CN105592855A - 用于治疗肾衰竭的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及在用于肾衰竭，尤其是与肝硬化相关联的肾衰竭的治疗的治疗方法中的血管紧张素II的使用。

Description

用于治疗肾衰竭的组合物和方法
相关申请
本申请要求在2013年4月26日递交的美国临时专利申请序列号61/816,578的优先权的权益，在此所述申请的内容以其整体通过引用被并入本文。
发明背景
肝肾综合征(HRS)是与肝硬化或暴发性肝衰竭相关联的进展性肾衰竭。其是危及生命的情况，在所述情况下肾脏功能急剧下降，造成在≤6个月中＞50％的死亡率。HRS发生在18％的诊断一年内的肝硬化患者中，以及39％的诊断五年内的患者中。根据如通过血清肌酸酐水平测量的肾衰竭的进展速度，HRS被分类成两种类型。1型HRS是更快速进展的类型并且特征是在两周之内血清肌酸酐100％增加至＞2.5mg/dL。少于10％住院治疗后存活，并且中位存活期仅为两周。2型HRS进展较慢，伴随血清肌酸酐逐渐升高。然而，2型HRS患者可能产生突然的肾衰竭并且变成诊断为1型HRS。尽管HRS能够自发发生，其他常见诱发因素是细菌感染、胃肠出血、治疗性穿刺术等。
退化的肝功能被认为是到内脏的循环的变化的根本原因，改变肾脏中的血流量和血管张力。在HRS中的肾衰竭是血流量的这些变化的结果。在具有肝损伤的患者中门静脉增压(门静脉高压症)的存在被认为造成在内脏循环中的血管舒张物质的分泌，其导致全身动脉填充不足(underfilling)。这种低血压状态引发肾脏中的血管收缩，作为恢复全身血压的手段。然而，这种恢复的作用不足以抵消在循环中的血管舒张的介质，引起肾循环的持续性“填充不足”并且恶化肾血管收缩，引起肾衰竭。
HRS被认为是与门静脉循环中增加的压力相关联的一系列疾病的一部分，其开始于腹中液体的产生(腹水)。腹水是与HRS相关联的主要并发症，并且受损的钠排泄使其恶化。这样的病情变化(spectrum)继续发展为利尿剂抵抗性腹水，其中即使使用利尿药物，肾脏也不能够排泄足够的钠以清除液体。大多数具有2型HRS的个体在他们发展为肾功能退化之前具有利尿剂抵抗性腹水。
肝脏移植是对于HRS唯一有效的治愈方法；然而，大多数患者活不到进行所述过程。目前对于HRS有效的治疗主要是支持且实施对于连接患者与移植的努力。低盐白蛋白的大量支持是治疗的支柱，因为HRS患者尽管具有低血清钠水平和低血压，但是具有慢性全身钠超负荷。使用血管收缩剂(比如特利加压素或血管加压素)被认为是通过恢复血管舒张的内脏循环中的压力起作用的。然而，降低的器官灌注和边际效应对于钠排泄的不利影响限制它们的效用(Gines,P.等，肝肾综合征，柳叶刀，2003年，362(9398)：第1819-1827页。(Gines,P.,etal.,Hepatorenalsyndrome.Lancet,2003.362(9398):p.1819-27)；Lata,J.，肝肾综合征，世界胃肠病学杂志，2012年，18(36)：第4978-4984页。(Lata,J.,Hepatorenalsyndrome.WorldJGastroenterol,2012.18(36):p.4978-84)；Salerno,F.等，肝硬化中的肝肾综合征的诊断、预防和治疗，消化道，2007年，56(9)：第1310-1318页。(Salerno,F.,etal.,Diagnosis,preventionandtreatmentofhepatorenalsyndromeincirrhosis.Gut,2007.56(9):p.1310-8))。因此，迫切需要提高肾功能至少足以帮助支持患者到移植之前的新试剂。
发明内容
本公开部分地提出施用包括血管紧张素II的组合物用于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法。在一些实施方案中，在施用所述包括血管紧张素II的组合物之前，患者可以具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平。除了大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平以外，或者在一些情况中不是具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平，患者还可以具有小于40ml/min的24小时血清肌酸酐清除率。在一些实施方案中，治疗患者中的与肝硬化相关联的肾衰竭的方法可以包括测量患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，那么向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。在某些这样的实施方案中，如果所测量的血清肌酸酐水平不大于1.5mg/dl和/或所测量的24小时血清肌酸酐清除率不小于40ml/min，那么所述患者不接受包括血管紧张素II的组合物。所述肾衰竭可以是肝肾综合征。所述患者可以是人类。
在一些实施方案中，可以以等于或大于0.032ng/kg/min、0.32ng/kg/min、1.6ng/kg/min或1ng/kg/min的速率施用包括血管紧张素II的组合物；或者以在0.5ng/min至100ug/min、0.4至45ug/min或0.12至19ug/min范围内的速率施用包括血管紧张素II的组合物。所述组合物中的血管紧张素II的浓度可以为至少16ug/ml。可以以足以达到至少约10-15mmHg的血压升高的速率施用所述包括血管紧张素II的组合物，并且可选地，之后继续施用至少约30分钟。在一些实施方案中，可以以基于患者中的平均动脉压的可变的速率施用所述包括血管紧张素II的组合物，其中所述平均动脉压不超过80mmHg、90mmHg、100mmHg、110mmHg或120mmHg。例如，响应于在治疗期间定期地或偶发地获得的患者的平均动脉压的测量值，所述血管紧张素II的施用速率可以被手动和/或自动调节，例如，来维持平均动脉压在该水平，或者在预定的范围内(例如，80-110mmHg)。可以在至少8小时；至少24小时；或从8小时至24小时的一段时间内施用所述包括血管紧张素II的组合物。可以连续至少2-6天(比如2-11天)、连续2-6天或者在至少2-6天(比如2-11天)的时间段内每天施用所述包括血管紧张素II的组合物8小时。
