulziók, amelyek különböző tartósító és stabilizáló segédanyagokat is tartalmazhatnak.
1. táblázat
A 8-helyzetben α-hidroxi-karbonsavakat tartalmazó angiotenzin-II analógok hatása a vérnyomásra
| Analógok | i n | . v. % | P | d | s. c. fiz. só | s. c. CMC | s. c. zselatin | |||||||||
| d | n | % | P | d | n | % | P | |||||||||
| d | n | % | P | |||||||||||||
| (Sár1 2 3 *, L-Lac8 )Ang-II | 10 | 5 | 23 | 15 | 50 | 5 | 29 | 90 | 50 | 6 | 25 | 45 | 50 | 5 | 24 | 90 |
| 20 | 5 | 29 | 15 | 100 | 5 | 33 | 120 | 100 | 6 | 27 | 90 | 100 | 5 | 32 | 90 | |
| 200 | 5 | 47 | 180 | 200 | 5 | 22 | 45 | 200 | 5 | 28 | 120 | |||||
| (Sár1, L-Lac-OEt8)- Ang-II | 10 | 5 | 27 | 12 | 100 | 6 | 15 | 45 | 100 | 5 | 41 | 90 | ||||
| 20 | 8 | 40 | 25 | |||||||||||||
| (Sár1, HMV8)Ang-II | 10 | 5 | 33 | 45 | 100 | 5 | 18 | 30 | 100 | 5 | 35 | 300 | ||||
| 20 | 6 | 40 | 20 | |||||||||||||
| Saralasin | 10 | 5 | 32 | 15 | 100 | 6 | 29 | 60 | 100 | 5 | 23 | 45 | 200 | 4 | 23 | Φ |
| 200 | 5 | 24 | 45 | 200 | 7 | 28 | 90 |
n = dózis jug/kg; n = kísérletek száma; p = perc
A gyógyszerkészítmények a különböző eredetű hipertenziók differenciált diagnosztizálására, továbbá terápiásán a renális eredetű magas vérnyomás normalizálására, hipertenzív krízisekben, szekunder szívelégtelenségben stb. alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjait az alábbi példák szemléltetik.
A példákban alkalmazott rövidítések a szakirodalomban használt rövidítéseknek felelnek meg [J. Bioi. Chem. 247 977 (1972)]. További rövidítések: Lac a tej sav, és HMV a 2-hidroxi-3-metil-valeriánsav acilgyöke, amelyek a hidroxilcsoport oxigénatomján és a karbonilcsoporton keresztül kapcsolódnak a szomszédos csoportokhoz, Pfp = pentafluorfenil.
A vegyületek előállítása során a bepárlásokat mindig Büchi-féle Rotavapor készülékben végeztük. Az olvadáspont-meghatározások Dr. Tottoli-féle (Büchi) készülékben történtek. A vékonyréteg kromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel-6” márkanevű szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk:
(1) n-hexán : etilacetát = 4:1 (2) etil-acetát: (piridin : ecetsav : víz = = 20 : 6 : 11) = 95 : 5 (3) etil-acetát: (piridin : ecetsav : víz = = 20:6:11) = 90:10 (4) etil-acetát: (piridin : ecetsav : víz = = 20:6: 11) = 80:20 (5) etil-acetát: (piridin : ecetsav : víz = = 20 : 6 : 11) = 70 : 30 (6) n-butanol: ecetsav : víz 4 : 1 :5 (felső fázis) (7) n-butanol: ecetsav : piridin : víz = = 30 : 6 : 20 : 24 (8) n-butanol : etil-acetát: ecetsav : víz = =1:1:1:1
A vékonyréteg kromatogrammok előhívása ninhidrinnel illetőleg a klórtolidin-káliumjodidos módszerrel történt.
A végtermékek tisztítására az alábbi általános módszert alkalmaztuk:
0,5 g szabad pepiidet 4 ml 0,01 mólos ammónium-acetát-oldatban oldunk, majd az oldatot egy 0,5 liter karboximetil-cellulózt (CMC—52) tartalmazó, előzőleg a fenti pufferral egyensúlyba hozott oszlopra rétegezzük. Gradians-keverővel 1,5 liter 0,01 mólos és 1,5 liter 0,4 mólos ammónium-acetát-oldatokat összekeverve gradiens-elúciót alkalmazunk. Az áramlási sebesség 25 ml/óra; az eluátumból 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az oszlopról lejövő eluátumot LKB Uvicord-Π segítségével folyamatosan regisztráljuk, majd a kapott görbe alapján a főfrakciót Leybold-Hereus liofilező készülékben liofilez3
-3181008 zük. Szükség esetén a terméket ugyancsak gradiens-elúció segítségével rekromatografáljuk.
