KR20240019089A - 간신장 증후군 1형 환자의 치료 방법 - Google Patents
간신장 증후군 1형 환자의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용의 원리 및 구현예는 간 질환과 관련된 신장 기능이 손상된 환자를 치료하기 위해 테를리프레신을 사용하는 방법에 관한 것이다. 1형 간신장 증후군(HRS-1)이 있는 성인 환자를 치료하는 방법은 환자가 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수 < 35를 갖거나, 환자가 혈청 크레아티닌(SCr) < 5 mg/dl를 갖거나, 환자가 ACLF 등급 < 3을 갖거나, 또는 이들의 조합을 갖는 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계 및/또는 테를리프레신으로 치료하기 전과 치료하는 동안 환자의 산소화 수준(SpO2)을 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2021년 6월 7일자로 출원된 미국 특허출원 제17/340,765호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록의 통합
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기술 분야
본 개시내용의 원리 및 구현예는 일반적으로 1형 간신장 증후군 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
간신장 증후군 1형(HRS 1형 또는 HRS-1)은 다른 원인 없이 말기 간경변 환자에서 급성 신부전이 발생하는 것이다. 신속한 신부전 발병이 특징이며, 3개월 이내에 사망률이 80%를 넘는 높은 사망률을 보인다. 신부전은 간경변의 확인된 합병증이고; 급성 신부전은 간경변 환자의 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 다양한 경우에, 신부전은 저혈량증, 진행성 감염이 없는 간신장 증후군, 또는 진행성 감염이 있는 간신장 증후군으로 인해 발생할 수 있다. 불행하게도 HRS 1형 환자는 간 이식을 기다리는 동안 신부전으로 사망할 수도 있다. 현재 HRS 1형을 역전시키기 위해 테를리프레신 치료로 어떤 환자가 최대로 이익을 얻을 수 있는지 결정할 방법은 없다.
간신장 증후군(HRS)은 신장 혈관수축으로 인한 낮은 사구체 여과율, 내장 및 말초 동맥 혈관확장으로 인한 혈관 저항 감소, 문맥 고혈압으로 나타난다. HRS는 복수를 동반한 간경변, 혈청 크레아티닌 수준 > 133 μmol/l(1.5 mg/dL), 이뇨제 금단 및 알부민을 이용한 부피 팽창 적어도 2일 후에도 혈청 크레아티닌 수준이 개선되지 않음(≤ 133 μmol/l의 수준으로 감소), 및 쇼크 및 실질 신장 질환의 부재로 나타난다. HRS 1형은 2주 이내에 초기 혈청 크레아티닌 수준이 > 226 μmol/l(2.56 mg/dL)로 2배되는 것으로 나타난다.
정상 크레아티닌 수준은 남성의 경우 0.7 내지 1.3 mg/dL, 여성의 경우 0.6 내지 1.1 mg/dL이다. 크레아티닌 1 mg/dl은 88.4 μmol/l와 같다.
그러나 간경변 환자의 유효 동맥 혈액 부피와 상대적으로 정상적인 동맥압을 유지하는 특정 메커니즘은 나트륨 및 무용질 수분 보유와 같은 신장 기능에 영향을 미치고, 이는 복수와 부종을 유발할 수 있으며 신장 내 혈관수축과 저관류를 유발하여 신부전을 유발할 수 있다. 복수는 장 모세관 압력 및 투과성을 변화시키는 내장 동맥 혈관확장 및 문맥 고혈압의 조합으로 인해 발생할 수 있으며, 이는 복강에 정체된 체액의 축적을 용이하게 한다.
복수 형성에 기여하는 인자는 유효 동맥 혈액 부피을 감소시키는 내장 혈관확장이다. 문맥 고혈압은 또한 간경변 간에서 문맥 혈류에 대한 간 저항 증가로 인해 발생하며 내장 혈관확장을 유발할 수 있다. 무용질 신장 수분 배출 및 신장 혈관수축에 현저한 손상이 있을 수 있으며, 이는 HRS를 유발한다.
다양한 경우에, INR > 1.5, 복수 및 뇌병증을 포함한 간 대상부전의 징후가 있을 수 있다. 저나트륨혈증은 또한 이환율 증가와 연관된 간경변 및 복수 환자의 빈번한 합병증이다.
전신 염증 반응 증후군(SIRS)은 반드시 감염과 관련이 있는 것은 아니지만 초기에 국소 사이토카인을 생성하는 비특이적 손상으로 인해 발생할 수 있는 염증 반응이다. SIRS는 전형적으로 하기를 포함하는 네 가지 기준을 특징으로 한다: (1) 36℃ (96.8℉) 미만 또는 38℃ (100.4℉) 초과의 심부 체온, (2) 분당 90회 초과의 심박수, (3) 분당 20회 초과의 호흡을 보이는 빈호흡(높은 호흡률); 또는 4.3 kPa(32 mmHg) 미만의 동맥의 이산화탄소(CO2) 분압, 및 (4) 4000개의 세포/mm3 (4Х109개의 세포/L) 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 (12Х109개의 세포/L) 초과의 백혈구 수; 또는 10% 초과의 미성숙 호중구(밴드 형태) 존재, 3% 초과의 밴드 형태를 밴드혈증(bandemia) 또는 "왼쪽 이동(left-shift)"이라고 한다. SIRS는 이들 기준 중 2개 이상이 존재할 때 진단될 수 있다.
패혈증은 감염에 대한 전신 염증 반응으로 정의되었으며, 패혈성 쇼크는 수액 소생에 반응하지 않는 저혈압이나 고유산혈증으로 인해 복잡한 패혈증이다.
HRS 및 SIRS로 고통받는 환자의 사망률은 70%에 육박할 정도로 상당히 높을 수 있다.
말기 간 질환 및 전신 염증 반응을 보이는 환자에 대한 많은 연구가 수행되었다. 본원에 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌["Model for End-Stage Liver Disease Score and Systemic Inflammatory Response Are Major Prognostic Factors in Patients with Cirrhosis and Acute Functional Renal Failure"를 명칭으로 하는 HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007에 개시된 Thabut 등]에 의해 기재된 하나의 연구는 감염 유무에 관계없이 SIRS 기준의 존재가 간경변 및 급성 기능성 신부전 환자의 주요 독립적 예후 인자라고 결론지었다.
HRS 및 SIRS의 존재는 전형적으로 짧은 기간 내에 적절한 약물처리로 효과적으로 치료하지 않으면 수명이 짧다는 것을 나타낸다. 따라서 특정 증상을 나타내는 환자에게 가장 효과적인 치료법을 확인하고 환자가 가능한 한 빨리 적절한 레지멘을 시작하는 것이 가장 중요하다.
테를리프레신은 펩티드 바소프레신 VIa 수용체 효능제 역할을 하는 장기간 효과를 갖는 바소프레신의 합성 유사체이다. 테를리프레신은 N-말단을 3개의 아미노산 잔기로 확장하여 제조된 바소토신의 유도체로 저혈압 관리에서 혈관활성 약물로 사용된다. 테를리프레신은 펩타이드 합성기를 사용하여 액체 또는 고상에서 아미노산을 서로 단계적으로 커플링함으로써 합성될 수 있다. 테를리프레신은 라이신신-바소프레신으로 천천히 대사되어 이러한 방식으로 장기간의 생물학적 효과를 제공하는 전구약물이다. 바소프레신의 반감기가 6분(작용 지속시간은 30 내지 60분)에 불과한 반면, 테를리프레신의 반감기는 6시간(작용 지속시간은 2 내지 10시간)이다.
주사가능 제형 중 테를리프레신(Gly-Lys-Pro-Cys-Asn-Gln-Phe-Tyr-Cys-Gly-Gly-Gly; 서열번호: 1)의 화학 구조는 아래에 나타낸다.
분자식: C52 H74 N16 O15 S2
분자량: 1227.4 달톤
외관: 균질한 동결건조된 백색 내지 황백색 고체
용해도: 식염수 중 투명 무색 용액
바이알: 백색 내지 황백색 고체 11 mg, 활성 성분 1 mg 및 만니톨 10 mg을 함유한 무색 유리 바이알.
활성 성분인 N―[N―(N-글라이실글라이실)글라이실]-8-L-라이신바소프레신은 12개의 아미노산으로 구성되고 4번째와 9번째 아미노산 사이에 이황화 가교를 갖는 환형 노나펩티드의 특징적인 고리 구조를 가지고 있는 8-라이신 바소프레신의 합성으로 제조된 호르모노겐이다. 3개의 글라이실-아미노산이 8-라이신-바소프레신의 1번 위치(시스테인)에 치환되어 있다. 8-라이신-바소프레신의 이러한 N-말단 확장에 의해 활성 성분의 대사 분해 속도가 크게 감소되는데, 이는 글라이실 분자가 신속한 N-말단 효소 분해를 억제하기 때문이다. 테를리프레신은 염, 디아세테이트 염, 수화물, 및/또는 유리 염기, 예컨대 테를리프레신 아세테이트 또는 테를리프레신 디아세테이트 오수화물로서 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 원리 및 구현예는 일반적으로 HRS-1의 역전을 얻기 위해 환자에게 테를리프레신을 투여함으로써 HRS-1을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 반응 기준은 테를리프레신 투여에 대한 환자의 개선된 반응 가능성을 나타내는 새롭고 유용한 기능을 제공한다.
본 개시내용의 일부 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되고 35 미만의 기준선 모델 말기 간 질환 (MELD) 점수를 가지고 있을 때 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성(acute-on-chronic) 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 단계를 포함한다. 테를리프레신은 2분에 걸쳐 IV 볼루스 주사로 6시간마다 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 방법은 환자의 기준선 MELD 점수를 획득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 방법은 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 기준선 SCr ≥ 5 mg/dl 및/또는 기준선 ACLF 등급 ≥ 3인 경우 테를리프레신을 투여하지 않을 수 있다. 다른 양태에서, 환자의 사망 위험이 감소한다. 이식 목록에서 환자의 위치는 테를리프레신 투여에 의해 손상되거나 영향을 받지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 테를리프레신 투여로 인해 이식 목록에서의 환자의 위치가 손상되거나 영향을 받을 위험이 증가할 수 있다. 또한, 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원 및/또는 병원 입원의 총 기간은 단축될 수 있다. 일부 양태에서, 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 테를리프레신 투여를 계속한다. 다른 양태에서, 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 것은 호흡 부전이 있는 환자에서 일어난다. 환자는 또한 중증 신장 질환, 폐부종, 호흡곤란 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 다양한 양태에서, 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 산소 포화를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 산소 포화의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자가 35 미만의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 가질 때, 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 양태는 이식에 대해 열거된다. 방법은 환자의 기준선 MELD 점수를 획득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 용량을 투여하지 않거나, 중단하지 않거나, 그 용량을 감소시키지 않는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계; 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl이고 환자의 ACLF 등급이 < 3이거나 이들의 조합인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 이식에 대해 열거될 수 있다. 추가 양태에서, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않는 경우, 환자는 MELD 점수 ≥ 35를 가질 수 있다. 테를리프레신은 정맥내(IV) 주사로 환자에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되고 환자가 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수 < 35를 갖거나, 환자는 혈청 크레아티닌(SCr) < 5 mg/dl를 갖거나, 환자는 ACLF 등급 < 3을 갖거나, 또는 이들의 조합을 갖는 경우에만 투여가 일어난다. 일부 양태에서, 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 체액 과부하를 모니터링하는 단계; 및 체액 과부하가 일어나는 경우 테를리프레신 용량을 감소시키거나 중단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다 또한, 방법은 환자에게 이뇨제를 투여하는 단계 및/또는 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 전체 생존율을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계; 환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및 환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거될 수 있다. 추가 양태에서, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않는 경우, 환자는 MELD 점수 ≥ 35를 가질 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 전체 ICU 또는 병원 입원을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계; 환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및 환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거될 수 있다. 추가 양태에서, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않는 경우, 환자는 MELD 점수 ≥ 35를 가질 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형 (HRS-1)을 가지고 있는 환자의 완전 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계; 환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 환자의 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내 (IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 테를리프레신의 투여 동안 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계; 및 환자의 SCr 수준이 
1.5 mg/dl일 때까지 테를리프레신 계속 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거될 수 있다. 추가 양태에서, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않는 경우, 환자는 MELD 점수 ≥ 35를 가질 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형 (HRS-1)을 가지고 있는 환자의 부분 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계; 환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 환자의 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내 (IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 테를리프레신의 투여 동안 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계; 및 환자가 혈청 크레아티닌에서 20% 초과의 개선을 경험할 때까지 테를리프레신을 계속 투여하는 단계를 포함한다. 환자가 혈청 크레아티닌에서 30% 초과의 개선을 경험할 때까지 투여는 계속될 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거될 수 있다. 추가 양태에서, 환자가 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않는 경우, 환자는 MELD 점수 ≥ 35를 가질 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테리프레신의 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자가 MELD 점수 ≥35로 간 이식에 대해 열거되는 경우, 환자는 치료에서 제외될 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테리프레신의 용량을 투여하는 단계로서, 환자가 목록부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 5.6개월 이상인 환자 집단에 속하는 경우에만 환자는 치료되는, 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계로서, 환자가 목록부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 0.23개월 이하인 환자 집단에 속하는 경우, 환자는 치료에서 제외되는, 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일부 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 호흡 부전, 심각한 유해 사례, 사망 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 위험을 감소시키기 위해 치료에 적격 환자 집단을 완화 집단으로 축소하는 단계; 및 정맥내(IV) 주사에 의해 완화 집단의 환자에게 테리프레신의 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하기 위해 테를리프레신을 투여하는 방법에 관한 것이고, 환자는 35 미만의 기준선 모델 말기 상태 간 질환 (MELD) 점수에서 이식에 대해 열거되고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 혈청 크레아티닌(SCr) 수준 ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 환자의 사망 위험이 감소될 수 있다. 이식 목록에서 환자의 위치는 손상되거나 영향을 받지 않을 수 있다. 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원 및/또는 병원 입원의 총 기간은 단축될 수 있다. 일부 양태에서, 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 테를리프레신 투여를 계속한다. 다른 양태에서, 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 것은 호흡 부전이 있는 환자에서 일어난다. 환자는 또한 중증 신장 질환, 폐부종, 호흡곤란 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 테를리프레신은 2분에 걸쳐 IV 볼루스 주사로 6시간마다 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 맥박 산소측정을 통해 환자의 산소화 수준을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 산소화 수준의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
본 개시내용의 일부 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 맥박 산소측정을 통해 기준선 산소화 수준(SpO2)을 수득하는 단계; 환자가 저산소증을 겪지 않는 경우 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 SpO2를 모니터링하는 단계를 포함한다. 산소화 수준의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 환자의 산소 포화는 저산소증에 대해 모니터링된다. 방법은 저산소증이 검출되는 경우 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 기준선이나 치료 동안 환자의 SpO2가 90% 미만이거나 환자의 FiO2가 0.36을 초과하는 경우 테를리프레신을 투여하지 않거나 중단할 수 있다. 환자의 SpO2는 테를리프레신의 투여 동안 1일 적어도 3회 모니터링될 수 있다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl인 환자에서 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자에서 혈청 크레아티닌 (SCr) 수준을 측정하는 단계; 및 환자가 혈청 크레아티닌 (SCr) < 5 mg/dl을 갖는 경우 테를리프레신 용량을 환자에게 투여하는 단계로서, 환자는 ACLF 등급 < 3를 갖는 단계, 또는 이들의 조합을 포함한다. 테를리프레신은 정맥내(IV) 주사로 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자가 혈청 크레아티닌 (SCr) ≥ 5 mg/dl을 갖고, 환자가 ACLF 등급 ≥ 3을 가지며, 또는 이의 조합을 갖는 경우 투여가 일어나지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자가 혈청 크레아티닌 (SCr) < 5 mg/dl를 갖거나, 환자가 ACLF 등급 < 3을 갖거나, 또는 이의 조합을 갖는 경우에만 투여가 일어난다. 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 체액 과부하에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및 체액 과부하가 발생하면 테를리프레신 치료를 감소시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "테를리프레신 치료 감소" 및 "테를리프레신 용량 감소"는 테를리프레신 용량을 낮추는 것, 테를리프레신 용량을 차단하는 것, 및/또는 환자가 이전에 증가된 용량으로 처방되거나 예정된 경우 용량을 증가시키지 않는 것을 포함할 수 있다. 테를리프레신 용량의 차단은 유해 사례가 진정될 때까지, 추가 통지가 있을 때까지 또는 환자의 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl이 될 때까지 일시적으로 용량을 차단하는 것을 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 방법은 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원 및/또는 병원 입원의 총 기간은 단축될 수 있다. 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 테를리프레신 투여를 계속할 수 있다.
