JP2023500654A - １型肝腎症候群及び低い平均動脈圧を有する患者を治療する方法 - Google Patents

Abstract

本開示の原理及び実施形態は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法に関する。当該方法は、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者を同定することと、当該患者に、当該患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することとを含み得る。他の態様において、当該方法は、それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含むことができ、このとき、当該用量は、患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である。患者は、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないと考えられる。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０１９年１０月３０日に出願された米国特許出願第６２／９２８，１５２号の米国特許法１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に援用される。

配列表の援用
「６６９３１７＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（２０２０年１０月２８日頃作成、ファイルサイズ約１キロバイト）という名称のコンピュータ可読テキストファイルに本出願の配列表が含まれており、その全体は参照により本明細書に援用される。

本開示の原理及び実施形態は、概して、平均動脈圧が低い１型肝腎症候群患者の治療方法に関する。

１型肝腎症候群（１型ＨＲＳまたはＨＲＳ－１）は、任意の他の原因の不在下で後期の肝硬変患者に発生する急性腎不全である。１型肝腎症候群は腎不全の急速な発症を特徴としており、その死亡率は高く、３か月以内に８０％を超える。腎不全は肝硬変の合併症として同定されており、急性腎不全により肝硬変の患者が予後不良に至ることが知られている。様々な場合において、腎不全は、血液量減少、進行中の感染を伴わない肝腎症候群、または進行中の感染を伴う肝腎症候群によって引き起こされ得る。残念ながら、１型ＨＲＳ患者は肝臓移植の待機中に腎不全で死亡することがある。テルリプレシン治療から最大限に利益を受けて１型ＨＲＳから回復し得る患者を判定する方法は、現在のところ存在しない。

肝腎症候群（ＨＲＳ）は、腎血管収縮による糸球体濾過率の低下、血管抵抗の減少をもたらす内臓及び末梢動脈の血管拡張、ならびに門脈圧亢進によって示される。ＨＲＳは、腹水を伴う肝硬変と、血清クレアチニンレベルが１３３μｍｏｌ／ｌ（１．５ｍｇ／ｄＬ）超であることと、利尿剤の休薬及びアルブミンによる容積拡大から少なくとも２日後に血清クレアチニンのレベルが改善しない（１３３μｍｏｌ／ｌ以下にレベルが減少しない）ことと、ショック及び実質性腎疾患が存在しないこととによって示される。１型ＨＲＳは、初期血清クレアチニンレベルが２週間未満で倍増して２２６μｍｏｌ／ｌ（２．５６ｍｇ／ｄＬ）超になることによって示される。

正常なクレアチニンレベルは、男性で０．７～１．３ｍｇ／ｄＬ、女性で０．６～１．１ｍｇ／ｄＬの範囲である。クレアチニンの１ｍｇ／ｄｌは８８．４μｍｏｌ／ｌに等しい。

ある特定の機序は、肝硬変患者の有効動脈血液量及び比較的正常な動脈圧を維持するように働くが、これは腎機能（例えば、ナトリウム及び溶質非含有水分の保持）に影響を及ぼして腹水症及び浮腫につながり、また、腎臓内血管収縮及び低灌流を引き起こすことで腎不全につながる恐れがある。腹水は、門脈圧亢進と内臓動脈の血管拡張との組合せが腸毛管血管の圧力及び浸透性を変化させ、保持液体の腹腔内貯留を促進することから生じ得る。

腹水形成に寄与する因子は、有効動脈血液量の減少をもたらす内臓血管拡張である。また、門脈圧亢進は硬変肝臓の門脈血流に対する肝臓の抵抗が増加することに起因し、これも内臓血管拡張を誘導し得る。腎臓の溶質非含有水分排出及び腎血管収縮に顕著な障害が存在することでＨＲＳに至る可能性がある。

様々な場合において、１．５超のＩＮＲ、腹水症、及び脳症を含めた肝臓の代償不全の徴候が認められ得る。低ナトリウム血症も肝硬変及び腹水のある患者に頻繁に見られる合併症であり、罹患率の増加に関連する。

敗血症は、感染に対する全身性の炎症反応と定義され、敗血症性ショックは、補液蘇生に抵抗性の低血圧または高乳酸塩血症と合併した敗血症である。

６５ｍｍＨｇ未満の低い平均動脈圧（ＭＡＰ）、すなわち低血圧は、非代償性肝硬変の患者に一般的に見られる。低血圧は、明白なショックが存在しなくてもしばしば発生し、これは、低灌流異常（例えば、末梢チアノーゼ、低体温、著明な無力症、蒼白、肝性脳症に起因しない鈍麻）によって証明される。この知見は、門脈圧亢進に関係する内臓血管拡張及び末梢血管拡張を特徴とする血行力学的変化と、末梢血管拡張をもたらす循環因子とに起因する。

６５ｍｍＨｇ未満の低ＭＡＰは、典型的には、この患者群における予後不良及びさらなる合併症を発生する傾向と結び付けられている。通常、このような患者には、この無症候性低血圧だけでは血管拡張薬による治療を行わない。

テルリプレシンは長時間の効果を有するバソプレシンの合成アナログであり、ペプチド性バソプレシンＶＩａ受容体アゴニストとして作用する。テルリプレシンは、３つのアミノ酸残基でＮ末端を延長することによって調製されるバソトシンの誘導体であり、低血圧の管理で血管作動薬として使用される。テルリプレシンは、ペプチドシンセサイザーを用いて、液相または固相でアミノ酸を互いに段階的に結合することにより、合成することができる。テルリプレシンは、リジン－バソプレシンに低速で代謝するプロドラッグであり、このようにして長時間の生物学的効果をもたらす。テルリプレシンの半減期は６時間（作用持続時間は２～１０時間）であり、これに対しバソプレシンの半減期は短く、わずか６分（作用持続時間は３０～６０分）である。

注射用製剤としてのテルリプレシン（Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ；配列番号１）の化学構造を以下に示す。