1. példa (Szarkozin1, L-tejsav8 )-angiotenzin-II előállítása
1. lépés
Boc-Pro-Lac-OBzl előállítása
2,15 g (10 mmól) Boc-Pro-OH-t 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on, keverés közben, 10 perc alatt 2,4 g (15 mmól) karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyhez ezután 0°C-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,8 g (10 mmól) L-tejsav-benzilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és előzőleg 0 °C-ra hűtött oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on, 2 óra hosszat 20°C-on keveijük, majd másnapig hűtőszekrényben tartjuk. Másnap az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és négyszer 10 ml n-sósavoldattal, majd vízzel, azután kétszer 15 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot ezután szárítjuk, majd súlyállandóságig bepároljuk. A maradékként kapott olajat exszikkátorban foszfor-pentoxid felett tovább szárítjuk. Termelés: 3,0 g kromatográfiásan egységes Boc-Pro-Lac-OBzl (az elméleti hozam 80%-a).
Rp} = 0,32; R( f 2) = 037.
2. lépés
Z-Sar- Arg(NO2 )~Val-Tyi(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro—Lac—OBzl
2,85 g (7,5 mmól) Boc-Pro—Lac—OBzl 15 ml 8 n sósavas dioxánoldattal készített oldatát 15 percig állni hagyjuk, majd 30 ml száraz étert adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékként kapott szabad O-prolil-tejsavészter-hidrokloridot [R|s) = 0,37] 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk és hozzáadunk 2,9 g (5 mmól) Boc-His(Dnp)-OPfp-t. A tartása mellett a reakcióelegyt pH = 8 állandó fenntar' tása mellett a reakcióelegyet pH = 8 állandó az oldó- szert elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban old, juk és ezt az oldatot 10%-os citromsavoldattal, majd n-sósavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel kirázzuk. Az oldószer szárítása és * eltávolítása után a védett tripeptidet [R|2) = 0,77] izolálás nélkül 10 ml 8n sósavas dioxánban oldjuk, majd 20 perc múlva a szabad tripeptid-hidrokloridot száraz éterrel kicsapjuk, leszűijük és éterrel mossuk [R[4) = 0,10]. A szabad tripeptid-hidrokloridot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk és 2,78 g (7,5 mmól) Boc-Ile-OPfp-t adunk hozzá. A fenti pH tartása mellett a reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, / majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és a fent leírt módon kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot n-hexánnal el4 dörzsöljük és leszűijük, a kapott védett tetrapeptidet [Rf = 0,67] 10 ml 8 n sósavas dioxánban oldjuk és 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával kicsapjuk a szabad tetrapeptid-hidrokloridot [Rp'= 0,52]. Ezt újra oldjuk 20 ml dimetil-formamidban, az oldat pH-ját ismét 8-ra állítjuk és 3,24 g (6 mmól) Boc-Tyi(Bzl)-OPfp-t adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett a reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd az oldószert etil-acetátra cserélve, a fölös aktívészter eltávolítása céljából 0,22 ml N,N-dimetilamino-etilamint adunk hozzá. 15 perc múlva az oldatot 10%-os citromsawal, majd n-sósawal, vízzel, azután 5+os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel ismét kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot n-hexán és éter 8 :2 arányú elegyével eldörzsöljük és leszűijük. A kapott védett pentapeptidet [R}3) = 0,72] ezután 10 ml 8 n sósavas dioxánban oldjuk, majd 15 perc elteltével vízmentes éter hozzáadásával lecsapjuk a szabad pentapeptid-hidrokloridot. Ezt aztán 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, a pH-t trietil-aminnal 8-ra állítjuk és 2,6 g (6,8 mmól) Boc-Val-OPfp-t adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett az oldatot egy óra hosszat keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot a szokásos módon kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük és leszűijük. A kapott védett hexapeptidet [R^3) = 0,83] ezután 10 ml 8n sósavas dioxánban oldjuk és 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad hexapeptid-hidrokloridot [Rp^ =0,65]. Ezt a terméket 20 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldat pH-értékét trietilaminnal 8-ra állítjuk és 2,2 g (5 mmól) Boc-Arg(NO2 )-OPfp-t adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett 1 óra múlva 60 ml kloroformmal hígítjuk az oldatot, és 10%-os citromsavoldattal, n-sósawal, majd vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a védett heptapeptidet [R|3) = 0,65] etanol és éter 1 : 1 arányú elegyével izoláljuk. A védett heptapeptidet 10 ml 8n sósavas dioxánban oldjuk és 15 perc múlva vízmentes éténél kicsapjuk, szűrjük, mossuk és megszárítjuk a szabad heptapeptid-hidrokloridot [Rp ^ = 0,40]. Végül a szabad heptapeptid-hidrokloridot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-ját 8-ra állítjuk és 1,8 g (5 mmól) Z-Sar-OPfp-t adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett az oldatot 30 percig keveijük, majd 45 ml kloroformmal hígítjuk és vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékként kapott védett oktapeptidet vízmentes éterrel eldörzsöljük és leszűijük. Ily módon 2,12 g cím szerinti védett oktapeptidet kapunk (a His-re számított elméleti hozam 29,6%-a, ami lépésenként 82%-os termelésnek felel meg). Rp> = 0,465; op.: 204-213 °C.