추가 양태에서, 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 알부민, 다른 수액 투여 및/또는 이뇨제의 신중한 사용을 감소시키거나 중단하여 체액 과부하를 관리하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이뇨제의 신중한 사용은 유효량의 이뇨제의 사용을 의미한다. 명확하게 하기 위해, 알부민 투여를 감소시키는 것은 알부민의 용량을 낮추거나 투여를 차단하는 것을 포함할 수 있다. 체액 과부하가 지속되는 경우, 치료 방법은 테를리프레신 치료를 감소시키거나 중단하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 체액 과부하를 관리하면 본원에 기재된 본 발명에 따라 치료를 받는 환자 또는 환자 집단에서 사망률 또는 유해 사례 발생을 감소시킬 수 있다. 다른 양태에서, 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 알부민, 다른 수액 투여 및/또는 이뇨제의 신중한 사용을 감소시키거나 중단하여 체액 과부하를 관리하는 단계를 포함하고, 환자는 호흡 부전, 중증 신장 질환, 폐 부종, 호흡곤란, 빈호흡, 허혈, 또는 이들의 조합을 추가로 가지고 있다.
추가 양태에서, 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 테를리프레신 용량은 체액 과부하, 폐렴, 기관지경련, 폐 부종, 진행성 상당한 이상 반응, 기존의 심각한 관상 동맥 질환, 또는 이들의 조합의 존재에서 증가되지 않는다. 추가 양태에서, 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 테를리프레신 용량은 체액 과부하, 폐렴, 기관지경련, 폐 부종, 진행성 상당한 이상 반응, 기존의 심각한 관상 동맥 질환, 또는 이들의 조합의 존재에서 감소되거나 중단된다. 본 개시내용의 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 테를리프레신으로 치료하는 동안 체액 과부하에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및, 체액 과부하가 지속되는 경우 테를리프레신 치료를 감소시키거나 중단하는 단계를 포함한다.
허혈성 사례(예를 들어, 피부, 심장, 혈관 또는 위장 조직에 대한 부적절한 혈액 공급)는 테를리프레신 투여 후 일어날 수 있다. 가장 흔한 허혈 연관 유해 사례에는 피부 변색, 청색증, 장 허혈 및 이들의 조합이 포함될 수 있다. 테를리프레신으로 치료된 환자의 심각한 허혈성 사례에는 장 허혈, 혈관 피부 장애, 청색증, 망상 청피반, 심근경색증, 불량한 말초 순환, 심근 허혈 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 허혈성 사례의 병력과 특정 심장 질환이 있는 환자에게는 테를리프레신을 주의해서 사용해야 한다. 허혈성 이상 반응을 암시하는 징후 또는 증상을 경험하는 환자의 경우, 테를리프레신 용량을 감소시키거나 영구적으로 중단해야 한다. 본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 허혈이 있는 환자의 경우 테를리프레신 치료를 감소시키거나 중단한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하고, 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료는 환자에게 피부, 심장, 혈관, 위장 허혈 또는 이들의 조합이 있는 경우 테를리프레신 투여를 감소시키거나 중단한다. "허혈" 및 "허혈성 사례"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 테를리프레신 용량은 체액 과부하, 폐렴, 기관지경련, 또는 폐 부종의 존재에서 증가되지 않는다. 본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 테를리프레신으로 치료하는 동안 체액 과부하에 대해 환자를 모니터링하는 단계; 및, 체액 과부하가 일어나는 경우 테를리프레신 용량을 감소시키거나 중단하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태에서, 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법은 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 6시간마다 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료후 발생한 폐 부종, 새로운 개시 또는 악화되는 폐렴, 또는 흡인 위험이 있는 미분해 간 뇌병증 ≥ 3등급이 있는 경우 테를리프레신 치료를 즉시 중단한다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자 또는 전체 생존율을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자에서 혈청 크레아티닌 (SCr) 수준을 측정하는 단계; 및 환자가 혈청 크레아티닌 (SCr) < 5 mg/dl을 갖는 경우 테를리프레신 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 전체 ICU 또는 병원 입원을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자에서 혈청 크레아티닌 (SCr) 수준을 측정하는 단계; 및 환자가 SCr < 5 mg/dl를 갖는 경우 테를리프레신 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태는 간신장 증후군 1형 (HRS-1)을 가지고 있는 환자의 완전 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자에서 혈청 크레아티닌 (SCr) 수준을 측정하는 단계; 환자의 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 환자의 SCr 수준이 1.5 mg/dl일 때까지 테를리프레신을 계속 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 간신장 증후군 1형 (HRS-1)을 가지고 있는 환자의 부분 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 환자에서 혈청 크레아티닌 (SCr) 수준을 측정하는 단계; 환자의 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및 환자가 혈청 크레아티닌에서 20% 초과의 개선을 경험할 때까지 테를리프레신을 계속 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양태 및 특징은 다음 설명에서 부분적으로 설명되며, 명세서를 검토하면 당업자에게 명백해지거나 개시된 요지의 실시를 통해 학습될 수 있다.
본 발명의 구현예의 추가 특징, 그 특성 및 다양한 이점은 또한 출원인이 고려한 최상의 모드를 예시하며, 동일한 참조 문자는 전체에서 동일한 부분을 나타내는 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명을 고려하면 더욱 명백해질 것이고; 여기서:
도 1은 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 2는 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 3은 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적 구현예로부터의 예상치 못한 결과 세트를 예시하고;
도 4는 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 5는 ACLF 등급에 따라 테를리프레신으로 치료된 환자와 치료되지 않은 환자의 90일 생존율을 보여주는 그래프이고;
도 6a는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대한 기준선 및 치료 종료 시 신부전 환자의 백분율을 보여주고;
도 6b는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대한 기준선 및 치료 종료 시 호흡 부전 환자의 백분율을 보여주고; 그리고
도 6c는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대해 ACLF 등급 ≤ 2 및 ACLF 등급 ≥ 3인 호흡 부전 환자의 백분율을 보여준다.
도 1은 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 2는 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 3은 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적 구현예로부터의 예상치 못한 결과 세트를 예시하고;
도 4는 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시하고;
도 5는 ACLF 등급에 따라 테를리프레신으로 치료된 환자와 치료되지 않은 환자의 90일 생존율을 보여주는 그래프이고;
도 6a는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대한 기준선 및 치료 종료 시 신부전 환자의 백분율을 보여주고;
도 6b는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대한 기준선 및 치료 종료 시 호흡 부전 환자의 백분율을 보여주고; 그리고
도 6c는 테를리프레신 및 위약으로 치료된 환자에 대해 ACLF 등급 ≤ 2 및 ACLF 등급 ≥ 3인 호흡 부전 환자의 백분율을 보여준다.
본 개시내용의 원리 및 구현예는 테를리프레신을 포함하는 치료 프로토콜을 수반하는 환자의 신장 병태를 개선하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 개시내용의 다양한 구현예는 테를리프레신 또는 테를리프레신과 알부민으로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 "테를리프레신"의 사용은 테를리프레신 또는 염, 디아세테이트 염, 그 수화물, 및/또는 유리 염기를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 테를리프레신의 사용에는 테를리프레신 아세테이트 또는 테를리프레신 디아세테이트 오수화물이 포함될 수 있다. 추가 예에서, 테를리프레신은 이의 임의의 다른 적합한 염 또는 수화물 또는 이의 임의의 다른 생물학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "테를리프레신 치료 감소" 및 "테를리프레신 용량 감소"는 테를리프레신 용량을 낮추는 것, 테를리프레신 용량을 차단하는 것, 및/또는 환자가 이전에 증가된 용량으로 처방되거나 예정된 경우 용량을 증가시키지 않는 것을 포함할 수 있다. 테를리프레신 용량의 차단은 유해 사례가 진정될 때까지, 추가 통지가 있을 때까지 또는 환자의 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl이 될 때까지 일시적으로 용량을 차단하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "완화 집단" 또는 "환자의 하위 세트"에는 기준선 ACLF 등급 0-2, 기준선 혈청 크레아티닌 < 5 mg/dL 및/또는 기준선 MELD < 35인 HRS-1 환자가 포함된다. 예를 들어, 완화 집단에서는 기준선 ACLF 3등급, 기준선 혈청 크레아티닌 ≥5 mg/dL인 환자 및/또는 기준선 MELD ≥35인 기준선에서 이식 목록에 있는 환자를 제외한다.
본 개시내용의 구현예에서, 환자는 고통받고 있는 특정 질환 및/또는 증후군을 결정하고 테를리프레신 투여로부터 이익을 얻을 환자에 대한 치료 레지멘을 시작하기 위해 평가된다.
다양한 구현예에서, 환자는 HRS와 같은 급성 신부전으로 복잡해진 말기 간 질환을 갖고 있으며 테를리프레신으로 치료된다.
다양한 구현예에서, 말기 간 질환은 간경화 또는 전격성 간부전일 수 있다. 다양한 구현예에서, 말기 간 질환은 신장 기능 손상으로 인해 복잡해진다.
비보상성 간경변의 HRS-1은 혈역학적 비정상과 관련이 있다. 테를리프레신은 내장 혈관수축을 통해 혈관 내 부피를 증가시켜 HRS-1의 신장 관류를 개선한다. 일부 양태에서, 테를리프레신은 대상부전 간경변 및 HRS-1이 있는 알부민 치료 환자에서 위약보다 더 효과적일 수 있다. 본 개시내용의 양태는 증가된 HRS 역전 확률로 표시되는 바와 같이 테를리프레신 치료에 대한 개선된 반응을 보이는 환자의 진단 방법과 관련이 있다.
테를리프레신 치료 레지멘에 반응할 가능성이 증가된 HRS-1 환자를 확인하는 방법은 환자가 말기 생존 질환 및 신장 기능 손상이 있는 것으로 확인하고, 환자가 또한 SIRS에 대한 3가지 기준 중 적어도 2가지를 나타내는지 확인하는 것을 포함하며, 여기서 3가지 반응 기준은 (1) 4,000개의 세포/mm3 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 초과인 백혈구 수(WBC), (2) 분당 박동(BPM)이 90회를 초과하는 심박수, 및/또는 (3) HCO3<21 mmol/L을 포함하고, HCO3는 동맥 이산화탄소 분압(PaCO2)<32mmHg의 반응 기준에 근접한 대리 측정으로 간주된다. 다양한 구현예에서, > 85 BPM의 심박수 및/또는 HCO3 < 23 mmol/L는 반응 기준으로 적용될 수 있다.
본 개시내용의 양태는 다음 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 또한 나타내는 대상체에서 HRS-1의 치료에 사용하기 위한 테를리프레신과 관련이 있다:
(a) 백혈구 수(WBC)가 4,000개의 세포/mm3 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 초과이고,
(b) 분당 박동(BPM)이 90회를 초과하는 심박수, 및
(c) HCO3 < 21mmol/L, 여기서 HCO3는 동맥 이산화탄소 분압(PaCO2) < 32mmHg의 반응 기준에 근접한 대리 측정으로 간주된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신의 하나 이상의 단일 복용량이 대상체에게 투여되어 HRS-1을 치료한다.
다양한 구현예에서, 초기 테를리프레신 복용량은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg 범위로 4 내지 6시간마다 일련의 단일 용량으로 환자에게 투여되어, 환자는 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg 범위의 테를리프레신을 단일 용량으로 받은 후 4 내지 6시간 후에 또 다른 단일 용량을 받는다. 다양한 구현예에서, 환자는 24시간 주기에 걸쳐 4 내지 6회 용량을 받을 수 있으며, 여기서 각 용량은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 범위이다. 다양한 구현예에서, 총 복용량은 24시간 주기에 걸쳐 4.0 mg을 초과하지 않는다.
도 1에서 나타낸 바와 같이, 테를리프레신 치료 프로토콜의 구현예를 통해 환자를 치료하는 방법의 예시적인 구현예.
다양한 구현예에서, 초기에 혈관확장제를 사용한 치료가 신장 기능의 개선을 제공할 수 있는 말기 간 질환을 갖는 것으로 확인된 환자는 환자의 간경변 및 신부전의 정도를 결정하기 위해 테스트된다.
110에서, 환자는 초기에 말기 간 질환 및 신장 기능 손상이 있는 것으로 확인된다. 다양한 구현예에서, 환자는 간경변 또는 전격성 간부전로 고통받을 수 있으며, 여기서 간경변이 있는 것으로 확인된 환자는 A, B 또는 C의 차일드-푸(Child-Pugh) 점수를 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 차일드-푸 점수가 B 또는 C인 간경변이 있는 환자는 테를리프레신 치료의 생존 가능한 후보로 간주될 수 있다. 다양한 구현예에서, 차일드-푸 점수가 C인 간경변이 있는 환자는 테를리프레신 치료의 생존 가능한 후보로 간주될 수 있다. 말기 간 질환, 특히 간경변의 다양한 합병증이 인지되고 있으며 예후가 매우 불량하다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량을 포함하는 치료 프로토콜은 놀랍게도 혈관확장과 같은 하나 이상의 합병 인자의 역전을 제공하고, 치료 시작 90일 윈도우(window) 이내에 연관된 합병증으로 인한 사망률을 감소시킨다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 치료 프로토콜은 말기 간 질환 및 신장 기능 손상이 있는 환자를 확인하는 것을 포함하며, 확인된 환자는 테를리프레신 투여를 포함하고, 환자가 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내는지를 결정하고, 통제되지 않는 감염, 패혈증, 또는 패혈성 쇼크를 보이는 환자가 테를리프레신 치료에서 제외되는 경우 환자를 테를리프레신 투여에서 제외하고 신장 기능을 개선하는데 효과적인 양으로 환자에게 1일 테를리프레신 복용량을 투여함으로써 테를리프레신 치료를 시작하는 치료로부터 이익을 얻을 수 있고, 신장 기능의 개선은 기준선으로부터 적어도 25%의 SCr 감소, HRS의 역전(SCr 수준이 1.5 mg/dl로 감소하는 것으로 정의됨) 및/또는 확인된 HRS 역전(적어도 48시간 간격으로 1.5 mg/dL의 2개의 혈청 크레아티닌 값으로 정의됨)에 의해 표시된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 90일째에 살아있다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 생존할 가능성이 적어도 60%, 65% 또는 70%일 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 90일째에 살아 있고 이식을 받지 않은 상태이다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 살아 있고 이식을 받지 않은 가능성이 적어도 35%, 40%, 또는 45%일 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 단일 투여당 약 mg 내지 약 10 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 주사제는 2분에 걸쳐 느린 볼루스 주사제로서 정맥내 투여될 수 있으며, 여기서 용량은 4 내지 6시간마다 반복될 수 있다. 요법 4일째(최소 10회 용량 후)에, SCr이 감소했지만 기준선 값에서 30% 미만인 경우, 용량은 6시간(±30분)(8 mg/일)마다 2mg으로 증가될 수 있다. 대상체에게 관상 동맥 질환이 있는 경우; 또는 순환 과부하, 폐 부종 또는 치료 불응성 기관지경련의 임상 환경에서 용량을 늘릴 수 없다. "순환 과부하"와 "체액 과부하"라는 용어는 상호 교환가능하게 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 비-허혈성 유해 사례로 인해 투여가 중단된 경우, 동일하거나 더 낮은 용량(즉, 0.5 내지 1 mg q6h)으로 테를리프레신을 재개할 수 있다.
180에서, 말기 간 질환 및 신장 기능 손상으로 진단되지 않은 환자는 테를리프레신 치료에서 제외된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 3가지 특정 반응 기준에 대해 테스트되며, 여기서 기준은 (1) 백혈구 수(WBC)가 4,000개의 세포/mm3 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 초과인지 여부, (2) 환자는 분당 박동(BPM)이 90회를 초과하는 심박수를 갖는지 여부, 및/또는 (3) 환자가 분당 호흡수 20회를 초과하는 빈호흡 또는 HCO3<21mmol/L를 갖는지 여부의 결정을 포함하고, HCO3는 동맥 이산화탄소 분압(PaCO2)<32mmHg의 반응 기준에 근접한 대리 측정으로 간주된다. 다양한 구현예에서, 환자의 심부 체온이 36℃(96.8℉) 미만 또는 38℃(100.4℉) 초과라는 반응 기준은 환자가 2개 이상의 반응 기준을 갖는 지를 결정하는 데 측정되거나 고려되지 않는다. 일부 예에서, 반응 기준은 SIRS 기준일 수 있다. 다양한 구현예에서, 기준은 임의의 순서로 테스트될 수 있다.