分子式：Ｃ_５２Ｈ_７４Ｎ_１６Ｏ_１５Ｓ_２

分子量：１２２７．４ダルトン

外観：白色～オフホワイトの均質な凍結乾燥固体

溶解性：無色透明な食塩水溶液

バイアル：白色～オフホワイト色の固体１１ｍｇ、活性成分１ｍｇ、及び１０ｍｇマンニトールを含む無色のガラス製バイアル

活性成分のＮ－［Ｎ－（Ｎ－グリシルグリシル）グリシル］－８－Ｌ－リジンバソプレシンは、合成によって製造された８－リジンバソプレシンのホルモン前駆体であり、１２アミノ酸で構成され、第４及び第９アミノ酸の間にジスルフィド架橋を有する環状ノナペプチドという特徴的な環構造を有する。３つのグリシル－アミノ酸が８－リジン－バソプレシンの１（システイン）位で置換されている。この８－リジン－バソプレシンのＮ末端延長により、グリシル分子が迅速なＮ末端酵素分解を阻害するため、活性成分の代謝分解速度が著しく低下する。テルリプレシンは、塩、二酢酸塩、水和物、及び／または遊離塩基として医薬組成物中に存在し得る（例えば、テルリプレシン酢酸塩またはテルリプレシン二酢酸塩五水和物）。

本開示の原理及び実施形態は、概して、患者にテルリプレシンを投与して、ＨＲＳ－１からの回復、全生存率の改善、及び／または無移植生存率の改善を得ることにより、ＨＲＳ－１患者を治療する方法に関する。１つ以上の実施形態において、６５ｍｍＨｇ未満の低いベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が、テルリプレシンの投与に対する患者の応答が改善する可能性を示すという新規かつ有用な機能を提供する。

本開示のいくつかの態様は、ＨＲＳ－１を治療する方法であって、患者がＨＲＳ－１を有すると同定することと、当該患者が６５ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧を示すと判定することと、患者が制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックを有しないと判定することと、患者が６５ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧を示すことを理由に、患者のＨＲＳ－１がテルリプレシンによる治療に応答する可能性があると判定することと、患者に、患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することとを含む、方法に関する。テルリプレシンで治療された患者の全生存率及び／または無移植生存率は、プラセボと比較して増加し得る。いくつかの例において、投与されるテルリプレシンは、テルリプレシン酢酸塩であり得る。

本開示のさらなる態様において、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者の生存率を増加させる方法は、それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を約６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約２分かけて投与することを含み、このとき当該用量は、患者のＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である。

本開示の他の態様において、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者の生存率を増加させる方法は、それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を約６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約２分かけて投与することを含み、このとき当該用量は、患者の拡張期、収縮期、及びＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である。

本開示のさらなる態様において、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者の生存率を増加させる方法は、それを必要とする患者に、テルリプレシン酢酸塩の有効用量約０．５ｍｇ～約２ｍｇを約４～１０時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約１～５分かけて投与することを含み、このとき当該用量は、患者のＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である。

以下の説明でさらなる態様及び特徴が部分的に記載されているが、これらは、本明細書を検討すれば当業者には明らかになるか、または本開示の主題の実施によって理解され得るものである。

本開示の実施形態のさらなる特徴、その性質、及び様々な利点は、以下の発明を実施するための形態を添付の図面と併せて検討することでより明らかになるであろう。添付の図面は、出願人が考慮した最良の形態を例示するものでもあり、全体を通して同様の参照文字列は同様の部分を指す。

図１は、テルリプレシン治療プロトコルの例示的な実施形態を示している。 図２は、２つの患者群の全生存率を治療群及びプラセボで比較するグラフである。 図３は、２つの患者群の無移植生存率を治療群及びプラセボで比較するグラフである。 図４は、テルリプレシン治療プロトコルの例示的な実施形態を示している。

本明細書で使用する場合、「無症候性低血圧」という用語は、ショックの不在下でＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であることと定義される。

本明細書で使用する場合、「低ＭＡＰ」という用語は、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であることと定義される。

本明細書で使用する場合、「テルリプレシン」の使用は、テルリプレシン、またはその塩、二酢酸塩、水和物、及び／もしくは遊離塩基を指し得る。例えば、テルリプレシンの使用は、テルリプレシン酢酸塩またはテルリプレシン二酢酸塩五水和物を含み得る。さらなる例では、テルリプレシンは、任意の他の好適な塩もしくは水和物、または任意の他の生物学的に許容される塩もしくは水和物を指す場合がある。

本開示の原理及び実施形態は、テルリプレシンを含む治療プロトコルを伴う、患者の腎臓状態を改善する方法に関する。したがって、本開示の様々な実施形態は、テルリプレシンまたはテルリプレシン及びアルブミンで患者を治療する方法を提供する。

本開示の諸実施形態において、患者を評価して患者が罹患している特定の疾患及び／または症候群を判定し、テルリプレシン投与から利益を得る患者向けの治療レジメンを開始する。

様々な実施形態において、患者は、急性腎不全と合併した末期肝疾患（例えば、ＨＲＳ）を有し、テルリプレシンによる治療を受ける。

様々な実施形態において、末期肝疾患は、肝硬変または劇症肝不全であり得る。様々な実施形態において、末期肝疾患は腎機能障害と合併する。

本開示の１つの態様は、ＨＲＳから回復する確率の増加によって示される、テルリプレシン治療に対する応答の改善を示す患者の診断方法に関する。

１つ以上の実施形態において、テルリプレシン治療レジメンに応答する可能性が増加したＨＲＳ－１患者を同定する方法は、患者が末期肝疾患及び腎機能障害を有するものと同定することと、複数の患者が６５ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧を示すと判定することと、患者が６５ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧を示すことを理由に、患者のＨＲＳ－１がテルリプレシンによる治療に応答する可能性があると判定することと、患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を患者に投与することとを含む。

様々な実施形態において、テルリプレシンの薬用量は、一連の単回用量として４～６時間ごとに約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲で患者に投与され、その結果、患者はテルリプレシン約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲で単回用量を受け、４～６時間後に別の単回用量を受ける。様々な実施形態において、患者は約２４時間にわたって約４～６回用量を受けることができ、このとき各用量は約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲である。様々な実施形態において、総薬用量は２４時間で約１２．０ｍｇを超えない。

様々な実施形態において、最初に末期肝疾患を有すると同定され、血管拡張薬による当該疾患の治療が腎機能を改善する可能性がある患者は、患者の肝硬変及び腎不全の程度を判定する検査を受ける。

重篤状態であるものの通常は無症候性低血圧の治療を受けない非代償性肝硬変患者にテルリプレシンを投与したところ、この患者群において驚くほど有効であった。例えば、テルリプレシンで治療したＨＲＳ－１患者における全生存率（ＯＳ）及び無移植生存率（ＴＦＳ）は、ベースラインＭＡＰが低いほど改善することが予想された。

ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者では、テルリプレシンで治療した場合のＯＳ及びＴＦＳが、プラセボと比較して有意に高い可能性がある。これに対し、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の患者では、テルリプレシンで治療した場合のＯＳまたはＴＦＳが、プラセボと比較して差がない可能性がある。いくつかの例では、この効果は、ＨＲＳからの回復（血清クレアチニン（ＳＣｒ）が１．５ｍｇ／ｄＬ以下に減少）の達成によって定義されるテルリプレシンによる治療に対する応答とは無関係であり得る。いかなる１つの理論にも束縛されるものではないが、この効果は、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の対象をテルリプレシンで治療した場合に、ＭＡＰが顕著に増加することと関係する可能性がある。

１つ以上の実施形態において、テルリプレシン治療プロトコルは、末期肝疾患及び腎機能障害を有する患者を同定することであって、同定された患者が、テルリプレシンの投与を含む治療から利益を得ることができる、同定することと、患者が６５ｍｍＨｇ未満の平均動脈圧を示すと判定することと、患者に、腎機能を改善するのに有効な量でテルリプレシンの薬用量を投与することとを含む。腎機能の改善は、ＳＣｒのベースラインから少なくとも２５％の減少、ＨＲＳからの回復（ＳＣｒレベルが１．５ｍｇ／ｄｌ以下に低下することと定義される）、及び／または確認されたＨＲＳからの回復（少なくとも４８時間間隔を空けた２つの血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ以下になることと定義される）によって示される。

１つ以上の実施形態において、テルリプレシンの薬用量は、単回投与当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、または約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ、または約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、または約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲とすることができる。様々な実施形態において、注入は低速のボーラス注射として約２分にわたって静脈内投与することができ、このとき、用量は約４～６時間ごとに繰り返すことができる。治療の４日目（最低で１０回用量の後）に、ＳＣｒの減少がベースライン値から３０％未満であった場合、用量を６時間（±３０分）ごとに２ｍｇ（８ｍｇ／日）に増加させることができる。対象が冠状動脈疾患を有していた場合、または循環過負荷、肺水腫、もしくは治療抵抗性気管支痙攣の臨床状況では、用量を増やすことができない。様々な実施形態において、非虚血性有害事象により投与が中断された場合、テルリプレシンは、同じまたはより低い用量（すなわち、６時間ごとに０．５～１ｍｇ）で再開することができる。

図１は、テルリプレシン治療プロトコルの例示的な実施形態を示している。

また、本開示の原理及び実施形態は、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰについて同定された患者に、テルリプレシンを静脈内投与として４～６時間ごとに提供することにも関する。

１つ以上の実施形態において、患者は、治療前に平均動脈圧の検査を受ける。

本開示の１つ以上の実施形態において、テルリプレシンは、腎血管収縮を緩和し、腎機能を改善する（血清クレアチニンレベルが初期ベースラインから約１．７ｍｇ／ｄＬに低下することにより示される）ために、特定の症状セットを示す患者に投与される。

１１０において、１名以上のＨＲＳ－１患者が同定される。いくつかの実施形態において、末期肝疾患の症状を示している可能性のある１名以上の患者を検査して、腹水を伴う肝硬変に罹患しているかどうか、及び血清クレアチニンレベルが１３３μｍｏｌ／ｌ超であるかどうかを判定する。ＨＲＳを有すると同定された患者には、さらに検査及び／または病歴の確認を行って、初期の血清クレアチニンレベルが２週間未満で２２６μｍｏｌ／ｌ超に倍増し、１型ＨＲＳを示すかどうかを判定する。

１２０において、患者がＨＲＳ－１に罹患していると同定されると、当該患者は、同じ患者が６５ｍｍＨｇ未満のベースラインＭＡＰを有するかを判定するための検査を受ける。

様々な実施形態において、６５ｍｍＨｇ未満のベースラインＭＡＰを示すことが同定されない患者は、テルリプレシン治療プロトコルから除外される。驚くべきことに、ＨＲＳ－１を有しベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者は、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上のＨＲＳ－１患者と比較して、全生存率及び無移植生存率の増加によって示されるように、テルリプレシン治療への応答が改善した。

１３０において、ＨＲＳ－１を有し、かつベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であると同定された患者は、制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックも有し得るか判定するための検査を受ける。制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックを示していると同定された患者は、テルリプレシン治療プロトコルから除外される。

１４０において、ＨＲＳ－１を有し、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であり、制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックを有しない患者には、テルリプレシン治療を開始する。１つ以上の実施形態において、テルリプレシン治療は、患者がＨＲＳ－１を有し、かつベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であると最初に診断されてから４８時間以内に開始される。様々な実施形態において、患者が制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックも有するか有しないかの判定が、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰに対する最初の診断から４８時間後に行われる場合、治療プロトコルは最初の診断から４８時間以内に開始され、制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックが発現するかまたは判定されたら、治療を終了することができる。

様々な実施形態において、患者へのテルリプレシンの投与を開始する前に、患者のベースライン血清クレアチニンレベルを定量する場合があり、ベースライン血清クレアチニンレベルを定量してから２日以内または３日以内、または４日以内にテルリプレシンの投与を開始する。様々な実施形態において、患者をテルリプレシン投与開始から４日以内に少なくとも１日に１回検査して、患者の血清クレアチニンレベルが、事前に定量したベースライン血清クレアチニンレベルと比較して減少を示すかを判定する場合がある。

１つ以上の実施形態において、テルリプレシンは低速の注入として２４時間かけて患者に投与することができ、この２４時間の薬用量は約２．０ｍｇ～約１２ｍｇの範囲とすることができる。様々な実施形態において、この２４時間の薬用量は約２．０ｍｇ～約４．０ｍｇの範囲とすることができる。様々な実施形態において、テルリプレシンは、約４時間から約６時間持続し約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの薬用量を含む、持続的な静脈内（ＩＶ）点滴として投与される。様々な実施形態において、テルリプレシンの薬用量はボーラスとして投与されない。

様々な実施形態において、テルリプレシンの薬用量はボーラス注射として投与されない。１つ以上の実施形態において、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者には、患者のＭＡＰを増加させ心拍数を減少させるのに十分であるようなテルリプレシンの有効用量をＩＶボーラス注射により投与することができる。テルリプレシンの有効用量を投与することにより、患者の生存率を増加させることができる。

１つ以上の実施形態において、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者には、患者の拡張期、収縮期、及びＭＡＰを増加させ、患者の心拍数を減少させるのに十分であるようなテルリプレシンの有効用量をＩＶボーラス注射により投与することができる。テルリプレシンの有効用量を投与することにより、患者の生存率を増加させることができる。