3. lépés
A védő csoportok eltávolítása
1,45 g (1 mmól) Z -Sar-Arg(NO2)-Val -Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Lac-OBzl 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 2,3 ml (30 mmól) 2-merkapto-etanolt adunk. Egy órai keverés után a reakcióelegyhez száraz étert adunk és a kapott védett, de Dnp-csoportot már nem tartalmazó oktapeptidet metanol-éteres átcsapással tisztítjuk. Termelés 1,14 g (89%); R( f 4) = 0,60. A terméket 40 ml 5:1:2 arányú metanol-ecetsav-víz elegyben oldjuk, 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá és erőteljes keverés közben 20 órán át hidro- 5 géngázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a fenti oldószereleggyel mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes etanollal eldörzsöljük és leszűrjük. így 0,7 g hozammal (84%) kapjuk a (Sár1 ,Lacá)-Ang-Π terméket.
4. lépés
A nyers peptid tisztítása az általános részben 15 megadott módon történik. R^6* = 0,17; Rp* = 0,40; Rp) = 0,21. Aminosav-analízis: Pro 1,0 (1); Val 1,0 (1); Ile 1,03 (1); Tyr 0,85 (1); His 0,85 (1); Arg 0,96(1); Sár 1,0(1). 2Q
2. példa (Szarkozin1, L-tejsav-etilészter8)-Angiotenzin-II előállítása
1. lépés
Boc-Pro-Lac-OEt előállítása
4,3 g (20 mmól) Boc—Pro—OH 20 ml vízmentes 30 tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on 10 perc alatt hozzáadunk 4,8 g (30 mmól) karbonil-diimidazolt. Ezután ezen a hőmérsékleten 2,1 g (20 mmól) tejsav-etilészter hűtött tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet to- 35 vábbi 30 percig 0°C-on, majd 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml etilacetátban oldjuk és 15 ml n-sósawal, kétszer, majd vízzel azután 5%-os nátri- 40 um-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a maradék olajat exszikkátorban súlyállandóságig szárítjuk. Termelés 2,22 g (36%); [R^3* = = 0,77; Rp* = 0,36. 45
2. lépés
Z-Sar-Arg(NO2 )-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Lac-OEt előállítása 50
1,8 g (6 mmól) Boc-Pro—Lac-OEt 8 ml 7,5 n sósavas dioxánnal készített oldatát 15 percig állni hagyjuk, azután 30 ml étert adunk hozzá, majd szárazra pároljuk. A szabad peptolíd-hidrokloridot 55 [r£4) = 0,31] 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk és 2,9 g (5 mmól) Boc-His-(Dnp)-OPfp-t adunk hozzá. Egy óra múlva az oldószert etil-acetátra cseréljük és kirázzuk 10%-os citromsav oldattal, n-sósawal, 5%-os 60 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel. A szárítás és bepárlás után kapott védett tripeptidet [RP * - 0,69] azonnal oldjuk 20 ml 7,5 n sósavas dioxánban. Húsz perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad tripeptid-hidrokloridot 65 [R^4* = 0,19], majd 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-értékét trietil-aminnal 8-ra állítjuk és 3,0 g (7,5 mmól) BOc—Ile-OPfp-t adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett 30 percig állni hagyjuk az oldatot, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és a már ismertetett módon kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot éter és n-hexán 2 : 8 arányú elegyével eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott védett tetrapeptidet [Rf3* = 0,36] 10 ml 8 n sósavas dioxánban oldjuk és 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad tetrapeptid-hidrokloridot [R|s) = 0,27]. Ezt nyomban feloldjuk 20 ml dimetil-formamidban, az oldat pH-ját 8-ra állítjuk, és 3,24 g (6 mmól) Boc-Tyr(Bzl)-OPfpt- adunk hozzá. A pH-érték tartása mellett 30 percig állni hagyjuk az oldatot, majd az oldószert elpárologtatjuk a maradékot etil-acetátban oldjuk. ' Az oldathoz 0,22 ml Ν,Ν-dimetilamino-etilamint adunk. Tíz perc múlva az oldatot a szokásos módon kirázzuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük és leszűijük. Az így kapott védett pentapeptidet [Rj2* = 0,64] 10 ml 8 n sósavas dioxánban oldjuk, majd 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad pentapeptid-hidrokloridot [R<4) = 033], A terméket 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-értékét trietil-aminnal
8-ra állítjuk és 2,1 g (5,5 mmól) Boc-Val-OPfp-t adunk hozzá. A pH tartása mellett az oldatot 30 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot a szokásos módon kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük és leszűijük. Az így kapott védett hexapeptidet [R|2) = 0,76] azonnal oldjuk 10 ml 8 n sósavas dioxánban 15 perc elteltével a terméket vízmentes éténél leválasztjuk. A kapott szabad hexapeptid-hidrokloridot [r£4) = 0,34] újra oldjuk 20 ml dimetil-formamidban, az oldat pH-értékét