120에서, 환자의 WBC가 < 4,000 또는 > 12,000개의 세포/mm3인지를 결정하기 위해 환자를 테스트한다. 다양한 구현예에서, 테스트는 구체적으로 환자의 백혈구가 4000개의 세포/mm3 (4Х109개의 세포/L) 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 (12Х109개의 세포/L) 초과인 지를 결정하는 것에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 환자의 WBC가 < 5,000 또는 > 12,000개의 세포/mm3인 경우, 환자는 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, 환자는 10%를 초과하는 미성숙 호중구(밴드 형태)의 존재에 대해 테스트되지 않는다. 다양한 구현예에서, WBC를 결정하기 위한 테스트 방법은 해당 분야에 알려진 임의의 방법일 수 있다.
환자의 WBC가 4,000 내지 12,000개의 세포/mm3 범위를 벗어나지 않는 것으로 확인되더라도, 환자가 다른 2가지 반응 기준을 충족한다면 환자는 여전히 SIRS로 진단될 수 있다.
다양한 구현예에서, WBC가 < 4,000 또는 > 12,000개의 세포/mm3인 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주된다.
130에서, WBC가 4,000 내지 12,000개의 세포/mm3 범위를 벗어나지 않는 환자를 테스트하여 환자의 심박수가 > 90 BPM인지를 결정한다. 환자의 심박수가 > 90 BPM인 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, > 85 BPM의 심박수를 갖는 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 환자의 심박수를 결정하기 위한 테스트 방법은 해당 분야에 알려진 임의의 방법일 수 있다.
다양한 구현예에서, 5,000 내지 12,000개의 세포/mm3 범위를 벗어난 WBC를 갖는 환자는 환자의 심박수가 > 90 BPM인지를 결정하기 위해 테스트된다. 환자의 심박수가 > 90 BPM인 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, > 85 BPM의 심박수를 갖는 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다.
185에서, WBC < 4,000 또는 > 12,000개의 세포/mm3와 > 90 BPM의 심박수를 모두 나타내지 않는 환자는 3가지 반응 기준 중 2가지에 적합하지 않은 것으로 간주되므로, 테를리프레신으로 치료해야 하는 요건을 충족하지 않는다. 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 충족하지 못하는 환자는 테를리프레신 치료에서 제외된다. 그러한 환자는 대신 하나 이상의 다른 약리학제 예컨대 노르-에피네프린, 바소프레신, 또는 미도드린과 옥트레오티드의 조합으로 치료될 수 있다. 대안으로 또는 추가로 다음 중 임의의 것을 사용할 수 있다: N-아세틸시스테인, 미소프로스톨 및/또는 BQ123. 또 다른 옵션은 경정맥 간내 문맥전신 션트 (TIPS)이다. HRS-1 환자의 급성 체액 과부하를 관리하기 위해 투석 형태의 신장 지원이 일반적으로 실시되며, 특히 약리학적 요법이 실패하는 경우 더욱 그렇다. 말기 간경변과 HRS에 대한 유일하게 효과적이고 영구적인 치료법은 간 이식이다.
140에서, WBC가 4,000 내지 12,000개의 세포/mm3 범위를 벗어나거나 심박수가 >90 BPM인 환자는 환자가 > 20분당 호흡수 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는지를 결정하기 위해 테스트되었다. 환자가 > 20분당 호흡수 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, HCO3 < 23 mmol/L인 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 환자의 호흡율 또는 HCO3를 결정하기 위한 테스트 방법은 해당 분야에 알려진 임의의 방법일 수 있다.
다양한 구현예에서, 5,000 내지 12,000개의 세포/mm3의 범위를 벗어난 WBC를 갖는 환자는 환자가 >20분당 호흡수인 호흡률 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는지를 결정하기 위해 테스트된다. 환자가 >20분당 호흡수인 호흡율 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, HCO3 < 23 mmol/L인 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자가 4,000 내지 12,000개의 세포/mm3의 범위를 벗어난 WBC를 갖고 환자가 > 20분당 호흡수 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는 경우, 환자는 3가지 반응 기준 중 2가지에 적합한 것으로 간주되므로 달리 제외되지 않는 한 테를리프레신으로 치료해야 하는 요건을 충족한다.
환자가 >90 BPM인 심박수를 갖고 환자가 >20분당 호흡수인 호흡율 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖는 경우, 환자는 3가지 반응 기준 중 2가지에 적합한 것으로 간주되므로 달리 제외되지 않는 한 테를리프레신으로 치료해야 하는 요건을 충족한다.
135에서, 4,000 내지 12,000개의 세포/mm3의 범위를 벗어난 WBC를 갖지만 > 20분당 호흡수 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖지 않는 환자는 환자의 심박수가 > 90 BPM인지를 결정하기 위해 테스트된다 환자의 심박수가 > 90 BPM인 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, > 85 BPM의 심박수를 갖는 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다.
환자 5,000 내지 12,000개의 세포/mm3의 범위를 벗어난 WBC를 갖지만, 환자는 > 20분당 호흡수 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 갖지 않는 하나 이상의 구현예에서, 환자는 환자의 심박수가 > 90 BPM인지를 결정하기 위해 테스트된다 환자의 심박수가 > 90 BPM인 경우, 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다. 다양한 구현예에서, >85BPM의 심박수를 갖는 환자는 해당 반응 기준을 충족하는 것으로 간주될 것이다.
환자가 >20분당 호흡수인 호흡율 또는 HCO3 < 21 mmol/L 및 > 90 BPM인 심박수를 갖고 환자가 >20분당 호흡수인 호흡율 또는 HCO3 < 21 mmol/L을 갖는 경우, 환자는 3가지 반응 기준 중 2가지에 적합한 것으로 간주되므로 달리 제외되지 않는 한 테를리프레신으로 치료해야 하는 요건을 충족한다.
186에서, (1) > 20분당 호흡수인 호흡율 또는 HCO3 < 21 mmol/L를 나타내지 않고 (2) > 90 BPM인 심박수를 나타내지 않는 환자는 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지에 적합하지 않은 것으로 간주되므로, 테를리프레신으로 치료해야 하는 요건을 충족하지 않는다. 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 충족하지 못하는 환자는 테를리프레신 치료에서 제외된다. 그러한 환자에 대한 선택적인 대체 치료법은 상기에 기재되어 있다.
반응 기준에 대한 테스트가 예시적인 구현예에 대해 특정 순서로 논의되었지만, 테스트는 임의의 특정 순서로 수행될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자 온도는 테를리프레신에 대한 환자 반응의 정확한 징후를 제공하지 못할 수 있기 때문에 온도는 반응 기준이 아니다. 다양한 구현예에서, 환자 체온은 반응 기준 세트로부터 제외된다.
150에서, 신장 기능 손상이 있는 말기 간 질환을 가지고 있고 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지에 적합한 환자는 테를리프레신 투여를 시작한다. 하나 이상의 구현예에서, 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 환자는 테를리프레신 치료에서 제외된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 1일 내지 4일 동안 환자에게 투여된다. 다양한 구현예에서, 환자가 유해 사례를 경험하지 않는 한, 환자에게 4일 동안 테를리프레신이 투여된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 IV 드립(drip)으로 환자에게 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 치료 프로토콜은 IV 드립으로 약 4시간 내지 약 6시간에 걸쳐 테를리프레신 복용량을 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 범위로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자에게 1 내지 4일 동안 약 4 내지 6시간마다 IV로서 테를리프레신이 투여된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 적어도 4일 동안 투여될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자에게는 1 내지 4일 동안 약 4 내지 6시간마다 2분에 걸쳐 느린 볼루스로서 테를리프레신이 투여된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 적어도 4일 동안 투여될 수 있다.
160에서, 테를리프레신이 투여되는 환자는 환자가 테를리프레신에 반응하는 지를 결정하기 위해 1일 내지 4일의 투여 기간 동안 적어도 1회 테스트된다. 다양한 구현예에서, 환자는 기준선을 확립하기 위해 테를리프레신 투여를 시작하기 전에 1회 및 테를리프레신 투여 1 내지 4일 동안 1회, 또는 기준선을 확립하기 위해 테를리프레신 투여를 시작하기 전에 1회 및 테를리프레신 투여의 마지막 4일에 1회 테스트될 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자의 크레아티닌 수준은 환자의 혈청 크레아티닌이 감소했는 지를 결정하고, 환자의 초기 기준선 값으로부터 약 1.0 mg/dL 이상, 또는 약 1.0 mg/dL 내지 약 2.0 mg/dL 범위의 혈청 크레아티닌 수준 감소, 또는 약 1.7 mg/dL 감소는 신장 기능의 개선을 나타내고, 환자가 테를리프레신에 반응하고 있는 지를 결정하기 위해 측정된다.
다양한 구현예에서, 신장 기능의 개선은 테를리프레신을 받은 환자에서 혈청 크레아티닌 수준이 약 25% 또는 약 30% 감소함으로써 나타난다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 테를리프레신 투여가 시작된 후 4일의 기간 각각 동안 1일 1회 또는 격일로 1회 혈청 크레아티닌 수준을 측정할 수 있으며, 여기서 테를리프레신 투여 첫날에 이루어진 측정은 기준선 크레아티닌 수준으로 기록되어 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 방법은 테를리프레신 투여 1일 내지 4일 동안 환자의 SCr 수준을 테스트하고, 테를리프레신 투여 1일 내지 4일 마지막까지 환자의 SCr 수준 감소가 있는지를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
혈청 크레아티닌 수준은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 알칼리성 피크레이트를 사용한 Jaffe 반응에 의해 측정될 수 있다.
GFR은 외인성 마커, 예컨대 이눌린, 아이오헥솔, 이오팔라메이트, 및 Cr51-EDTA의 청소능 연구에 의해, 또는 동위원소 희석-질량 분광분석(IDMS)을 기반으로 한 참조 방법으로 추적할 수 있는 크레아티닌 테스트 방법을 사용하여 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 직접 측정될 수 있다.
170에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준의 감소로 입증되는 테를리프레신 투여에 대해 양성 반응을 보이는 환자는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg 범위의 복용량으로 테를리프레신에 대해 계속된다. 다양한 구현예에서, 환자에게 투여되는 복용량은 측정된 혈청 크레아티닌 수준(들)에 기초하여 조정될 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신이 투여되는 환자는 환자가 테를리프레신을 투여받는 전체 기간 동안 그의 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준은 매일, 격일로, 3일마다 또는 4일마다 검사하여 환자가 여전히 테를리프레신 치료에 긍정적으로 반응하고 있는지 확인할 수 있다.
다양한 구현예에서, 치료 첫 2 내지 3일 동안 SCr이 < 1.5 mg/dL으로 감소한 경우, 환자의 테를리프레신 복용량은 환자에게 테를리프레신을 투여한 지 2 내지 3일 후에 약 0.5 mg에서 약 1.0 mg, 약 1.0mg 에서 약 2.0 mg으로 증가될 수 있다.
다양한 구현예에서, 복용량은 환자가 회복을 보일 때까지, 또는 환자가 더 이상 개선을 보이지 않을 때까지 1일 이상의 기간 동안 4 내지 6시간마다 반복될 수 있다. 테를리프레신은 약 2일 내지 약 16일 범위의 기간 동안, 또는 약 4일 내지 약 8일 범위의 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 기간은 약 7일 범위이다. 다양한 구현예에서, 완전한 반응이 있을 때까지 테를리프레신 치료가 계속될 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신을 사용한 환자의 치료 지속기간은 1 내지 28일일 수 있다.
190에서, 4일의 마지막까지 개선이 보이지 않는 환자는 테를리프레신 투여를 중단할 수 있으며, 이 경우 테를리프레신을 투여한 1 내지 4일에 걸쳐안 혈청 크레아티닌 수준이 감소하는 것으로 개선이 나타난다. 다양한 구현예에서, 치료에 대한 반응을 나타내는 혈청 크레아티닌 수준의 감소가 있는지를 결정하기 위해 테를리프레신으로 치료를 시작한 후 3일 또는 4일째에 환자를 테스트할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 감염이 의심되는 경우 테를리프레신 투여를 시작하기 전에 문서화되거나 의심되는 감염에 대한 2일의 항-감염 요법을 환자에게 제공한다. 다양한 구현예에서, 환자에게 항-감염 요법을 투여한 후 테를리프레신 치료 프로토콜을 시작할 수 있다.
도 2는 테를리프레신 치료 프로토콜의 예시적인 구현예를 예시한다.
본 개시내용의 원리 및 구현예는 또한 HRS-1 및 3개의 특정 반응 기준 중 2개 이상을 갖는 것으로 확인된 환자에게 4 내지 6시간마다 IV로서 테를리프레신을 제공하는 것에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 (1) 백혈구 수(WBC) <4 또는 >12개의 세포/μL; (2) 심박수(HR)>90분당 박동(bpm) 및 (3) HCO3 < 21 mmol/L에 대해 테스트된다.
비-SIRS 환자는 전술한 반응 기준이 <2인 대상체로 정의된다.
다양한 구현예에서, 온도는 반응 기준으로 사용되지 않는다.
본 개시내용의 하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신은 신장의 혈관수축을 완화하고 초기 기준선으로부터 약 1.7 mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준의 감소로 나타나는 신장 기능을 개선하기 위해 특정 세트의 증상을 나타내는 환자에게 투여된다.
210에서, 말기 간 질환을 나타낼 수 있는 하나 이상의 환자는 복수를 동반한 간경변으로 고통받고 있는 지, 그리고 혈청 크레아티닌 수준이 > 133 μmol/l인 지를 결정하기 위해 테스트된다. HRS가 있는 것으로 확인된 환자는 추가 테스트를 받고/거나 병력을 점검하여 초기 혈청 크레아티닌 수준이 2주 이내에 226 μmol/l 초과로 배가되어 1형 HRS를 나타내는 지를 결정한다.
HRS-1이 있고 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지가 있는 환자는 놀랍게도 HRS 징후의 역전으로 표시되는 바와 같이 비-SIRS HRS-1 환자에 비해 테를리프레신 치료에 대해 개선된 반응을 보여주었다. 또한 HRS-1이 있고 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지가 있고 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 없는 환자는 놀랍게도 비 SIRS HRS-1 환자에 비해 테를리프레신 치료에 대한 개선된 반응을 보여주었다. HRS 징후에는 혈청 크레아티닌 수준이 포함될 수 있다.
HRS-1 및 SIRS 환자는 테를리프레신을 받은 후 HRS 역전, 검증된 HRS 역전 또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 90일째에 살아있다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 생존할 가능성이 적어도 60%, 65% 또는 70%일 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 90일째에 살아 있고 이식을 받지 않은 상태이다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 살아 있고 이식을 받지 않은 가능성이 적어도 35%, 40%, 또는 45%일 수 있다.
220에서, 일단 환자가 HRS-1로 고통받는 것으로 확인되면, 환자는 동일한 환자가 SIRS를 나타내는 3가지 기준 중 적어도 2가지를 나타내는지 결정하기 위해 테스트되며, 여기서 3가지 기준은 (1) WBC<4 또는 >12개의 세포/μL; (2) HR>90 bpm, 및 (3) HCO3 < 21 mmol/L을 포함한다.
다양한 구현예에서, HRS-1 외에 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내는 것으로 확인되지 않은 환자는 테를리프레신 치료 프로토콜에서 제외된다. HRS-1이 있고 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내는 환자는 놀랍게도 도 3에 나타낸 바와 같이 HRS 징후의 역전으로 표시되는 바와 같이 비-SIRS HRS-1 환자에 비해 테를리프레신 치료에 대해 개선된 반응을 보여주었다.
230에서, HRS-1을 갖는 것으로 확인되고 적어도 2개의 반응 기준을 나타내는 환자를 테스트하여 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있을 수 있는지를 결정하고, 여기서 통제되지 않는 감염, 패혈증, 또는 패혈성 쇼크는 테를리프레신 치료 프로토콜에서 제외된다.