いくつかの実施形態において、ＭＡＰの増加は、約１ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇであり得る。少なくとも１つの例において、用量に対するＭＡＰの推定最大効果は、約１６．２ｍｍＨｇの増加であり得る。いくつかの実施形態において、心拍数の減少は、約１拍／分～約１５拍／分の減少であり得る。少なくとも１つの例において、心拍数の推定最大効果は、１０．６拍／分の減少であり得る。拡張期、収縮期、及びＭＡＰの増加ならびに心拍数の減少は、投与後５分以内に明らかになり、投与後少なくとも６時間維持され得る。血圧及び心拍数の最大変化は投与後１．２～２時間後に生じ得、これは、リジン－バソプレシンの血漿濃度が最大になるのと同じ時間であり得る。

１つ以上の実施形態において、テルリプレシンの薬用量は約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの薬用量とすることができ、約４～１２時間ごとに低速のボーラス注射として約１～５分かけて静脈内投与される。いくつかの実施形態において、用量は、約６時間ごとにＩＶボーラス注射により約２分かけて投与することができる。１つ以上の実施形態において、テルリプレシンの薬用量はテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇであり、約６時間ごとに低速のボーラス注射として約２分かけて静脈内投与される。

１つの実施形態において、投与されるテルリプレシンは、テルリプレシン酢酸塩とすることができる。テルリプレシン酢酸塩の薬用量は、約０．５ｍｇ～約４．０ｍｇの範囲で患者に投与することができる。様々な例において、テルリプレシン酢酸塩の薬用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、または約４ｍｇとすることができる。いくつかの例では、テルリプレシンの薬用量は、テルリプレシン酢酸塩約０．８５ｍｇまたは約１ｍｇとすることができる。他の例では、テルリプレシン酢酸塩は、約１ｍｇ～約２ｍｇの薬用量で投与することができる。少なくとも１つの例では、初期薬用量は、テルリプレシン酢酸塩約１．０ｍｇ（すなわち、テルリプレシン０．８５ｍｇ）とすることができ、テルリプレシン酢酸塩約２ｍｇの薬用量まで増加させることができる。

テルリプレシンは、白色～オフホワイト色の凍結乾燥粉末として注射用に調製することができ、テルリプレシン０．８５ｍｇ（テルリプレシン酢酸塩１ｍｇに相当）の用量で再構成用の単回用量バイアルに入れる。いくつかの実施形態において、テルリプレシン酢酸塩の薬用量は、約０．５ｍｇまたは約１ｍｇの初期用量で投与することができる。少なくとも１つの例では、投与は、テルリプレシン酢酸塩１ｍｇで開始することができる。他の実施形態において、テルリプレシンの薬用量は、初期用量を投与する期間の後に変更することができる。少なくとも１つの例では、変更薬用量は、テルリプレシン酢酸塩約２ｍｇとすることができる。

薬用量は、約４時間ごと、約５時間ごと、約６時間ごと、約７時間ごと、約８時間ごと、約９時間ごと、約１０時間ごと、約１１時間ごと、または約１２時間ごとに、低速のＩＶボーラス注射により投与することができる。少なくとも１つの例では、薬用量は、約６時間ごとに低速のＩＶボーラス注射により投与することができる。ボーラス注射は、約１分、約２分、約３分、約４分、または約５分かけて投与することができる。少なくとも１つの例では、ボーラス注射は約２分かけて投与することができる。

本開示の１つの態様は、ＨＲＳ－１を治療する及び／または回復させる方法に関する。テルリプレシン治療プロトコルの１つの実施形態による、成人のＨＲＳ－１患者を治療する方法の例示的な実施形態が図４に示されている。

ステップ４１０において、いくつかの実施形態では、ベースライン血清クレアチニンレベルは、１日目にテルリプレシンを投与する前に測定することができる。次に、テルリプレシンの初期用量をＨＲＳ－１患者に投与することができる。１つの例において、テルリプレシンの初期用量はテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇとすることができ、６時間ごとに約１～３日間投与することができる。少なくとも１つの例では、初期薬用量は、テルリプレシン酢酸塩約１．０ｍｇ（すなわち、テルリプレシン０．８５ｍｇ）とすることができる。

ステップ４２０において、投与４±１日目（例えば、最低で１０回用量の後）に、血清クレアチニンレベルを評価し、ベースラインレベルと比較することができる。様々な実施形態において、テルリプレシンを投与している患者に、１～４±１日の投与中に少なくとも１回検査をして、患者がテルリプレシンに応答しているかを判定する。様々な実施形態において、患者は、テルリプレシンの約３日または４日の投与の終了時に１回検査することができる。いくつかの例では、血清クレアチニンレベルは、投与が中止されるまで継続的に（例えば毎日）評価することができる。様々な実施形態において、患者に投与する薬用量は、測定された血清クレアチニンレベルに基づいて調整することができる。様々な実施形態において、テルリプレシンを投与されている患者は、テルリプレシンを受けている全期間の間、血清クレアチニンレベルがモニターされ得る。１つ以上の実施形態において、患者の血清クレアチニンレベルは、患者がテルリプレシン治療に依然としてプラスに応答していることを確認するために、毎日、または２日に１回、または３日に１回、または４日に１回検査することができる。

いくつかの実施形態において、テルリプレシンは、最大４日間患者に投与することができ、このとき、患者を４日間の各日に検査して、テルリプレシン治療に応答しているかどうかを判定することができる。様々な実施形態において、テルリプレシン治療への応答は、患者の血清クレアチニンレベルの変化によって示され得、その徴候はベースラインからの少なくとも２５％のＳＣｒ低下とすることができる。様々な実施形態において、テルリプレシンは少なくとも４日間投与することができる。

血清クレアチニンレベルは、当技術分野で知られている任意の方法により測定することができ、例えば、アルカリ性ピクリン酸塩を用いたヤッフェ反応により測定することができる。ＧＦＲは、外来性マーカー（例えば、イヌリン、イオヘキソール、イオタラメート、及びＣｒ５１－ＥＤＴＡ）のクリアランス試験により、蛍光ＧＦＲトレーサー剤の患者レベルの変化を非侵襲的に検出することにより、または同位体希釈質量分析（ＩＤＭＳ）に基づく参照方法に由来するクレアチニン検査方法を用いた推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）により、直接測定することができる。