8-ra állítjuk, majd 3,96 g (6 mmól) Boc-Arg(NO2)~ -OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot a pH-érték tartása mellett 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 60 ml kloroformmal hígítjuk, a szokásos módon kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízmentes etanollal eldörzsöljük és leszűijük. A kapott védett heptapeptidet [r£3) = 0,78] 10 ml 8 n sósavas dioxánban oldjuk és 15 perc múlva a terméket vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk. Az így kapott szabad heptapeptid-hidrokloridot [r£4) = 0,56] azonnal oldjuk 20 ml dimetilformamidban, az oldat pH-ját 8-ra állítjuk és 2,12 g (5,5 mmöl) Z-Sar—OPfp-t adunk hozzá. A pH fenti értéken való tartása mellett 30 perc múlva az oldatot 60 ml kloroformmal hígítjuk és a szokásos módon kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot etanollal megszilárdítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,21 g védett oktapeptidet kapunk (His-re számított hozam 17,5%, ami lépésenként 75%-os termelésnek felel meg). Op.: 208-212 °C; Rp» = 0,5.
3. lépés
A védőcsoportok eltávolítása
1,21 g (0,88 mmól) Z-Sar-Arg(NO2 )-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Lac-Oet 5 ml di-
-5181008 metil-formamiddal készített oldatához 3 ml 2-merkapto-etanolt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a reakcióterméket, leszűijük, mossuk, majd metanolban oldjuk és az oldatból vízmentes éter hozzáadásával újból leválasztjuk. így 0,94 g védett, de dinitro-fenil-védöcsoportot már nem tartalmazó oktapeptidet (89%) kapunk; Rp> = 0,59. Ezt az oktapeptidet 20 ml 5:1:1 arányú metanol-ecetsav-víz elegyben oldjuk, 0,5 g 10%-os aktívszenes palládium-katalizátort adunk hozzá és 20 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton erőteljes keverés közben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűijük, a fenti összetételű oldószer-eleggyel mossuk, majd a mosófolyadékkal egyesített szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanol és éter elegyével eldörzsöljük és leszűijük. Ily módon 0,72 g (Sár1 ,Lac-Oet’)-Ang-II terméket (az elméleti hozam 96%-a) kapunk.
4. lépés
Az előző lépésben kapott nyers szabad pepiidet a példák előtti általános leírás-részben ismertetett módon tisztítjuk. A kapott tiszta peptid jellemzői: R<6) = 0,24; R<7) = 0,53; r|8) = 0,36, Aminosav-analízis: Pro 1,02 (1); Val 0,97 (1); Ile 1,08 (1); Tyr 0,91 (1); His 1,00 (1); Arg 1,07 (1); Sár 1,0 (1).
3. példa (Szarkozin1,2-hidroxi-3-metil-valeriánsav8 )-Angiotenzin II
1. lépés
H-HMV-OBzl előállítása
7,12 g (40 mmól) H—HMV—ONa 10 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 20 ml etil-acetátos 4 n sósavoldatot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd pH-értékét trietil-aminnal 3-ra állítjuk be, a levált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 20-20 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A szűrlet pH-értékét trietil-aminnal 6-ra állítjuk be, majd 8 ml (60 mmól) benzil-bromidot és 8,4 ml (60 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet ezután 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, a levált szervetlen sót kiszűijük, a szűrletet pedig először vízzel, majd n-sósawal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után 5,6 g H-HMV-OBzl terméket (63%) kapunk, amelyet vákuum-desztillációval tisztítunk. A kaξott termék mm Hg-oszlop nyomáson 134—136 C-on forr; [α]θ5 = -13,9° (c = 1, aceton).
2. lépés
Boc-Pro-HMV- OBzl előállítása
2,7 g (12,5 mmól) Boc-Pro-OH 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadagolunk 3,2 g (20 mmól) karbonil-diimidazolt. Ugyanezen a hőmérsékleten 2,8 g (12,5 mmól) H-HMV-OBzl 10 ml tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatát adjuk az elegyhez, majd 0°C hőmérsékleten 30 percig, ezt követően 20 °C-on 2 óra hosszat keverjük, azután pedig másnapig hűtőszekrényben állni hagyjuk a reakcióelegyet. A következő napon a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 15-15 ml n-sósawal kétszer, majd vízzel, azután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékként kapott olajat súlyállandóságig szárítjuk 25 °C hőmérsékleten. Ily módon 3,19 g Boc—Pro—HMV—OBzl terméket (az elméleti hozam 65%-a) kapunk; Rpl = 0,90; Rp> = 0,33.