240에서, HRS-1을 가지고 있고 3가지 반응 기준 중 최소 2가지를 가지며 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 없는 환자는 테를리프레신 치료를 시작한다. 하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 치료는 환자가 HRS-1 및 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 모두 갖는다는 초기 진단의 48시간 이내에 시작된다. 환자가 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 갖는지 여부에 대한 결정이 HRS-1 및 반응 기준 모두의 초기 진단 48시간 후에 발생하는 다양한 구현예에서, 치료 프로토콜은 초기 진단 48시간 내에 시작되며, 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 나타나거나 결정되면 치료가 종료될 수 있다.
다양한 구현예에서, 환자에 대한 테를리프레신의 투여 시작 전에 환자에 대한 기준선 혈청 크레아티닌 수준을 결정할 수 있으며; 기준선 혈청 크레아티닌 수준을 결정한 지 2일 이내, 3일 이내, 또는 4일 이내에 테를리프레신 투여를 시작하였다. 다양한 구현예에서, 환자는 이전에 결정된 기준선 혈청 크레아티닌 수준과 비교하여 환자가 혈청 크레아티닌 수준의 감소를 나타내는 지를 결정하기 위해 테를리프레신 투여 시작 후 4일 이내에 적어도 1일 1회 테스트될 수 있다.
250에서, 환자의 테를리프레신 치료가 시작되고 환자는 테를리프레신의 복용량을 받는다. 하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신은 24시간에 걸쳐 느린 주입으로 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 24시간 주기 동안의 복용량은 약 2.0 mg 내지 약 12 mg의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 24시간 주기 동안의 복용량은 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 약 4시간 내지 약 6시간 동안 지속되고 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 복용량을 포함하는 연속 정맥내(IV) 드립으로서 투여된다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 2분에 걸쳐 느린 볼루스 주사로서 4 내지 6시간마다 정맥내 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 복용량일 수 있다. 복용량은 느린 IV 볼루스 주사에 의해 약 4시간마다, 약 5시간마다, 약 6시간마다, 약 7시간마다, 약 8시간마다, 약 9시간마다, 약 10시간마다, 약 11시간마다, 또는 약 12시간마다 투여될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 복용량은 느린 IV 볼루스 주사에 의해 약 6시간마다 투여될 수 있다. 볼루스 주사는 약 1분, 약 2분, 약 3분, 약 4분, 또는 약 5분에 걸쳐 제공될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 볼루스 주사는 약 2분에 걸쳐 제공될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신은 HRS-1 및 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내는 환자를 치료하는 데 사용된다. 다양한 구현예에서, 환자는 또한 HRS-1 환자를 치료하기 위해 테를리프레신을 사용하기 전에 환자가 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 갖지 않는지 확인하기 위해 테스트된다.
다양한 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 계속되는 IV 공급으로 주어진다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 2분에 걸쳐 느린 볼루스 주사로서 6시간마다 정맥내로 투여되는 1 mg이다.
다양한 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 볼루스로 주어지지 않는다.
테를리프레신은 환자에게 최대 4일 동안 투여될 수 있으며, 여기서 환자는 4일 동안 매일 테스트를 받아 환자가 테를리프레신 치료에 반응하는지 여부를 결정할 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신 치료에 대한 반응은 환자의 혈청 크레아티닌 수준의 변화에 의해 표시될 수 있으며, 여기서 적응증은 기준선으로부터 적어도 25%의 SCr 감소일 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 적어도 4일 동안 투여될 수 있다.
260에서, 테를리프레신 치료 4일 후 혈청 크레아티닌 변화량을 측정하고, 혈청 크레아티닌 수준가 개선되면 테를리프레신 치료를 계속한다. 다양한 구현예에서, 치료 4일 후 혈청 크레아티닌 수준의 충분한 개선은 혈청 크레아티닌 수준의 적어도 1.0 mg/dL 감소, 또는 혈청 크레아티닌 수준의 약 1.7 mg/dL 감소로 표시된다.
다양한 구현예에서, 이전 1 내지 4일에 걸쳐 개선이 나타난 경우, 환자는 추가 3일 내지 8일 동안 테를리프레신을 받는다. 다양한 구현예에서, 이전 1 내지 4일에 걸쳐 개선이 나타난 경우, 환자는 추가 3일 내지 4일 동안 테를리프레신을 받는다.
다양한 구현예에서, 환자가 혈청 크레아티닌 수준의 감소를 나타내는 경우, 환자에 대한 테를리프레신 투여는 초기 4일 이후 추가 3일 내지 12일 동안 계속된다. 다양한 구현예에서, 환자에 대한 테를리프레신 투여는 적어도 하나의 SCr 값 < 1.5 mg/dL이 얻어질 때까지 계속될 수 있다. 다양한 구현예에서, HRS 역전이 각각 13일째 또는 14일째에 처음 달성된 경우 치료 지속기간은 최대 15일 또는 16일까지 연장될 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신을 사용한 환자의 치료 지속기간은 1 내지 28일일 수 있다. 다양한 구현예에서, 혈청 크레아티닌 수준의 감소는 기준선으로부터 적어도 1% 또는 적어도 5% 또는 적어도 10% 또는 적어도 15% 또는 적어도 20% 또는 적어도 25%의 SCr 감소로 표시될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지인, 테를리프레신 치료 프로토콜을 시작하기 전 및/또는 환자가 HRS-1을 갖는다고 결정하기 전에 알부민을 투여받았을 수 있다. 다양한 구현예에서, 알부민은 환자에게 테를리프레신 투여를 시작하기 7일 내지 2일 전에 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 알부민 치료는 환자 체중 1kg당 알부민 1 g을 환자에게 1일당 최대 100g의 알부민까지 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 알부민은 약 20 g/일 내지 약 50 g/일의 범위로 투여될 수 있으며, 여기서 알부민은 환자에게 테를리프레신이 투여되는 기간 동안 투여될 수 있다.
3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내는 HRS-1 환자를 테를리프레신으로 치료하는 방법의 비제한적 구현예는 이러한 치료가 필요한 환자에게 테를리프레신 복용량을 1 내지 28일 동안 1일 2.0 내지 12.0 mg 범위, 또는 1 내지 7일 동안 1일 2.0 내지 4.0 mg 범위로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 복용량은 계속되는 IV 공급 또는 느린 볼루스 주사로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 구현예는 또한 HRS-1 환자를 치료하고 6시간마다 1회 용량의 테를리프레신을 사용하여 2개 이상의 반응 기준을 충족시키는 것에 관한 것이고, 여기서 용량은 HRS-1의 역전을 달성하기 위해 3 내지 8일 동안 약 0.5 mg 내지 2.0 mg 범위이다.
본 개시내용의 구현예는 또한 환자가 HRS-1 및 3가지 반응 기준 중 적어도 2가지를 나타내지만 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염이 없음을 결정한 후 48시간 이내에 테를리프레신 치료를 개시하는 것에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제학적 제품을 분배하는 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 분배 방법은 테를리프레신을 의료 제공자에게 공급하는 것을 포함하며, 의료 제공자는 1형 간신장 증후군으로 고통받는 환자를 치료할 책임이 있을 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자는 명백한 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염을 갖지 않는다. 다양한 구현예에서, 방법은 명백한 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염이 없는 1형 간신장 증후군으로 고통받고 SCr을 감소시키는 데 효과적인 양의 테를리프레신으로 (1) 4,000개의 세포/mm3 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 초과인 백혈구 수(WBC), (2) 분당 박동(BPM)이 90회를 초과하는 심박수, 또는 (3) HCO3< 21 mmol/L 중 적어도 2가지를 갖는 환자를 치료하도록 의료 제공자에게 권고를 제공하는 것을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 의료 제공자는 권고를 따르고 HRS-1으로 고통받고 있지만 명백한 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염이 없고 SCr을 감소시키는 데 효과적인 양의 테를리프레신으로 (1) 4,000개의 세포/mm3 미만 또는 12,000개의 세포/mm3 초과인 백혈구 수(WBC), (2) 분당 박동(BPM)이 90회를 초과하는 심박수, 또는 (3) HCO3< 21mmol/L 중 적어도 2가지를 갖는 환자에게 치료를 투여한다.
검증된 HRS-1 역전을 달성하는 데 있어서 위약 대비 테를리프레신의 효능은 전신 염증 반응 증후군(SIRS) 환자의 하위군에서 더 뚜렷할 수 있다. 염증성 사이토카인은 HRS-1의 병인과 연루되었다. 어느 한 이론에 제한되지 않고, 테를리프레신은 문맥 압력을 감소시키는 능력을 통해 대상부전 간경변 환자의 소화관 벽을 가로지르는 박테리아 전좌 정도를 감소시켜 결과적으로 내독소혈증을 감소시키고 전염증성 사이토카인 생성을 감소시킬 수 있고, 따라서 환자가 테를리프레신의 혈역학적 효과에 더 쉽게 반응할 수 있다.
도 3은 예시적인 치료 프로토콜에 의해 생성된 예상치 못한 결과를 보여준다.
본 개시내용의 양태는 HRS-1을 치료 및/또는 역전시키는 방법과 관련이 있다. 도 4에서 나타낸 바와 같이, 테를리프레신 치료 프로토콜의 구현예를 통해 HRS-1 성인 환자를 치료하는 방법의 예시적인 구현예.
다양한 구현예에서, 초기에 혈관확장제를 사용한 치료가 신장 기능의 개선을 제공할 수 있는 말기 간 질환을 갖는 것으로 확인된 환자는 환자의 간경변 및 신부전의 정도를 결정하기 위해 테스트될 수 있다. 구현예에서, 치료될 환자는 HRS-1로 진단된 성인 환자이다.
하나 이상의 구현예에서, 1형 간신장 증후군(HRS-1) 성인 환자를 치료하는 방법은 환자에게 테를리프레신을 투여하기 전에 기준선 혈청 크레아티닌(SCr) 수준을 평가하는 단계, 1 내지 3일 동안 IV로 6시간마다 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 1 mg의 테를리프레신의 투여를 시작하는 단계, 투여 개시로부터 4일째 ± 1일에 환자의 혈청 크레아티닌 수준을 평가하는 단계; 및 4일째 ± 1일 평가된 혈청 크레아티닌 수준과 기준선 혈청 크레아티닌 수준의 비교를 기반으로 변형된 테를리프레신 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 최대 14일 동안 적어도 2시간 간격으로 2회 1.5 mg/dL의 연속 혈청 크레아티닌 수준 후 24시간까지 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 단일 투여당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 5.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 2.0 mg, 또는 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.85 mg 내지 약 1.7 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 범위일 수 있다.
한 구현예에서, 투여되는 테를리프레신은 테를리프레신 아세테이트일 수 있다. 테를리프레신 아세테이트 복용량은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 범위로 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 예에서, 테를리프레신 아세테이트 복용량은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 또는 약 4 mg일 수 있다.
테를리프레신은 테를리프레신 0.85 mg(테를리프레신 아세테이트 1 mg과 동일)의 복용량으로 재구성하기 위해 단일 용량 바이알 내의 흰색 내지 황백색 동결건조 분말로 주사용으로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 테를리프레신 아세테이트 복용량은 약 0.5 mg 또는 약 1 mg의 초기 용량으로 주어질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 투여는 1mg의 테를리프레신 아세테이트로 시작될 수 있다. 다른 구현예에서, 테를리프레신 복용량은 초기 용량을 투여한 일정 기간 후에 변경될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 변경된 복용량은 약 2 mg의 테를리프레신 아세테이트일 수 있다.
다양한 구현예에서, 주사제는 2분에 걸쳐 느린 볼루스 주사제로서 정맥내 투여될 수 있으며, 여기서 용량은 4 내지 6시간마다 반복될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 주사제는 IV 드립(drip)으로서 약 4시간 내지 약 6시간에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다.
예에서, 초기 테를리프레신 복용량은 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg 범위로 4 내지 6시간마다 일련의 단일 용량으로 환자에게 투여되어, 환자는 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg 범위의 테를리프레신을 단일 용량으로 받은 후 4 내지 6시간 후에 또 다른 단일 용량을 받는다. 다양한 구현예에서, 환자는 24시간 주기에 걸쳐 4 내지 6회 용량을 받을 수 있으며, 여기서 각 용량은 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg의 범위이다. 다양한 구현예에서, 총 복용량은 24시간 주기에 걸쳐 4.0 mg을 초과하지 않는다. 일부 예에서, 테를리프레신 복용량은 약 0.85 mg 또는 약 1.0 mg의 테를리프레신 아세테이트일 수 있다.
단계 410에서, 일부 구현예에서, 기준선 혈청 크레아티닌 수준은 1일째에 테를리프레신 투여 전에 측정될 수 있다. 그 다음 HRS-1 환자에게 초기 테를리프레신 용량을 투여할 수 있다. 예에서, 초기 테를리프레신 용량은 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg일 수 있으며, 약 1 내지 3일 동안 6시간마다 투여될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 초기 복용량은 약 1.0 mg의 테를리프레신 아세테이트(즉, 0.85 mg의 테를리프레신)일 수 있다.
단계 420에서, (예를 들어 최소 10회 용량 후) 투여 4일째 ± 1일에, 혈청 크레아티닌 수준을 평가하고 기준선 수준과 비교할 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신이 투여되는 환자는 환자가 테를리프레신에 반응하는 지를 결정하기 위해 투여 1일 내지 4±1일 동안 적어도 1회 평가된다. 다양한 구현예에서, 환자는 테를리프레신 투여 3일 또는 4일 마지막에 1회 테스트될 수 있다. 일부 예에서, 혈청 크레아티닌 수준은 투여가 중단될 때까지 계속해서(예를 들어 매일) 평가될 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자에게 투여되는 복용량은 측정된 혈청 크레아티닌 수준(들)에 기초하여 조정될 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신이 투여되는 환자는 환자가 테를리프레신을 받는 전체 기간 동안 혈청 크레아티닌 수준을 모니터링할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준은 매일, 격일로, 이틀 간격으로, 또는 삼일 간격으로 테스트하여 환자가 여전히 테를리프레신 치료에 긍정적으로 반응하고 있는지 확인할 수 있다.
혈청 크레아티닌 수준은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 알칼리성 피크레이트를 사용한 Jaffe 반응에 의해 측정될 수 있다. GFR은 외인성 마커, 예컨대 이눌린, 아이오헥솔, 이오팔라메이트, 및 Cr51-EDTA의 청소능 연구에 의해, 또는 동위원소 희석-질량 분광분석(IDMS)을 기반으로 한 참조 방법으로 추적할 수 있는 크레아티닌 테스트 방법을 사용하여 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 직접 측정될 수 있다.
다양한 구현예에서, 환자의 크레아티닌 수준은 환자의 혈청 크레아티닌이 감소했는 지를 결정하고, 환자의 초기 기준선 값으로부터 약 1.0 mg/dL 이상, 또는 약 1.0 mg/dL 내지 약 2.0 mg/dL 범위의 혈청 크레아티닌 수준 감소, 또는 약 1.7 mg/dL 감소는 신장 기능의 개선을 나타내고, 환자가 테를리프레신에 반응하고 있는 지를 결정하기 위해 평가된다. 일부 예에서, 평가된 혈청 크레아티닌 수준은 기준선 혈청 크레아티닌 수준보다 30% 이상 낮을 수 있고, 기준선 혈청 크레아티닌 수준보다 1% 내지 29% 낮을 수 있거나, 기준선 혈청 크레아티닌 수준보다 0% 이상일 수 있다. 단계 430, 440 및 450에서, 4일째 ± 1일의 평가된 혈청 크레아티닌 수준과 기준선 혈청 크레아티닌 수준의 비교를 기초로 하여 변경된 테를리프레신 복용량이 투여될 수 있다.
단계 430에서, 평가된 SCr 수준이 4일째 ± 1일에 기준선 SCr 수준보다 30% 이상 감소한 경우, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg 복용량의 테를리프레신을 환자에게 6시간마다 계속 투여할 수 있다. 예를 들어, 평가된 SCr 수준이 기준선 SCr 수준보다 30% 이상 감소한 경우, 변경된 복용량은 초기 복용량(예를 들어, 0.5 mg 내지 1.0 mg)과 동일할 수 있다.
단계 440에서, 평가된 SCr 수준이 감소했지만 4일째 ± 1일에 기준선 수준보다 30% 미만 감소한 경우, 테를리프레신 복용량은 6시간마다 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg으로 증가될 수 있다. 예를 들어, 평가된 SCr 수준이 기준선 수준보다 30% 미만 감소한 경우, 변경된 복용량은 6시간(±30분)(8 mg/일)마다 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg의 테를리프레신일 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 변경된 용량은 일 수 있다. 대상체에게 관상 동맥 질환이 있는 경우; 또는 순환 과부하, 폐 부종 또는 치료 불응성 기관지경련의 임상 환경에서 평가 용량은 초기 용량에서 증가할 수 없다. 다양한 구현예에서, 비-허혈성 유해 사례로 인해 투여가 중단된 경우, 동일하거나 더 낮은 용량(즉, 0.5 내지 1 mg q6h)으로 테를리프레신을 재개할 수 있다.
