JP6962943B2 - 腎不全を処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2013年4月26日に出願された米国仮特許出願第61/816,578号に基づく優先権の利益を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの診断基準は、個別に又は組み合わせて、患者がHRSに罹患しているかどうか、又は、アンジオテンシンIIを含む組成物が特定の患者に治療的であり得るかどうかを決定するのに使用することができる。HRSの診断基準は、1.5mg/dlを超える血清クレアチニンレベルである。以下の基準の1つ以上を満たす腎不全及び肝硬変を有する患者はまた、アンジオテンシン療法の候補者であり得る。例えば、進行した肝不全及び/又は門脈圧亢進症を伴う慢性若しくは急性肝疾患;腹水を伴う肝硬変;1.5mg/dlより大きい血清クレアチニンレベル、及び/又は、40ml/分未満の24時間のクレアチニンクリアランス;アルブミンの推奨用量は1日当たり体重の1g/kgで最大で100g/日までであり得るアルブミンによる利尿撤退と体積膨張の少なくとも2日後に血清クレアチニンの改善がない(1.5mg/dl以下のレベルまで減少);利尿撤退と等張食塩水の1.5Lによる血漿量の膨張に続いて、1.5mg/dL未満までの血清クレアチニンの減少、又は40mL/分以上へのクレアチニンクリアランスの上昇として定義される腎機能の改善が持続的にない;ショック、継続的な細菌感染症、及び腎毒性薬物による現在若しくは最近の処置がない;胃腸液損失(繰り返される嘔吐や激しい下痢)又は腎流体損失がない;500mg/dL未満の蛋白尿、及び閉塞性尿路疾患若しくは腎実質性疾患の超音波証拠がない;500mg/日より大きい蛋白尿により示される実質性腎疾患、顕微鏡的血尿(高倍率視野当たり50を超える赤血球)、及び/又は異常な腎臓の超音波検査がない;500mg/日未満の尿量;10mEq/L未満の尿酸ナトリウム;尿の浸透圧が血漿浸透圧よりも大きいこともあり得る;尿中の赤血球が高倍率視野当たり50未満であり得るなどを有する患者が、アンジオテンシン療法から利益を得ることができる。
本開示の組成物及び方法において使用することができるアンジオテンシンII治療剤は、5-イソロイシンアンジオテンシンIIとも呼ばれるAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[配列番号1]であり得る。配列番号1は、ヒト及びウマ、ブタなどの他の種に天然に存在するオクタペプチドである。5番目のイソロイシンをバリンに置換することができ、その結果、5-バリンアンジオテンシンII、Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe[配列番号2]となる。[Asn1-Phe4]-アンジオテンシンII[配列番号3]、ヘキサペプチドVal-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[配列番号4]、ノナペプチドAsn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe[配列番号5]、[Asn1-Ileu5-Ileu8]-アンジオテンシンII[配列番号6]、[Asn1-Ileu5-Ala8]-アンジオテンシンII[配列番号7]、及び[Asn1-diiodoTyr4-Ileu5]-アンジオテンシンII[配列番号8]などの他のアンジオテンシンII類似体も使用することができる。用語「アンジオテンシンII」は、さらなる特定がなければ、それらの組合せのみならずこれらの様々な任意の形態を指すことを意図する。
用語「薬学的に有効な量」又は「治療有効量」は、例えば、患者における腎不全の処置に有効な、例えば、腎機能を改善する、及び/又は、疾患(例えば、腎不全)に罹患した患者の全般的な健康に有益な及び/又は望ましい変化をもたらす、アンジオテンシンIIなどの組成物又は治療薬剤の量を指す。本明細書で使用される用語「処置する」又は「処置」は、症状、臨床徴候、及び状態の根底にある病理を逆転し、減少させ、又は阻止して、いくぶんか対象の状態を改善する若しくは安定化させることを含むことを、当業者は認識するであろう。本明細書中で使用され、そして当技術分野において理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい臨床結果としては、それらに限定されないが、1つ以上の症状又は状態の軽減若しくは改善、疾患又はその症状の程度の軽減、疾患又はその症状の安定化した(すなわち、悪化しない)状態、疾患又はその症状の拡大の予防、疾患又はその症状の進行の遅延若しくは低下、疾患状態又はその症状の改善若しくは緩和、及び寛解(部分的又は全体的に関わらず)を、検出可能又は検出不能かどうかに関わらず、挙げることができる。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比較して生存の延長を意味することができる。「薬学的に有効な量」又は「治療有効量」はまた、患者の臨床症状を改善するのに必要な量を指す。本明細書に記載される治療方法又は腎不全を処置する方法は、腎不全又は腎不全を引き起こす疾患を「治す」ことと解釈される又は限定されるものでもない。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語はその活性成分のみを指す。組合せに適用される場合、この用語は、連続的に又は同時に組み合わせて投与するかどうかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。特に断りのない限り、本発明の各実施形態は、単独で又は本発明の任意の1つ以上の他の実施形態と組み合わせて使用することができると理解されるべきである。