在另一方面，本发明提供一种评价具有与肝硬化相关联的肾衰竭(比如肝肾综合征)的患者(比如人)对血管紧张素疗法的响应的方法，包括向所述患者施用初始剂量的包括血管紧张素II的组合物(其可以是治疗剂量或亚治疗剂量，例如，小于1ng/kg/min或约1ng/kg/min的剂量)以及测试所述患者在治疗参数中的变化(例如，血清肌酸酐水平、估算的肾小球滤过率、血清钠水平、血清钾水平、尿钠浓度或血压)。例如，患者的治疗参数可以在施用初始剂量之前被评价并且在施用初始剂量之后(例如，至少半小时后，优选地至少一小时后和/或直至8小时后，优选地直至6小时后，比如在施用初始剂量之后1至6小时之间)被再次评价。将施用初始剂量之后的治疗参数的评价与施用初始剂量之前所做的评价相比较，将指示所述参数由于血管紧张素疗法升高还是降低。典型地，患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平的降低或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率的升高指示对于血管紧张素疗法的正响应(positiveresponse)。在患者对所述疗法表现为正响应的某些实施方案中，所述方法还包括向患者施用附加剂量的血管紧张素II。如果患者表现负响应(例如，患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平升高或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率降低)，典型地，患者将不接受附加剂量的血管紧张素疗法。如果患者表现为没有响应或者不显著的响应，所述方法还可以包括施用比初始剂量更高剂量的所述组合物并且进一步测试患者对更高剂量的响应。可替换地，如果患者表现为没有响应或者不显著的响应，患者可以不接受进一步剂量的血管紧张素疗法。
在评价所述响应的方法的某些实施方案中，所述方法还可以包括，在向所述患者施用所述组合物之前，测量所述患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用所述组合物。在某些这样的实施方案中，如果所测量的血清肌酸酐水平不大于1.5mg/dl和/或所测量的24小时血清肌酸酐清除率不小于40ml/min，那么所述患者不接受包括血管紧张素II的组合物。
在一些实施方案中，所述包括血管紧张素II的组合物可以选自优选地在现行优良制造条件(cGMP)下制造的5-缬氨酸血管紧张素II醋酸酯(5-valineangiotensinIIacetate)、5-缬氨酸血管紧张素II酰胺(5-valineangiotensinIIamide)、5-L-异亮氨酸血管紧张素II醋酸酯(5-L-isoleucineangiotensinIIacetate)以及5-L-异亮氨酸血管紧张素II酰胺(5-L-isoleucineangiotensinIIamide)，或其药学上可接受的盐。所述包括血管紧张素II的组合物可以适用于肠胃外施用，例如，用于注射或静脉输注。在一些实施方案中，所述包括血管紧张素II的组合物还可以包括附加的药学试剂，例如，对于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭有用的药学试剂，比如特利加压素、去甲肾上腺素或米多君。
发明的详细描述
血管紧张素II是经由血管收缩和钠再吸收来调控血压的由身体自然产生的肽激素。血管紧张素II施用的血流动力学效应一直是许多临床研究的主题，证明对于全身和肾血流量的显著作用(Harrison-Bernard,L.M.，肾脏的肾素血管紧张素系统，高等生理学教育，2009年，33(4)：第270-274页。(Harrison-Bernard,L.M.,Therenalrenin-angiotensinsystem.AdvPhysiolEduc,2009.33(4):p.270-4.))。血管紧张素II是由肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)产生的激素，其经由对血管平滑肌张力和细胞外液体内平衡的调控来调节血压。血管紧张素II通过诱导血管收缩和钠潴留来调和(mediates)其对血管的作用，并且因此是许多针对高血压的疗法的目标。除了其全身效应以外，血管紧张素II对于肾脏的输出小动脉具有明显作用，当血流量降低时维持肾小球滤过。血管紧张素II还通过刺激在近端小管中的Na+/H+交换体以及诱导醛固酮和血管加压素的释放来调控肾脏中的钠再吸收(Harrison-Bernard,L.M.，肾脏的肾素血管紧张素系统，高等生理学教育，2009年，33(4)：第270-274页。(Harrison-Bernard,L.M.,Therenalrenin-angiotensinsystem.AdvPhysiolEduc,2009.33(4):p.270-4.))。
然而，血管紧张素II的反常作用发生在具有肝硬化和腹水的患者中。尽管在正常受试者中增加钠再吸收，血管紧张素II在具有肝硬化和腹水的患者中诱导显著的尿钠排泄和尿排出，而在这些患者中抑制血管紧张素产生相反的作用(即，降低的尿钠和排出)(Ames,R.P.等，血管紧张素II和去甲肾上腺素的长时间输注以及正常人和有腹水的肝硬化患者的血压、电解质平衡以及醛固酮和皮质醇分泌，临床研究杂志，1965年，44：第1171-1186页(Ames,R.P.,etal.,ProlongedInfusionsofAngiotensinIiandNorepinephrineandBloodPressure,ElectrolyteBalance,andAldosteroneandCortisolSecretioninNormalManandinCirrhosiswithAscites.JClinInvest,1965.44:p.1171-86)；Lianos,E.A.等，肝硬化中血管紧张素诱导钠排泄模式：肾前列腺素的作用，国际肾脏，1982年，21(1)：第70-77页(Lianos,E.A.,etal.,Angiotensin-inducedsodiumexcretionpatternsincirrhosis:roleofrenalprostaglandins.KidneyInt,1982.21(1):p.70-7)；Laragh,J.H.等，正常人和有腹水的肝硬化患者中的血管紧张素II、去甲肾上腺素以及电解质和水的肾运输，临床研究杂志，1963年，42(7)：第1179-1192页(Laragh,J.H.,etal.,AngiotensinII,Norepinephrine,andRenalTransportofElectrolytesandWaterinNormalManandinCirrhosiswithAscites.JClinInvest,1963.42(7):p.1179-92)；McCloy,R.M.等，在不存在内源性醛固酮分泌时肝硬化患者中的血管紧张素诱导尿钠排泄，内科学年鉴，1966年，64(6)：第1271-1276页(McCloy,R.M.,etal.,Angiotensin-inducednatriuresisincirrhosisintheabsenceofendogenousaldosteronesecretion.AnnInternMed,1966.64(6):p.1271-6)；Daskalopoulos,G.等，卡托普利对具有肝硬化和腹水的患者的肾功能的作用，肝病学杂志，1987年，4(3)：第330-336页(Daskalopoulos,G.,etal.,Effectsofcaptoprilonrenalfunctioninpatientswithcirrhosisandascites.JHepatol,1987.4(3):p.330-6.))。归因于血管紧张素II的尿排出和钠排泄的增加比由去甲肾上腺素所产生的尿排出和钠排泄的增加更为明显(Laragh,J.H.等)。第二个研究(Ames,R.P.等)产生类似的结果，其中血管紧张素II相比于去甲肾上腺素导致钠排泄更大的增加。此外，根据这些数据，使用抑制血管紧张素II的产生的血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利)显著减少钠排泄和尿排出两者(Daskalopoulos,G.等)。
血管紧张素II的差异活性影响具有肝硬化和腹水的患者所通过的机制是未知的，虽然已经提出了各种机制。Lianos等已经提出了以尿钠排泄对血管紧张素II作出响应的具有肝硬化的患者具有增加的肾内前列腺素产量。在该模式中，使用血管紧张素II的治疗导致肾内前列腺素释放增加和肾小球滤过改进。Sansoé等已经提出这些患者尽管具有比正常个体高得多的循环水平，但是具有不足的血管紧张素II的产量(Sansoe,G.等，不适当的低水平血管紧张素II产生：决定具有失代偿期肝硬化患者的降低的肾功能和存活率的因素，肝病学杂志，2004年，40(3)：第417-423页.(Sansoe,G.,etal.,InappropriatelylowangiotensinIIgeneration:afactordeterminingreducedkidneyfunctionandsurvivalinpatientswithdecompensatedcirrhosis.JHepatol,2004.40(3):p.417-23.))。结合来自Newby等的发现，证明肝硬化患者对血管紧张素II具有降低的响应度(Newby,D.E.等，具有肝硬化的患者的外周血管张力：肾素血管紧张素和交感神经系统的作用，心血管研究，1998年，38(1)：第221-228页(Newby,D.E.,etal.,Peripheralvasculartoneinpatientswithcirrhosis:roleoftherenin-angiotensinandsympatheticnervoussystems.CardiovascRes,1998.38(1):p.221-8.)，这些患者有可能相对缺乏血管紧张素II，并且降低的肾小球滤过是由该缺乏导致的广泛性血管舒张的结果。增强的血管舒张已经被归因于增加的一氧化氮(NO)合成(Helmy,A.等，在具有无腹水肝硬化的患者中一氧化氮调整对血管紧张素II的降低的血管收缩反应，肝病学杂志，2003年，38(1)：第44-50页(Helmy,A.,etal.,NitricoxidemediatesthereducedvasoconstrictorresponsetoangiotensinIIinpatientswithpreasciticcirrhosis.JHepatol,2003.38(1):p.44-50.))。虽然血管紧张素II诱导钠排泄的确切机制还没有被确定，存在貌似合理的假设。
尽管示出在具有肝硬化和腹水的患者中血管紧张素II诱导显著的尿钠排泄和尿排出，在这些研究中包括的患者都没有表现肾衰竭。由于用于HRS的目前的血管收缩剂疗法受限于其更正钠调节异常的能力，血管紧张素II可以提供显著的治疗优势，因为其在具有肝硬化和腹水的患者中的使用一直是耐受良好的。
本公开部分地证明包括血管紧张素II的组合物可以被用来治疗肝肾综合征(HRS)。所述治疗不限于HRS并且可以包括任何与肝硬化或暴发性肝衰竭相关联的肾衰竭。本领域技术人员将理解该方法可以包括其他疾病的治疗，在所述治疗中患者可以得益于如上面描述的血管紧张素II的反常作用，即，显著尿钠排泄和/或尿排出。在一些实施方案中，HRS可以是I型或II型。肾衰竭本身可以与多种疾病相关联，所述疾病比如任何类型的肝硬化(无论其原因)、严重酒精性和/或非酒精性肝炎、暴发性肝衰竭、任何感染和/或受伤导致肝功能退化、胃肠道内出血、门静脉高压症或门静脉增压、肾病综合征、腹水、腹水液感染、肝脏疾病的并发症(包括去除大量腹水、利尿药物的过度使用)等。可能造成肾衰竭的腹水的其他原因包括心力衰竭、肝静脉闭塞(比如布加综合征(Budd-Chiarisyndrome)或静脉闭塞性疾病)、缩窄性心包炎、夸希奥科病(Kwashiorkor)(儿童蛋白质-能量营养不良症)、癌症(原发性腹膜癌病和转移)、感染(比如肺结核或自发性细菌性腹膜炎(SBP))、胰腺炎、浆膜炎、遗传性血管性水肿、梅格斯综合征(Meigssyndrome)、血管炎、甲状腺功能减退、肾透析、腹膜间皮瘤。可能造成肾衰竭的肝硬化的原因可以包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、丙型肝炎、乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、威尔逊氏病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、心源性肝硬化、半乳糖血症、IV型糖原贮积病、囊性纤维化、肝毒性药物或毒素、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等。
诊断标准
可以单独或结合使用若干诊断标准来确定患者是否患有HRS或者包括血管紧张素II的组合物对于特定的患者是否可能是有治疗性的。HRS的诊断标准是大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平。满足以下标准中的一个或更多个的具有肾衰竭和肝硬化的患者也可以是血管紧张素疗法的候选。例如，具有慢性或急性肝脏疾病伴随晚期肝衰竭和/或门静脉高压症；有腹水的肝硬化；大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平和/或小于40ml/分钟的24小时肌酸酐清除率；在利尿剂撤药并且使用白蛋白扩容(其中白蛋白的推荐剂量可以是1g/kg体重每天直至最多100g/天)至少两天之后，血清肌酸酐没有改善(降低到小于或等于1.5mg/dl的水平)；没有持续的肾功能改进，所述持续的肾功能改进定义为在利尿剂撤药并且用1.5L的等渗盐水血浆扩容之后的血清肌酸酐降低到小于1.5mg/dL或者肌酸酐清除率升高到40mL/min或更多；不存在休克、持续细菌感染以及目前或最近使用肾毒性药物治疗；不存在胃肠液流失(重复呕吐或严重腹泻)或肾液流失；小于500mg/dL的蛋白尿并且没有阻塞性尿道病或实质性肾病(parenchymalrenaldisease)的超声检查证据；不存在实质性肾脏疾病，所述实质性肾脏疾病通过大于500mg/天的蛋白尿、显微镜血尿(每高倍视野大于50个红细胞)和/或异常的肾超声检查表示；小于500ml/天的尿量；小于10mEq/L的尿钠；尿渗透度(urineosmolarity)可能大于血浆渗透度(plasmaosmolarity)；每高倍视野尿红细胞可能小于50等的患者，可以受益于血管紧张素疗法。
血管紧张素II治疗药物
可以用于本公开的组合物和方法中的血管紧张素II治疗药物可以是Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNO:1]，也被称为5-异亮氨酸血管紧张素II。SEQIDNO:1是在人类和其他物种(比如马、猪等)中自然存在的八肽。第五位异亮氨酸可以替换为缬氨酸来获得5-缬氨酸血管紧张素II，Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe[SEQIDNO:2]。也可以使用其他血管紧张素II类似物，比如[Asn1-Phe4]-血管紧张素II[SEQIDNO:3]、六肽Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNO:4]、九肽Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe[SEQIDNO:5]、[Asn1-Ileu5-Ileu8]-血管紧张素II[SEQIDNO:6]、[Asn1-Ileu5-Ala8]-血管紧张素II[SEQIDNO:7]以及[Asn1-diiodoTyr4-Ileu5]-血管紧张素II[SEQIDNO:8]。如无进一步说明，术语“血管紧张素II”意图指这些各种形式中的任一种及其组合。
在本文中公开的组合物和方法中使用的血管紧张素II的序列可以与上面描述的血管紧张素II的序列同源。在某些实施方案中，本发明包括分离的或重组的氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和/或8至少80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同。任何这样的变体序列可以被用来代替在前述段落中描述的血管紧张素II。
在一些实施方案中，在用于治疗的组合物中包括的血管紧张素II可以选自优选地在现行优良制造条件(cGMP)下制造的5-缬氨酸血管紧张素II醋酸酯、5-缬氨酸血管紧张素II酰胺、5-L-异亮氨酸血管紧张素II醋酸酯以及5-L-异亮氨酸血管紧张素II酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物可以包括占不同百分比的不同形式的血管紧张素II，例如，六肽和九肽血管紧张素的混合物。
类似地，血管紧张素II治疗药物可以被用作上述肽的任何适合的盐、脱保护形式、乙酰化形式、脱乙酰化形式和/或前药形式，包括(如在美国专利公开2011/0081371中公开的)肽或结合物的聚乙二醇形式。术语“前药”指能够在生理条件下产生或释放上述肽的任何前体化合物。这样的前药可以是选择性地裂解以形成本发明的肽的较大的肽。例如，在一些实施方案中，前药可以是血管紧张素I或其同源物，其可以通过某种内源性酶或外源性酶的作用而获得血管紧张素II。另外的前药包括具有保护性氨基酸的肽，例如，在一个或更多个羧酸和/或氨基基团处具有保护性基团。氨基基团的适合的保护性基团是苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、甲酰基以及乙酰基或酰基基团。羧酸基团的适合的保护性基团是酯类，比如苄酯或叔丁酯。本发明还预期使用血管紧张素II和/或具有氨基酸取代、缺失、增加的前体肽，所述取代和增加包括标准D和L氨基酸和改性氨基酸，比如，例如，酰胺化和乙酰化氨基酸，其中底物肽序列的治疗活性被维持在药理上有用的水平。
治疗有效的物质的剂量
术语“药学上有效量”或“治疗有效量”指有效治疗患者的肾衰竭，例如，改进肾功能和/或对患有疾病(例如，肾衰竭)的患者的整体健康产生有益的和/或符合期望的改变的组合物或治疗剂(比如血管紧张素II)的量。本领域技术人员将了解，如本文使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在一定程度上逆转、减轻或控制一情况的症状、临床体征以及潜在病理以改善或稳定受试者的情况。如本文中使用的，以及本领域所理解的，“治疗”是用于获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的途径。有益的或期望的临床结果可以包括，但不限于，一种或更多种症状或情况的减轻或改善、疾病或其症状的程度的缩减、稳定的(即，没有恶化的)疾病状态或其症状、防止疾病或其症状扩散、延缓或减慢疾病或其症状的进展、疾病状态或其症状的改善或缓和以及缓解(无论局部还是全部)，无论可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意为相比于如果没有接受治疗预期的生存期延长的生存期。“药学上有效量”或“治疗有效量”还指改善患者的临床症状所要求的量。本文中描述的治疗肾衰竭的治疗方法或方法不被解释或以其他方式限制为“治愈(curing)”肾衰竭或导致肾衰竭的疾病。当适用于单独施用的单个的活性成分时，所述术语仅指该成分。当适用于组合时，所述术语指起到治疗作用的活性成分的组合的量，无论所述活性成分被组合、顺序地还是同时施用。除非另有说明，要理解的是本发明的每个实施方案可以被单独使用或与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。
在一些实施方案中，要被注射到患者中的组合物中的治疗有效物质(例如，血管紧张素II)的总量为适合于该患者的量。本领域技术人员将理解不同个体可能要求不同总量的血管紧张素治疗药物。在一些实施方案中，血管紧张素治疗药物的量是药学上有效量。技术人员将能够根据比如，例如，患者的年龄、体重以及身体情况的因素确定治疗患者所需的在组合物中血管紧张素治疗药物的量。血管紧张素治疗药物(例如，血管紧张素II)的浓度部分地取决于其在静脉施用溶液中的溶解度以及可以施用的液体体积。例如，在可注射的组合物中血管紧张素治疗药物(例如，血管紧张素II)的施用速率可以是从约0.032ng/kg/min至约100ug/kg/min。在一些实施方案中，血管紧张素治疗药物的施用速率可以是从约0.4至约45ug/min、从约0.12至约19ug/min、从约3.8至约33.8ug/min、从约0.16至约2.6ug/min等。在特定的实施方案中，血管紧张素治疗药物的施用速率可以是约0.032ng/kg/min、约0.1ng/kg/min、约0.32ng/kg/min、约1ng/kg/min、约1.6ng/kg/min、约2ng/kg/min、约3ng/kg/min、约4ng/kg/min、约5ng/kg/min、约6ng/kg/min、约7ng/kg/min、约8ng/kg/min、约9ng/kg/min、约10ng/kg/min、约15ng/kg/min、约20ng/kg/min、约25ng/kg/min、约30ng/kg/min、约40ng/kg/min、约50ng/kg/min、约60ng/kg/min、约70ng/kg/min、约80ng/kg/min、约90ng/kg/min、约100ng/kg/min、约200ng/kg/min、约300ng/kg/min、约400ng/kg/min、约500ng/kg/min、约600ng/kg/min、约700ng/kg/min、约800ng/kg/min、约900ng/kg/min、约1ug/kg/min、约1.1ug/kg/min、约1.2ug/kg/min、约1.3ug/kg/min、约1.4ug/kg/min、约1.5ug/kg/min、约1.5ug/kg/min、约1.6ug/kg/min、约1.7ug/kg/min、约1.8ug/kg/min、约1.9ug/kg/min、约2ug/kg/min、约2.1ug/kg/min、约2.2ug/kg/min、约2.3ug/kg/min、约2.4ug/kg/min、约2.5ug/kg/min、约2.6ug/kg/min、约2.7ug/kg/min、约2.8ug/kg/min、约2.9ug/kg/min、约3.0ug/kg/min、约3.1ug/kg/min、约3.2ug/kg/min、约3.3ug/kg/min、约3.4ug/kg/min、约3.5ug/kg/min、约3.6ug/kg/min、约3.7ug/kg/min、约3.8ug/kg/min、约3.9ug/kg/min、约4.0ug/kg/min、约4.1ug/kg/min、约4.2ug/kg/min、约4.3ug/kg/min、约4.4ug/kg/min、约4.5ug/kg/min、约4.6ug/kg/min、约4.7ug/kg/min、约4.8ug/kg/min、约4.9ug/kg/min、约5.0ug/kg/min、约6ug/kg/min、约7ug/kg/min、约8ug/kg/min、约9ug/kg/min、约10ug/kg/min、约11ug/kg/min、约12ug/kg/min、约13ug/kg/min、约14ug/kg/min、约15ug/kg/min、约16ug/kg/min、约17ug/kg/min、约18ug/kg/min、约19ug/kg/min、约20ug/kg/min、约25ug/kg/min、约30ug/kg/min、约31ug/kg/min、约32ug/kg/min、约33ug/kg/min、约33.8ug/kg/min、约34ug/kg/min、约35ug/kg/min、约40ug/kg/min、约45ug/kg/min、约50ug/kg/min、约55ug/kg/min、约60ug/kg/min、约65ug/kg/min、约70ug/kg/min、约75ug/kg/min、约80ug/kg/min、约85ug/kg/min、约90ug/kg/min、约95ug/kg/min、约100ug/kg/min等。
在施用的组合物中血管紧张素治疗药物(例如，血管紧张素II)的浓度可以是至少16ug/ml。在一些实施方案中，血管紧张素治疗药物的浓度可以是约1.0ug/ml、约2.0ug/ml、约3.0ug/ml、约4.0ug/ml、约5.0ug/ml、约6.0ug/ml、约7.0ug/ml、约8.0ug/ml、约9.0ug/ml、约10.0ug/ml、约11.0ug/ml、约12.0ug/ml、约13.0ug/ml、约14.0ug/ml、约15.0ug/ml等。通常地，血管紧张素II升高血压，并且具有肝硬化的(低血压)患者可能要求更大剂量来表现出与在正常受试者中观察到的加压响应类似的加压响应。可以以足以达到至少约10-15mmHg的血压升高的速率施用包括血管紧张素治疗药物(例如，血管紧张素II)的组合物，并且可选地至少对于施用的血管紧张素治疗药物，可以响应于在其他生理参数(比如肾血管阻力、肾血流量、滤过分数、平均动脉压等)中的变化而被改变。例如，血管紧张素治疗药物的施用速率可以从约0.5ng/kg/min开始至约10ng/kg/min并且基于平均动脉压(MAP)而增加。在一些实施方案中，施用速率可以被增加以使MAP不超过约70mmHg、约80mmHg、约90mmHg、约100mmHg、约110mmHg等。例如，在治疗过程的部分或全部期间，患者可以被连接到提供连续、定期或偶尔测量MAP的监测器。施用速率可以手动(例如，通过医生或护士)或自动(例如，通过能够响应于从监测器接收的MAP值来调节组合物的传递的医疗设备)调节来维持患者的MAP在期望的范围(例如，80-110mmHg)内或低于，例如如上面所列出的，期望的阈值。
可以在一段时间内施用包括血管紧张素治疗药物的组合物，所述一段时间选自至少8小时；至少24小时；以及从8小时至24小时。可以连续至少2-6天(比如2-11天)、连续2-6天、在至少2-6天(比如2-11天)的时间段内每天施用包括血管紧张素治疗药物的组合物8小时。在长时间的输注之后(从几小时至几天的)停药期可能是有益的。
包括血管紧张素治疗药物的组合物还可以包括一种或更多种附加的药学试剂。例如，血管紧张素II可以与白蛋白一起施用，因为静脉施用的白蛋白的血浆扩容已经证明改进具有肝肾综合征患者的肾功能。施用的附加的药学试剂的数量可以根据包括血管紧张素治疗药物和附加的药学试剂的治疗的累积治疗效果而变化。例如，第一天施用的白蛋白的数量可以是每千克体重1克(静脉施用的)白蛋白，之后是每天20至40克。其他附加的药学试剂还可以是米多君、奥曲肽、生长抑素、血管加压素类似物鸟氨加压素、特利加压素、己酮可可碱、乙酰半胱氨酸、去甲肾上腺素、米索前列醇等中的任何一种或更多种。在一些实施方案中，其他利钠肽也可以与血管紧张素治疗药物组合使用来补救与上面讨论的疾病相关联的钠排泄的损害。例如，利钠肽可以包括任何类型的心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)和/或树眼镜蛇利钠肽等。几种利尿化合物可以与血管紧张素治疗药物组合使用来诱导尿排出。例如，黄嘌呤，比如咖啡因、茶碱、可可碱；噻嗪类药物，比如苄氟噻嗪、氢氯噻嗪；保钾利尿剂，比如阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、坎利酸钾；渗透性利尿剂，比如葡萄糖(特别是对于不受控制的糖尿病)、甘露糖醇；袢利尿剂，比如布美他尼、依他尼酸、速尿、托拉塞米；碳酸酐酶抑制剂，比如乙酰唑胺、多佐胺；Na-H交换体拮抗剂，比如多巴胺；排水利尿剂，比如秋麒麟草、杜松；精氨酸血管加压素受体2拮抗剂，比如两性霉素B、柠檬酸锂；酸化盐比如CaCl2、NH4Cl；乙醇、水等中的任何一种或更多种可以与血管紧张素治疗药物组合使用来治疗患者。上面描述的附加的药学试剂的清单仅仅是示例性的并且可以包括任何其他对于与上面讨论的疾病和情况中的任一种相关联的肾衰竭的治疗可能是有用的药学试剂。
赋形剂
本发明的药物组合物还可以含有稀释剂、填充料、盐、缓冲物、稳定剂、增溶剂以及本领域公知的其他材料。术语“药学上可接受的载体”指可以连同本发明的治疗有效物质(比如血管紧张素II)一起向患者施用的无毒载体，并且其不破坏治疗有效物质的药理活性。术语“药学上可接受的”意为不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。所述载体的特性将取决于施用的路径。术语“赋形剂”指配方或组合物中的添加剂，其不是药物活性成分。
本领域技术人员将理解，任何一种赋形剂的选择可能影响任何其他赋形剂的选择。例如，特定的赋形剂的选择可能排除一种或更多种额外的赋形剂的使用，因为多种赋形剂的组合会产生不符合期望的效果。本领域技术人员将能够凭经验确定在本发明的组合物中包括何种赋形剂(如果有)。本发明的赋形剂可以包括，但不限于，助溶剂、增溶剂、缓冲物、pH调节剂、增量剂、表面活性剂、包封剂、张力调节剂、稳定剂、保护剂以及粘度调节剂。在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括药学上可接受的载体是有益的。
增溶剂
在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括增溶剂可能是有益的。增溶剂可能对于增加配方或组合物的组分(包括治疗有效物质(例如，血管紧张素II)或赋形剂)中的任一种的溶解度是有用的。本文中描述的增溶剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性的增溶剂。在某些实施方案中，增溶剂包括，但不限于，乙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮以及其任何药学上可接受的盐和/或组合。
pH调节剂
在一些实施方案中，通过在本发明的组合物中包括pH调节剂来调节组合物的pH可能是有益的。更改配方或组合物的pH对于例如，治疗有效物质的稳定性或溶解度可能具有有益的作用，或者可能对于使配方或组合物适合于肠胃外施用是有用的。pH调节剂是本领域公知的。因此，本文中描述的pH调节剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性pH调节剂。pH调节剂可以包括，例如，酸和碱。在一些实施方案中，pH调节剂包括，但不限于，乙酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠以及其组合。
本发明的组合物的pH可以是为配方或组合物提供符合期望的性质的任何pH。符合期望的性质可以包括，例如，治疗有效物质(例如，血管紧张素II)稳定性、与在其他pH条件下的组合物相比增加的治疗有效物质保持性(retention)，以及改进的滤过效率。在一些实施方案中，本发明的组合物的pH可以是从约3.0至约9.0，例如，从约5.0至约7.0。在特定的实施方案中，本发明的组合物的pH可以是5.5±0.1、5.6±0.1、5.7±0.1、5.8±0.1、5.9±0.1、6.0±0.1、6.1±0.1、6.2±0.1、6.3±0.1、6.4±0.1或6.5±0.1。
缓冲物
在一些实施方案中，通过在组合物中包括一种或更多种缓冲物以缓冲pH可能是有益的。在某些实施方案中，缓冲物可以具有，例如，约5.5、约6.0或约6.5的pKa。本领域技术人员将理解可以基于缓冲物的pKa和其他性质选择将合适的缓冲物包括到本发明的组合物中。缓冲物是本领域公知的。因此，本文中描述的缓冲物不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性缓冲物。在某些实施方案中，缓冲物可以包括以下中的一种或更多种：Tris、TrisHCl、磷酸钾、磷酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、磷酸钠和磷酸钾的组合、Tris/TrisHCl、碳酸氢钠、精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、二甲胂酸盐、琥珀酸盐、2-吗啉乙磺酸(MES)、马来酸盐、bis-tris、磷酸盐、碳酸盐，以及其任何药学上可接受的盐和/或组合。
表面活性剂
在一些实施方案中，在本发明的化合物中包括表面活性剂可能是有益的。通常地，表面活性剂降低液体组合物的表面张力。这可以提供有益的性质，比如改进的滤过容易性。表面活性剂还可以充当乳化剂和/或增溶剂。表面活性剂是本领域公知的。因此，本文中描述的表面活性剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性表面活性剂。可以被包括的表面活性剂包括，但不限于，山梨聚糖酯比如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、脂多糖、聚乙二醇(例如，PEG400和PEG3000)、泊洛沙姆(即，普朗尼克)、乙烯氧化物和聚乙烯氧化物(例如，TritonX-100)、皂苷、磷脂(例如，卵磷脂)，以及其组合。
张力调节剂
在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括张力调节剂可能是有益的。液体组合物的张力是当向患者施用组合物(例如，通过肠胃外施用)时的重要考虑因素。因此，张力调节剂可以被用来帮助使配方或组合物适合于施用。张力调节剂是本领域公知的。因此，本文中描述的张力调节剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性张力调节剂。张力调节剂可以是离子的或非离子的，并且包括，但不限于，无机盐、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇以及碳水化合物。示例性无机盐可以包括氯化钠、氯化钾、硫酸钠以及硫酸钾。示例性氨基酸为甘氨酸。示例性的糖可以包括糖醇比如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖，乳糖以及甘露醇。
稳定剂
在一些实施方案中，在本发明的组合物中包括稳定剂可能是有益的。稳定剂帮助增加本发明的组合物中的治疗有效物质的稳定性。这可以通过，例如，减少治疗有效物质的降解或防止治疗有效物质团聚来发生。不希望受制于理论，增强稳定性的机制可以包括将治疗有效物质与溶剂隔离或者抑制蒽环类化合物的自由基氧化。稳定剂是本领域公知的。因此，本文中描述的稳定剂不意图构建详尽清单，而仅被提供作为可以在本发明的组合物中使用的示例性稳定剂。稳定剂可以包括，但不限于，乳化剂和表面活性剂。
传递路径
本发明的组合物可以用各种常规方式施用。在一些实施方案中，本发明的组合物适合于肠胃外施用。这些组合物可以，例如，腹膜内施用、静脉施用、肾内施用或者鞘内施用。在一些实施方案中，本发明的组合物被静脉注射。本领域技术人员将理解，施用本发明的治疗有效物质配方或组合物的方法将取决于多种因素，比如被治疗的患者的年龄、体重以及身体情况，以及被治疗的疾病或情况。因此，技术人员将能够基于具体情况选择对于患者的最佳的施用方法。
除非本文中另有定义，本申请中使用的科学和技术术语应具有被本领域普通技术人员通常理解的含义。一般地，本文中描述的涉及化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学的命名和技术是公知的并且在本领域中常用的命名和技术。
在本说明书通篇，单词“包括(comprise)”或变化形式比如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”将被理解为意指包括所叙述的整体(或组分)或者整体(或组分)的组，但不排除任何其它整体(或组分)或整体(或组分)的组。单数形式的“一(a)”，“一(an)”和“一(the)”包括复数，除非上下文另有明确说明。术语“包括(including)”用来意为“包括但不限于”。“包括(including)”和“包括但不限于”互换使用。术语“患者”和“个体”互换使用，并且指人或者非人动物。这些术语包括哺乳动物，比如人类、灵长类、家畜动物(例如，牛，猪)、伴侣动物(例如，犬，猫)以及啮齿类(例如，小鼠(mice)，兔和大鼠(rats))。
“约”或“大约”一般地应意为考虑到测量的本质或精度，所测量的数量的可接受误差度。典型地，示例性误差度是在给定值或值的范围的20％以内、优选地10％以内、并且更优选地5％以内。可替换地，并且特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意为在一数量级内的值，优选地在给定值的5倍以内，并且更优选地2倍以内。除非另有说明，本文中所给出的数值数量是近似的，意为在没有明确说明时，术语“约”或“大约”能够被推测出。
通过引用并入
本文中提及的所有出版物和专利在此通过引用其整体被并入，犹如每个单独的出版物或专利被特别地且单独地表明通过引用被并入。一旦发生冲突，本说明书(包括其具体的限定)将给予约束。虽然已经讨论了主题的具体实施方案，但是上面的说明书是示例性而不是限制性的。在阅览本说明书和下面的权利要求书时对于本领域技术人员来说许多变化将变得明显。本发明的完整范围应该通过参照权利要求，连同其等同物的完整范围，以及说明书，连同这样的变化来确定。

Claims (28)

1.一种在有需求的患者中治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法，所述方法包括向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在施用之前，所述患者具有大于1.5mg/dl的血清肌酸酐水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在施用之前，所述患者具有小于40ml/min的24小时血清肌酸酐清除率。
4.一种在有需求的患者中治疗与肝硬化相关联的肾衰竭的方法，所述方法包括：
测量患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及
如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用包括血管紧张素II的组合物。
5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述肾衰竭是肝肾综合征。
6.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者是人类。
7.如权利要求6所述的方法，包括以等于或大于0.032ng/kg/min、0.32ng/kg/min、1.6ng/kg/min或1ng/kg/min的速率施用所述血管紧张素II；或者以在0.5ng/min至100ug/min、0.4至45ug/min或0.12至19ug/min的范围内的速率施用所述血管紧张素II。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物具有至少16ug/ml的所述血管紧张素II的浓度。
9.如权利要求6所述的方法，包括以足以达到至少约10-15mmHg的血压升高的速率施用所述组合物，以及可选地，之后继续施用至少约30分钟。
10.如权利要求6所述的方法，包括以基于患者中的平均动脉压的可变的速率施用所述组合物，其中所述平均动脉压不超过80mmHg、90mmHg、100mmHg、110mmHg或120mmHg。
11.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，包括在一段时间内施用所述组合物，所述一段时间选自至少8小时；至少24小时；以及从8小时至24小时。
12.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，包括连续至少2-6天，比如2-11天，施用所述组合物。
13.如权利要求12所述的方法，包括连续2-6天施用所述组合物。
14.如权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中在至少2-6天，比如2-11天的时间段内每天施用所述组合物8小时。
15.一种评价具有与肝硬化相关联的肾衰竭的患者对血管紧张素疗法的响应的方法，所述方法包括向所述患者施用初始剂量的包括血管紧张素II的组合物，以及测试所述患者的治疗参数的变化。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述治疗参数是血清肌酸酐水平、估算的肾小球滤过率、血清钠水平、血清钾水平、尿钠浓度或血压。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述患者的血清肌酸酐水平、尿钠浓度或血清钾水平的降低，或者患者的血压、血清钠水平或估算的肾小球滤过率的升高指示对于血管紧张素疗法的正响应。
18.如权利要求17所述的方法，还包括，如果所述患者具有正响应，向所述患者施用附加剂量的血管紧张素II。
19.如权利要求15-18中的任一项所述的方法，还包括，在向所述患者施用所述组合物之前，测量所述患者的血清肌酸酐水平和/或24小时血清肌酸酐清除率；以及如果a)所测量的血清肌酸酐水平大于1.5mg/dl和/或b)所测量的24小时血清肌酸酐清除率小于40ml/min，向所述患者施用所述组合物。
20.如权利要求15-19中的任一项所述的方法，其中在施用后至少半个小时，优选地至少一个小时，执行测试。
21.如权利要求15-20中的任一项所述的方法，其中在施用后小于8个小时，优选地小于6个小时，执行测试。
22.如权利要求15-21中的任一项所述的方法，其中所述初始剂量小于1ng/kg/min或约为1ng/kg/min。
23.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述血管紧张素II是5-缬氨酸血管紧张素II醋酸酯、5-缬氨酸血管紧张素II酰胺、5-L-异亮氨酸血管紧张素II醋酸酯、和5-L-异亮氨酸血管紧张素II酰胺，或其药学上可接受的盐。
24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述组合物适合于肠胃外施用。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述肠胃外施用是注射或静脉输注。
26.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述组合物还包括附加的药学试剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述附加的药学试剂对于治疗与肝硬化相关联的肾衰竭是有用的。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述附加的药学试剂是特利加压素、去甲肾上腺素或米多君。
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