3. lépés
Z-Sar-Arg(NO2 )-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-HMV—OBzl
2,52 g (6 mmól) Boc-Pro-HMV-OBzl 8 ml 8 n dioxános sósavoldattal készített oldatához 15 perccel az oldat elkészítése után 30 ml vízmentes étert adunk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékként kapott szabad Pro-HMV-OBzl-hidrokloridot [R|4) = 0,30] 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-értékét trietil-aminnal 8-ra állítjuk be és
2,9 g (5 mmól) Boc—His(Dnp)—OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot 1 óra hosszat állandó pH-értéken tartjuk, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot n-sósawal, majd vízzel, azután pedig 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk és a maradékként kapott védett tripeptidet [Rp> = 0,67] 10 ml 8 n dioxános sósavoldatban oldjuk, majd 20 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad tripeptid-hidrokloridot [R|4) = 0,18].
A fenti módon kapott tripeptid-hidrokloridot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-értékét trietil-aminnal 8-ra állítjuk be és 2,4 g (6 mmól) Boc-Ile-OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot egy óra hosszat állandó pH-értéken tartjuk, majd bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot a szokásos módon vízzel, n-sósavoldattal és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk és a maradékként kapott védett tetrapeptidet n-hexánnal, majd ennek dekantálása után vízmentes éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott védett tetrapeptidet [R^2^ = 0,65] 10 ml 8 n dioxános sósavoldatban oldjuk, majd 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad tetrapeptid-hidrokloridot [Rp^ = 0,27]. Ezt a terméket újból oldjuk 15 ml dimetil-formamidban, az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be és 2,96 g Boc—Tyr(Bzl)— -OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot állandó pH-érték fenntartása mellett 30 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 0,22 ml Ν,Ν-dimetilamino-etil-amint adunk, majd 10 perc múlva 10%-os vizes citromsavoldattal, n-sósawal és ezt követően 5%-os vizes nátrium-hid
-613 rogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk és a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, majd leszűrjük. Az így kapott védett pentapeptidet [R|3) = 0,75] 10 ml 8 n dioxános sósavoldatban oldjuk és 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad pentapeptid-hidrokloridot [Rf4> = 0,60], Az így kapott pentapeptid-hidrokloridot azonnal oldjuk 20 ml dimetil-formamidba, az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be és 2,3 g (6 mmól) Boc-Val-OPfp-t adunk hozzá. A kapott oldatot a pH-érték állandó szinten tartásával egy óra hosszat állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot 10%-os vizes citromsav-oldattal, majd n-sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végül pedig vízzel kirázzuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk, a maradékot n-hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott védett hexapeptidet [RP> = 0,71 ] 10 ml 8 n dioxános sósavoldatban oldjuk, az oldatot 15 percig állni hagyjuk, majd vízmentes éter hozzáadása után leválasztjuk a szabad hexapeptid-hidrokloridot [Rf4^ = 0,34]. Ezt a terméket azonnal oldjuk 20 ml dimetil-formamidban, az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be, és 2,64 g (6 mmól) Boc-Arg(NO2)—OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot állandó pH-érték fenntartása mellett egy óra hosszat állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot 10% dimetil-formamidot tartalmazó 10%-os vizes citromsav-oldattal, majd n-sósavoldattal, azután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül pedig vízzel kirázzuk. Szárítás után a kloroformos oldatot bepároljuk és a maradékot éter és etanol 8 :2 arányú elegyével eldörzsöljük és leszűrjük. Az így kapott védett heptapeptidet [Rp^ = 0,63] 10 ml 8 n dioxános sósavoldatban oldjuk, majd 15 perc múlva vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a szabad heptapeptid-hidrokloridot, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Az így kapott szabad heptapeptid-hidrokloridot [Rp > = 0,45] 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be és 2,3 g (6 mmól) Z—Sar-OPfp-t adunk hozzá. Az oldatot állandó pH-érték fenntartásával 30 percig állni hagyjuk, majd 60 ml kloroformmal hígítjuk és n-sósavoldattal, majd vízzel kirázzuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk, a maradékot éter és etanol 8 : 2 arányú elegyével eldörzsöljük, leszűrjük és mossuk. Ily módon 2,36 g Z-Sar-Arg(NO2)-Val- Ty r (Bzl)-Ile—His(Dnp)—Pro—HMV—OBzl védett oktapeptidet (a His-re számított elméleti hozam 30%-a, ami lépésenként 82%-os termelésnek felel meg) kapunk; op.: 193—202 °C; Rp%0,30; R^ = 0,86.