様々な実施形態において、患者の血清クレアチニンの低下が認められたかを判定するために、患者のクレアチニンレベルを評価する。このとき、患者の初期ベースライン値から血清クレアチニンレベルが約１．０ｍｇ／ｄＬ以上もしくは約１．０ｍｇ／ｄＬ～約２．０ｍｇ／ｄＬの範囲で低下している場合、または約１．７ｍｇ／ｄＬ低下している場合は腎機能の改善を示し、この患者がテルリプレシンに応答していることを示す。いくつかの例では、評価血清クレアチニンレベルは、ベースライン血清クレアチニンレベルより３０％以上低い場合もあれば、ベースライン血清クレアチニンレベルより１％～２９％低い場合もあれば、ベースライン血清クレアチニンレベルより０％以上高い場合もある。ステップ４３０、４４０、及び４５０において、テルリプレシンの変更薬用量は次に、４±１日目の評価血清クレアチニンレベルとベースライン血清クレアチニンレベルとの比較に基づいて投与することができる。

ステップ４３０において、４±１日目の評価ＳＣｒレベルがベースラインＳＣｒレベルから３０％以上減少した場合、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの用量のテルリプレシンを引き続き６時間ごとに患者に投与することができる。例えば、評価ＳＣｒレベルがベースラインＳＣｒレベルから３０％以上減少した場合、変更薬用量は初期薬用量と同じ（例えば、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ）とすることができる。

いくつかの実施形態において、血清クレアチニンの変化量はテルリプレシンによる治療の４日後に定量され、血清クレアチニンレベルが改善した場合はテルリプレシンによる治療が継続される。様々な実施形態において、治療から４日後における血清クレアチニンレベルの十分な改善は、血清クレアチニンレベルの少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬの減少、または血清クレアチニンレベルの約１．７ｍｇ／ｄＬの減少によって示される。

いくつかの実施形態において、患者が過去１～４日にわたり改善を示した場合、１．５ｍｇ／ｄＬ未満のベースラインＳＣｒ値に達するまで、さらに数日間テルリプレシンを投与することができる。様々な実施形態において、患者は、過去１～４日にわたり改善が示された場合、さらに約１日～約１０日間、約３日～約４日間、約３日～約６日間、約３日～約８日間、約３日～約１０日間、または約３日～約１２日間テルリプレシンを投与される。様々な実施形態において、患者は、過去１～４日にわたり改善が示された場合、さらに３日～４日間テルリプレシンを受ける。

ステップ４４０において、評価ＳＣｒレベルが減少したものの、４±１日目のベースラインレベルから３０％未満の減少である場合、テルリプレシンの薬用量は、約６時間ごとに約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇに増加させることができる。例えば、評価ＳＣｒレベルが減少したものの、ベースラインレベルから３０％未満の減少である場合、変更薬用量は、約６時間（±３０分）ごとにテルリプレシン酢酸塩約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇ（８ｍｇ／日）とすることができる。少なくとも１つの例では、変更薬用量は、テルリプレシン酢酸塩２ｍｇとすることができる。対象が冠状動脈疾患を有していた場合、または循環過負荷、肺水腫、もしくは治療抵抗性気管支痙攣の臨床状況においては、評価用量を初期用量から増加させることができない。様々な実施形態において、非虚血性有害事象により投与が中断された場合、テルリプレシンは、同じまたはより低い用量（すなわち、６時間ごとに０．５～１ｍｇ）で再開することができる。

ステップ４５０において、評価ＳＣｒレベルが４±１日目のベースラインＳＣｒレベル以上である場合、テルリプレシン投与が中止され得る。例えば、評価ＳＣｒレベルがベースラインＳＣｒレベル以上の場合は、変更薬用量は、テルリプレシン投与の中止とすることができる。有害作用の管理は、一時的な用量の低減または中断を含み得る。テルリプレシンは、低用量（例えば、０．５ｍｇまたは１ｍｇ）または低頻度の投与間隔（例えば、８～１２時間）で投与することができる。有害作用が消失または改善された場合、テルリプレシンは同量またはより低用量で再開することができる。用量の調節後も重篤な有害作用が持続または再発する場合は、テルリプレシン投与は恒久的に中止され得る。

ステップ４６０において、テルリプレシンの投与は、患者が少なくとも２時間間隔を空けて第２の連続した１．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチニン値を達成してから２４時間後まで、または最大１４日間、継続することができる。様々な実施形態において、薬用量は、患者が回復を示すまで、または患者が改善を示さなくなるまで、約４～６時間ごとに１日以上の期間反復することができる。様々な実施形態において、テルリプレシンによる患者の治療の持続期間は１～１４日とすることができる。様々な実施形態において、テルリプレシンは少なくとも４日間投与することができる。様々な実施形態において、患者は有害事象を経験しない限り、テルリプレシンを最大約１４日間投与される。様々な実施形態において、テルリプレシンは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、投与することができる。いくつかの例では、テルリプレシンは、約２日～約１４日の範囲の期間、または約４日～約８日の範囲の期間の間、患者に投与することができる。様々な実施形態において、期間は約７日の範囲である。様々な実施形態において、テルリプレシン治療は、完全奏効が認められるまで継続することができる。

様々な実施形態において、患者の血清クレアチニンレベルが減少を示す場合は、患者へのテルリプレシン投与は、最初の４日の他にさらに３日～１２日間継続される。様々な実施形態において、患者へのテルリプレシン投与は、ＳＣｒ値が少なくとも１回１．５ｍｇ／ｄＬ未満になる（すなわち、ＨＲＳからの回復）まで継続することができる。いくつかの実施形態において、患者へのテルリプレシン投与は、少なくとも４８時間間隔を空けた少なくとも２つのＳＣｒ値が１．５ｍｇ／ｄＬ以下で得られる（すなわち、検証されたＨＲＳからの回復）まで継続することができる。様々な実施形態において、ＨＲＳからの回復が１３または１４日目に最初に達成された場合、それぞれ最大１５日または１６日まで治療の持続期間を延長することができる。様々な実施形態において、テルリプレシンによる患者の治療の持続期間は１～２８日とすることができる。様々な実施形態において、血清クレアチニンレベルの低下は、ベースラインから少なくとも１％、または少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％のＳＣｒの低下によって示され得る。