단계 450에서, 평가된 SCr 수준이 4일째 ± 1일에 기준선 SCr 수준 이상인 경우, 테를리프레신 투여를 중단할 수 있다. 예를 들어, 변경된 복용량은 평가된 SCr 수준이 기준선 SCr 수준 이상인 경우 테를리프레신 투여를 중단하는 것일 수 있다.
단계 460에서, 테를리프레신 투여는 환자가 적어도 2시간 간격으로 또는 최대 14일 동안 1.5 mg/dL의 이차 연속 혈청 크레아티닌 값에 도달한 후 24시간까지 계속될 수 있다. 다양한 구현예에서, 복용량은 환자가 회복을 보일 때까지, 또는 환자가 더 이상 개선을 보이지 않을 때까지 1일 이상의 기간 동안 4 내지 6시간마다 반복될 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신을 사용한 환자의 치료 지속기간은 1 내지 14일일 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 적어도 4일 동안 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자가 유해 사례를 경험하지 않는 한, 환자에게 최대 14일 동안 테를리프레신이 투여된다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 또는 적어도 14일 동안 투여될 수 있다. 일부 예에서, 테를리프레신은 약 2일 내지 약 14일 범위의 기간 동안, 또는 약 4일 내지 약 8일 범위의 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 기간은 약 7일 범위이다. 다양한 구현예에서, 완전한 반응이 있을 때까지 테를리프레신 치료가 계속될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 테를리프레신 복용량을 포함하는 치료 프로토콜은 놀랍게도 혈관확장과 같은 하나 이상의 합병 인자의 역전을 제공하고, 치료 시작 90일 윈도우(window) 이내에 연관된 합병증으로 인한 사망률을 감소시킨다.
환자의 치료에는 신장 기능의 개선이 포함될 수 있다. 신장 기능의 개선은 SCr이 기준선에서 적어도 25% 또는 30% 감소, HRS의 역전(SCr 수준이 1.5 mg/dl로 감소한 것으로 정의됨) 및/또는 검증된 HRS 역전(적어도 48시간 간격으로 1.5 mg/dL의 2개의 혈청 크레아티닌 값으로 정의됨)으로 표시된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 90일째에 살아있다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 생존할 가능성이 적어도 60%, 65% 또는 70%일 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 테를리프레신 치료 개시 후 간 이식 후 90일째에 살아있다. 예를 들어, 테를리프레신을 수용한 후 HRS 역전, 검정된 HRS 역전 및/또는 SCr의 30% 초과의 개선을 경험한 환자는 90일째에 생존할 가능성이 적어도 35%, 40%, 또는 45%일 수 있다.
다양한 구현예에서, HRS-1 성인 환자는 또한 SIRS 양성이다. 하나 이상의 구현예에서, 통제되지 않는 감염, 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 환자는 테를리프레신 치료에서 제외된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 또한 환자가 테를리프레신으로 치료되는 매일 최대 100 g/일의 알부민을 섭취하게 된다. 일부 예에서, 테를리프레신이 중단된 후에도 환자에게 알부민이 계속 투여될 수 있다.
검증된 HRS 역전을 달성할 수 있는 환자의 백분율은 위약보다 테를리프레신을 사용하는 경우 상당히 높을 수 있다. 일부 예에서, 테를리프레신이 투여된 환자는 14일째까지 치료를 받거나 퇴원하는 동안 적어도 2시간 간격으로 1.5 mg/dl의 2개의 연속 SCr 값을 달성할 수 있다. 이는 신장 기능의 강력하고 임상적으로 유의미한 개선을 입증한다. 추가 예에서, 테를리프레신이 투여된 환자는 적어도 10일 동안 신장 대체 요법(RRT)을 중단할 수 있으며, 이는 이러한 신장 기능 개선의 지속성을 강조한다. 테를리프레신을 사용한 HRS 역전의 지속성은 RRT가 필요 없이 적어도 30일째까지 지속될 수도 있다. 다른 예에서, 테를리프레신이 투여된 환자는 적어도 10일 동안 생존을 달성할 수 있으며, 이는 초기 생존의 핵심 임상 결과에 대한 치료 효과를 확립한다. 테를리프레신은 기준선 SCr의 모든 수준에 걸쳐 반응을 유도하는 데 있어 위약보다 우수할 수 있으며, 테를리프레신에 대한 반응 속도는 기준선 SCr과 반비례 관계에 있다.
신장 대체 요법은 HRS-1 및 진행성 만성중 급성 간부전 환자에게 특별한 과제를 제기하며, 테를리프레신 군에서 RRT 비율이 낮고 RRT 없이 생존 기간이 길어지는 것은 임상적으로 관련이 있다. 테를리프레신 군에서 이식 후 기간까지 연장되는 RRT의 필요성이 크게 감소한 것이 중요한 임상적 의미를 갖는 것은 이식 후 RRT는 이식 생존 사망률 및 자원 활용도가 더 나쁜 이식 후 이환율을 예측하는 중요한 인자이기 때문이다.
본 개시내용의 추가 양태에서, HRS-1 및 낮은 MAP를 갖는 환자의 생존율을 증가시키는 방법은 약 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 약 6시간마다 유효 테를리프레신 용량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 용량은 환자의 MAP를 증가시키고 심박수를 감소시키기에 충분하다.
본 개시내용의 다른 양태에서, HRS-1 환자의 생존율을 증가시키는 방법은 약 2분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 약 6시간마다 유효 테를리프레신 용량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 용량은 환자의 확장기, 수축기 및 MAP를 증가시키고 심박수를 감소시키기에 충분하다. 본 개시내용의 추가 양태에서, HRS-1 환자의 생존율을 증가시키는 방법은 약 1 내지 5분에 걸쳐 정맥내(IV) 볼루스 주사에 의해 약 4 내지 10시간마다 약 0.5 mg 내지 약 2 mg의 테를리프레신 아세테이트의 유효 용량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 용량은 환자의 MAP를 증가시키고 심박수를 감소시키기에 충분하다.
테를리프레신은 특정 심각한 유해 사례의 위험이 증가할 가능성이 있는 작용 메커니즘(MOA) 및 계열 효과와 일반적으로 일치하는 역효과를 유발할 수 있다. 테를리프레신을 이용할 때 환자 선택은 매우 중요하다. 테를리프레신 시작 시에 혈청 크레아티닌 ≥ 5 mg/dL 및/또는 모델 말기 간 질환 (MELD) 점수 ≥ 35를 갖는 환자의 효능 및 안전성 결과는 임상 결과의 전환점이 될 수 있다. 예를 들어, SCr ≥ 5 mg/dL, MELD 점수 ≥ 35 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3은 진행된 질환 제시, 신장 기능 반응 감소 및 유해 사례 증가의 역치일 수 있다. 임상의는 늦게 나타나는 HRS-1 또는 진행성 만성중 급성 간부전에서 테를리프레신을 피하는 것을 고려할 수 있으며, 이익의 가능성이 낮다. SCr ≥ 5 mg/dL인 환자에서 테를리프레신 사용은 환자에게 기대 이익이 잠재적 위험을 능가하는 경우에만 고려될 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 약 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자에서 테를리프레신 사용은 환자에게 기대 이익이 잠재적 위험을 능가하는 경우에만 고려될 수 있다. 유해 사례에는 심각하거나 치명적인 결과를 초래할 수 있는 허혈성 또는 호흡기 증상이 포함될 수 있다. 예를 들어, 가능한 호흡기 증상 중 하나는 심각한 호흡 부전이며 이는 주요 안전 문제가 될 수 있다. 일 구현예에서, 호흡 부전의 위험은 확실하게 예측 및 관리되지 않을 수 있다. 호흡 부전의 원인은 여러 가지가 있을 수 있다. 다른 유해 사례에는 명확한 메커니즘이 없는 허혈, 폐렴 또는 패혈증이 있을 수 있다. 체액 과부하 및 연관 알부민 사용의 위험으로 인해 반응의 임상적 제시 및 관리가 복잡해질 수 있다.
본 발명에 대한 유해 사례, 부작용, 및 바람직하지 않은 증상의 관리에는 다양한 완화 전략이 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 요법 동안 체액 과부하를 적극적으로 관리하는 완화 전략을 포함한다. 체액 과부하를 적극적으로 관리하는 것은 알부민, 다른 수액 투여 및/또는 이뇨제의 신중한 사용을 감소시키거나 중단하는 것을 포함할 수 있다. 명확하게 하기 위해, 알부민 투여를 감소시키는 것은 알부민의 용량을 낮추거나 투여를 차단하는 것을 포함할 수 있다. 체액 과부하가 지속되는 경우, 치료 방법은 테를리프레신 치료를 감소시키거나 중단하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 알부민, 기타 수액 투여 및/또는 이뇨제의 신중한 사용을 감소시키거나 중단함으로써 체액 과부하를 관리하는 것이 또한 일어날 수 있고, 환자는 호흡 부전, 중증 신장 질환, 폐 부종, 호흡곤란, 빈호흡, 허혈, 또는 이들의 조합을 추가로 가지고 있다.
예를 들어 증상이 지속되는 경우, 체액 과부하를 적극적으로 관리하는 것에는 테를리프레신 용량 변경이 포함될 수 있다. 증상, 부작용, 또는 유해 사례가 지속되는 경우, 체액 과부하를 적극적으로 관리하는 것에는 테를리프레신 용량 감소, 용량 중단(interruption) 또는 용량 중단(discontinuation)(즉, 치료 중단)이 포함될 수도 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 요법 동안 산소 포화를 모니터링하는 완화 전략을 포함한다. 맥박 산소측정을 통해 산소 포화를 모니터링하면 심각한 호흡기 유해 사례가 발생할 위험이 있는 환자를 확인할 수 있다.
현재 청구된 발명에 따라 치료된 만성중 급성 간부전 (ACLF) 등급 ≥ 3 및/또는 혈청 크레아티닌 ≥ 5 mg/dl인 환자는 심각하거나 치명적인 호흡 부전의 상당한 위험에 처할 수 있다. 한 구현예에서, 완화 전략은 혈청 크레아티닌 ≥ 5 mg/dl인 환자 또는 ACLF 등급 ≥ 3인 환자에서 치료를 멈추거나 중단하는 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 완화 전략은 간성뇌증 점수가 ≥ 3인 환자의 치료를 멈추거나 중단하는 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 또 다른 완화 전략은 혈청 크레아티닌 ≥ 5 mg/dl 또는 간성 뇌병증 점수 ≥ 3 및/또는 ACLF 등급 ≥ 3인 환자를 치료(즉, 제외 기준)에서 제외하는 것이다. 다르게 말하면, 본 발명은 또한 혈청 크레아티닌 < 5 mg/dl, 간성 뇌병증 점수 < 3 및/또는 ACLF 등급 < 3인 경우, 환자만 치료되는 구현예(즉, 포함 기준)를 포함한다. 일부 구현예에서, 테를리프레신은 혈청 크레아티닌이 임계 수준 또는 역치 수준 미만인 환자에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 임계 수준 또는 역치 수준은 약 5 mg/dl일 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준이 < 5 mg/dl인 경우, 테를리프레신은 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 테를리프레신 치료의 지속기간은 SCr ≥ 5 mg/dL을 나타내고 테를리프레신으로 치료된 환자에서 약 6일 내지 약 11일에 비해, SCr < 5 mg/dL을 나타내는 환자의 경우 약 6일 내지 약 7일일 수 있다. 항생제나 알부민을 받는 환자의 비율은 그룹 간에 큰 차이가 없을 수 있다.
추가 구현예에서, 혈청 크레아티닌 수준이 5 mg/dl 미만이고 테를리프레신 용량이 투여된 환자는 테를리프레신을 투여한 혈청 크레아티닌 수준이 5 mg/dl 이상인 환자와 비교하여 유해 사례 가능성 감소, 전체 생존율 증가, 전체 ICU, 비-ICU 또는 병원 입원 감소, 완전 반응 가능성 증가, 및/또는 부분 반응 가능성 증가를 가질 수 있다. 완전 반응은 환자의 SCr 수준이 1.5 mg/dl로 감소한 경우일 수 있다. 일부 예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준이 1.5 mg/dl일 때까지 테를리프레신이 환자에게 계속 투여될 수 있다. 다른 예에서, 테를리프레신은 적어도 2시간 간격으로 2개의 연속 측정된 1.5 mg/dl의 SCr 수준 후 24시간까지 환자에게 계속 투여될 수 있다. 부분 반응은 환자의 SCr 수준이 ≥ 20%, 바람직하게는 ≥ 30% 감소했지만 > 1.5 mg/dL인 경우일 수 있다. 예를 들어, 환자의 혈청 크레아티닌 수준이 20% 초과까지 개선될 때까지 테를리프레신을 환자에게 계속 투여할 수 있다.
더 높은 제시 SCr은 HRS-1 환자에서 더 불량한 효능과 연결될 수 있다. 예를 들어, SCr ≥ 5 mg/dL인 환자는 테를리프레신 투여 시 제시 SCr < 5 mg/dL인 환자에 비해 유해 사례가 발생할 가능성이 훨씬 더 높을 수 있다. 일부 예에서, 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자의 경우 약 10% 내지 약 20%와 비교하여 제시 SCr < 5 mg/dL인 환자의 약 50% 내지 약 60%에서 완전 반응이 달성될 수 있다. 다른 예에서, 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자의 경우 약 10% 내지 약 20%와 비교하여 제시 SCr < 5 mg/dL인 환자의 약 15% 내지 약 25%에서 부분 반응이 달성될 수 있다. 추가 예에서, 제시 SCr ≥ 5mg/dL인 환자는 테를리프레신 투여 시 SCr < 5 mg/dL (각각 약 10% 내지 약 20% 및 약 5% 내지 약 10%)인 환자와 비교하여 체액 과부하 또는 폐 부종 (약 20% 내지 약 30%) 및 다중-장기 부전 (약 25% 내지 약 35%)이 발생할 가능성이 더 높을 수 있다. 전체 생존율은 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자에서보다 제시 SCr < 5 mg/dL인 환자에서 훨씬 더 나을 수 있다. 추가 예에서, SCr < 5인 환자는 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자의 약 5일 내지 약 10일과 비교하여 약 0.5 내지 약 1.5일의 상당히 짧은 ICU 입원 기간을 가질 수 있다. 또 추가 예에서, SCr < 5인 환자는 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자의 약 30일 내지 약 40일과 비교하여 약 20일 내지 약 25일의 상당히 짧은 비-ICU 입원 기간을 가질 수 있다. 더 추가적인 예에서, SCr < 5인 환자는 테를리프레신 투여 시 제시 SCr ≥ 5 mg/dL인 환자의 약 40일 내지 약 45일과 비교하여 약 20일 내지 약 25일의 병원 입원의 상당히 더 짧은 총 기간을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 완화 전략은 호흡기 반응이 있는 환자를 안정시키는 것이다. 다른 인자 중에서, 본 발명은 치료 전에 체액 과부하 및 폐렴을 관리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부로서 사용될 수 있는 완화 전략은 유해 사례 감소, 사망 위험 감소, 사망 발생률 감소 및 이들의 조합을 초래할 수 있다. 사망 위험 감소 또는 사망 발생률 감소에는 전체 생존(예를 들어, 치료 시작 후 90일째에 살아있는 것으로 측정)이 포함될 수 있다.
더 높은 기준선 MELD 점수는 HRS-1 환자에서 더 불량한 효능 (예를 들어 불량한 생존)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 기준선 MELD 점수가 35 초과인 환자는 테를리프레신을 투여했을 때 기준선 MELD 점수가 35 미만인 환자에 비해 유해 사례가 발생할 가능성이 훨씬 더 높을 수 있다. 환자가 MELD 점수 ≥35로 간 이식에 대해 열거되는 경우, 환자는 치료에서 제외될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자가 35 미만의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 가질 때, IV 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하여 HRS-1 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 예에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거되고 기준선 MELD < 35를 갖는다. 다른 예에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않고, MELD 점수 < 35 또는 ≥ 35을 갖는다. 이러한 하위 세트의 환자에게 테를리프레신을 투여하면 환자의 전체 생존율이 증가하고, 환자의 전체 ICU 또는 병원 입원이 감소하며, 환자의 완전 반응이 증가하고/되거나 환자의 부분 반응이 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 기준선 MELD 점수 <35인 환자의 90일째 전체 생존율은 위약 및/또는 테를리프레신으로 치료된 기준선 MELD 점수 ≥ 35인 환자와 비교하여 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 25% 내지 35%, 약 30% 내지 40%, 약 35% 내지 45%, 또는 약 40% 내지 50%까지 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 기준선 MELD 점수 <35인 환자의 90일째 무이식 생존율은 위약 및/또는 테를리프레신으로 치료된 기준선 MELD 점수 ≥ 35인 환자와 비교하여 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 25% 내지 35%, 약 30% 내지 40%, 약 35% 내지 45%, 또는 약 40% 내지 50%까지 증가될 수 있다.
일부 구현예에서, MELD 점수가 35 미만인 환자는 또한 중증 신장 질환, 폐부종, 호흡곤란 또는 이들의 조합을 가질 수 있다.
방법은 환자의 기준선 MELD 점수를 획득하는 단계, 기준선 SCr 수준을 결정하기 위해 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자의 혈청 크레아티닌(SCr) 수준을 획득하는 단계, 및/또는 환자의 만성중 급성 간부전 (ACLF) 등급을 결정하는 단계를 포함할 수 있다 일부 구현예에서, 기준선 SCr이 ≥ 5 mg/dl이고/이거나 ACLF 등급이 ≥ 3인 경우 테를리프레신이 투여되지 않을 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 SCr ≥ 5 mg/dl 및/또는 ACLF 등급 ≥ 3인 환자에서 투여를 중단하거나 테를리프레신 용량을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 테를리프레신 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 기준선 MELD 점수가 35 미만인 환자는 테를리프레신 투여 중단을 위해 SCr 수준이 5 mg/dl 초과이거나 ACLF 등급이 3 이상인지 추가로 모니터링할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거되고 기준선 MELD < 35를 갖는다. 다른 예에서, 환자는 기준선에서 이식에 대해 열거되지 않고, MELD 점수 < 35 또는 ≥ 35을 갖는다.
일부 구현예에서, 기준선 MELD 점수가 < 35인 환자에게 테를리프레신을 투여하면 환자의 사망 위험을 감소시킬 수 있다(즉, 생존율을 증가시킬 수 있다). 환자는 이식에 대해 열거될 수 있고 MELD 점수가 < 35일 수 있다. 한 구현예에서, 기준선 MELD 점수 < 35인 기준선에서 이식 목록에 있는 환자를 치료하는 것은 이식 목록에 있는 환자의 위치를 손상시키지 않는 데 추가로 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 테를리프레신 투여로 인해 이식 목록에서의 환자의 위치가 손상되거나 영향을 받을 위험이 감소할 수 있다.
적극적으로 이식에 대해 열거된 환자만이 이용 가능한 장기를 받을 수 있다. 간 이식을 받을 때까지의 대기 시간은 다른 인자(예를 들어, MELD 점수, 지리학적 영역, 혈액형)에 따라 다르며 MELD 점수에 따라 며칠에서 몇 달까지 달라질 수 있다. 테를리프레신으로 치료하는 동안 또는 직후에 이식을 받을 가능성이 있는 환자를 제외하면 그러한 환자가 테를리프레신 요법의 임의의 역효과, 예를 들어, 호흡 부전으로 인해 이식을 받지 못할 위험을 감소시킬 수 있다. 이는 또한 간을 기다리는 동안 사망 위험이 가장 높은 환자에게 우선순위를 부여하여 가장 필요한 환자에게 간을 제공한다.
예를 들어 이식 목록에 있는 MELD 점수가 ≥ 35인 환자는 이식 목록에서 상위에 있을 수 있으므로 테를리프레신으로 치료하는 것보다 간 이식을 기다리는 것이 치료 시간을 더 빠르게 할 수 있다. 따라서 기준선 MELD 점수가 ≥ 35인 간 이식에 대해 열거된 환자를 치료하지 않으면 환자가 이식 목록에서 자리를 유지하고 처음에 테를리프레신으로 치료를 받은 경우보다 더 빨리 이식을 받을 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자가 목록부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 약 5.6개월 이상인 환자 집단에 속하는 경우에만 환자는 치료될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 환자가 열거부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 0.23개월(약 7일) 이하인 환자 집단에 속하는 경우, 환자는 치료에서 제외될 수 있다. 추가 구현예에서, 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원, 및/또는 병원 입원의 총 기간은 기준선 MELD 점수 < 35, < 5 mg/dl의 기준선 SCr 수준, 및/또는 <3의 SCLF 등급을 갖는 환자로 인해 단축될 수 있다.
일부 구현예에서, 테를리프레신 투여는 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 것은 호흡 부전이 있는 환자에서 일어난다. 예를 들어, 기준선 MELD 점수가 < 35인 환자에게 테를리프레신을 투여하면 기준선 MELD 점수가 ≥ 35인 환자에 비해 환자의 호흡 부전 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.
투여되는 테를리프레신 용량은 0.5 mg 내지 약 2 mg의 테를리프레신 아세테이트일 수 있고 약 1 내지 5분에 걸쳐 IV 볼루스 주사에 의해 4 내지 10시간마다 투여될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 테를리프레신은 2분에 걸쳐 IV 볼루스 주사로 6시간마다 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 산소 포화를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 산소 포화의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, HRS 환자를 치료하는 방법은 맥박 산소측정을 통해 기준선 산소화 수준(SpO2)을 수득하는 단계, 환자가 저산소증을 겪지 않는 경우 IV 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계, 및 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 SpO2를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 환자의 SpO2는 테를리프레신의 첫 번째 용량 전에 기준선에서 수득될 수 있고, 그 다음 1일 적어도 3회, 1일 적어도 4회, 1일 적어도 5회, 1일 적어도 6회 또는 테리프레신 투여 기간 동안 계속해서 모니터링될 수 있다. 환자의 산소 포화(SpO2)는 저산소증에 대해 모니터링될 수 있다 SpO2 값이 <90%이면 어느 정도 저산소증이 있음을 나타낼 수 있다. 흡기산소분율(FiO2)도 폐 기능의 징후로 모니터링될 수 있다. 예를 들어, FiO2 ≥ 0.36은 폐 기능 손상의 징후일 수 있다. 한 구현예에서, 방법은 저산소증이 검출되는 경우 투여를 중단하거나 테를리프레신 용량을 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 방법은 테를리프레신으로 치료하는 동안 체액 과부하에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 그 다음 체액 과부하가 발생하면 테를리프레신 용량을 감소시키거나 중단할 수 있다. 체액 과부하가 발생하면 환자에게 이뇨제를 투여할 수도 있다.
한 구현예에서, 방법은 테를리프레신의 투여 동안 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이어서, 환자의 SCr 수준이 1.5 mg/dl일 때까지 또는 환자가 SCr의 20% 초과 개선을 경험할 때까지 투여를 계속할 수 있다. 일부 예에서, 환자가 혈청 크레아티닌에서 30% 초과의 개선을 경험할 때까지 투여는 계속된다.
또한 호흡 부전, 심각한 유해 사례, 사망 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 위험을 감소시키기 위해 치료에 적격 환자 집단을 완화 집단으로 축소한 다음 IV 주사에 의해 완화 집단의 환자에게 테리프레신의 용량을 투여하여 HRS-1 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다 완화 집단에서는 기준선 ACLF 3등급, 기준선 혈청 크레아티닌 ≥ 5 mg/dL인 환자 및/또는 기준선 MELD ≥ 35인 기준선에서 이식 목록에 있는 환자를 제외한다. 이러한 완화 집단이 테를리프레신으로 치료된 전체 집단에 비해 생존율이 개선되고 호흡 부전의 발생률이 낮으며 이식전 사망률이 낮다는 것은 놀라운 일이었다. 기준선 ACLF 등급 0-2, 기준선 SCr < 5 mg/dL을 갖고/갖거나 기준선 MELD < 35로 기준선에서 이식에 대해 열거된 HRS-1 환자의 치료는 간 이식 발생률에 유리한 영향을 미칠 수 있으며 간 이식에 대해 열거된 환자가 테를리프레신의 잠재적인 역효과로 인해 이식을 받지 못하게 될 위험을 최소화할 수 있다.
이러한 HRS 환자 하위 세트(예를 들어, 완화 집단)을 치료하면, 위약과 비교하여 테를리프레신을 사용하면 검증된 HRS 역전 비율이 높아지고 신장 대체 요법(RRT) 발생률이 낮아지며 RRT 없는 생존 기간이 유리해진다. 예를 들어, 치료된 환자의 이러한 하위 세트는 낮은 호흡 부전의 발생률, 전체 사망률 및 이식전 사망률을 포함하여 전체 전체에 비해 위험이 감소할 수 있다. 일부 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단에서 환자의 30일째까지의 전체 생존율, 검증된 HRS 역전, HRS 역전, HRS 역전의 지속성, SIRS 하위군에서의 HRS 역전, 및/또는 HRS 재발 없이 검증된 HRS 역전은 테를리프레신으로 치료된 전체 집단과 비교하여 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 25% 내지 35%, 또는 약 30% 내지 40%을 포함하여 약 5% 내지 50%까지 증가될 수 있다. 다른 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단에서 환자의 30일째까지의 전체 생존율, 검증된 HRS 역전, HRS 역전, HRS 역전의 지속성, SIRS 하위군에서의 HRS 역전, 및/또는 HRS 재발 없이 검증된 HRS 역전은 전체 집단 또는 위약을 받은 완화 집단과 비교하여 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 25% 내지 35%, 약 30% 내지 40%, 약 35% 내지 45%, 약 40% 내지 50%, 약 50% 내지 60%, 약 60% 내지 70%, 약 70% 내지 80%, 약 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%를 포함하여 약 5% 내지 100%까지 증가될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 전체 집단 또는 위약을 받은 완화 집단과 비교하여 테를리프레신으로 치료된 완화 집단에서 90일째까지 생존한 환자의 RRT 발생률이 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 25% 내지 35%, 약 30% 내지 40%, 약 35% 내지 45%, 또는 약 40% 내지 50% 증가일 수 있다. 다양한 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단의 환자는 테를리프레신으로 치료된 전체 집단의 환자와 비교하여 14일째, 30일째 또는 60일째까지 RRT 없이 생존 가능성이 증가할 수 있다. 예를 들어, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단의 환자는 테를리프레신으로 치료된 전체 집단의 환자와 비교하여 14일째, 30일째 또는 60일째까지 RRT 없이 생존 가능성이 약 2% 내지 약 20%, 약 5% 내지 15%, 또는 약 10% 내지 20% 증가할 수 있다. 추가 구현예에서, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단의 환자는 위약으로 치료된 전체 집단 또는 위약으로 치료된 완화 집단의 환자와 비교하여 14일째, 30일째, 60일째, 또는 90일째까지 RRT 없이 생존 가능성이 증가할 수 있다. 예를 들어, 테를리프레신으로 치료된 완화 집단의 환자는 위약으로 치료된 전체 집단 또는 위약으로 치료된 완화 집단의 환자와 비교하여 14일째, 30일째 또는 60일째까지 RRT 없이 생존 가능성이 약 2% 내지 약 40%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 20%, 약 20% 내지 30%, 또는 약 30% 내지 40% 증가할 수 있다.
실시예
실시예 1:
HRS 1형에 대한 테를리프레신의 효능을 평가하기 위해 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구("REVERSE")가 수행되었다. 연구의 목적은 정맥내 알부민을 받은 HRS 1형 성인 환자의 치료에서 위약과 비교하여 정맥내 테를리프레신의 효능과 안전성을 결정하는 것이었다. 간경변, 복수 및 2007 International Club of Ascites (ICA) 진단 기준(Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V., Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis, Gut. 2007; 56:1310-1318)에 따른 HRS 제1형 진단을 받은 18세 이상의 남성과 여성이 참여할 자격이 있었다. SCr 수준이 > 2.5 mg/dL이고 2주 이내에 SCr이 배가하거나 시간 경과에 따라 SCr 수준이 변화하여 2주 이내에 2배와 같거나 그 이상의 기울기를 갖는 궤적을 나타내는 환자가 등록되었다.
제외 기준은 간경변 및 복수에 버금가는 기능적 신장 손상이 있고, 테를리프레신을 안전하게 투여할 수 있고 활성 연구 기간 동안 생존할 것으로 예상되는 개체로로 제한된 환자 샘플을 생성하기 위한 것이다. 원래 제외 기준 중에는, 다음 소견 중 2개 이상의 존재로 정의되는 전신 염증 반응 증후군(SIRS) 환자에 대한 제외 기준이 있었다: (1) 온도>38℃ 또는 <36℃; (2) 심박수>90/분; (3) > 20/분의 호흡률 또는 < 32 mm Hg의 PaCO2; (4) > 12,000개의 세포/μL 또는 < 4,000/g L의 백혈구 수. 이는 통제되지 않은 감염이 있는 환자 등록에 대한 우려에 근거한 것이다. 그러나 대상부전 간질환 환자는 통제되지 않는 감염이나 패혈증이 없이도 SIRS 기준을 갖는 경우가 많고, SIRS 기준이 2개 이상 존재할 경우 예후가 좋지 않다는 것도 인식되었다(Thabut, et al., "Model for End-Stage Liver Disease Score and Systemic Inflammatory Response Are Major Prognostic Factors in Patients with Cirrhosis and Acute Functional Renal Failure," HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, December 2007, pp. 1872-1882). 더욱이, HRS 1형 정의를 위한 IAC 기준은 패혈증이나 통제되지 않는 감염이 아닌 진행성 세균 감염이 있는 환자를 HRS 1형(감염과 관련된 신장 기능장애와 반대)으로 간주하는 것을 허용한다(Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V., Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis, Gut. 2007; 56:1310-1318). 시험 프로토콜에서는 문서화되거나 의심되는 감염에 대해 2일간의 항감염 요법이 필요했으며, 임의의 SIRS 기준이 근본적인 간 대상부전 또는 기타 비-감염 임상 상황에 의해 설명될 가능성이 가장 높다고 생각되는 등록을 허용하였다. 명백한 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염이 있는 환자는 제외되었다. 이 접근법은 HRS 유형 1 환자의 등록을 과도하게 제한하지 않으면서 심각한 감염 위험이 높은 환자를 등록할 기회를 최소화하는 것으로 느껴졌다.
치료를 위해 선택된 환자는 임상적으로 HRS 1형에 대한 기준을 충족하였고, 여기서 HRS 1형에 대한 ICA 기준은 패혈증이 아닌 진행성 세균 감염이 있는 환자를 감염과 관련된 신장 기능 장애와 달리 HRS 1형으로 간주하는 것을 허용한다. 환자가 항생제 치료에도 불구하고 통제되지 않는 감염의 명백한 징후를 보이는 경우에는 HRS 진단이 이루어지지 않았다.
활성 연구 기간 동안, 맹검 연구 약물에 의한 치료는 적어도 48시간 간격 또는 최대 14일 간격으로 적어도 2개의 SCr 값 < 1.5 mg/dL이 얻어질 때까지 계속되었다. HRS 역전이 각각 13일째 또는 14일째에 처음 달성된 경우 치료 지속기간은 최대 15일 또는 16일까지 연장될 수 있다. 활성 치료군의 환자는 2분에 걸쳐 느린 볼루스 주사로 6시간마다 테를리프레신 1mg을 정맥 내로 받았다. 활성 연구 기간 동안 용량 증가, 연구 중단, 치료 재개 및 치료 완료에 대한 기준이 제공되었다. 위약(6 mL 동결건조 만니톨 용액) 그룹의 환자에 대한 투여 레지멘은 테를리프레신 레지멘과 동일하였다. 추적 기간은 연구 치료 종료 후 시작되어 연구 치료 시작 후 90일에 완료되었다. 생존, 신장 대체 요법 및 이식이 평가되었다.