4. lépés
A védőcsoportok eltávolítása
2,0 g (1,25 mmól) Z—Sar-Arg(NO2)-Val—Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-HMV-OBzl 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 2,8 ml 2-merkapto-etanolt adunk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd vízmentes éter hozzáadásával leválasztjuk a terméket, éterrel mossuk, metanolban oldjuk és éter hozzáadásával újból leválasztjuk. így 1,44 g dinitro
-fenil-csoporttól mentes oktapeptidet (az elméleti hozam 80%-a; Rpl = 0,41) kapunk. Ezt 30 ml 5:2:1 metanol-ecetsav-víz elegyben oldjuk, 0,7 g 10%-os palládium aktívszén-katalizátort adunk hozzá és élénk keverés közben 20 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, 20 ml fenti összetételű oldószereleggyel mossuk, a mosóvizet a szűrlettel egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanol és éter 1 : 1 arányú elegyével eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 0,65 g (szarkozin* ,2-hidroxi-3metil-valeriánsav8)-Angiotenzin-II terméket (az elméleti hozam 67%-a) kapunk.
5. lépés
A fenti terméket a példák előtti leírás-részben is mertetett módon tisztítjuk; az így kapott tiszta termék jellemzői: Rp> = 0,26; Rp) = 0,52; Rp> = 0,30; aminosav-analízis: Pro 1,06 (1); Val 1,03 (1); lle 1,03 (1); Tyr 0,65 (1); His 0,99 (1); Arg 0,95 (1); Sár 1,0(1).
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletü új, angiotenzin-II hatású peptideknek
X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y-OA (I)
- e képletben
X szarkozilcsoportot,
Y valamely 3-6 szénatomos telített alifás alfa-hidroxi-karbonsavnak, előnyösen az L-tejsavnak vagy
2-hidroxi-3-metil-valeriánsavnak az oxigénatomon és a karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó acilgyökét,
A hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel és az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó aminosav-csoportok rövidítései minden esetben L-konfigurációjú aminosavakat jelentenek az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az A helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletü védett oktapeptid-származékról
B—X-Arg(C)-Val—Tyr(D)-Ile—
- His(E)—Pro—Y—OF (II)
- e képletben
B valamely a szarkozin aminocsoportjának átmeneti védelmére alkalmas, acidolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel eltávolítható csoportot, előnyösen benziloxikarbonil- vagy t-butiloxikarbonil-csoportot,
C az Arg guanidinocsoportjának átmeneti megvédésére alkalmas védő csoportot, előnyösen nitrovagy tozilcsoportot,
D a Tyr aromás hidroxilcsoportjának átmeneti védésére alkalmas védőcsoportot, előnyösen benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot,
-715
E a His imidazolcsoportjának átmeneti védésére alkalmas védőcsoportot, előnyösen dinitro-fenil-csoportot,
F a C-terminális aminosav karboxilcsoportjának védésére alkalmas, enyhe savas behatásoknak el- 5 lenálló, de katalitikus hidrogenolízissel vagy erősebb savak hatására eltávolítható védőcsoportot képvisel
X, Y jelentése a fenti a védőcsoportokat szelektíven vagy egyszerre eltávo-10 lítjuk, vagy
b) az A helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (III) általános képletü védett oktapeptid származékról ’5
B-X-Arg(C)-Val-Tyr(D)-ne-His(E)—Pro—Y—OA (III)
- e képletben
A, B, C, D, E, X és Y a fent megadott jelentésűek a védőcsoportokat szelektíven vagy egyszerre eltávolítjuk.