本発明の医薬組成物はまた、当技術分野で周知の希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、及び他の材料を含有していてもよい。用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の治療的に有効な物質(アンジオテンシンIIなど)と一緒に患者に投与することができ、治療的に有効な物質の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体を指す。用語「薬学的に許容される」は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性の材料を意味する。担体の特性は投与経路に依存するであろう。用語「賦形剤」は、薬学的に活性な成分ではない製剤又は組成物中の添加剤を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に可溶化剤を含むことが有益であり得る。可溶化剤は、治療的に有効な物質(例えば、アンジオテンシンII)又は賦形剤を含む製剤又は組成物の任意の成分の溶解性を上昇させるために有用であり得る。本明細書に記載の可溶化剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物に使用することができる単に例示的な可溶化剤として提供される。特定の実施形態では、可溶化剤としては、それらに限定されないが、エチルアルコール、tert-ブチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩及び/又は組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中にpH調整剤を含むことにより組成物のpHを調整することが有益であり得る。製剤若しくは組成物のpHを修正することが、例えば、治療的に有効な物質の安定性若しくは溶解性に対して有益な効果を有することができ、又は、非経口投与用の製剤若しくは組成物を作製するのに有用であり得る。pH調整剤は当該分野において周知である。したがって、本明細書に記載のpH調整剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物において使用することができる単に例示的なpH調整剤として提供される。pH調整剤としては、例えば、酸及び塩基を挙げることができる。いくつかの実施形態では、pH調整剤としては、それらに限定されないが、酢酸、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、組成物中に1つ以上の緩衝剤を含むことによってpHを緩衝することが有益であり得る。特定の実施形態では、緩衝剤は、例えば、約5.5、約6.0、又は約6.5のpKaを有することができる。当業者は、適切な緩衝剤は、そのpKa及び他の特性に基づいて、本発明の組成物に含めるために選択され得ることを理解するであろう。緩衝剤は当該分野において周知である。したがって、本明細書に記載の緩衝剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物において使用することができる単に例示的な緩衝剤として提供される。特定の実施形態では、緩衝剤としては、次の1つ以上を挙げることができ、すなわち、トリス、トリスHCl、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムとリン酸カリウムの組合せ、トリス/トリスHCl、重炭酸ナトリウム、リン酸アルギニン、塩酸アルギニン、ヒスチジン塩酸塩、カコジル酸、コハク酸、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、マレイン酸塩、ビス-トリス、ホスフェート、カーボネート、並びにそれらの任意の薬学的に許容される塩及び/又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に界面活性剤を含むことが有益であり得る。界面活性剤は、一般に、液体組成物の表面張力を低下させる。これにより、濾過容易性の改善などの有益な特性が提供され得る。界面活性剤はまた、乳化剤及び/又は可溶化剤として作用することができる。界面活性剤は当該分野において周知である。したがって、本明細書に記載の界面活性剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物において使用することができる単に例示的な界面活性剤として提供される。含めることができる界面活性剤としては、それらに限定されないが、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20及びポリソルベート80)、リポ多糖、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400及びPEG3000)、ポロキサマー(すなわち、プルロニック)、エチレン酸化物、及びポリエチレン酸化物(例えば、トリトンX-100)などのソルビタンエステル、サポニン、リン脂質(例えば、レシチン)、並びにそれらの組合せを挙げることができる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に等張化剤を含むことが有益であり得る。患者に、例えば、非経口投与により組成物を投与する場合、液体組成物の等張性は重要な考慮事項である。等張化剤は、したがって、投与に適した製剤又は組成物を作製するのを助けるために使用することができる。等張化剤は当該分野において周知である。したがって、本明細書に記載の等張化剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物において使用することができる単に例示的な等張化剤として提供される。等張化剤はイオン性又は非イオン性であることができ、等張化剤としては、それらに限定されないが、無機塩、アミノ酸、炭水化物、糖、糖アルコール、及び炭水化物を挙げることができる。例示的な無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、及び硫酸カリウムを挙げることができる。例示的なアミノ酸はグリシンである。例示的な糖としては、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、スクロース、ラクトース、及びマンニトールなどの糖アルコールを挙げることができる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に安定化剤を含むことが有益であり得る。安定化剤は、本発明の組成物中に治療的に有効な物質の安定性を高めるのを助ける。これは、例えば、分解を減少させることにより、又は、治療的に有効な物質の凝集を防止することにより起こり得る。理論に拘泥するものではないが、安定性を高めるためのメカニズムとしては、治療的に有効な物質の溶媒からの隔離、又は、アントラサイクリン化合物のフリーラジカル酸化の阻害を挙げることができる。安定化剤は当該分野において周知である。したがって、本明細書に記載の安定化剤は、網羅的なリストを構成することを意図しておらず、本発明の組成物において使用することができる単に例示的な安定化剤として提供される。安定化剤としては、それらに限定されないが、乳化剤及び界面活性剤を挙げることがきる。
本発明の組成物は、従来の様々な方法で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば、腹腔内、静脈内、腎臓内、又は髄腔内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は静脈内に注入される。当業者は、本発明の治療的に有効な物質の製剤又は組成物の投与方法は、処置されている患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに処置されている疾患又は状態などの要因に依存するであろうことを理解するであろう。当業者は、したがって、ケースバイケースで、患者のための投与の最適な方法を選択することができるであろう。
各々の刊行物又は特許が具体的且つ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように、本明細書に記載のすべての刊行物及び特許は、本明細書にその全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、その特定の定義を含む本明細書が支配するであろう。主題の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。多くの変形形態が、本明細書及び以下の特許請求の範囲の検討により当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの等価物の全範囲と共に、及び明細書をそのような変形形態と共に参照することによって決定されるべきである。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
それを必要とする患者における肝硬変に伴う腎不全を処置する方法であって、アンジオテンシンIIを含む組成物を患者に投与することを含む方法。
項2
投与前に、患者が1.5mg/dlを超える血清クレアチニンレベルを有している、項1に記載の方法。
項3
投与前に、患者が40ml/分未満の24時間の血清クレアチニンクリアランスを有している、項1又は2に記載の方法。
項4
それを必要とする患者における肝硬変に伴う腎不全を処置する方法であって、
患者の血清クレアチニンレベル及び/又は24時間の血清クレアチニンクリアランスを測定することと、
a)測定した血清クレアチニンレベルが1.5mg/dlを超える、及び/又は、b)測定した24時間の血清クレアチニンクリアランスが40ml/分未満である場合には、患者にアンジオテンシンIIを含む組成物を投与することと
を含む方法。
項5
腎不全が肝腎症候群である、項1から4のいずれか一項に記載の方法。
項6
患者がヒトである、項1から5のいずれか一項に記載の方法。
項7
アンジオテンシンIIを、0.032ng/kg/分、0.32ng/kg/分、1.6ng/kg/分、若しくは1ng/kg/分以上の速度で、又は、0.5ng/分から100μg/分、0.4から45μg/分、若しくは0.12から19μg/分の範囲の速度で投与することを含む、項6に記載の方法。
項8
組成物が、少なくとも16μg/mlのアンジオテンシンIIの濃度を有する、項6に記載の方法。
項9
少なくとも約10〜15mmHgの血圧の上昇を達成するのに十分な速度で組成物を投与して、その後、任意選択で、少なくとも約30分間投与し続けることを含む、項6に記載の方法。
項10
患者における平均動脈圧に基づいて可変速度で、組成物を投与することを含み、平均動脈圧が80mmHg、90mmHg、100mmHg、110mmHg、又は120mmHgを超えない、項6に記載の方法。
項11
少なくとも8時間、少なくとも24時間、及び8時間から24時間までから選択される期間にわたって、組成物を投与することを含む、項1から10のいずれか一項に記載の方法。
項12
少なくとも2〜6日、例えば2〜11日間連続して、組成物を投与することを含む、項1から10のいずれか一項に記載の方法。
項13
2〜6日間連続して、組成物を投与することを含む、項12に記載の方法。
項14
少なくとも2〜6日、例えば2〜11日の期間にわたって1日当たり8時間、組成物が投与される、項1から10のいずれか一項に記載の方法。
項15
アンジオテンシン療法に対する、肝硬変に伴う腎不全の患者の応答を評価する方法であって、アンジオテンシンIIを含む組成物の初期用量を患者に投与して、治療パラメーターの変化について患者を検査することを含む方法。
項16
治療パラメーターが、血清クレアチニンレベル、推定糸球体濾過率、血清ナトリウムレベル、血清カリウムレベル、尿中ナトリウム濃度、又は血圧である、項15に記載の方法。
項17
患者の血清クレアチニンレベル、尿中ナトリウム濃度、又は血清カリウムレベルの減少、或いは患者の血圧、血清ナトリウムレベル、又は推定糸球体濾過率の上昇が、アンジオテンシン療法に対する陽性応答の指標である、項16に記載の方法。
項18
患者が陽性応答を示す場合には、患者にアンジオテンシンIIの追加の用量を投与することをさらに含む、項17に記載の方法。
項19
組成物を患者に投与する前に、患者の血清クレアチニンレベル及び/又は24時間の血清クレアチニンクリアランスを測定すること、並びにa)測定した血清クレアチニンレベルが1.5mg/dlを超える、及び/又は、b)測定した24時間の血清クレアチニンクリアランスが40ml/分未満である場合には、患者に組成物を投与することをさらに含む、項15から18のいずれか一項に記載の方法。
項20
投与の少なくとも30分後、好ましくは少なくとも1時間後に、検査を実施する、項15から19のいずれか一項に記載の方法。
項21
投与の8時間未満後、好ましくは6時間未満後に、検査を実施する、項15から20のいずれか一項に記載の方法。
項22
初期用量が、1ng/kg/分未満又は約1ng/kg/分である、項15から21のいずれか一項に記載の方法。
項23
アンジオテンシンIIが、5-バリンアンジオテンシンIIアセテート、5-バリンアンジオテンシンIIアミド、5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIアセテート、及び5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、項1から22のいずれか一項に記載の方法。
項24
組成物が非経口投与に適している、項1から23のいずれか一項に記載の方法。
項25
非経口投与が注射又は静脈注入である、項24に記載の方法。
項26
組成物が追加の医薬薬剤をさらに含む、項1から25のいずれか一項に記載の方法。
項27
追加の医薬薬剤が、肝硬変に伴う腎不全を処置するために有用である、項26に記載の方法。
項28
追加の医薬薬剤が、テルリプレシン、ノルエピネフリン、又はミドドリンである、項26に記載の方法。
Claims (13)
- アンジオテンシンIIを含む組成物であって、患者にアンジオテンシンIIを約0.032ng/kg/分〜約20ng/kg/分の初期速度で投与すること、及び血清クレアチニン濃度、推定糸球体濾過率、血清ナトリウム濃度、血清カリウム濃度、尿中ナトリウム濃度、又は血圧の変化について患者を検査すること、ここで、患者の血清クレアチニンレベル、尿中ナトリウム濃度、又は血清カリウムレベルの減少、或いは患者の血圧、血清ナトリウムレベル、又は推定糸球体濾過率の上昇は、アンジオテンシンの療法に対する陽性応答の指標である、及び患者がアンジオテンシンIIの療法に対する陽性応答を示す場合にアンジオテンシンIIの投与速度を維持又は上昇することを含む方法にしたがって、肝腎症候群の処置を、それを必要とする患者において行うために使用するための、アンジオテンシンIIを含む組成物。
- 患者が、1.5mg/dlを超える血清クレアチニンレベル、及び/又は40ml/分未満の24時間の血清クレアチニンクリアランスを有している、請求項1に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 投与の少なくとも30分後に、患者の検査を実施する、請求項1又は2に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 投与の少なくとも1時間後に、患者の検査を実施する、請求項1から3のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 投与の8時間未満後に、患者の検査を実施する、請求項1から4のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 投与の6時間未満後に、患者の検査を実施する、請求項1から5のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- アンジオテンシンIIが、5-バリンアンジオテンシンIIアセテート、5-バリンアンジオテンシンIIアミド、5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIアセテート、及び5-L-イソロイシンアンジオテンシンIIアミド、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 非経口投与に適している、請求項1から7のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 非経口投与が注射又は静脈注入である、請求項8に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 追加の医薬薬剤を投与することをさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 追加の医薬薬剤が、肝腎症候群を処置するために有用である、請求項10に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 追加の医薬薬剤が、アルブミン、オクトレオチド、ソマトスタチン、バソプレシン類似体、オルニプレシン、ペントキシフィリン、アセチルシステイン、又はミソプロストール、テルリプレシン、ノルエピネフリン、又はミドドリンである、請求項11に記載のアンジオテンシンIIを含む組成物。
- 患者に薬剤を約0.032ng/kg/分〜約20ng/kg/分のアンジオテンシンIIの初期速度で投与すること、及び血清クレアチニン濃度、推定糸球体濾過率、血清ナトリウム濃度、血清カリウム濃度、尿中ナトリウム濃度、又は血圧の変化について患者を検査すること、ここで、患者の血清クレアチニンレベル、尿中ナトリウム濃度、又は血清カリウムレベルの減少、或いは患者の血圧、血清ナトリウムレベル、又は推定糸球体濾過率の上昇は、アンジオテンシンの療法に対する陽性応答の指標である、及び患者がアンジオテンシンIIの療法に対する陽性応答を示す場合に投与速度を維持又は上昇することを含む方法によって、肝腎症候群の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造におけるアンジオテンシンIIの使用。
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