様々な実施形態において、患者は、テルリプレシンの投与を開始してから約４日～約９０日後にＨＲＳからの回復を経験し得る。さらなる実施形態において、患者は、テルリプレシンの投与を開始してから約４日～約９０日後に、検証されたＨＲＳからの回復を経験し得る。１つ以上の実施形態において、ＨＲＳからの回復は、ＳＣｒレベルが１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少することによって示され、検証されたＨＲＳからの回復は、少なくとも４８時間間隔を空けた２つのＳＣｒ値が１．５ｍｇ／ｄｌ以下になることと定義される。

１つの実施形態において、患者の全生存率は、プラセボと比較して増加し得る。例えば、ベースラインＭＡＰが低い患者をテルリプレシンで治療すると、プラセボと比較して生存する可能性が高くなり得る。いくつかの実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後の全生存日数中央値は、プラセボと比較して増加し得る。いくつかの実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後約９０日時の全生存率は、プラセボと比較して増加し得る。例えば、患者のテルリプレシンの投与開始後の全生存率は、プラセボと比較して５０％～１８５％増加し得る。いくつかの実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後約９０日時の全生存率は、ＨＲＳ－１を有するがベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上である患者と比較して同様であり得る。

１つの実施形態において、患者の無移植生存率は、プラセボと比較して増加し得る。例えば、テルリプレシンで治療したベースラインＭＡＰが低い患者は、プラセボと比較して、生存し無移植状態である可能性が増加し得る。いくつかの実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後の無移植生存日数中央値は、プラセボと比較して増加し得る。他の実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後約９０日時の無移植生存率は、プラセボと比較して増加し得る。例えば、患者のテルリプレシンの投与開始後の無移植生存率は、プラセボと比較して３０％～１４５％増加し得る。他の実施形態において、患者のテルリプレシン投与開始後約９０日時の無移植生存率は、ＨＲＳ－１を有するがベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上である患者と比較して同様であり得る。

１つ以上の実施形態において、患者はテルリプレシン治療プロトコルを始める前に、及び／または患者がＨＲＳ－１もしくは低ベースラインＭＡＰを有することを判定する前に、アルブミンを投与されていてもよい。様々な実施形態において、アルブミンは、患者へのテルリプレシン投与を開始する７日～２日前に、患者に投与することができる。様々な実施形態において、アルブミン治療は、患者体重１ｋｇ当たりアルブミン１グラム～１日当たりアルブミン最大１００ｇを患者に投与することを含む。様々な実施形態において、アルブミンは、約２０ｇ／日～約５０ｇ／日の範囲で投与することができ、このときアルブミンは、患者がテルリプレシンを投与される期間に投与してもよい。

低ベースラインＭＡＰを示すＨＲＳ－１患者をテルリプレシンで治療する方法の非限定的な実施形態は、このような治療を必要とする患者に、テルリプレシンの薬用量を１日当たり２．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲で１～２８日間、または１日当たり２．０ｍｇ～４．０ｍｇの範囲で１～７日間投与することを含み、この薬用量は、持続的な静脈内供給として、または低速のボーラス注射として投与することができる。

本開示の実施形態は、ＨＲＳ－１及び低ベースラインＭＡＰを有する患者を６時間ごとにテルリプレシンの１回用量で治療することにも関し、このとき、ＨＲＳ－１からの回復を達成するための用量は、約０．５ｍｇ～２．０ｍｇの範囲で３～８日間である。

本開示の諸実施形態は、患者がＨＲＳ－１及び６５ｍｍＨｇ未満のＭＡＰを示すが、敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を伴わないと判定してから４８時間以内にテルリプレシン治療を開始することにも関する。

本開示の別の態様は、医薬製品を配布する方法に関する。

１つ以上の実施形態において、配布する方法は、１型肝腎症候群に罹患している患者の治療を担当する可能性がある医療提供者にテルリプレシンを供給することを含む。様々な実施形態において、患者は明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しない。様々な実施形態において、当該方法は、医療提供者に、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有さず、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の１型肝腎症候群に罹患している患者を、全生存率、無移植生存率を改善し、及び／またはＳＣｒを低下させるのに有効な量のテルリプレシンで治療するように推奨を提供することを含む。１つ以上の実施形態において、医療提供者は勧告に従い、ＨＲＳ－１に罹患しているが明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症には罹患しておらず、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満である患者に、全生存率、無移植生存率を改善し、及び／またはＳＣｒを低下させるためのテルリプレシンの有効量を用いた治療を投与する。

実施例１：
１型ＨＲＳにおけるテルリプレシンの有効性を評価するため、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験を行った。本試験の目的は、アルブミン静脈内投与を受けている成人１型ＨＲＳ患者の治療において、プラセボと比較したテルリプレシン静脈内投与の有効性及び安全性を判定することである。肝硬変、腹水を有し、２００７年Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｃｉｔｅｓ Ｃｌｕｂ（ＩＡＣ）の診断基準（Ｓａｌｅｒｎｏ Ｆ，Ｇｅｒｂｅｓ Ａ，Ｇｉｎｅｓ Ｐ，Ｗｏｎｇ Ｆ，Ａｒｒｏｙｏ Ｖ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，Ｇｕｔ．２００７；５６：１３１０－１３１８）に基づいて１型ＨＲＳと診断された１８才以上の男女が参加に適格とした。ＳＣｒレベルが２．５ｍｇ／ｄＬ超であり、２週間以内にＳＣｒ倍増したか、またはＳＣｒレベルの経時的変化が２週間以内に倍増するのと同等以上の勾配を有する軌跡を示す患者を登録した。制御されていない感染症、敗血症、または敗血症性ショックの患者は除外した。

ベースラインＭＡＰを使用して、ＨＲＳ－１患者３０７名をベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の群及び６５ｍｍＨｇ以上の群の２群に層別化し、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者が５０名、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の患者が２５７名となった。

ＨＲＳからの回復に関する群間比較は、各ＭＡＰ群内でフィッシャー正確確率検定を用いて行った。生存率推定値を比較するＰ値は、２標本のログランク検定を用いて算出した（ランダム化は、ＳＣｒ（３．６ｍｇ／ｄＬ未満または３．６ｍｇ／ｄＬ以上）及びアルコール性肝炎（存在の有無）で層別化した。

除外基準は、肝硬変及び腹水から二次的に生じた機能的腎障害を有し、安全にテルリプレシンを投与することができ、この実薬試験期間中生存することが期待され得る個体に限定した患者サンプルを得ることを意図するものであった。

無症候性低血圧の患者を評価した結果、以下の表１に見られるように、無症候性低血圧は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）またはアルコール性肝炎の有無に関係しないことが示された。

ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の群では、試験治療曝露の平均持続期間（ＳＤ）は、テルリプレシン群で４．７日（３．５４）、プラセボ群で４．５日（２．７７）であった。ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の群では、それぞれの曝露の平均持続期間（ＳＤ）は、６．０日（４．２７）及び６．３日（３．９９）であった。

実施例２：
２つの患者群におけるＨＲＳからの回復、確認または検証されたＨＲＳからの回復、ＳＣｒの変化、及びＭＡＰの変化をプラセボと比較した。

テルリプレシン治療プロトコルにおいてＨＲＳ－１を有しベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満と同定された患者は、プラセボと比較して、確認されたＨＲＳからの回復（８％に対し２５％、ｐ＜．２４７）、ＨＲＳからの回復（８％に対し２４％、ｐ＜．２４７）、腎機能（ベースラインからのＳＣｒの変化（ｍｇ／ｄＬ）、０．２に対し－０．８、ｐ＜０．０００１）、及びＭＡＰ（ベースラインＭＡＰからの変化（ｍｍＨｇ）、３．４に対し１４．４、ｐ＜．００１）の増加を示した。これに対し、ＨＲＳ－１を有しベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の患者群では、確認されたＨＲＳからの回復はプラセボ１４％に対し２４．２％、ＨＲＳからの回復はプラセボ１５．５％に対し２８．１％、腎機能変化はプラセボ－０．６ｍｇ／ｄＬに対し－０．９ｍｇ／ｄＬ、ベースラインからのＭＡＰ変化はプラセボ－２．４ｍｍＨｇに対し２．０ｍｍＨｇとなった。

テルリプレシンを投与した患者におけるＨＲＳからの回復率は、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の群と６５ｍｍＨｇ以上の群で同様であった。ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の群でＨＲＳが回復した患者の割合は、テルリプレシンを投与した患者ではプラセボを投与した患者と比較して有意に高かった。ベースラインから治療終了時までのＳＣｒの改善は、いずれのＭＡＰ群でもテルリプレシンの方がプラセボより有意に大きかった。ただし、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の群では改善の程度が低かった。

実施例３：
この２つの患者群の全生存率及び無移植生存率をプラセボと比較した。

ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者に対してテルリプレシンで治療したところ、プラセボと比較して９０日時の全生存率（ＯＳ）の改善を示した（２４％に対し６８％；Ｐ＝．００５）。さらに、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者は、ＨＲＳ－１に罹患しているが低ＭＡＰを有しない患者と比較して、両群をテルリプレシンで治療したときに、９０日時における全生存率の改善を示した（５１．６％に対し６８％）。一方、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の群では、テルリプレシン群とプラセボ群との間で９０日時のＯＳの差が観察されなかった（５５．８％に対し５１．６％；Ｐ＝．４２９）。図２は、治療群及びプラセボを比較した２つの患者群の全生存率を示している。

さらに、テルリプレシンで治療したＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者は、プラセボと比較して無移植生存（ＴＦＳ）率の改善を示した（２８％に対し６８％；Ｐ＝．０１５）。治療群では、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者は、ＨＲＳ－１に罹患しているが低ＭＡＰを有しない患者と比較して無移植生存率の改善を示した（５２％に対し６８％）。一方、ＭＡＰが６５ｍｍＨｇ以上の群では、テルリプレシン群とプラセボ群との間で９０日時のＴＦＳの差が観察されなかった（５８．９％に対し５２．３％；Ｐ＝．２９１）。図３は、治療群及びプラセボを比較した２つの患者群の無移植生存率を示している。

これらの結果を、以下の表３にさらに詳しく示す。

テルリプレシンによる治療は、ＨＲＳ－１を有しベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者においては、ＯＳ及びＴＦＳの大幅な改善に関連するものであった。この効果は、ＨＲＳ－１からの回復とは無関係であるように思われ、この群のＳＣｒがベースラインからＥＯＴにかけて著明に改善したことに関係している可能性がある。また、テルリプレシン投与を受けたこの群の患者は、プラセボ投与を受けた患者と比較して、ベースラインからＥＯＴにかけてＭＡＰの顕著な改善も経験した。

これらの結果は、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であることは、患者が、テルリプレシンによる治療にプラセボと比較してプラスの応答を示す可能性が高いことを示すものである。

また、非代償性肝疾患患者は、制御されていない感染症または敗血症の非存在下で低ＭＡＰを有することが多く、かつ低ＭＡＰの存在が予後不良に関連することも認識されていた。そのため、低ＭＡＰを有する患者が全生存率及び無移植生存率を有意に改善したことは驚くべきことであった。

実施例４：
１型ＨＲＳにおけるテルリプレシンの有効性を評価するため、ランダム化プラセボ対照二重盲検研究を行った。本試験の目的は、十分に定義されたＨＲＳ－１の患者を対象に、ＨＲＳ－１の治療法としてのアルブミン単独に対するテルリプレシン＋アルブミンの有効性及び安全性を特徴付けることであった。本試験では、実施例１に記載のものと同様の選択基準及び除外基準を使用した。

本試験に３００例の対象を登録した。３００例の対象のうち、１９９例をテルリプレシンに、１０１例をプラセボ（アルブミン単独）にランダムに割り付けた。人口統計学的特性及びＢＬ臨床特性は治療群間で同様であった。例えば、２つの治療群の平均年齢、体重、身長、性分布、民族分布、人種分布、アルコール性肝炎の有無、ベースライン血清クレアチニン、大量胸腔穿刺（ＬＶＰ）ランダム化層、ベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア、ベースラインチャイルド・ピュースコア、ベースライン白血球数、ベースラインビリルビン、ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）、ベースライン心拍数、ベースライン血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ベースライン重炭酸（ＨＣＯ_３）または二酸化炭素（ＣＯ_２）、ベースライン体温、ベースライン呼吸数、ベースライン慢性肝不全急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード、ベースライン慢性肝不全－敗血症臓器不全評価（ＣＬＩＦ－ＳＯＦＡ）スコア、ならびに既往状態／事前治療（例えば、食道静脈瘤出血（ＥＶＨ）結紮、肺炎、尿路感染症（ＵＴＩ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及びアルブミン投与）の有無は同様であった。各群におけるＬＴを受けた患者の割合は、テルリプレシン群で２３．１％、プラセボ群で２８．７％であった。

３３例の患者のベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満であり、このうち２４例にテルリプレシン治療、９例にプラセボを投与した。ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者の全生存率の結果を表４に、ベースラインＭＡＰが６５ｍｍＨｇ未満の患者の無移植生存率の結果を以下の表５に示す。

本明細書の開示は特定の実施形態を参照して説明されているが、これらの実施形態が本開示の原理及び応用の例示に過ぎないことを理解されたい。本開示のデバイス、システム、及び方法には、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本開示には、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にある変更及び変形が含まれることが意図されている。

本明細書全体において、「１つの（ｏｎｅ）実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、または「１つの（ａ）実施形態」に言及された場合、実施形態に関して記載された特定の特徴、構造、材料、または特性が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所にある「１つ以上の実施形態において」、「ある特定の実施形態において」、「１つの（ｏｎｅ）実施形態において」、または「１つの（ａ）実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態で任意の好適な方法で組み合わせることができる。

Claims (64)

1. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
   ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者を同定することと、
   前記患者に、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することと、を含み、
   前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しない、方法。
2. 前記患者へのテルリプレシンの投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
4. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項１に記載の方法。
5. 前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項４に記載の方法。
6. 前記テルリプレシンが静脈内（ＩＶ）投与される、請求項１に記載の方法。
7. 前記テルリプレシンが、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与される、請求項１に記載の方法。
8. 前記患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１に記載の方法。
10. 前記患者が、前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に生存している、請求項９に記載の方法。
11. 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１に記載の方法。
12. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項１１に記載の方法。
13. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を治療する方法であって、
    複数の患者を、ＨＲＳ－１を有すると同定することと、
    前記複数の患者のベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であると判定することと、
    前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないと判定することと、
    前記患者が６５ｍｍＨｇ未満のベースラインＭＡＰを示し、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有しないことを理由に、前記患者の前記ＨＲＳ－１がテルリプレシンによる治療に応答する可能性があると判定することと、
    前記患者に、前記患者のＨＲＳ－１を治療するのに有効なテルリプレシンの量を投与することと、を含む、方法。
14. 前記患者に投与されるテルリプレシンの前記量が、１～１４日間、１日当たり１．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項１３に記載の方法。
16. 前記テルリプレシン酢酸塩が約０．５ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記患者が、テルリプレシンを４～６時間ごとに４日間静脈内（ＩＶ）投与される、請求項１３に記載の方法。
18. 前記テルリプレシンが、６時間ごとにＩＶボーラス注射により２分かけて投与される、請求項１３に記載の方法。
19. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することを含む、請求項１８に記載の方法。
20. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することを含む、請求項１９に記載の方法。
21. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することを含む、請求項１９に記載の方法。
22. 前記患者へのテルリプレシン投与が、血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させる、請求項１３に記載の方法。
23. 前記患者が、ＨＲＳからの回復、検証されたＨＲＳからの回復、及び／またはＳＣｒの３０％超の改善を経験する、請求項１３に記載の方法。
24. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１３に記載の方法。
25. 前記患者が、前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に生存している、請求項２４に記載の方法。
26. 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項１３に記載の方法。
27. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記患者がテルリプレシンを投与される期間の各日に、１日当たり最大１００ｇ以下のアルブミンで前記患者を治療することを含む、請求項１３に記載の方法。
29. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）から回復させる方法であって、
    ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）が６５ｍｍＨｇ未満であるＨＲＳ－１患者に、前記患者のＨＲＳ－１を回復させるのに有効なテルリプレシンの量を投与することを含み、
    前記患者が、明白な敗血症、敗血症性ショック、または制御されていない感染症を有さず、
    前記患者へのテルリプレシンの投与が、血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄｌ以下に減少させ、ＨＲＳ－１から回復させ、
    前記テルリプレシンの投与を開始してから９０日目に前記患者が生存している、方法。
30. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記テルリプレシン酢酸塩が約１ｍｇ～約２ｍｇの量で投与される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記テルリプレシンが、６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与される、請求項２９に記載の方法。
33. 前記患者の全生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項２９に記載の方法。
34. 前記患者の無移植生存率が、プラセボで治療された患者と比較して改善される、請求項２９に記載の方法。
35. 前記患者が９０日目に生存しており、無移植状態である、請求項３４に記載の方法。
36. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
    それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
    前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
37. 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項３６に記載の方法。
38. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項３６に記載の方法。
39. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項３６に記載の方法。
40. 前記有効用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約２ｍｇである、請求項３９に記載の方法。
41. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
42. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
43. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
44. テルリプレシン投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
45. 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項４４に記載の方法。
46. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
    それを必要とする患者に、テルリプレシンの有効用量を６時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により２分かけて投与することを含み、
    前記用量が、前記患者に拡張期、収縮期、及びＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
47. 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項４６に記載の方法。
48. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項４６に記載の方法。
49. 前記投与されるテルリプレシンがテルリプレシン酢酸塩である、請求項４６に記載の方法。
50. 前記有効用量が、テルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項４９に記載の方法。
51. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
52. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン投与を中止することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
53. テルリプレシン投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン投与を継続することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
54. テルリプレシン投与の最初の１～４日後に、テルリプレシンの用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
55. 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
56. １型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）及び低い平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者の生存率を増加させる方法であって、
    それを必要とする患者に、テルリプレシン酢酸塩の有効用量約０．５ｍｇ～約２ｍｇを約４～１０時間ごとに静脈内（ＩＶ）ボーラス注射により約１～５分かけて投与することを含み、
    前記用量が、前記患者にＭＡＰを増加させ、心拍数を減少させるのに十分である、方法。
57. 前記用量がさらに、拡張期血圧及び収縮期血圧を増加させるのに十分である、請求項５６に記載の方法。
58. 前記用量におけるＭＡＰの推定最大効果が１６．２ｍｍＨｇの増加である、請求項５６に記載の方法。
59. 心拍数の推定最大効果が１０．６拍／分の減少である、請求項５６に記載の方法。
60. テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者の血清クレアチニンレベルが低下しているか判定することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
61. テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示さない場合、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を中止することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
62. テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日の間に、前記患者が血清クレアチニンレベルの低下を示す場合、さらに３～１２日間、前記患者へのテルリプレシン酢酸塩投与を継続することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
63. テルリプレシン酢酸塩投与の最初の１～４日後に、テルリプレシン酢酸塩の用量を初期用量から変更用量に増加させることをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
64. 前記初期用量がテルリプレシン酢酸塩約０．５ｍｇ～約１ｍｇであり、前記変更用量がテルリプレシン酢酸塩約１ｍｇ～約２ｍｇである、請求項６３に記載の方法。

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