2. Eljárás antihipertenzin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü peptidet - ahol X, Y és A jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - valamely, a hatóanyaggal szemben indifferens szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze és a keveréket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080100A HU181008B (en) | 1980-01-18 | 1980-01-18 | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
| US06/222,765 US4330532A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-06 | Angiotensin-II analogues with antagonizing effects, containing an α-hydroxycarboxylic acid residue in position 8, and a process for the preparation thereof |
| PH25083A PH17196A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-13 | Angiotensin analogues and pharmaceutical composition thereof |
| PL1981229223A PL130448B1 (en) | 1980-01-18 | 1981-01-15 | Process for preparing novel analogs of angiotensine ii |
| IL61922A IL61922A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Angiotensin-ii analogues containing an alpha-hydroxycarboxylic acid residue in position 8,and a process for the preparation thereof |
| YU93/81A YU42550B (en) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Process for preparing new octapeptide analogs of an angiotensin-ii, containing remaining part of alpha-hydroxi-carboxylic acid in position 8 |
| NO810149A NO151409C (no) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive angiotensin-ii-analoger inneholdende en alfa-hydroxycarboxylsyrerest i 8-stilling |
| CS81323A CS219939B2 (en) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Method of making the octapeptide with antagonistic effect in respect of angiotensine 1 |
| CA000368683A CA1149377A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | ANGIOTENSIN-II ANALOGUES WITH ANTAGONIZING EFFECTS, CONTAINING AN .alpha.-HYDROXYCARBOXYLIC ACID RESIDUE IN POSITION 8, AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| AU66276/81A AU541000B2 (en) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Octapeptide of angiotensin-02 antagonizing effects |
| FI810123A FI73225C (fi) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva derivat av angiotensin-ii, vilka innehaoller i 8-staellningen -hydroxikarboxylsyragrupp. |
| DK20481A DK149777C (da) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et octapeptid med angiotensin-ii-antagoniserende virkninger |
| SU813233003A SU993816A3 (ru) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Способ получени октапептидов |
| ES498583A ES498583A0 (es) | 1980-01-18 | 1981-01-16 | Procedimiento de preparacion de un octapeptido de efectos antagonicos de la angiotensina-ii |
| JP463381A JPS56142251A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-17 | Angiotensin-ii analogue and its manufacture |
| IN53/CAL/81A IN153279B (hu) | 1980-01-18 | 1981-01-17 | |
| AT81100357T ATE4197T1 (de) | 1980-01-18 | 1981-01-19 | Peptide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel beziehungsweise diagnostica. |
| DE8181100357T DE3160608D1 (en) | 1980-01-18 | 1981-01-19 | Peptides, process for their preparation and medicaments or diagnostic agents containing them |
| EP81100357A EP0034260B1 (de) | 1980-01-18 | 1981-01-19 | Peptide, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel beziehungsweise Diagnostica |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080100A HU181008B (en) | 1980-01-18 | 1980-01-18 | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181008B true HU181008B (en) | 1983-05-30 |
Family
ID=10947908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8080100A HU181008B (en) | 1980-01-18 | 1980-01-18 | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4330532A (hu) |
| EP (1) | EP0034260B1 (hu) |
| JP (1) | JPS56142251A (hu) |
| AT (1) | ATE4197T1 (hu) |
| AU (1) | AU541000B2 (hu) |
| CA (1) | CA1149377A (hu) |
| CS (1) | CS219939B2 (hu) |
| DE (1) | DE3160608D1 (hu) |
| DK (1) | DK149777C (hu) |
| ES (1) | ES498583A0 (hu) |
| FI (1) | FI73225C (hu) |
| HU (1) | HU181008B (hu) |
| IL (1) | IL61922A (hu) |
| IN (1) | IN153279B (hu) |
| NO (1) | NO151409C (hu) |
| PH (1) | PH17196A (hu) |
| PL (1) | PL130448B1 (hu) |
| SU (1) | SU993816A3 (hu) |
| YU (1) | YU42550B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5182264A (en) * | 1986-03-07 | 1993-01-26 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| DE19529604A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US9572856B2 (en) | 2009-12-16 | 2017-02-21 | The George Washington University a Congressionally Chartered Not-for-Profit Corporation | Method of treating low blood pressure |
| CN105592855A (zh) | 2013-04-26 | 2016-05-18 | 拉卓拉药物公司 | 用于治疗肾衰竭的组合物和方法 |
| CN112546197A (zh) | 2013-12-18 | 2021-03-26 | 乔治华盛顿大学国会特许非营利公司 | 血管紧张素ii单独或以组合方式用于治疗低血压 |
| EP3400000B1 (en) | 2016-01-07 | 2023-12-06 | La Jolla Pharma, LLC | Methods for administering angiotensin ii |
| US11583568B2 (en) | 2017-04-14 | 2023-02-21 | La Jolla Pharma, Llc | Methods for administering angiotensin II |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947575A (en) * | 1969-06-30 | 1976-03-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Peptides as argiotensin converting enzyme inhibitors |