본 연구에서 환자의 SIRS 하위군은 다음을 포함하는 연구 데이터베이스로부터 이용 가능한 3가지 기준 중 ≥2를 갖는 임의의 대상체로 정의되었다: (1) WBC < 4 또는 > 12 세포/μL; (2) HR > 90 bpm 및 (3) HCO3 < 21 mmol/L. 후자의 기준은 < 32 mmHg인 SIRS 기준 PaCO2의 근사치를 나타낸다. 이 근사치는 PaCO2 값을 이용할 수 있는 HRS 환자에서 관찰된 HCO3와 대상부전 간 질환이 있고 PaCO2가 32 mmHg 미만인 대상체에서 계산된 HCO3로부터 유래되었다. 비-SIRS 하위군은 전술한 <2 기준을 가진 대상체로 정의되었다. SIRS 상태가 테를리프레신 효능에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 SIRS 및 비-SIRS 하위군에서 테를리프레신 반응을 분석하였다.
총 196명의 환자가 연구에 등록되었다. 등록된 196명의 환자 중에서, 58명은 초기에 WBC<4 또는 >12개의 세포/μL, HR > 90 bpm 및 HCO3 < 21 mmol/L를 포함하여 ≥2 SIRS 기준을 갖는 것으로 확인되었으며, 여기서 이 집단은 SIRS 하위군으로 확인되었다. SIRS 하위군을 정의하는 기준에 기초하여, 비-SIRS 및 전체 연구 집단과 비교하여 SIRS 하위군에서 기준선 WBC 및 심박수는 약간 더 높았고 중탄산염은 약간 더 낮았다. 분석 결과를 도 3에 나타낸다.
대상부전 간질환 환자는 통제되지 않는 감염이나 패혈증이 없이도 SIRS 기준을 갖는 경우가 많고, SIRS 기준이 2개 이상 존재할 경우 예후가 좋지 않다는 것도 인식되었다.
하나 이상의 구현예에서, HRS의 역전은 SCr 수준이 1.5 mg/dL로 감소함으로써 표시되고, 확인된 HRS의 역전은 적어도 48시간 간격으로 2개의 SCr 값이 1.5 mg/dL인 것으로 정의된다.
도 3에 도시된 바와 같이, HRS-1을 갖고 있는 것으로 확인된 환자와 테를리프레신 치료 프로토콜에서 SIRS에 대한 3가지 기준 중 적어도 2가지는 위약과 비교하여 검증된 HRS 역전 (32.1% 대 3.3%, p<0.005), HRS 역전 (42.9% 대 6.7%, p<0.002) 및 신장 기능 (SCr의 기준선으로부터의 변화, mg/dL, -1.7 대 -0.5, p<0.0001)에서 통계적으로 유의미한 증가를 나타내었다. 이와 대조적으로, HRS-1이 있고 SIRS 기준이 2개 미만인 환자 그룹에서, 검증된 HRS 역전 대 위약은 14.5% 대 17.4%였고, HRS 역전 대 위약은 15.9% 대 18.8%였고, 및 신장 기능 변화 대 위약은 -0.8 대 -0.7 mg/dL였다. 이러한 결과는 SIRS 기준 중 2개 이상이 존재할 경우, 환자가 테를리프레신 치료에 양성 반응을 보일 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
또한 치료군에서, HRS-1과 SIRS 기준 2개 이상을 동시에 갖춘 환자는 HRS-1로 고통받지만 SIRS 기준 3개 중 2개 이상을 갖추지 못한 환자들과 비슷한 전체 생존율을 보였다(57.1% 대 58%).
실시예 2:
HRS 1형에 대한 테를리프레신의 효능을 평가하기 위해 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구("CONFIRM")가 수행되었다. 연구의 목적은 잘 정의된 HRS-1 환자의 HRS-1 치료에 대해 테를리프레신 및 알부민 대 알부민 단독의 효능과 안전성을 특성화하는 것이었다. 이 연구에서는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 포함 및 제외 기준을 사용하였다.
특히, HRS-1은 International Club of Ascites (ICA)이 개괄한 수정된 이전 기준에 따라 정의되었으며, 간경변과 복수가 있는 성인 환자의 경우, 신장 기능(이뇨제 회수 및 알부민 수액 챌린지 후 48시간 동안 SCr이 <20% 감소)의 개선 없이 2주 이내에 SCr이 실제 또는 예상으로 2배되면서 SCr ≥2.25mg/dL로 신장 기능이 급격히 악화되는 것으로 정의되었다. 대상체는 두 그룹 모두에서 테를리프레신(6시간마다 1 mg IV) 또는 위약과 알부민에 대해 2:1로 랜덤화되었다. 4일째에 검증된 HRS 역전(VHRSR), 신장 대체 요법(RRT), 간 이식(LT) 또는 기준선(BL) 이상의 SCr이 발생하지 않는 한 치료는 14일째까지 계속되었다. 일차 평가변수인 VHRSR은 최소 2시간 간격으로 2개의 연속 SCr 값 1.5 mg/dL로 정의되었으며, 대상자는 제2 SCr 1.5 mg/dL 이후 적어도 10일 동안 RRT 없이 살아있었고; HRS 역전(HRSR)은 SCr이 1.5 mg/dL로 감소한 것이다. 이차 평가변수에는 HRS 역전(치료 동안 모든 SCr 값 1.5 mg/dl), 30일째까지 RRT 없이 HRS 역전, 전신 염증 반응 증후군 환자의 HRS 역전, 30일째까지 재발 없는 검증된 HRS 역전이 포함되었다.
환자는 적어도 18세이었고 간경변, 복수, 급속 진행성 신부전이 있었고 SCr은 14일 이내에 적어도 2.25 mg/dL로 2배로 되었다. 주요 제외 기준에는 7.0 mg/dL을 초과하는 SCr, 랜덤화 2일 이내에 하나 이상의 4L 이상의 대용량 천자, 실질 신장 질환 또는 폐쇄성 요로병증의 증거 또는 패혈증 및/또는 통제되지 않는 세균 감염의 존재가 포함되었다. 심각한 심혈관 질환이 있거나 최근(4주 이내) 신장 대체 요법(RRT)을 받은 환자는 제외되었다.
300명의 대상체가 연구에 등록되었다. 300명의 대상체 중 199명은 테를리프레신에, 101명은 위약(알부민 단독)에 랜덤화되었다. 환자는 SCr(3.4 mg/dL 미만 또는 3.4 mg/dL 이상) 및 등록전 대용량 천자(랜덤화 전 3 내지 14일 이내에 4L 이상 또는 4L 미만의 적어도 하나의 단일 반응)을 정량화하여 계층화되었다. 위약군 (P=0.06)에서 테를리프레신 군 환자(199명 중 165명; 199.4 [146.8] g의 평균 [SD] 총용량) 대 91.1% (101명 중 92명; 239.5 [183.6] g의 평균 [SD] 용량)의 82.9%에서 알부민을 병용 투여하였다. 테를리프레신 군에서는 145명(72.9%), 위약군에서는 72명(71.3%)이 이전에 미도드린 및 옥트레오티드를 받았다.
집단통계학적 특성과 BL 임상 특성은 치료군 간에 유사하였다. 예를 들어, 두 치료군은 유사한 평균 연령, 체중, 키, 성별 분포, 민족 분포, 인종 분포, 알코올성 간염의 존재, 기준선 혈청 크레아티닌, 큰 부피 천자술 (LVP) 램덤화 계층, 기준선 모델 말기 간 질환 (MELD) 점수, 기준선 차일드-푸(Child-Pugh) 점수, 기준선 백혈구 수, 기준선 빌리루빈, 기준선 평균 동맥압 (MAP), 기준선 심박수, 기준선 혈액 요소 질소 (BUN), 기준선 바이카보네이트 (HCO3) 또는 이산화탄소 (CO2), 기준선 온도, 기준선 호흡률, 기준선 만성중 급성 간부전 (ACLF) 등급, 기준선 만성 간부전-패혈증 장기 부전 평가 (CLIF-SOFA) 점수 및 이전 병태/치료의 존재 예컨대 식도 정맥류 출혈 (EVH) 밴딩, 폐렴, 요로 감염 (UTI), 자발성 박테리아 복막염 (SBP), 및 알부민 수령을 가졌다. 각 군에서 LT를 수행한 환자의 비율은 테를리프레신에서 23.1%이고, 위약에서 28.7%였다.
환자가 할당된 치료를 받기 전에 기준선 SCr 값을 평가하였다. 환자는 6시간(±30분)마다 2분에 걸쳐 정맥 내 투여되는 맹검 할당 치료(테를리프레신 또는 위약) 1 mg을 받았다. 현재 가이드라인에 따라, 모든 대상체에게 알부민(1일째에는 1 g/kg 내지 최대 100 g, 그 이후에는 20 내지 40 g/일)을 투여할 것을 강력히 권장하였다. 연구 약물을 최소 10회 용량 후 4일째에 SCr이 기준치보다 <30% 감소한 경우, 관상 동맥 질환이 있거나 순환 과부하, 폐부종 또는 기관지경련이 있는 대상체를 제외하고는 6시간(±30분)마다 2 mg(8 mg/일)으로 용량을 증가시켜야 한다. 치료가 영구적으로 중단된 심장 또는 장간막 허혈을 제외하고 유해 사례에 대해 중단 후 용량 재개가 허용되었다.
일차 효능 평가변수는 일차 평가변수 분석으로부터 RRT, 경정맥 간내 문맥전신 션트, 간 이식, 또는 개방 표지 혈관승압제 후 SCr 값을 제외하면서 검증된 HRS 역전을 달성한 후 적어도 10일 동안 RRT 없이 살아 있는 동안 적어도 2 시간 간격으로 2개의 연속 SCr 값이 1.5mg/dL 이하인 환자의 백분율로 정의된 검증된 HRS 역전의 발생률이었다. 테를리프레신으로 치료된 환자 58명(29.1%)은 위약(P=0.01)으로 치료된 환자 16명(15.8%)에 대해 검증된 HRS 역전을 달성하였다.
이차 효능 평가변수는 치료 중 SCr 값이 1.5mg/dL 이하인 환자의 백분율로 정의되는 HRS 역전 발생률; 30일째까지 RRT 없이 HRS 역전을 갖는 환자의 백분율로 정의된 HRS 역전의 발생률; 전신 염증 반응 증후군 환자 중에서의 HRS 역전 발생률; 및 30일째까지 HRS 재발 없이 검증된 HRS 역전의 발생률을 포함하였다. 테를리프레신으로 치료된 환자의 36.2%는 위약으로 치료된 16.8%, (P<0.001)에 대해 HRS 역전을 달성하였다. 테를리프레신으로 치료된 환자의 31.7%가 30일째까지 RRT 없이 HRS 역전을 달성한 반면, 위약으로 치료된 환자의 15.8%(P=0.003)가 달성되었다. 테를리프레신을 사용한 RRT 요건의 감소는 간 이식 후 기간까지 연장되는 것으로 보이며, 이식 후 RRT를 필요로 하는 환자는 46명 중 9명(19.6%)으로 위약군(29명 중 13명 또는 44.8%), (P=0.04)에서 관찰된 것보다 훨씬 적다. 테를리프레신 군에서는 위약군(28.7%[29/101])에 비해 간 이식을 받은 환자 백분율(23.1%[46/199])이 약간 더 낮았다. 테를리프레신으로 치료된 환자의 24.1%는 위약으로 치료된 15.8%(P=0.09)에 대해 30일째까지 재발 없이 검증된 HRS 역전을 달성하였다.
실시예 1에 정의된 바와 같이 대상체 중 132/300(44%)이 전신 염증 반응 증후군(SIRS) 기준을 충족하였다. 명백한 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 통제되지 않는 감염이 있는 환자는 제외되었다. SIRS 하위군에서, 84명의 환자는 실시예 1의 프로토콜에 따라 테를리프레신으로 치료되었고, 48명의 환자에게는 알부민만(위약)이 주어졌다.
테를리프레신 또는 위약으로 치료된 SIRS 환자의 일부 기준값은 아래 표 1에 나와 있다.
표 2에서 볼 수 있듯이, 위약이 주어진 SIRS 환자의 6.3%에 불과한 것과 비교하여 SIRS 환자 중 테를리프레신으로 치료된 환자의 33.3%는 HRS 역전을 경험하였다. 위약이 주어진 SIRS 환자의 4.2%에 불과한 것과 비교하여 SIRS 환자 중 테를리프레신으로 치료된 환자의 26.2%는 검증된 HRS 역전을 경험하였다.
표 3은 HRS 역전이 없고 치료 의향 집단의 SIRS 하위군에서 SCr이 30% 이하 개선된 대상체와 비교하여 HRS 역전이 있고/있거나 혈청 크레아티닌(SCr)의 30% 초과 개선된 대상체의 최대 90일 무이식 생존 기간을 보여준다. HRS 역전 및/또는 SCr의 적어도 30% 개선을 보인 테를리프레신으로 치료된 SIRS 하위군의 45.5%는 위약의 경우 28.6%인 것과 비교하여 90일째에 생존하고 이식을 받지 않는다. HRS 역전 및/또는 SCr의 적어도 30% 개선을 보인 테를리프레신으로 치료된 SIRS 하위군의 72.7%는 위약의 경우 57.1%인 것과 비교하여 90일째에 생존하였다.
치료 의향(ITT) 집단의 SIRS 하위군에서 테를리프레신 군(33.3%)이 위약군(6.3%)보다 HRS 역전을 달성한 대상체의 비율이 훨씬 더 높았다. 기준선에 SIRS가 있었던 대상체 중, RRT 발생률은 모든 추적 시점에서 위약군에 비해 테를리프레신 군에서 더 낮았다(표 4). 90일째까지 RRT의 평균 누적 빈도는 위약군의 15.2과 비교하여 테를리프레신 군에서 7.3일이었다.
첫 번째 RRT까지 걸린 중위 시간은 테를리프레신 군에서 6.0일, 위약군에서는 5.5일이었다. 90일째까지의 무이식 생존 추정치는 기준선에서 SIRS가 있는 대상체에 대해 위약군보다 테를리프레신 군에서 더 높았다(표 5).
30일째 후, 90일째까지의 전체 무이식 생존 추정치는 기준선에서 SIRS가 있는 대상체에 대해 위약군보다 테를리프레신 군에서 약간 높았다. SIRS 하위군의 경우, 검증된 HRS 역전 또는 혈청 크레아티닌의 >30% 개선을 달성한 대상체와 그렇지 않은 대상체 간의 차이를 비교하기 위해 90일째까지 대상체의 전체 생존 기간을 분석하였다. SIRS 하위군의 경우, 두 치료군 모두 최대 90일째까지 생존 추정치는 무반응자보다 반응자에서 더 높았다. 90일째까지의 RRT 없는 생존 추정치는 기준선에서 SIRS가 있는 대상체에 대해 위약군보다 테를리프레신 군에서 더 높았다.
테를리프레신 군에서 기준선에 SIRS가 있는 대상체 중 더 낮은 백분율은 위약군에서는 12명(25.0%)명의 대상체와 비교하여 테를리프레신 군에서는 ICU: 14 (16.7%) 대상체로 공인되었다. 테를리프레신 군의 SIRS 대상체는 위약군(12.1일)보다 ICU 평균 입원 기간(6.3일)이 더 짧았다.
HRS-1을 정의하는 엄격한 기준을 적용한 이 연구에서는 SIRS 기준 환자를 포함해 알부민 단독 치료를 받은 환자와 비교했을 때 테를리프레신과 알부민으로 치료된 간경변 환자에서 신장 기능 악화가 유의하게 역전되는 것으로 나타났다. 이 반응은 지속성이 있었고 초기 RRT의 필요성이 적었다. 따라서 테를리프레신은 HRS-1 및 점진적인 진행된 간 질환 환자에서 신장 기능을 개선하고 HRS 역전을 달성하는 데 효과적이다.
실시예 3:
도 6a 및 6b에서 볼 수 있듯이, 테를리프레신을 받은 환자에서는 호흡 부전의 발생률이 증가했지만, 위약을 받은 환자에서는 그렇지 않았다. 도 6b에서, 호흡 부전의 발생률은 호흡 부전의 CLIF-SOFA 점수 정의를 기반으로 하였다. 따라서 이 연구는 기준선에서 EASL-CLIF 시스템에 따른 중증 또는 3등급 ACLF의 존재가 테를리프레신 사용 시 호흡 부전 발생의 위험 인자인지 여부를 HRS1 환자에서 평가하였다.
이 연구는 이중 맹검 위약 대조 시험이었다. HRS-1 환자 300명을 2:1로 랜덤화하여 알부민과 함께 시간당 6회 볼루스 주사에서 테를리프레신 대 위약을 1 내지 2mg i.v.로 받았다. HRS-1은 부피 챌린지(volume challenge)에 대한 반응이나 구조적 신장 질환의 증거 없이 <14일에 혈청 크레아티닌(SCr)이 ≥2.25 mg/dL으로 빠르게 상승하는 것으로 정의되었다.
모든 환자는 EASL-CLIF 기준에 따라 장기 부전(OF)을 평가한 후 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급으로 분류되었다. 모든 환자는 HRS-1의 존재로 인해 최소 1등급 ACLF를 갖고 있었고; 2 및 3등급 ACLF는 각각 2개 또는 3개의 OF를 나타낸다. 환자는 2등급 이하 및 3등급 ACLF 하위군으로 분리되었다. 이들 하위군 사이에서 RF 발생에 대한 테를리프레신 대 위약의 효과를 비교하였다. 표 6은 환자 집단통계를 보여주고 표 7은 연구 환자의 기준선 임상 및 실험실 파라미터를 보여준다.
도 5는 ACLF 등급에 따라 테를리프레신으로 치료된 환자와 치료되지 않은 환자의 90일 생존율을 보여주는 그래프이다. ACLF 등급이 3이고 테를리프레신으로 치료된 환자는 ACLF 등급이 0-2이고 테를리프레신으로 치료된 환자 또는 ACLF 등급에 관계없이 위약으로 치료된 환자보다 생존 가능성이 낮았다. 도 6c는 테를리프레신으로 치료된 환자 중 호흡 부전 환자의 퍼센트가 ACLF 등급 0-2인 환자에 대한 위약과 유사함을 보여준다. ACLF 점수가 3인 테를리프레신으로 치료된 환자에서 호흡 부전 환자의 퍼센트는 위약보다 훨씬 높았다. 도 6c의 호흡 부전 비율은 조사자에 의한 연구 동안 호흡 부전의 보고에 기초하였다.
표 8은 테를리프레신 사용 시 호흡 부전의 예측변수로서 추가 기준선 파라미터에 대한 오즈비(odds ratio)를 제공한다.
표 4 내지 6의 결과는 HRS-1 및 ACLF 3등급 환자, 특히 산소 포화가 손상된 환자에게 테를리프레신을 극도로 주의해서 사용해야 함을 나타낸다. 기준선 SpO2가 낮은 환자는 호흡 부전(RF) 및 사망률 증가의 위험이 있다.
실시예 4:
2개의 이전 테를리프레신 연구 (REVERSE [실시예 1] 및 CONFIRM [실시예 2])에서 기준선에 열거된 대상체의 간 이식 발생률 및 이식전 사망률에 대한 제안된 완화 전략의 영향을 평가하기 위해 다음 분석을 수행하였다. 완화 집단은 기준선 만성 중 급성 간부전 3등급 및 기준선 혈청 크레아티닌 ≥5 mg/dL을 갖는 대상체, 및 기준선 MELD ≥35로 기준선에서 이식에 대해 열거된 대상체로부터의 데이터를 제외하였다.
CONFIRM에서 완화 집단의 90일째까지 간 이식 발생률은 치료 의향(ITT) 집단에 비해 위약군에 비해 테를리프레신 군에서 약간 더 높았고(24.2% 대 22.5%), 테를리프레신 군에서 간이식 발생률은 위약군에 비해 낮았다(23.1% 대 28.7%)(표 9).
유사하게, 이식을 받지 않고 90일째까지 사망한 기준선에 열거된 대상체의 발생률은 전체 집단의 21.4%(12명의 대상체)에서 완화 집단의 11.4%(4명의 대상체)로 실질적으로 감소되었다. 이식을 받지 않고 90일째까지 사망한 전체 집단의 기준선에 열거된 12명의 대상체 중, ACLF-3 및 SCr ≥5 mg/dL인 대상체의 데이터를 제외하여 6명의 대상체가 완화되었으며, MELD ≥35 컷오프 기준으로 추가 2명의 대상체가 완화되었다(표 10). REVERSE 연구에서는 테를리프레신 군의 완화 전략과 유사한 효과가 관찰되었다.
미국에서 이용 가능한 공여자 장기의 수가 제한되어 있기 때문에, 2018년에 모든 대기 명단 대상체 중 약 절반만이 1년 이내에 간을 이식받았으며, 많은 환자가 이식을 받지 않은 채 사망하거나 대기자 명단에서 제외되었다(Kwong 2021). 예를 들어, 2016년에 간 이식에 대해 열거된 모든 환자 중 11.3%가 이식을 받기 전에 사망했으며(Kwong 2021), 90일째 이식전 사망률은 전체가 10.5%였고, MELD 점수가 ≥35인 환자의 경우 25.7%였다(Nagai 2018).
CONFIRM 연구에서 그리고 CONFIRM 및 REVERSE 연구의 풀링된 데이터세트에서 완화 집단의 이식전 사망률은 모든 미국 이식 열거 환자에 대해 공개된 데이터와 일치하였다. 전체적으로, 이러한 분석은 테를리프레신을 받는 환자의 경우, 완화 전략은 완화 전략은 간 이식 발생률에 긍정적인 영향을 미치고 간 이식에 대해 열거된 환자가 테를리프레신의 잠재적인 역효과로 인해 이식을 받지 못하게 될 위험을 최소화한다.
CONFIRM 연구에서 완화 집단에서는 각각의 전체 집단과 비교하여 테를리프레신 군에서 전체 SAE, 호흡 부전 SAE, 전체 치명적인 AE, 치명적인 호흡 부전 AE 및 전체 사망률이 임상적으로 의미 있게 감소하였다(표 11).
CONFIRM에서는 완화 집단에서 호흡 부전으로 인한 전체 SAE 및 SAE 발생률이 임상적으로 의미 있게 감소하였다(표 11). 8.4%(13.5%-5.1%)의 전체 연구 집단에서 호흡 부전 SAE의 발생률의 그룹 간 차이는 완화 집단에서는 2.8%(9.8%-7.0%)로 감소되었다. 테를리프레신 군의 경우, 완화 집단의 전체 SAE의 발생률은 완화되지 않은 전체 연구 집단보다 낮다(각각 61.4% 대 65.0%). 완화 집단에서, 테를리프레신 군의 전체 SAE 발생률은 위약과 유사하였다(각각 61.4% 대 59.2%).
사망으로 이어지는 전체 AE, 치명적인 호흡 부전 AE 및 전체 사망률의 발생률은 완화 집단에서 CONFIRM에서 실질적으로 감소되었다. 7.5% (8.5%-1.0%)의 전체 연구 집단에서 호흡 부전 치명적 AE의 발생률의 그룹 간 차이는 완화 집단에서는 3.9% (5.3%-1.4%)로 감소되었다. 완화 집단에서 테를리프레신 군에 대한 치료 후 30일까지 사망으로 이어지는 모든 AE의 발생률은 완화 없는 전체 모집보다 낮고(각각 31.8% 대 39.0%), 완화 집단에서도 위약군보다 낮다(각각 31.8% 대 36.6%).
완화 집단의 90일째까지 간 이식 발생률은 전체 집단과는 대조적으로 위약군에 비해 테를리프레신 군에서 약간 더 높았고(각각 24.2% 대 22.5%), 이식율은 더 낮았다(각각 23.1% 대 28.7%; 표 8). 중요하게는, 테를리프레신 군에서 기준선에 이식에 대해 열거된 대상체의 90일째까지의 이식전 사망률은 전체 집단의 21.4%에서 완화 집단의 11.4%로 감소하였고(표 10), 미국의 간 이식에 대해 열거된 모든 대상체에서 보고된 범위 내에 있다.
전체 CONFIRM 연구 집단에서 입증된 검증된 HRS 역전에 대한 테를리프레신 요법의 이점은 완화 집단에서도 관찰되었다(표 12). 위약에 비해 테를리프레신의 이점은 이차 평가변수에서도 마찬가지로 유지되었다. 신장 대체 요법 (RRT) 및 RRT 없는 생존율의 주요 임상 결과에 대한 일차 평가변수의 영향도 유지되었다. 전체 집단과 유사하게, 완화 집단에서, RRT 발생률은 위약군보다 테를리프레신 군에서 90일째까지 모든 시점에서 더 낮았다.
완화 집단은 90일째까지 RRT를 받은 대상체의 비율로 입증된 것처럼 전체 집단으로서 RRT를 받을 위험이 유사하다(표 13). 이들 대상체에서, RRT 없는 생존율은 위약군에 비해 테를리프레신 군에서 수치로 유리한 상태를 유지하였다.
CONFIRM 전체 집단에서, 90일째까지의 전체 생존 추정치는 위약군에 비해 테를리프레신 군에서 수치적으로 더 낮았다(각각 48.2% 대 53.5%). 대조적으로, 완화 집단에서, 90일째까지의 전체 생존 추정치는 위약군과 비교하여 테를리프레신 군에서 유사하였다(각각 55.3% 대 54.9%).
위험 완화 전략은 전체 CONFIRM 연구 집단에서 입증된 바와 같이 테를리프레신의 유익한 효과를 보존하였다(즉, 위약과 비교하여 일차 평가변수에 대한 통계적 유의성, RRT 발생률 감소, 테를리프레신을 사용한 유리한 RRT 없는 생존율). 완화 집단에서, 낮은 호흡 부전의 발생률, 전체 사망률 및 이식전 사망률을 포함하여 전체 집단에 비해 위험이 임상적으로 의미있게 감소하였다. 따라서 완화 집단은 높은 의료 필요와 관련된 이 희귀한 간 질환 합병증에 대한 위험보다 테를리프레신 치료의 이점이 더 크고 현재 FDA 승인 또는 입증된 약리학적 치료법이 없는 집단을 나타낸다.
본 개시내용은 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 이들 구현예는 단지 본 개시내용의 원리 및 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시내용의 장치, 시스템 및 방법에 대해 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 변형 및 변경을 포함하도록 의도된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예," "특정 구현예," "하나 이상의 구현예" 또는 "구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성이 본 개시의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나 이상의 구현예에서," "특정 구현예에서," "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"와 같은 어구가 나타나는 것은 반드시 본 개시내용의 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Mallinckrodt Pharmaceuticals Ireland Limited
Jamil, Khurram
Pappas, Stephen Chris
Teuber, Peter
<120> METHOD OF TREATING PATIENTS WITH HEPATORENAL SYNDROME TYPE 1
<130> H-IK-40001T.4 WO
<150> US 17/340,765
<151> 2021-06-07
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SYNTHESIZED
<400> 1
Gly Lys Pro Cys Asn Gln Phe Tyr Cys Gly Gly Gly
1 5 10
Claims (48)
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
환자가 35 미만의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 가질 때, 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및
혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 단계. - 제1항에 있어서, 환자의 기준선 MELD 점수를 획득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자의 사망 위험은 감소되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 이식 목록에서 환자의 위치는 손상되지 않는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원 및/또는 병원 입원의 총 기간은 단축되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 테를리프레신 투여를 계속하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 테를리프레신 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 것은 호흡 부전이 있는 환자에서 일어나는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 중증 신장 질환도 가지고 있는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 폐부종, 호흡곤란 또는 이들의 조합을 가지고 있는, 방법.
- 제1항에 있어서, 테를리프레신은 2분에 걸쳐 IV 볼루스 주사로 6시간마다 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 산소 포화를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 산소 포화의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시키는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
환자가 35 미만의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 가질 때, 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계. - 제14항에 있어서, 환자의 기준선 MELD 점수를 획득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 혈청 크레아티닌(SCr) ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 용량의 투여를 중단하거나 그 용량을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계;
테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및
기준선 MELD 점수 < 35, 기준선 SCr 수준 < 5 mg/dl, 환자의 ACLF 등급 < 3, 또는 이들의 조합인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계. - 제17항에 있어서, 테를리프레신은 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계를 포함하고,
환자가 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수 < 35를 갖거나, 환자가 혈청 크레아티닌(SCr) < 5 mg/dl를 갖거나, 환자가 ACLF 등급 < 3을 갖거나, 또는 이들의 조합인 경우에만 투여가 일어나는, 방법. - 제19항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는, 방법:
테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 체액 과부하를 모니터링하는 단계; 및
체액 과부하가 발생하는 경우 테를리프레신 용량을 감소시키거나 중단하는 단계. - 제20항에 있어서, 환자에게 이뇨제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 전체 생존율을 증가시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계;
환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및
환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 전체 ICU 또는 병원 입원을 감소시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계;
환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계; 및
환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우, 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 완전 반응을 증가시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계;
환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계;
환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 환자의 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내 (IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계;
테를리프레신의 투여 동안 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계; 및
환자의 SCr 수준이1.5 mg/dl일 때까지 테를리프레신을 계속 투여하는 단계.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자의 부분 반응을 증가시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
환자의 기준선 모델 말기 간 질환(MELD) 점수를 획득하는 단계;
환자의 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계;
환자의 기준선 MELD 점수가 < 35이고 환자의 기준선 SCr 수준이 < 5 mg/dl인 경우 정맥내 (IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계;
테를리프레신의 투여 동안 환자의 SCr 수준을 측정하는 단계; 및
환자가 혈청 크레아티닌에서 20% 초과의 개선을 경험할 때까지 테를리프레신을 계속 투여하는 단계. - 제26항에 있어서, 환자가 혈청 크레아티닌에서 30% 초과의 개선을 경험할 때까지 투여는 계속되는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
정맥내(IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계
를 포함하며, 환자가 MELD 점수 ≥ 35로 간 이식에 대해 열거되는 경우, 환자는 치료에서 제외되는, 방법. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계
를 포함하며, 환자가 목록부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 5.6개월 이상인 환자 집단에 속하는 경우에만 환자는 치료되는, 방법. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계
를 포함하며, 환자가 목록부터 이식까지의 대기 시간 중앙값이 0.23개월 이하인 환자 집단에 속하는 경우 환자는 치료에서 제외되는, 방법. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
호흡 부전, 심각한 유해 사례, 사망 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 위험을 감소시키기 위해 치료에 적격 환자 집단을 완화 집단으로 축소하는 단계; 및
정맥내(IV) 주사에 의해 완화 집단의 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계. - 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하기 위해 테를리프레신을 투여하는 방법으로서, 환자는 35 미만의 기준선 모델 말기 상태 간 질환(MELD) 점수에서 이식에 대해 열거되고, 하기를 포함하는, 방법:
정맥내(IV) 주사로 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및
혈청 크레아티닌(SCr) 수준 ≥ 5 mg/dl 및/또는 만성중 급성 간부전(ACLF) 등급 ≥ 3인 환자에서 테를리프레신 용량의 투여를 중단하거나 이를 감소시키는 단계. - 제32항에 있어서, 테를리프레신 용량을 투여하기 전에 환자에서 SCr 수준을 획득하여 기준선 SCr 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 환자의 사망 위험은 감소되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 이식 목록에서 환자의 위치는 손상되지 않는, 방법.
- 제32항에 있어서, 환자의 ICU 입원, 비-ICU 입원 및/또는 병원 입원의 총 기간은 단축되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 완전 반응 또는 부분 반응이 있을 때까지 테를리프레신 투여를 계속하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 테를리프레신 용량 투여를 중단하거나 이를 감소시키는 것은 호흡 부전이 있는 환자에서 일어나는, 방법.
- 제32항에 있어서, 환자는 중증 신장 질환을 또한 가지고 있는, 방법.
- 제32항에 있어서, 환자는 폐부종, 호흡곤란 또는 이들의 조합을 가지고 있는, 방법.
- 제32항에 있어서, 테를리프레신은 2분에 걸쳐 IV 볼루스 주사로 6시간마다 투여되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 테를리프레신으로 치료하는 동안 맥박 산소측정을 통해 환자의 산소화 수준을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 산소화 수준의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시키는, 방법.
- 간신장 증후군 1형(HRS-1)을 가지고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
맥박 산소측정을 통해 기준선 산소화 수준(SpO2)을 수득하는 단계;
환자가 저산소증을 겪지 않는 경우 정맥내(IV) 주사에 의해 환자에게 테를리프레신 용량을 투여하는 단계; 및
테를리프레신으로 치료하는 동안 환자의 SpO2를 모니터링하는 단계. - 제44항에 있어서, 산소화 수준의 모니터링은 유해 사례의 발생을 감소시키는, 방법.
- 제44항에 있어서, 환자의 산소 포화는 저산소증에 대해 모니터링되는, 방법.
- 제46항에 있어서, 저산소증이 검출되는 경우 테를리프레신 용량 투여를 중단하거나 이를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제44항에 있어서, 환자의 SpO2는 테를리프레신의 투여 동안 1일 적어도 3회 모니터링되는, 방법.
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