| DE2323322A1 (de) * | 1973-05-09 | 1974-11-28 | Hoechst Ag | Neue peptide mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3923769A (en) * | 1974-05-10 | 1975-12-02 | Francis Merlin Bumpus | {8 N-Me-Ile{40 ,Ile{hu 8{b {9 -Angiotensin II as an angiotensin antagonist |
| US3923770A (en) * | 1974-05-10 | 1975-12-02 | Francis Merlin Bumpus | {8 Me{hd 2{b Gly{hu 1{b , Ile{hu 8{b {9 -Anziotensin II as an angiotensin antagonist |
| US3915948A (en) * | 1974-08-05 | 1975-10-28 | Morton Norwich Products Inc | Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-proline |
| DE2457463A1 (de) * | 1974-12-05 | 1976-06-10 | Hoechst Ag | Neue peptide mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3975365A (en) * | 1975-01-27 | 1976-08-17 | G. D. Searle & Co. | Inhibitory octapeptides angiotensin II |
| US3976770A (en) * | 1975-02-10 | 1976-08-24 | Francis Merlin Bumpus | Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist |
| HU177133B (en) * | 1977-07-18 | 1981-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha- amino-oxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
| HU177134B (en) * | 1977-07-18 | 1981-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
-
1980
- 1980-01-18 HU HU8080100A patent/HU181008B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-06 US US06/222,765 patent/US4330532A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-13 PH PH25083A patent/PH17196A/en unknown
- 1981-01-15 PL PL1981229223A patent/PL130448B1/pl unknown
- 1981-01-16 IL IL61922A patent/IL61922A/xx unknown
- 1981-01-16 ES ES498583A patent/ES498583A0/es active Granted
- 1981-01-16 YU YU93/81A patent/YU42550B/xx unknown
- 1981-01-16 DK DK20481A patent/DK149777C/da active
- 1981-01-16 AU AU66276/81A patent/AU541000B2/en not_active Ceased
- 1981-01-16 FI FI810123A patent/FI73225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-16 CS CS81323A patent/CS219939B2/cs unknown
- 1981-01-16 NO NO810149A patent/NO151409C/no unknown
- 1981-01-16 CA CA000368683A patent/CA1149377A/en not_active Expired
- 1981-01-16 SU SU813233003A patent/SU993816A3/ru active
- 1981-01-17 IN IN53/CAL/81A patent/IN153279B/en unknown
- 1981-01-17 JP JP463381A patent/JPS56142251A/ja active Pending
- 1981-01-19 EP EP81100357A patent/EP0034260B1/de not_active Expired
- 1981-01-19 AT AT81100357T patent/ATE4197T1/de active
- 1981-01-19 DE DE8181100357T patent/DE3160608D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS219939B2 (en) | 1983-03-25 |
| SU993816A3 (ru) | 1983-01-30 |
| DK149777B (da) | 1986-09-29 |
| IL61922A (en) | 1984-01-31 |
| DK20481A (da) | 1981-07-19 |
| PL229223A1 (hu) | 1982-03-01 |
| AU6627681A (en) | 1981-07-23 |
| FI73225C (fi) | 1987-09-10 |
| NO151409B (no) | 1984-12-27 |
| EP0034260B1 (de) | 1983-07-20 |
| NO151409C (no) | 1985-04-10 |
| CA1149377A (en) | 1983-07-05 |
| IL61922A0 (en) | 1981-02-27 |
| YU42550B (en) | 1988-10-31 |
| AU541000B2 (en) | 1984-12-13 |
| FI810123L (fi) | 1981-07-19 |
| ES8201129A1 (es) | 1981-12-01 |
| FI73225B (fi) | 1987-05-29 |
| PH17196A (en) | 1984-06-19 |
| US4330532A (en) | 1982-05-18 |
| YU9381A (en) | 1983-09-30 |
| ATE4197T1 (de) | 1983-08-15 |
| ES498583A0 (es) | 1981-12-01 |
| DK149777C (da) | 1987-04-21 |
| JPS56142251A (en) | 1981-11-06 |
| PL130448B1 (en) | 1984-08-31 |
| NO810149L (no) | 1981-07-20 |
| EP0034260A1 (de) | 1981-08-26 |
| DE3160608D1 (en) | 1983-08-25 |
| IN153279B (hu) | 1984-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72732B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, i 8-staellning aminosyraestergrupp innehaollande, angiotensin-ii-antagoniserande oktapeptidestrar. | |
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| US4666888A (en) | Diamino acid derivatives | |
| EP0577775A1 (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4696913A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
| EP0009898B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use | |
| IE59400B1 (en) | Peptide amino-alcohol derivatives containing a tetra-substituted carbon atom, inhibitors of renin and of acid preteases, preparation process and pharmaceutical compositions. | |
| HU181008B (en) | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position | |
| US4209442A (en) | Angiotensin II analogs and process for the preparation thereof | |
| US4709010A (en) | Peptides useful for inhibition of renin | |
| HU205771B (en) | Process for producing irreversible peptide ligands for bombesin receptors and process for producing pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient | |
| SU845773A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
| JPH0688968B2 (ja) | トリペプチド及び医薬組成物 | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| US4746649A (en) | Diamino acid derivatives | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| US4191753A (en) | Anti-hypertensive peptide analogs | |
| US4672054A (en) | Process for the preparation of angiotensin-II analogues substituted in the 1-, 5- and 8- positions | |
| CA1284550C (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp*in5a*xx | |
| JPS63150254A (ja) | ペプチド化合物 | |
| HU203250B (en) | Process for producing di- and oligopeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE48823B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives,their preparation and use | |
| JPH0597890A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |