CN117425488A - 治疗患有1型肝肾综合征的患者的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开的原理和实施例涉及使用特利加压素治疗患有与肝病相关的肾功能受损的患者的方法。一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS‑1)的成年患者的方法可以包括：如果所述患者具有<35的基线模型终末期肝病(MELD)评分、所述患者具有<5mg/dl的血清肌酐(SCr)、所述患者具有<3的ACLF等级或它们的组合，向所述患者施用一定剂量的特利加压素；且/或在使用所述特利加压素治疗之前和治疗期间监测所述患者的氧合水平(SpO2)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月7日提交的美国专利申请号17/340,765的权益，该申请的全部内容特此以引用方式并入本文。
序列表的并入
在或大约在2022年6月6日创建的、文件大小约为1千字节的计算机可读文本文件，标题为“105870_726724_SequenceListing_ST25.txt”，包含本申请的序列表，并以引用方式整体并入本文。
技术领域
本公开的原理和实施例总体上涉及治疗患有1型肝肾综合征的患者的方法。
背景技术
1型肝肾综合征(1型HRS或HRS-1)是指在没有任何其他原因的情况下患有晚期肝硬化的患者发生急性肾衰竭。其特征在于肾衰竭发病快且死亡率高(三个月内死亡率超过80％)。肾衰竭是肝硬化的所识别到的并发症；并且，已知对于患有肝硬化的患者而言急性肾衰竭预后较差。在各种情况下，肾衰竭可能是由血容量不足、无持续感染的肝肾综合征或有持续感染的肝肾综合征引起的。不幸的是，患有1型HRS的患者在等待肝脏移植时可能会因肾衰竭而死亡。目前，无法确定哪些患者可以最大程度地受益于特利加压素治疗以逆转1型HRS。
肝肾综合征(HRS)表现为由于肾血管收缩、内脏和外周动脉血管舒张产生降低的血管阻力而导致的肾小球滤过率低以及门静脉高压。HRS表现为肝硬化伴腹水，血清肌酐水平>133μmol/l(1.5mg/dL)，在利尿剂停药和用白蛋白扩容至少2天之后血清肌酐水平无改善(降低至≦133μmol/l的水平)，并且没有休克和实质肾病。1型HRS表现为初始血清肌酐水平在<2周内翻倍至>226μmol/l(2.56mg/dL)。
正常肌酐水平范围在男性中为0.7至1.3mg/dL，并且在女性中为0.6至1.1mg/dL。1mg/dl肌酐等于88.4μmol/l。
然而，患有肝硬化的患者的工作以维持有效动脉血容量和相对正常动脉压的某些机制影响肾功能，诸如钠和无溶质水潴留，这可能导致腹水和水肿以及通过引起肾内血管收缩和灌注不足而导致肾衰竭。腹水可能是由门静脉高压和内脏动脉血管舒张共同引起的，内脏动脉血管舒张改变了肠毛细血管压力和通透性，这促进了腹腔内滞留液体的积聚。
导致腹水形成的因素是内脏血管舒张，其导致有效动脉血容量降低。门静脉高压也是由于肝硬化肝脏中对门静脉血流的肝阻力增加而引起的，并且可能引起内脏血管舒张。无溶质肾水排泄和肾血管收缩可能受到明显损害，这导致HRS。
在各种情况下，可能存在肝功能失代偿的体征，包括INR>1.5、腹水和脑病。低钠血症也是患有肝硬化和腹水的患者的常见并发症，其与发病率增加相关联。
全身炎症反应综合征(SIRS)是炎症反应，其不一定与感染有关，但可能是由于初始产生局部细胞因子的非特异性损伤所致的。SIRS通常由四个标准来表征，包括：(1)核心体温低于36℃(96.8℉.)或高于38℃(100.4℉.)；(2)心率大于90次心跳/分钟；(3)呼吸急促(高呼吸频率)，其中大于20次呼吸/分钟；或者，动脉二氧化碳分压(CO2)低于4.3kPa(32mmHg)；以及(4)白细胞计数低于4000个细胞/mm3(4×109个细胞/L)或高于12,000个细胞/mm3(12×109个细胞/L)；或存在大于10％的未成熟中性粒细胞(条带形式)，条带形式大于3％称为杆状核粒细胞增多症或“左移”。当存在这些标准中的两个或更多个标准时，可以诊断SIRS。
败血症已经被定义为对感染的全身炎症反应，并且败血性休克是并发有液体复苏难治性的低血压或并发有高乳酸血症的败血症。
患有HRS和SIRS的患者的死亡率可以相当高，接近70％。
已经对患有终末期肝病和全身炎症反应的患者进行了许多研究。Thabut等人描述了一项此类研究，公开于HEPATOLOGY，第46卷，2007年第6期，标题为“Model for End-StageLiver Disease Score and Systemic Inflammatory Response Are Major PrognosticFactors in Patients with Cirrhosis and Acute Functional Renal Failure”，其以引用方式整体并入本文，结论是有或无感染的SIRS标准的存在是患有肝硬化和急性功能性肾衰竭的患者的主要独立预后因素。
HRS和SIRS的存在通常表明如果没有在短时间跨度内使用适当的药物进行有效治疗，寿命会很短。因此，至关重要的是，要确定对出现特定症状的患者最有效的治疗方法，并且尽快让患者开始适当的治疗方案。
特利加压素是合成的具有长效作用的加压素类似物，其充当肽加压素VIa受体激动剂。特利加压素是通过将N末端延伸三个氨基酸残基而制备的加压素的衍生物，并在低血压治疗中用作血管活性药物。特利加压素可以通过使用肽合成仪在液相或固相中逐步将氨基酸彼此偶联来合成。特利加压素是可缓慢代谢为赖氨酸-加压素并以这种方式提供持久的生物效应的前药。特利加压素的半衰期为6小时(作用持续时间为2-10小时)，相对而言，加压素的半衰期较短，仅为6分钟(作用持续时间为30-60分钟)。
可注射制剂中的特利加压素(Gly-Lys-Pro-Cys-Asn-Gln-Phe-Tyr-Cys-Gly-Gly-Gly；SEQ ID NO:1)的化学结构如下所示。
分子式：C52 H74 N16 O15 S2
分子量：1227.4道尔顿
外观：均质冻干白色至灰白色固体
溶解度：透明无色的生理盐水溶液
小瓶：无色玻璃小瓶，含有11mg白色至灰白色固体、1mg活性成分和10mg甘露醇。
活性成分N—[N—(N-甘氨酰甘氨酰)甘氨酰]-8-L-赖氨酸加压素是合成制造的8-赖氨酸加压素的激素原，由12个氨基酸组成并具有环状九肽的特征环结构，其中在第四个与第九个氨基酸之间具有二硫键。在8-赖氨酸-加压素的1位(半胱氨酸)处三个甘氨酰氨基酸被取代。通过8-赖氨酸-加压素的这种N末端延伸，活性成分的代谢降解率显著降低，因为甘氨酰分子抑制快速的N末端酶促降解。特利加压素可以作为盐、二醋酸盐、水合物和/或游离碱存在于药物组合物中，诸如醋酸特利加压素或二醋酸五水合物特利加压素。
发明内容
本公开的原理和实施例总体上涉及通过向患者施用特利加压素以获得HRS-1的逆转来治疗患有HRS-1的患者的方法。在一个或多个实施例中，缓解标准提供了指示患者对施用特利加压素的改善响应的可能性的新的且有用的功能。
本公开的一些方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：当患者在基线处被列入移植名单并具有小于35的基线模型终末期肝病(MELD)评分时，通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；在血清肌酐(SCr)≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中中止施用或减少特利加压素的剂量。可以通过2分钟内的IV推注每6小时施用一次特利加压素。
在一些方面，该方法可以进一步包括：获取患者的基线MELD评分。在另外的方面，该方法可以进一步包括：在施用一定剂量的特利加压素之前获取患者的SCr水平以确定基线SCr水平。在一些实例中，在基线SCr≥5mg/dl和/或基线ACLF等级≥3的情况下，可以不施用特利加压素。在其他方面，患者的死亡风险降低。患者在移植名单上的位置可能不会被施用特利加压素损害或影响。在一些方面，患者可能由于施用特利加压素而使其在移植名单上的位置受到损害或影响的风险增加。此外，患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间可能会缩短。在一些方面，继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。在其他方面，在患有呼吸衰竭的患者中发生中止施用或减少特利加压素的剂量。患者还可能患有严重的肾脏疾病、肺水肿、呼吸困难或它们的组合。在各个方面，该方法可以进一步包括：在施用特利加压素治疗期间监测患者的氧饱和度。对氧饱和度的监测减少不良事件的发生。
本公开的另外的方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，包括：当患者具有小于35的基线模型终末期肝病(MELD)评分并被列入移植名单时，通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素。该方法可以进一步包括：获取患者的基线MELD评分。在一些方面，该方法可以进一步包括：在血清肌酐(SCr)≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中不施用、中止施用或减少特利加压素的剂量。
本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：获取该患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；在施用一定剂量的特利加压素之前获取该患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及在该基线MELD评分<35、该基线SCr水平<5mg/dl、该患者的ACLF等级<3或它们的组合的情况下，向该患者施用一定剂量的特利加压素。在一些方面，患者被列入移植名单。在另外的方面，在患者在基线处未被列入移植名单的情况下，该患者可能具有≥35的MELD评分。可以通过静脉内(IV)注射向患者施用特利加压素。
本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素，其中仅在患者在基线处被列入移植名单并且具有<35的基线模型终末期肝病(MELD)评分、该患者具有血清肌酐(SCr)<5mg/dl、该患者具有ACLF等级<3或它们的组合的情况下，施用才发生。在一些方面，该方法可以进一步包括：在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对患者进行监测；以及如果发生液体过量，减少或中止特利加压素剂量。此外，该方法可以进一步包括：向患者施用利尿剂和/或测量该患者的SCr水平。
本公开的其他方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总存活期的方法，该方法包括：获取该患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；获取该患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及在该患者的该基线MELD评分<35并且该基线SCr水平<5mg/dl的情况下，向该患者施用一定剂量的特利加压素。在一些方面，患者可以在基线处被列入移植名单。在另外的方面，在患者在基线处未被列入移植名单的情况下，该患者可能具有≥35的MELD评分。
本公开的另外的方面涉及一种减少患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总ICU或住院时间的方法，该方法包括：获取该患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；获取该患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及在该患者的基线MELD评分<35并且该基线SCr水平<5mg/dl，向该患者施用一定剂量的特利加压素。在一些方面，患者可以在基线处被列入移植名单。在另外的方面，在患者在基线处未被列入移植名单的情况下，该患者可能具有≥35的MELD评分。
本公开的另外的方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的完全缓解的方法，该方法包括：获取该患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；获取该患者的SCr水平以确定基线SCr水平；在该患者的基线MELD评分<35并且该患者的基线SCr水平<5mg/dl的情况下，通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；在施用特利加压素期间测量该患者的该SCr水平；以及继续特利加压素的施用直至该患者的SCr水平≦1.5mg/dl。在一些方面，患者可以在基线处被列入移植名单。在另外的方面，在患者在基线处未被列入移植名单的情况下，该患者可能具有≥35的MELD评分。
本公开的其他方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的部分缓解的方法，该方法包括：获取该患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；获取该患者的SCr水平以确定基线SCr水平；在该患者的基线MELD评分<35并且该患者的基线SCr水平<5mg/dl的情况下，通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；在施用特利加压素期间测量该患者的该SCr水平；以及继续特利加压素的施用直至该患者经历大于20％的血清肌酐改善。可以继续施用直至患者经历大于30％的血清肌酐改善。在一些方面，患者可以在基线处被列入移植名单。在另外的方面，在患者在基线处未被列入移植名单的情况下，该患者可能具有≥35的MELD评分。
本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在患者以≥35的MELD评分被列入肝脏移植名单的情况下，将该患者排除在治疗之外。
本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中仅在该患者属于从列入名单到移植的中位等待时间为5.6个月或更长的患者群体的患者的情况下，才对该患者进行治疗。
本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在该患者属于从列入名单到移植的中位等待时间为0.23个月或更短的患者群体的患者的情况下，将该患者排除在治疗之外。
本公开的一些方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：将适合治疗的患者群体缩小到缓解的群体，以降低选自由呼吸衰竭、严重不良事件、死亡及它们的组合组成的组的风险；以及通过静脉内(IV)注射向缓解的群体中的患者施用一定剂量的特利加压素。
本公开的另外的方面涉及一种施用特利加压素以治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该患者在基线模型终末状态肝病(MELD)评分小于35时被列入移植名单，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及在血清肌酐(SCr)水平≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中中止施用或减少特利加压素的剂量。在一些方面，该方法可以进一步包括：在施用一定剂量的特利加压素之前获取患者的SCr水平以确定基线SCr水平。患者的死亡风险可能降低。患者在移植名单上的位置可能不会受到损害或影响。患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间可能会缩短。在一些方面，继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。在其他方面，在患有呼吸衰竭的患者中发生中止施用或减少特利加压素的剂量。患者还可能患有严重的肾脏疾病、肺水肿、呼吸困难或它们的组合。可以通过2分钟内的IV推注每6小时施用一次特利加压素。在一些方面，该方法可以进一步包括：在使用特利加压素治疗期间经由脉搏血氧测定法监测患者的氧合水平。对氧合水平的监测可以减少不良事件的发生。
本公开的一些方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：经由脉搏血氧测定法获得基线氧合水平(SpO2)；在该患者没有经历缺氧的情况下，经由静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及在使用特利加压素治疗期间监测该患者的SpO2。对氧合水平的监测可以减少不良事件的发生。在一些方面，针对缺氧监测患者的氧饱和度。该方法可以进一步包括：如果检测到缺氧，中止施用或减少特利加压素的剂量。例如，在患者在基线处或治疗期间的SpO2低于90％且/或患者的FiO2大于0.36的情况下，可以不施用或可以中止特利加压素。在施用特利加压素期间，每天监测患者的SpO2至少3次。
本公开的甚至其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及对血清肌酐(SCr)≥5mg/dl的患者中止施用或减少特利加压素的剂量。本公开的另外的方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：测量该患者的血清肌酐(SCr)水平；以及在该患者具有血清肌酐(SCr)<5mg/dl、该患者具有ACLF等级<3或它们的组合的情况下，向该患者施用一定剂量的特利加压素。可以通过静脉内(IV)注射向患者施用特利加压素。本公开的其他方面包括一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在该患者具有血清肌酐(SCr)≥5mg/dl、该患者具有ACLF等级≥3或它们的组合的情况下，不进行施用。在另一方面，本发明包括一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中仅在该患者具有血清肌酐(SCr)<5mg/dl、该患者具有ACLF等级<3或它们的组合的情况下，施用才发生。该方法可以进一步包括：在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对患者进行监测；以及如果发生液体过量，减少特利加压素治疗。如本文所用，术语“减少特利加压素治疗”和“减少特利加压素剂量”可以包括：降低特利加压素剂量、中断特利加压素剂量和/或当患者先前被开处方或计划增加剂量时不增加剂量。中断特利加压素剂量可以包括：暂时中断剂量直至不良事件消失、直至进一步通知或直至患者血清肌酐(SCr)≥5mg/dl。在另外的方面，该方法可以进一步包括：测量患者的SCr水平。在一些方面，患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间可以缩短。可以继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。
在另外的方面，一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及通过减少或中止白蛋白、其他液体的施用和/或明智使用利尿剂来控制液体过量。如本文所用，明智使用利尿剂是指使用有效量的利尿剂。为了清楚起见，减少白蛋白的施用可以包括：降低白蛋白的剂量或中断白蛋白的剂量。如果液体过量持续，治疗的方法可以进一步包括：减少或中止特利加压素治疗。在另一方面，管理液体过量可以降低接受根据本文所述的本发明的治疗的患者或患者群体的死亡率或不良事件的发生。在另一方面，一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及通过减少或中止白蛋白、其他液体的施用和/或明智使用利尿剂来控制液体过量，其中该患者另外患有呼吸衰竭、严重肾病、肺水肿、呼吸困难、呼吸急促、缺血或它们的组合。
在另外的方面，一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在存在液体过量、肺炎、支气管痉挛、肺水肿、持续的显著不良反应、先前存在的严重冠状动脉疾病或它们的组合的情况下不增加特利加压素的剂量。在另外的方面，一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法包括：通过静脉内(IV)注射向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在存在液体过量、肺炎、支气管痉挛、肺水肿、持续的显著不良反应、先前存在的严重冠状动脉疾病或它们的组合的情况下减少或中止该剂量的特利加压素。本公开的其他方面包括一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对该患者进行监测；以及如果液体过量持续，减少或中止特利加压素治疗。
施用特利加压素之后可能会发生缺血事件(例如，皮肤、心脏、血管或胃肠组织的血液供应不足)。最常见的缺血相关不良事件可以包括皮肤变色、发绀、肠缺血及它们的组合。使用特利加压素治疗的患者中的严重缺血事件可以包括肠缺血、血管性皮肤病、发绀、网状青斑、心肌梗塞、外周循环不良、心肌缺血或它们的组合。对于有缺血事件史和某些心脏病史的患者，应谨慎使用特利加压素。对于出现提示缺血性不良反应的体征或症状的患者，应减少或永久中止特利加压素剂量。本公开的另外的方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在存在缺血的情况下，减少或中止使用特利加压素对该患者的治疗。在另一方面，本发明包括一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在该患者存在皮肤、心脏、血管或胃肠道缺血或它们的组合时，减少或中止使用特利加压素对该患者的治疗。术语“缺血”和“缺血事件”可以互换使用。
本公开的又一些其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在存在液体过量、肺炎、支气管痉挛或肺水肿的情况下，不增加特利加压素的剂量。本公开的其他方面涉及一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，该方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素；在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对患者进行监测；以及如果发生液体过量，减少或中止该剂量的特利加压素。在本公开的又一方面，一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法包括：通过2分钟内的静脉内(IV)推注每6小时向该患者施用一定剂量的特利加压素，其中在存在治疗引起的肺水肿、新发或恶化肺炎或未解决的肝性脑病≥3级且有误吸风险的情况下，应立即中断使用特利加压素进行的治疗。
本公开的其他方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总存活期的方法，该方法包括：测量该患者的血清肌酐(SCr)水平；以及在该患者具有血清肌酐(SCr)<5mg/dl的情况下，向该患者施用一定剂量的特利加压素。本公开的更多方面涉及一种减少患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总ICU或住院时间的方法，该方法包括：测量该患者的血清肌酐(SCr)水平；以及在患者具有SCr<5mg/dl的情况下，向该患者施用一定剂量的特利加压素。
本公开的另外的方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的完全应答的方法，该方法包括：测量该患者的血清肌酐(SCr)水平；在该患者的SCr水平<5mg/dl的情况下，通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素；以及继续特利加压素的施用直至该患者的SCr水平≦1.5mg/dl。本公开的又一些其他方面涉及一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的部分缓解的方法，该方法包括：测量该患者的血清肌酐(SCr)水平；在患者具有SCr水平<5mg/dl的情况下，通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素；以及继续特利加压素的施用直至该患者经历大于20％的血清肌酐改善。
在下面的描述中部分地阐述了附加的方面和特征，并且这些附加的方面和特征对于本领域的技术人员来说在研究说明书后将变得显而易见，或者可以通过实践所公开的主题来学习。
附图说明
在结合附图考虑以下详细描述后，本公开的实施例的其他特征、它们的性质和各种优点将变得更加明显，附图也说明了申请人所设想的最佳模式，并且其中相似的参考字符在全文中指代相似的部分，其中：
图1展示了特利加压素治疗方案的示例性实施例；
图2展示了特利加压素治疗方案的示例性实施例；
图3展示了来自特利加压素治疗方案的示例性实施例的一组意外结果；
图4展示了特利加压素治疗方案的示例性实施例；
图5是示出根据ACLF等级使用和不使用特利加压素治疗的患者的90天存活率的图；
图6A示出了针对使用特利加压素和安慰剂治疗的患者在基线处和治疗结束时患有肾衰竭的患者的百分比；
图6B示出了针对使用特利加压素和安慰剂治疗的患者在基线处和治疗结束时患有呼吸衰竭的患者的百分比；以及
图6C示出了针对使用特利加压素和安慰剂治疗的患者的ACLF等级≤2和ACLF等级≥3的患有呼吸衰竭的患者的百分比。
具体实施方式
本公开的原理和实施例涉及改善患者肾状况的方法，该方法涉及包括特利加压素的治疗方案。因此，本公开的各种实施例提供了使用特利加压素或特利加压素和白蛋白对患者进行治疗的方法。
如本文所用，“特利加压素”的使用可以指特利加压素或其盐、二醋酸盐、水合物和/或游离碱。例如，特利加压素的使用可以包括醋酸特利加压素或二醋酸五水合物特利加压素。在另外的实例中，特利加压素可以指其任何其他合适的盐或水合物或者其任何其他生物学上可接受的盐或水合物。
如本文所用，术语“减少特利加压素治疗”和“减少特利加压素剂量”可以包括：降低特利加压素剂量、中断特利加压素剂量和/或当患者先前被开处方或计划增加剂量时不增加剂量。中断特利加压素剂量可以包括：暂时中断剂量直至不良事件消失、直至进一步通知或直至患者血清肌酐(SCr)≥5mg/dl。
如本文所用，“缓解的群体”或“患者子集”包括具有基线ACLF等级0-2、基线血清肌酐<5mg/dL和/或基线MELD<35的HRS-1患者。例如，缓解的群体不包括具有基线ACLF等级3、基线血清肌酐≥5mg/dL的患者和/或在基线MELD≥35的情况下在基线处被列入移植名单的患者。
在本公开的实施例中，对患者进行评估以确定他或她可能患有的特定疾病和/或综合征，并开始对将受益于特利加压素的施用的患者的治疗方案。
在各种实施例中，患者患有并发急性肾衰竭(诸如，HRS)的终末期肝病，并且使用特利加压素进行治疗。
在各种实施例中，终末期肝病可以是肝硬化或暴发性肝衰竭。在各种实施例中，终末期肝病因肾功能受损而变得复杂。
失代偿性肝硬化中的HRS-1与血流动力学异常有关。特利加压素通过内脏血管收缩来增加血管内容量，从而改善HRS-1中的肾灌注。在一些方面，对于患有失代偿性肝硬化和HRS-1的白蛋白治疗的患者，特利加压素可能比安慰剂更有效。本公开的方面涉及一种诊断对特利加压素治疗表现出改善的响应的患者的方法，如由HRS逆转的概率增加所表明。
在一个或多个实施例中，识别对特利加压素治疗方案响应的可能性增加的HRS-1患者的方法包括：识别患者患有终末期肝病和肾功能受损，确定该患者是否还表现出针对SIRS的三个标准中的至少两个标准，其中三个缓解标准包括：(1)白细胞计数(WBC)小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3；(2)心率大于90次心跳/分钟(BPM)；以及(3)HCO3<21mmol/L，其中HCO3被视为是近似动脉二氧化碳分压(PaCO2)<32mmHg缓解标准的替代测量。在各种实施例中，可以应用心率>85BPM和/或HCO3<23mmol/L作为缓解标准。
本公开的方面涉及特利加压素，其用于治疗也表现出以下三个缓解标准中的至少两个缓解标准的受试者的HRS-1：
(a)白细胞计数(WBC)小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3；
(b)心率大于90次心跳/分钟(BPM)；以及
(c)HCO3<21mmol/L，其中HCO3被视为近似于动脉二氧化碳分压(PaCO2)<32mmHg的缓解标准的替代测量。在各种实施例中，向受试者施用一个单次剂量或多个单次剂量的特利加压素，从而治疗HRS-1。
在各种实施例中，每4至6小时向患者施用约0.5mg至约2.0mg范围内的特利加压素剂量，作为一系列单次剂量，使得该患者接受约0.5mg至约2.0mg范围内的单次剂量的特利加压素，然后4至6小时后另一单次剂量。在各种实施例中，患者可以在24小时内接受4至6次剂量，其中每次剂量在约0.5mg至约2.0mg的范围内。在各种实施例中，总剂量在24小时时期内不超过4.0mg。
如图1所示，经由特利加压素治疗方案的实施例治疗患者的方法的示例性实施例。
在各种实施例中，对最初被识别为患有终末期肝病的患者进行测试以确定该患者的肝硬化和肾衰竭的程度，对于该患者，使用血管扩张剂进行治疗可以提供肾功能的改善。
在110处，患者最初被识别为患有终末期肝病和肾功能受损。在各种实施例中，患者可能患有肝硬化或暴发性肝衰竭，其中被识别患有肝硬化的患者可以具有A、B或C的Child-Pugh评分。在各种实施例中，具有Child-Pugh评分为B或C的被识别患有肝硬化的患者可以被视为是特利加压素治疗的可行候选者。在各种实施例中，具有Child-Pugh评分为C的被识别患有肝硬化的患者可以被视为是特利加压素治疗的可行候选者。终末期肝病并且特别是肝硬化的各种并发症被识别，并且预后明显较差。
在一个或多个实施例中，包括特利加压素的剂量的治疗方案令人惊讶地提供了一种或多种并发因素(诸如血管舒张)的逆转，并在治疗开始的90天窗口内降低了相关并发症的死亡率。
在一个或多个实施例中，特利加压素治疗方案包括：识别患有终末期肝病和肾功能受损的患者，其中所识别到的患者可以受益于包括施用特利加压素的治疗；确定该患者是否还表现出三个缓解标准中的至少两个缓解标准；在该患者表现出不受控制的感染、败血症或者将败血性休克排除在特利加压素治疗之外的情况下，将该患者排除在施用特利加压素之外；以及通过以有效产生肾功能的改善的量向该患者施用每日剂量的特利加压素来开始特利加压素治疗，其中肾功能的改善由SCr从基线减少至少25％、HRS的逆转(定义为SCr水平降低至≦1.5mg/dl)和/或确认的HRS逆转(定义为间隔至少48小时的两个血清肌酐值≦1.5mg/dL))来指示。
在一个或多个实施例中，患者在开始特利加压素治疗之后第90天时是存活的。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少60％、65％或70％的存活可能性。在其他实施例中，在开始特利加压素治疗之后第90天时，患者是存活的且未进行移植。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少35％、40％或45％的是存活的且未进行移植的可能性。
在一个或多个实施例中，特利加压素剂量可以为每单次施用在约mg至约10mg、或0.5mg至约5.0mg、或0.5mg至约2.0mg、或0.5mg至约mg、或约1.0mg至约2.0mg的范围内。在各种实施例中，可以以缓慢推注2分钟的形式静脉内施用注射剂，其中可以每四至六小时重复一次剂量。在治疗第4天(最少10次剂量之后)SCr已经降低但是与基线值相比降低不到30％的情况下，剂量可以增加至每6小时(±30分钟)2mg(8mg/天)。在受试者患有冠状动脉疾病的情况下或者在循环过量、肺水肿或难治性支气管痉挛的临床情况下，可以不增加剂量。术语“循环过量”和“液体过量”可以互换使用。在各种实施例中，在给药由于非缺血性不良事件而中断的情况下，可以以相同或更低的剂量(即，0.5至1mg q6h)重新开始特利加压素。
在180处，未被诊断出患有终末期肝病和肾功能受损的患者将被排除在特利加压素治疗之外。
在一个或多个实施例中，针对三个特定缓解标准测试患者，其中标准包括确定：(1)白细胞计数(WBC)是否小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3；(2)该患者是否具有大于90次心跳/分钟(BPM)的心率；和/或(3)该患者是否具有大于20次呼吸/分钟的呼吸急促或HCO3<21mmol/L，其中HCO3被视为是近似动脉二氧化碳分压(PaCO2)<32mmHg的缓解标准的替代测量。在各种实施例中，在确定患者是否具有两个或更多个缓解标准时，不测量或考虑该患者的核心体温低于36℃(96.8℉.)或高于38℃(100.4℉.)的缓解标准。在一些实例中，缓解标准可以是SIRS标准。在各种实施例中，可以以任何顺序测试标准。
在120处，对患者进行测试以确定患者的WBC是否<4,000或>12,000个细胞/mm3。在各种实施例中，测试具体针对确定患者的白细胞是否小于4000个细胞/mm3(4×109个细胞/L)或大于12,000个细胞/mm3(12×109个细胞/L)。在各种实施例中，在患者的WBC<5,000或>12,000个细胞/mm3的情况下，该患者将被视为满足缓解标准。在各种实施例中，针对大于10％的未成熟中性粒细胞(带状形式)的存在不测试患者。在各种实施例中，用于确定WBC的测试方法可以是本领域已知方法中的任何已知方法。
在发现患者不具有4,000至12,000个细胞/mm3的范围之外的WBC的情况下，在该患者满足其他两个缓解标准的情况下，患者仍可能被诊断患有SIRS。
在各种实施例中，具有WBC<4,000或>12,000个细胞/mm3的患者被视为满足该缓解标准。
在130处，对不具有在4,000至12,000个细胞/mm3的范围之外的WBC的患者进行测试，以确定该患者的心率是否>90BPM。在患者的心率>90BPM的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，心率>85BPM的患者将被视为满足该缓解标准。用于确定患者心率的测试方法可以是本领域已知方法中的任何已知方法。
在各种实施例中，对具有在5,000至12,000细胞/mm3的范围之外的WBC的患者进行测试以确定该患者的心率是否>90BPM。在患者的心率>90BPM的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，心率>85BPM的患者将被视为满足该缓解标准。
在185处，未表现出WBC<4,000或>12,000个细胞/mm3且心率>90BPM的患者被视为不符合三个缓解标准中的两个缓解标准，并且因此不满足使用特利加压素进行治疗的要求。将未能满足三个缓解标准中至少两个缓解标准的患者排除在特利加压素治疗之外。此患者可以使用一种或多种其他药理剂(诸如去甲肾上腺素、加压素或米多君和奥曲肽的组合)替代治疗。另选地或另外地，可以使用以下中的任一者：N-乙酰半胱氨酸、米索前列醇和/或BQ123。另一选择是经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。透析形式的肾支持通常用于管理HRS-1患者的急性液体过量，特别是在药理学治疗失败的情况下。针对终末期肝硬化和HRS的唯一有效且永久的治疗方法是肝脏移植。
在140处，对具有在4,000至12,000个细胞/mm3范围之外的WBC或心率>90BPM的患者进行测试，以确定该患者是否具有>20次呼吸/分钟或HCO3<21mmol/L。在患者具有>20次呼吸/分钟或HCO3<21mmol/L的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，HCO3<23mmol/L的患者将被视为满足该缓解标准。用于确定患者的呼吸频率或HCO3的测试方法可以是本领域已知方法中的任何已知方法。
在各种实施例中，对具有在5,000至12,000细胞/mm3的范围之外的WBC的患者进行测试，以确定该患者是否具有>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L。在患者具有>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，HCO3<23mmol/L的患者将被视为满足该缓解标准。
在一个或多个实施例中，在患者具有在4,000至12,000个细胞/mm3的范围之外的WBC并且该患者具有>20次呼吸/分钟或HCO3<21mmol/L的情况下，该患者被视为符合三个缓解标准中的两个缓解标准，并且因此满足使用特利加压素进行治疗的要求，除非另有排除。
在一个或多个实施例中，在患者具有心率>90BPM并且该患者具有>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L的情况下，该患者被视为符合三个缓解标准中的两个缓解标准，并且因此满足使用特利加压素进行治疗的要求，除非另有排除。
在135处，对具有在4,000至12,000个细胞/mm3的范围之外的WBC但不具有>20次呼吸/分钟或HCO3<21mmol/L的患者进行测试，以确定该患者的心率是否>90BPM。在患者的心率>90BPM的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，心率>85BPM的患者将被视为满足该缓解标准。
在一个或多个实施例中，其中患者具有在5,000至12,000个细胞/mm3的范围之外的WBC但该患者不具有>20次呼吸/分钟或HCO3<21mmol/L，对该患者进行测试以确定该患者的心率是否>90BPM。在患者的心率>90BPM的情况下，该患者将被视为满足该缓解标准。在各种实施例中，心率>85BPM的患者将被视为满足该缓解标准。
在一个或多个实施例中，在患者具有>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L、>90BPM的心率且该患者具有>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L的情况下，该患者被视为符合三个缓解标准中的两个缓解标准，并且因此满足使用特利加压素进行治疗的要求，除非另有排除。
在186处，未表现出(1)>20次呼吸/分钟的呼吸频率或HCO3<21mmol/L且未表现出(2)>90BPM的心率的患者被视为不符合资格三个缓解标准中的至少两个缓解标准，并且因此不满足使用特利加压素治疗的要求。将未能满足三个缓解标准中至少两个缓解标准的患者排除在特利加压素治疗之外。上文描述了针对此患者的可选的替代治疗。
尽管已经针对示例性实施例以特定顺序讨论了针对缓解标准的测试，但是可以以任何特定顺序来进行测试。
在一个或多个实施例中，温度不是缓解标准，因为患者温度可能无法提供患者对特利加压素的响应的准确指示。在各种实施例中，患者温度被排除在该组缓解标准之外。
在150处，患有终末期肝病与肾功能受损且符合三个缓解标准中的至少两个缓解标准的患者开始服用特利加压素。在一个或多个实施例中，将患有不受控制的感染、败血症或败血性休克的患者排除在特利加压素治疗之外。在各种实施例中，向患者施用特利加压素一至四天。在各种实施例中，除非患者经历不良事件，否则向该患者施用特利加压素四天。在各种实施例中，以IV滴注的形式向患者施用特利加压素。
在一个或多个实施例中，特利加压素治疗方案包括：在约四小时至约六小时内以IV滴注的形式向患者施用约0.1mg至约10mg、或0.5mg至约5.0mg、或0.5mg至约2.0mg、或约0.5mg至约1.0mg、或约1.0mg至约2.0mg的剂量范围内的特利加压素。
在一个或多个实施例中，约每4至6小时以IV的形式向患者施用特利加压素1至4天。在各种实施例中，特利加压素可以施用至少4天。
在一个或多个实施例中，约每4至6小时以缓慢推注2分钟的形式向患者施用特利加压素1至4天。在各种实施例中，特利加压素可以施用至少4天。
在160处，在一到四天的施用期间对正在施用特利加压素的患者进行至少一次测试，以确定该患者是否对特利加压素作出响应。在各种实施例中，可以在开始施用特利加压素之前对患者进行一次测试以建立基线，以及在特利加压素施用一到四天期间测试一次或在开始施用特利加压素之前测试一次以建立基线，并且在施用特利加压素四天结束时测试一次。在各种实施例中，测量患者的肌酐水平以确定该患者的血清肌酐是否已经降低，其中血清肌酐水平降低约1.0mg/dL或更多或在约1.0mg/dL至约2.0mg/dL的范围内或从该患者的初始基线值降低约1.7mg/dL指示肾功能的改善并且指示该患者对特利加压素作出响应。
在各种实施例中，肾功能的改善通过接受特利加压素的患者中的血清肌酐水平降低约25％或约30％来指示。
在一个或多个实施例中，在开始施用特利加压素之后的四天时期中，每天或每隔一天测量一次患者的(他的或她的)血清肌酐水平，其中可以记录在施用特利加压素的第一天进行的测量并将其用作基线肌酐水平。
在各种实施例中，该方法可以包括：在特利加压素施用1至4天期间测试患者的SCr水平并确定在特利加压素施用1至4天结束时该患者的SCr水平是否降低。
血清肌酐水平可以通过本领域已知方法中的任何方法来测量，例如，使用碱性苦味酸盐的Jaffe反应。
GFR可以通过对外源标记物(诸如菊粉、碘海醇、碘酞酸盐和Cr51-EDTA)的清除研究或者使用可追溯到基于同位素稀释-质谱(IDMS)的参考方法的肌酐测试方法通过估计的肾小球滤过率(eGFR)来直接测量。
在170处，通过患者血清肌酸酐水平的降低证明对特利加压素施用表现出阳性响应的患者继续施用在约0.1mg至约10mg、或0.5mg至约5.0mg、或0.5mg至约2.0mg、或约0.5mg至约1.0mg、或约1.0mg至约2.0mg的剂量范围内的特利加压素。在各种实施例中，可以基于所测量的一个或多个血清肌酐水平来调整向患者施用的剂量。在各种实施例中，可以在患者接受特利加压素的整个时间段内监测正在施用特利加压素的患者的血清肌酐水平。在一个或多个实施例中，可以每天、或每隔一天、或每三天、或每四天测试患者的血清肌酐水平，以确认该患者仍然对特利加压素治疗作出阳性反应。
在各种实施例中，在治疗的前2-3天期间SCr降低<1.5mg/dL的情况下，患者的特利加压素剂量可以在特利加压素施用2-3天之后从约0.5mg增加至约1.0mg、从约1.0mg增加至约2.0mg。
在各种实施例中，可以每四到六小时重复一次剂量，持续一天或多天的时间段，直至患者表现出康复或者直到该患者不再表现出改善。可以向患者施用特利加压素，持续约两天至约十六天的范围内的时间段或约四天至约八天的范围内的时间段。在各种实施例中，时间段在约七天的范围内。在各种实施例中，可以继续特利加压素治疗直至存在完全缓解。在各种实施例中，使用特利加压素治疗患者的持续时间可以是1至28天。
在190处，在四天结束时未表现出任何改善的患者可以中止特利加压素，其中改善是通过在施用特利加压素的一到四天内血清肌酐水平降低来指示的。在各种实施例中，可以在开始使用特利加压素进行治疗之后的第三天或第四天对患者进行测试以确定是否存在指示对该治疗的响应的血清肌酐水平的降低。
在一个或多个实施例中，如果怀疑有感染，则在开始施用特利加压素之前，向患者提供2天针对已记录或怀疑的感染的抗感染治疗。在各种实施例中，可以在已经对患者施用抗感染疗法之后开始对该患者进行特利加压素治疗方案。
图2展示了特利加压素治疗方案的示例性实施例。
本公开的原理和实施例还涉及每四至六小时向已经识别患有HRS-1和使用三个特定缓解标准中的两个或更多个特定缓解标准识别的患者以IV的形式提供特利加压素。
在一个或多个实施例中，针对以下测试患者：(1)白细胞计数(WBC)<4或>12个细胞/μL；(2)心率(HR)>90次心跳/分钟(bpm)；以及(3)HCO3<21mmol/L。
非SIRS患者被定义为具有上述缓解标准中的<2个上述缓解标准的受试者。
在各种实施例中，温度不用作缓解标准。
在本公开的一个或多个实施例中，向呈现患有一组特定症状的患者施用特利加压素，以减轻肾脏中的血管收缩并改善肾功能，如血清肌酐水平从初始基线降低约1.7mg/dL所指示。
在210处，对一名或多名可能呈现患有终末期肝病的患者进行测试，以确定他们是否患有伴有腹水的肝硬化以及血清肌酐水平是否>133μmol/l。对被识别为患有HRS的患者进行进一步测试且/或检查其病史，以确定初始血清肌酐水平是否已经在不到2周内翻倍至大于226μmol/l，指示1型HRS。
与非SIRS HRS-1患者相比，患有HRS-1和具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准的患者已经令人惊讶地表现出对特利加压素治疗的改善的响应，如HRS适应症的逆转所指示。此外，与非SIRS HRS-1患者相比，患有HRS-1、具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准并且没有患有不受控制的感染、败血症或败血性休克的患者已经令人惊讶地表现出对特利加压素治疗的改善的响应。HRS适应症可以包括血清肌酐水平。
患有HRS-1和SIRS的患者在接受特利加压素之后可能会经历HRS逆转、验证的HRS逆转或大于30％的SCr改善。在一个或多个实施例中，患者在开始特利加压素治疗之后第90天时是存活的。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少60％、65％或70％的存活可能性。在其他实施例中，在开始特利加压素治疗之后第90天时，患者是存活的且未进行移植。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少35％、40％或45％的是存活的且未进行移植的可能性。
在220处，一旦患者已经被识别为患有HRS-1，则对该患者进行测试以确定同一患者是否表现出指示SIRS的三个标准中的至少两个标准，其中该三个标准包括：(1)WBC<4或>12个细胞/μL；(2)HR>90bpm；以及(3)HCO3<21mmol/L。
在各种实施例中，将未被识别为表现出除了HRS-1之外的三个缓解标准中的至少两个缓解标准的患者排除在特利加压素治疗方案之外。患有HRS-1并且表现出三个缓解标准中的至少两个缓解标准的患者与非SIRS HRS-1患者相比已经令人惊讶地表现出对特利加压素治疗的改善的响应，如HRS适应症的逆转所指示，如图3中所示。
在230处，对已经被识别为患有HRS-1并且表现出至少两个缓解标准的患者进行测试，以确定他们是否也可能患有不受控制的感染、败血症或败血性休克，其中将被识别为表现出不受控制的感染、败血症、或败血性休克的患者排除在特利加压素治疗方案之外。
在240处，患有HRS-1、具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准并且没有患有不受控制的感染、败血症或败血性休克的患者开始进行特利加压素治疗。在一个或多个实施例中，在对患者患有HRS-1且具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准的初始诊断的48小时内开始特利加压素治疗。在各种实施例中，其中在对HRS-1和缓解标准的初始诊断的48小时之后确定患者患有或没有患有不受控制的感染、败血症或败血性休克，治疗方案在初始诊断的48小时内开始，并且一旦出现或确定不受控制的感染、败血症或败血性休克，则可以终止治疗。
在各种实施例中，可以在开始向患者施用特利加压素之前确定患者的基线血清肌酐水平；并且在确定该基线血清肌酐水平的2天内或3天内或4天内开始施用特利加压素。在各种实施例中，可以在开始施用特利加压素之后的四天内每天对患者进行至少一次测试，以确定与先前测定的基线血清肌酐水平相比该患者是否表现出血清肌酐水平的降低。
在250处，开始对患者进行特利加压素治疗并且该患者接受一定剂量的特利加压素。在一个或多个实施例中，可以在24小时内以缓慢输注形式向患者施用特利加压素，其中24小时时期内的剂量可以在约2.0mg至约12mg的范围内。在各种实施例中，24小时时期内的剂量可以在约2.0mg至约4.0mg的范围内。在各种实施例中，以持续约4小时至约6小时并且包含约0.5mg至约2.0mg的剂量的连续静脉内(IV)滴注的形式施用特利加压素。
在一个或多个实施例中，特利加压素剂量可以是每4至6小时以缓慢推注2分钟的形式静脉内施用的约0.5mg至约2.0mg的剂量。剂量可以约每4小时、约每5小时、约每6小时、约每7小时、约每8小时、约每9小时、约每10小时、约每11小时或约每12小时以缓慢IV推注的形式施用。在至少一个实例中，剂量可以约每6小时以缓慢IV推注的形式施用。推注可以在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟或约5分钟内给予。在至少一个实例中，推注可以在约2分钟内给予。
在一个或多个实施例中，特利加压素用于治疗表现出HRS-1和三种缓解标准中的至少两种缓解标准的患者。在各种实施例中，在使用特利加压素治疗HRS-1患者之前，还测试该患者以确定该患者没有患有不受控制的感染、败血症或败血性休克。
在各种实施例中，特利加压素剂量以连续IV进液的形式给予。
在一个或多个实施例中，特利加压素剂量为每6小时以缓慢推注2分钟的形式静脉内施用的1mg。
在各种实施例中，特利加压素剂量不以推注的形式给予。
可以向患者施用特利加压素长达4天，其中可以在这四天中的每一天对该患者进行测试以确定该患者是否对特利加压素治疗作出响应。在各种实施例中，对特利加压素治疗的响应可以通过患者的血清肌酐水平的变化来指示，其中指示可以是SCr从基线减少至少25％。在各种实施例中，特利加压素可以施用至少4天。
在260处，在使用特利加压素进行治疗4天之后确定血清肌酐变化的量，并且在血清肌酐水平已经改善的情况下，继续使用特利加压素进行治疗。在各种实施例中，在治疗4天之后血清肌酐水平的充分改善由血清肌酐水平降低至少1.0mg/dL或血清肌酐水平降低约1.7mg/dL来指示。
在各种实施例中，在先前的1至4天内表现出改善的情况下，患者接受特利加压素另外3天至8天。在各种实施例中，在先前的1至4天内表现出改善的情况下，患者接受特利加压素另外3天至4天。
在各种实施例中，在患者表现出血清肌酐水平的降低的情况下，除了最初的4天之外，还继续向该患者施用特利加压素另外3天至12天。在各种实施例中，可以继续向患者施用特利加压素直至获得至少一个SCr值<1.5mg/dL。在各种实施例中，在分别在第13天或第14天首先实现HRS逆转的情况下，治疗持续时间可以延长至最多15天或16天。在各种实施例中，使用特利加压素治疗患者的持续时间可以是1至28天。在各种实施例中，血清肌酐水平的降低可以通过SCr从基线减少至少1％或至少5％或至少10％或至少15％或至少20％或至少25％来指示。
在一个或多个实施例中，在开始特利加压素治疗方案之前和/或在确定患者患有HRS-1、具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准之前，患者可能已经施用白蛋白。在各种实施例中，可以在开始向患者施用特利加压素之前7天至2天向该患者施用白蛋白。在各种实施例中，白蛋白治疗包括：向患者施用每1kg患者体重1克白蛋白直至每天最多100g白蛋白。在各种实施例中，可以施用约20g/天至约50g/天的范围内的白蛋白，其中可以在向患者施用特利加压素的时间段内施用白蛋白。
使用特利加压素治疗表现出三个缓解标准中的至少两个缓解标准的HRS-1患者的方法的非限制性实施例包括：向需要这种治疗的患者施用剂量在每天2.0mg至12.0mg范围内的特利加压素持续1至28天或剂量在每天2.0mg至4.0mg范围内的特利加压素持续1至7天，其中该剂量可以以连续IV进液的形式或以缓慢推注的形式施用。
本公开的实施例还涉及用每六小时一次剂量的特利加压素治疗患有HRS-1且满足两个或更多个缓解标准的患者，其中剂量在约0.5mg至2.0mg的范围内持续3至8天以实现HRS-1的逆转。
本公开的实施例还涉及在确定患者呈现患有HRS-1且具有三个缓解标准中的至少两个缓解标准但没有败血症、败血性休克或不受控制的感染的48小时内开始特利加压素治疗。
本公开的另一方面涉及一种分配药品的方法。
在一个或多个实施例中，分配方法包括：向医疗提供者供应特利加压素，其中该医疗提供者可以负责治疗患有1型肝肾综合征的患者。在各种实施例中，患者没有患有明显的败血症、败血性休克或不受控制的感染。在各种实施例中，该方法包括：向医疗提供者提供治疗患有1型肝肾综合征的患者的建议，该患者没有患有明显的败血症、败血性休克或不受控制的感染并且具有以下中的至少两者：(1)白细胞计数(WBC)小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3；(2)心率大于90次心跳/分钟(BPM)；或(3)HCO3<21mmol/L，其中特利加压素的量有效减少SCr。在一个或多个实施例中，医疗提供者遵循建议并向患有HRS-1但不患有明显的败血症、败血性休克或不受控制的感染并且具有以下中的至少两者的患者施用治疗：(1)白细胞计数(WBC)小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3；(2)心率大于90次心跳/分钟(BPM)；或(3)HCO3<21mmol/L，其中特利加压素的量有效较少SCr。
与安慰剂相比，特利加压素在实现经验证的HRS-1逆转方面的疗效可能在患有全身炎症反应综合征(SIRS)的患者亚组中更为明显。炎症细胞因子与HRS-1的发病机制有关。不限于任何一种理论，特利加压素通过其降低门静脉压力的能力可以减少患有失代偿性肝硬化的患者的肠壁细菌易位的程度，其中随之减少内毒素血症，并减少促炎细胞因子的产生，因此使患者更容易对特利加压素的血流动力学效应作出响应。
图3示出了由示例性治疗方案产生的意想不到的结果。
本公开的方面涉及治疗和/或逆转HRS-1的方法。如图4所示，经由特利加压素治疗方案的实施例治疗患有HBS-1的成年患者的方法的示例性实施例。
在各种实施例中，可以对最初被识别为患有终末期肝病的患者进行测试以确定该患者的肝硬化和肾衰竭的程度，对于该患者，使用血管扩张剂进行治疗可以提供肾功能的改善。在实施例中，待治疗的患者是已经诊断患有HRS-1的成年患者。
在一个或多个实施例中，治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的成年患者的方法包括：在向该患者施用特利加压素之前评估基线血清肌酐(SCr)水平；开始通过IV每6小时向该患者给药约0.5mg至约1mg的特利加压素，持续1-3天；在开始给药的第4±1天评估该患者的血清肌酐水平；以及基于第4±1天评估的血清肌酐水平与基线血清肌酐水平的比较，施用修改剂量的特利加压素。在一些实施例中，该方法可以进一步包括：继续施用直至间隔至少2小时最多14天的两个连续血清肌酐水平≤1.5mg/dL之后24小时。
在一个或多个实施例中，特利加压素剂量可以在每单次施用约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、或0.5mg至约5.0mg、或0.5mg至约2.0mg、或0.5mg至约1.0mg、约0.85mg至约1.7mg、或约1.0mg至约2.0mg的范围内。
在实施例中，施用的特利加压素可以是醋酸特利加压素。可以向患者施用约0.5mg至约2.0mg的范围内的醋酸特利加压素剂量。在各种实例中，醋酸特利加压素剂量可以是约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg或约4mg。
特利加压素可以制备成用于注射的在单剂量小瓶中的白色至灰白色冻干粉末，用于以0.85mg特利加压素(相当于1mg醋酸特利加压素)的剂量进行重构。在一些实施例中，醋酸特利加压素剂量可以以约0.5mg或约1mg的初始剂量给予。在至少一个实例中，可以用1mg醋酸特利加压素开始给药。在其他实施例中，可以在施用初始剂量一段时间后修改特利加压素剂量。在至少一个实例中，修改的剂量可以是约2mg醋酸特利加压素。
在各种实施例中，可以以缓慢推注2分钟的形式静脉内施用注射剂，其中可以每四至六小时重复一次剂量。在一个或多个实施例中，可以在约四小时至约六小时以IV滴注的形式内向患者施用注射剂。
在实例中，每4至6小时向患者施用约0.5mg至约1.0mg范围内的初始特利加压素剂量，作为一系列单次剂量，使得该患者接受约0.5mg至约1.0mg范围内的单次剂量的特利加压素，然后4至6小时后另一单次剂量。在各种实施例中，患者可以在24小时内接受4至6次剂量，其中每次剂量在约0.5mg至约1.0mg的范围内。在各种实施例中，总剂量在24小时时期内不超过4.0mg。在一些实例中，特利加压素剂量可以是约0.85mg或约1.0mg醋酸特利加压素。
在步骤410处，在一些实施例中，可以在第1天施用特利加压素之前测量基线血清肌酐水平。然后，可以向患有HRS-1的患者施用初始剂量的特利加压素。在一个实例中，特利加压素的初始剂量可以是约0.5mg至约1.0mg，并且可以每6小时施用一次，持续约1-3天。在至少一个实例中，初始剂量可以是约1.0mg醋酸特利加压素(即0.85mg特利加压素)。
在步骤420处，在施用的第4天±1天(例如，在最少10次剂量之后)，可以评估血清肌酐水平并将其与基线水平进行比较。在各种实施例中，在施用的第1至4±1天期间对正在施用特利加压素的患者进行至少一次评估，以确定该患者是否对特利加压素作出响应。在各种实施例中，可以在施用特利加压素3或4天结束时对患者进行一次测试。在一些实例中，可以连续评估(例如，每天)血清肌酐水平直至中止施用。在各种实施例中，可以基于所测量的血清肌酐水平来调整向患者施用的剂量。在各种实施例中，可以在患者接受特利加压素的整个时间段内监测正在施用特利加压素的患者的血清肌酐水平。在一个或多个实施例中，可以每天、或每隔一天、或每三天、或每四天测试患者的血清肌酐水平，以确认该患者仍然对特利加压素治疗作出阳性反应。
血清肌酐水平可以通过本领域已知方法中的任何方法来测量，例如，使用碱性苦味酸盐的Jaffe反应。GFR可以通过对外源标记物(诸如菊粉、碘海醇、碘酞酸盐和Cr51-EDTA)的清除研究或者使用可追溯到基于同位素稀释-质谱(IDMS)的参考方法的肌酐测试方法通过估计的肾小球滤过率(eGFR)来直接测量。
在各种实施例中，评估患者的肌酐水平以确定该患者的血清肌酐是否已经降低，其中血清肌酐水平降低约1.0mg/dL或更多或在约1.0mg/dL至约2.0mg/dL的范围内或从该患者的初始基线值降低约1.7mg/dL指示肾功能的改善并指示该患者正在对特利加压素作出响应。在一些实例中，所评估的血清肌酐水平可以比基线血清肌酐水平低30％或更多，可以比基线血清肌酐水平低1％至29％，或者可以比基线血清肌酐水平高0％或更多。在步骤430、440和450处，然后可以基于第4±1天所评估的血清肌酐水平与基线血清肌酐水平的比较来施用修改剂量的特利加压素。
在步骤430处，在所评估的SCr水平在第4±1天从基线SCr水平降低30％或更多的情况下，可以每6小时继续向患者施用约0.5mg至约1.0mg剂量的特利加压素。例如，在所评估的SCr水平从基线SCr水平降低30％或更多的情况下，修改的剂量可以与初始剂量相同(例如，0.5mg至1.0mg)。
在步骤440处，在所评估的SCr水平已经降低但在第4±1天从基线水平降低小于30％的情况下，特利加压素的剂量可以增加至每6小时约1.0mg至约2.0mg。例如，在所评估的SCr水平已经降低但从基线水平降低小于30％的情况下，修改的剂量可以是每6小时(±30分钟)约0.1mg至约2.0mg特利加压素(8mg/天)。在至少一个实例中，修改的剂量可以是：在受试者患有冠状动脉疾病的情况下或在循环超量、肺水肿或难治性支气管痉挛的临床情况下，所评估的剂量可以不从初始剂量增加。在各种实施例中，在给药由于非缺血性不良事件而中断的情况下，可以以相同或更低的剂量(即，0.5至1mg q6h)重新开始特利加压素。
在步骤450处，在所评估的SCr水平在第4±1天处于或高于基线SCr水平的情况下，可以中止特利加压素的施用。例如，在所评估的SCr水平处于或高于基线SCr水平的情况下，修改的剂量可以是中止施用特利加压素。
在步骤460处，可以继续特利加压素的施用直至患者实现间隔至少2小时或最多14天的第二个连续血清肌酐值≦1.5mg/dL之后24小时。在各种实施例中，可以每四到六小时重复一次剂量，持续一天或多天的时间段，直至患者表现出康复或者直到该患者不再表现出改善。在各种实施例中，使用特利加压素治疗患者的持续时间可以是1至14天。在各种实施例中，特利加压素可以施用至少4天。在各种实施例中，除非患者经历不良事件，否则向该患者施用特利加压素多达14天。在各种实施例中，可以施用特利加压素至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天或至少14天。在一些实例中，可以向患者施用特利加压素，持续约2天至约14天的范围内的时间段或约4天至约8天的范围内的时间段。在各种实施例中，时间段在约7天的范围内。在各种实施例中，可以继续特利加压素治疗直至存在完全缓解。
在一个或多个实施例中，包括特利加压素的剂量的治疗方案令人惊讶地提供了一种或多种并发因素(诸如血管舒张)的逆转，并在治疗开始的90天窗口内降低了相关并发症的死亡率。
对患者的治疗可以包括肾功能的改善。肾功能的改善由SCr从基线降低至少25％或30％、HRS的逆转(定义为SCr水平降低至≦1.5mg/dl)和/或确认的HRS逆转(定义为至少相隔48小时的两个血清肌酐值≦1.5mg/dL)来指示。
在一个或多个实施例中，患者在开始特利加压素治疗之后第90天时是存活的。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少60％、65％或70％的存活可能性。在其他实施例中，患者在开始特利加压素治疗之后肝脏移植后第90天时是存活的。例如，在接受特利加压素之后经历HRS逆转、验证的HRS逆转和/或大于30％的SCr改善的患者在第90天时可能具有至少35％、40％或45％的是存活的可能性。
在各种实施例中，患有HRS-1的成年患者也是SIRS阳性的。在一个或多个实施例中，将患有不受控制的感染、败血症或败血性休克的患者排除在特利加压素治疗之外。
在一个或多个实施例中，对于每天使用特利加压素进行治疗的患者，白蛋白也最多为100g/天。在一些实例中，可以在特利加压素中止之后继续向患者施用白蛋白。
与使用安慰剂相比使用特利加压素可以实现经验证的HRS逆转的患者的百分比可能显著较高。在一些实例中，施用特利加压素的患者在接受治疗的第14天或出院时时可以实现相隔至少2小时的两个连续SCr值为1.5mg/dL或更低。这表明肾功能得到了稳健且临床显著的改善。在另外的实例中，施用特利加压素的患者可以实现至少10天无需肾脏替代治疗(RRT)，这强调了肾功能的这种改善的持久性。使用特利加压素进行HRS逆转的持久性也可能持续至少30天，而无需RRT。在其他实例中，施用特利加压素的患者可以实现存活至少10天，这确定了治疗对初始存活的关键临床结果的影响。特利加压素在诱导所有基线SCr水平上的响应方面可能优于安慰剂，其中对特利加压素的响应率与基线SCr反向相关。
肾脏替代治疗对患有HRS-1和晚期慢加急性肝衰竭的患者提出了特殊的挑战，并且特利加压素组的RRT率较低和无需RRT的存活较长是临床相关的。特利加压素组中显著减少的对将RRT延长至移植后时期的需求具有重要的临床意义，因为移植后RRT是移植后发病率的重要预测因子，其中移植物存活死亡率和资源利用率较差。
在本公开的另外的方面，一种增加患有HRS-1和低MAP的患者的存活率的方法包括：通过静脉内(IV)推注约2分钟，约每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，其中该剂量足以增加患者的MAP并降低患者的心率。
在本公开的其他方面，一种增加患有HRS-1的患者的存活率的方法包括：通过静脉内(IV)推注约2分钟，约每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，其中该剂量足以增加患者的心脏舒张、心脏收缩和MAP并降低患者的心率。在本公开的其他方面，一种增加患有HRS-1的患者的存活率的方法包括：通过内静脉内(IV)推注约1至5分钟，约每4至10小时向有需要的患者施用约0.5mg至约2mg的有效剂量的醋酸特利加压素，其中该剂量足以增加患者的MAP并降低患者的心率。
特利加压素可能会引起与其作用机制(MOA)大致一致的不良反应，并可能引起具有某些严重不良事件风险增加的可能性的类效应。使用特利加压素时，患者选择是极其重要的。在特利加压素开始的时间，血清肌酐≥5mg/dL和/或模型终末期肝病(MELD)评分≥35的患者的疗效和安全性结果可能是临床结果的转折点。例如，SCr≥5mg/dL、MELD评分≥35和/或慢加急性肝衰竭急性等级(ACLF)≥3可能是晚期疾病表现、肾功能反应降低和不良事件增加的阈值。临床医生可以考虑在晚期呈现HRS-1或晚期慢加急性肝衰竭中避免特利加压素，这些情况下获益的可能性低。仅在对患者的预期获益超过潜在风险时，才可能考虑对具有SCr≥5mg/dL的患者使用特利加压素。在其他实施例中，只有当对患者的预期获益超过潜在风险时，才可能考虑对具有至少约SCr≥5mg/dL的患者使用特利加压素。不良事件可以包括缺血或呼吸道症状，其可能导致严重或致命的结果。例如，可能的呼吸道症状中的一者是严重的呼吸衰竭，其可能是一个主要的安全性问题。在一个实施例中，可能无法可靠地预测和管理呼吸衰竭的风险。可能存在呼吸衰竭的多个潜在原因。其他不良事件可以是缺血、肺炎或机制不明的败血症。液体过量和相关白蛋白使用的风险可能会使临床表现和事件管理变得复杂。
针对本发明的不良事件、副作用和不良症状的管理可以包括多种缓解策略。在一个实施例中，本发明的方法包括：在治疗期间积极管理液体过量的缓解策略。积极管理液体过量可以包括：减少或中止白蛋白、其他液体的施用和/或明智使用利尿剂。为了清楚起见，减少白蛋白的施用可以包括：降低白蛋白的剂量或中断白蛋白的剂量。如果液体过量持续，治疗的方法可以进一步包括：减少或中止特利加压素治疗。其中患者另外患有呼吸衰竭、严重肾病、肺水肿、呼吸困难、呼吸急促、缺血或它们的组合，还可以通过减少或中止白蛋白、其他液体的施用和/或明智使用利尿剂来管理液体过量。
积极管理液体过量可以包括特利加压素剂量改变，例如，在症状持续的情况下。在症状、副作用或不良事件持续的情况下，积极管理液体过量还可以包括特利加压素剂量减少、剂量中断或剂量中止(即治疗中止)。在另一实施例中，本发明的方法包括在治疗期间监测氧饱和度的缓解策略。经由脉搏血氧测定法监测血氧饱和度可以识别有发生严重呼吸不良事件风险的患者。
根据要求保护的本发明治疗的慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3和/或血清肌酐≥5mg/dl的患者可能处于严重或致命性呼吸衰竭的显著风险。在一个实施例中，缓解策略可以是停止或中止对血清肌酐≥5mg/dl的患者或ACLF等级≥3的患者的治疗。本发明的另一缓解策略是停止或中止对具有肝性脑病评分≥3的患者的治疗。本发明中使用的另一缓解策略是将具有血清肌酐≥5mg/dl或肝性脑病评分≥3和/或ACLF等级≥3的患者排除在治疗之外(即，排除标准)。换言之，本发明还包括其中只有具有血清肌酐<5mg/dl或肝性脑病评分<3和/或ACLF等级<3的患者才被治疗的实施例(即包含标准)。在一些实施例中，可以向具有血清肌酐低于临界水平或阈值水平的患者施用特利加压素。在一些实例中，临界水平或阈值水平可以是约5mg/dl。在至少一个实例中，在患者具有<5mg/dl的血清肌酐水平的情况下，可以向患者施用特利加压素。
在一些实施例中，特利加压素治疗的持续时间可以在呈现SCr<5mg/dL的患者中为约6天至约7天，相比之下在呈现SCr≥5mg/dL并使用特利加压素进行治疗的患者中为约6天至约11天。组之间接受抗生素或白蛋白的患者的比例可能没有显著差异。
在另外的实施例中，与具有≥5mg/dl的血清肌酐水平且施用特利加压素的患者相比，具有<5mg/dl的血清肌酐水平且施用一定剂量的特利加压素的患者可以具有降低的不良事件的可能性、增加的总存活率、减少的总ICU、非ICU或住院时间、增加的完全缓解的可能性和/或增加的部分缓解的可能性。完全缓解可能是患者的SCr水平已经降低至≦1.5mg/dl时。在一些实例中，可以继续向患者施用特利加压素直至该患者的血清肌酐水平≦1.5mg/dl。在其他实例中，可以继续向患者施用特利加压素直至间隔至少2小时的两个连续测量的SCr水平≦1.5mg/dl之后24小时。部分缓解可能是患者的SCr水平降低≥20％或优选≥30％但>1.5mg/dL时。在一个实例中，可以继续向患者施用特利加压素直至该患者的血清肌酐水平已经改善大于20％。
较高呈现的SCr可能与患有HRS-1的患者中的较差疗效有关。例如，在施用特利加压素时，与具有呈现SCr<5mg/dL的患者相比，具有SCr≥5mg/dL的患者可能显著更容易发生不良事件。在一些实例中，当施用特利加压素时，与约10％至约20％的具有呈现SCr≥5mg/dL的患者相比，约50％至约60％的具有呈现SCr<5mg/dL的患者可以实现完全缓解。在其他实例中，当施用特利加压素时，与约15％至约25％的具有呈现SCr≥5mg/dL的患者相比，约50％至约60％的具有呈现SCr<5mg/dL的患者可以实现部分缓解。在另外的实例中，当施用特利加压素时，与具有SCr<5mg/dL(分别为约10％至约20％和约5％至约10％)的患者相比，具有呈现SCr≥5mg/dL的患者可能更容易发生液体过量或肺水肿(约20％至约30％)和多器官衰竭(约25％至约35％)。当施用特利加压素时，具有呈现SCr<5mg/dL的患者的总存活率可能显著优于具有呈现SCr≥5mg/dL的患者。在其他实例中，当施用特利加压素时，与针对具有呈现SCr≥5mg/dL的患者的约5天至约10天相比，具有SCr<5的患者可能具有约0.5至约1.5天的显著更短的ICU住院时间。在其他实例中，当施用特利加压素时，与针对具有呈现SCr≥5mg/dL的患者的约30天至约40天相比，具有SCr<5的患者可能具有约20天至约25天的显著更短的非ICU住院时间。在甚至其他实例中，当施用特利加压素时，与针对具有呈现SCr≥5mg/dL的患者的约40至约45天相比，具有SCr<5的患者可能具有约20天至约25天的显著更短的住院总时间。
本发明的其他缓解策略是稳定患有呼吸事件的患者。除了其他因素之外，本发明可以进一步包括：在治疗之前管理液体过量和肺炎。可以用作本发明的一部分的缓解策略可以导致不良事件减少、死亡风险降低、死亡发生率降低及它们的组合。死亡风险降低或死亡发生率降低可以包括总存活率(例如，开始治疗之后第90天时测量为存活的)。
较高的基线MELD评分可能与患有HRS-1的患者的较差疗效(例如，较差存活率)有关。例如，当施用特利加压素时，与具有小于35的基线MELD评分的患者相比，具有大于35的基线MELD评分的患者可能显著更容易发生不良事件。在患者以≥35的MELD评分被列入肝脏移植名单的情况下，可以将该患者排除在治疗之外。
在一些实施例中，本文提供了一种通过以下治疗患有HRS-1的患者的方法：当患者具有小于35的基线模型终末期肝病(MELD)评分时，通过IV注射向该患者施用一定剂量的特利加压素。在一些实例中，患者在基线处被列入移植名单并且具有基线MELD<35。在其他实例中，患者在基线处针对移植未列出并且具有MELD评分<35或≥35。向该患者子集施用特利加压素可能导致增加患者的总存活率、减少患者的总ICU或住院时间、增加患者的完全缓解和/或增加患者的部分缓解。在一些实施例中，与安慰剂相比和/或与使用特利加压素进行治疗的具有基线MELD评分≥35的患者相比，使用特利加压素进行治疗的具有基线MELD评分<35的患者在第90天时的总存活率可以增加约5％至50％、约5％至15％、约10％至20％、约25％至约35％、约30％至40％、约35％至45％或约40％至50％。在一些实施例中，与安慰剂相比和/或与使用特利加压素进行治疗的具有基线MELD评分≥35的患者相比，使用特利加压素进行治疗的具有基线MELD评分<35的患者在第90天时的未进行移植的存活率可以增加约5％至50％、约5％至15％、约10％至20％、约25％至35％、约30％至40％、约35％至45％或约40％至50％。
在一些实施例中，具有<35的MELD评分的患者还可能患有严重肾病、肺水肿、呼吸困难或它们的组合。
该方法可以进一步包括：获取患者的基线MELD评分；在施用一定剂量的特利加压素之前获取该患者的血清肌酐(SCr)水平以确定基线SCr水平；且/或确定该患者的慢加急性肝衰竭(ACLF)等级。在一些实施例中，在基线SCr为≥5mg/dl且/或ACLF等级为≥3的情况下，可以不施用特利加压素。在其他实施例中，该方法可以包括：对具有SCr≥5mg/dl和/或ACLF等级≥3的患者中止施用或减少特利加压素的剂量。在另外的实施例中，在患者的基线MELD评分为<35并且基线SCr水平为<5mg/dl的情况下，可以向该患者施用一定剂量的特利加压素。可以针对SCr水平大于5mg/dl和/或ACLF等级大于或等于3进一步监测具有小于35的基线MELD评分的患者，以中止特利加压素施用。在一些实例中，患者在基线处被列入移植名单并且具有基线MELD<35。在其他实例中，患者在基线处针对移植未列出并且具有MELD评分<35或≥35。
在一些实施例中，向具有<35的基线MELD评分的患者施用特利加压素可以降低该患者的死亡风险(即增加存活率)。患者可以被列入移植名单并且具有MELD评分<35。在实施例中，对在基线处在移植名单上的具有<35的基线MELD评分的患者进行治疗可以进一步有助于不损害患者在移植列表上的位置。在一些实施例中，患者可能由于施用特利加压素而使其在移植名单上的位置受到损害或影响的风险降低。
只有针对移植积极列出的患者才可以接受可用的器官。他们从列出到接受肝脏移植的等待时间取决于其他因素(即MELD评分、地理区域、血型)，并且可能基于他们的MELD评分从数天到数月不等。排除可能在特利加压素治疗期间或治疗之后不久接受移植的患者可以降低此类患者因特利加压素治疗的任何不良反应(例如呼吸衰竭)而不接受移植的风险。这也优先考虑了在等待肝脏时处于死亡风险最高的患者，并且因此将肝脏引导给最需要的那些患者。
例如，具有≥35的MELD评分的在移植名单上的患者可能在移植名单上排名靠前，并且因此通过等待肝脏移植而不是使用特利加压素进行治疗可能会获得更快的治疗时间。因此，对在基线MELD评分≥35的情况下针对肝脏移植列出的患者不进行治疗可能会使该患者保持在移植名单上的位置，并比在首次使用特利加压素治疗的情况下更快地接受移植。在至少一个实施例中，只有当患者属于从列入名单到移植的中位等待时间为约5.6个月或更长的患者群体时，才可以对该患者进行治疗。在另一实施例中，在患者属于从列入名单到移植的中位等待时间为0.23个月(大约7天)或更短的患者群体的情况下，可以将该患者排除在治疗之外。在另外的实施例中，由于患者具有基线MELD评分<35、基线SCr水平<5mg/dl和/或SCLF等级<3，可以缩短患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间。
在一些实施例中，继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。在一些实施例中，在患有呼吸衰竭的患者中发生中止施用或减少特利加压素的剂量。例如，如与具有基线MELD评分≥35的患者相比，向具有基线MELD评分<35的患者施用特利加压素可能会降低该患者患有呼吸衰竭的可能性。
施用的特利加压素的剂量可以是0.5mg至约2mg醋酸特利加压素并且可以通过IV推注约1至5分钟来每4至10小时施用一次。在至少一个实例中，可以通过2分钟内的IV推注每6小时施用一次特利加压素。
在一些实施例中，该方法可以进一步包括：在使用特利加压素治疗期间监测患者的氧饱和度。对氧饱和度的监测可以减少不良事件的发生。例如，治疗HRS患者的方法可包括：经由脉搏血氧测定法获得基线氧合水平(SpO2)；在患者没有经历缺氧的情况下，通过IV注射向该患者施用一定剂量的特利加压素；以及在使用特利加压素治疗期间监测该患者的SpO2。可以在第一剂量的特利加压素之前在基线处获得患者的SpO2，并且然后可以在特利加压素的施用期间对其监测每天至少3次、每天至少4次、每天至少5次、每天至少6次或对其连续监测。针对缺氧可以监测患者的氧饱和度(SpO2)。SpO2值<90％可能表明存在某种程度的缺氧。吸入氧分数(FiO2)还可以作为肺功能的适应症进行监测。在实例中，FiO2≥0.36可以是肺功能受损的适应症。在实施例中，该方法可以进一步包括：如果检测到缺氧，中止施用或减少特利加压素的剂量。
在另外的实施例中，该方法可以进一步包括：在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对患者进行监测。如果发生液体过量，可以减少或中止特利加压素剂量。如果发生液体过量，也可以向患者施用利尿剂。
在实施例中，该方法可以进一步包括：在施用特利加压素期间测量患者的SCr水平。然后可以继续施用直至患者的SCr水平≦1.5mg/dl或直至患者经历大于20％的SCr改善。在一些实例中，继续施用直至患者经历大于30％的血清肌酐改善。
本文还提供了一种通过以下治疗患有HRS-1的患者的方法：将适合治疗的患者群体缩小到缓解的群体，以降低选自由呼吸衰竭、严重不良事件、死亡及它们的组合组成的组的风险；以及然后通过IV注射向缓解的群体中的患者施用一定剂量的特利加压素。缓解的群体不包括具有基线ACLF等级3、基线血清肌酐≥5mg/dL的患者和/或在基线MELD≥35的情况下在基线处被列入移植名单的患者。令人惊讶的是，如与使用特利加压素进行治疗的总体群体相比，该缓解的群体具有提高的存活率，较低的呼吸衰竭发生率和较低的移植前死亡率。对具有基线ACLF等级0-2、基线SCr<5mg/dL和/或在基线MELD<35的情况下在基线处被列入移植名单的HRS-1患者进行治疗可能会有利地影响肝脏移植的发生率，并使由于特利加压素的潜在不良作用针对肝脏移植列出的患者将被排除接受移植的风险最小化。
与安慰剂相比，使用特利加压素治疗该HRS患者(例如，缓解的群体)子集导致较高的经验证的HRS逆转率、较低的肾脏替代治疗(RRT)发生率以及良好的无需RRT的存活率。例如，与总体群体相比，该治疗的患者子集可能具有降低的风险，包括呼吸衰竭发生率、总体死亡率和移植前死亡率较低。在一些实施例中，如与使用特利加压素治疗的总体群体相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第30天的总存活率、经验证的HRS逆转、HRS逆转、HRS逆转的持久性、SIRS亚组中的HRS逆转和/或无HRS复发的经验证的HRS逆转可以增加约5％至50％，包括约5％至15％、约10％至20％、约25％至35％或约30％至40％。在其他实施例中，如与给予了安慰剂的总体群体或缓解的群体相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第30天的总存活率、经验证的HRS逆转、HRS逆转、HRS逆转的持久性、SIRS亚组中的HRS逆转和/或无HRS复发的经验证的HRS逆转可以增加约5％至100％，包括约5％至15％、约10％至20％、约25％至35％、约30％至40％、约35％至45％、约40％至50％、约50％至60％、约60％至70％、约70％至80％、约80％至90％或90％至100％。在另外的实施例中，如与给予了安慰剂的总体群体或缓解的群体相比，针对使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者的至第90天存活患者的RRT发生率可以降低约5％至50％、约5％至15％、约10％至20％、约25％至35％、约30％至40％、约35％至45％或约40％至50％。在各种实施例中，如与使用特利加压素治疗的总体群体中的患者相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第14天、第30天或第60天无需RRT的存活的可能性可以增加。例如，如与使用特利加压素治疗的总体群体中的患者相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第14天、第30天或第60天时无需RRT的存活的可能性可以增加约2％至约20％、约5％至15％或约10％至20％。在其他实施例中，如与使用安慰剂治疗的总群体或使用安慰剂治疗的缓解的群体中的患者相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第14天、第30天、第60天或第90天时无需RRT的存活的可能性可以增加。例如，如与使用安慰剂治疗的总体群体或使用安慰剂治疗的缓解的群体中的患者相比，使用特利加压素治疗的缓解的群体中的患者至第14天、第30天、第60天或第90天无需RRT的存活的可能性可以增加约2％至约40％、约5％至10％、约10％至20％、约20％至30％或约30％至40％。
实例
实例1：
进行了随机安慰剂对照双盲研究("REVERSE")来评估特利加压素在1型HRS中的疗效。该研究的目的是确定静脉内注射特利加压素与安慰剂相比在治疗接受静脉内注射白蛋白的患有1型HRS成年患者中的疗效和安全性。基于2007年国际腹水俱乐部(ICA)诊断标准(Salerno F,Gerbes A,Gines P,Wong F,Arroyo V.,Diagnosis,prevention andtreatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis,Gut.2007；56:1310-1318)，患有肝硬化、腹水和诊断为1型HRS的18岁或以上的男性和女性有资格参与。具有SCr水平>2.5mg/dL且SCr在2周内翻倍或SCr水平随时间的变化表明轨迹的斜率等于或大于2周内的翻倍的斜率的患者被纳入。
排除标准旨在产生仅限于患有继发于肝硬化和腹水的功能性肾损伤的个体的患者样本，这些个体可以安全地施用特利加压素并且预计可以在积极研究期间存活。最初的排除标准中存在针对患有全身炎症反应综合征(SIRS)患者的排除标准，定义为存在以下表现中的2者或更多者：(1)温度>38℃或<36℃；(2)心率>90次/分钟；(3)呼吸频率>20次/分钟或PaCO2<32mm Hg；(4)白细胞计数>12,000个细胞/μL或<4,000/g L。这是基于纳入患有不受控制的感染的患者的考虑。然而，也认识到，患有失代偿性肝病的患者在没有不受控制的感染或败血症的情况下通常满足SIRS标准，并且存在2个或更多个SIRS标准与不良预后(Thabut等人“Model for End-Stage Liver Disease Score and Systemic InflammatoryResponse Are Major Prognostic Factors in Patients with Cirrhosis and AcuteFunctional Renal Failure,”HEPATOLOGY，第46卷，第6期，2007年12月，第1872-1882页)相关联。此外，针对定义1型HRS的IAC标准允许将患有持续细菌感染(但不是败血症或不受控制的感染)的患者视为患有1型HRS(Salerno F,Gerbes A,Gines P,Wong F,Arroyo V.,Diagnosis,prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis,Gut.2007；56:1310-1318)。试验方案要求对记录或疑似的感染进行2天的抗感染治疗，允许在任何SIRS标准被视为最有可能由潜在肝功能失代偿或其他非感染临床情况解释的情况下进行纳入。将患有明显败血症、败血性休克或不受控制的感染的患者排除在外。该方法被视为使纳入严重感染高风险患者的机会最小化，同时不会过度限制纳入1型HRS受试者。
被选择治疗的患者在临床上符合针对1型HRS的标准，其中针对1型HRS的ICA标准允许将患有持续细菌感染(但不是败血症)的患者视为患有1型HRS，而不是与感染相关的肾功能障碍。没有进行对HRS的诊断，其中尽管进行了抗生素治疗，但患者仍出现不受控制的感染的明显表现。
在积极研究期间，继续使用盲法研究药物进行的治疗，直至获得至少两个SCr值<1.5mg/dL，间隔至少48小时或长达14天。在HRS逆转在第13天或第14天首次实现的情况下，允许治疗的持续时间最多延长至15天或16天。积极治疗组中的患者每6小时以缓慢推注2分钟的形式静脉内接受1mg特利加压素。规定了积极研究期间针对剂量增加、研究中止、治疗恢复和治疗完成的标准。针对安慰剂(6mL冻干甘露醇溶液)组中的患者的给药方案与特利加压素方案相同。随访期从研究治疗结束之后开始，并且到研究治疗开始之后90天结束。对存活率、肾脏替代治疗和移植进行了评估。
本研究中的SIRS患者亚组被定义为具有可从研究数据库中获得的3个标准中的≧2个标准的任何受试者，这些标准包括：(1)WBC<4或>12个细胞/μL；(2)HR>90bpm；以及(3)HCO3<21mmol/L。后一个标准代表SIRS标准PaCO2<32mm Hg的近似。该近似源自在可从其获得PaCO2值的患有HRS的受试者中观察到的HCO3以及在患有失代偿性肝病且PaCO2<32mm Hg的受试者中计算出的HCO3。非SIRS亚组被定义为具有<2个上述标准的受试者。在SIRS和非SIRS亚组中分析特利加压素响应，以确定SIRS状态是否对特利加压素疗效有影响。
总共196名患者被纳入研究。在纳入的196名患者中，58名最初被识别为具有≧2个SIRS标准，包括WBC<4或>12个细胞/μL、HR>90bpm和HCO3<21mmol/L，其中该群体被识别为SIRS亚组。基于定义SIRS亚组的标准，与非SIRS群体和总体研究群体相比，SIRS亚组中基线WBC和心率略高并且碳酸氢盐略低。分析的结果在图3中示出。
还认识到，患有失代偿性肝病的患者在没有不受控制的感染或败血症的情况下通常满足SIRS标准，并且存在两个或多个SIRS标准与不良预后相关联。
在一个或多个实施例中，HRS的逆转由SCr水平降低至≦1.5mg/dl来指示，并且经确认的HRS的逆转被定义为间隔至少48小时的两个SCr值≦1.5mg/dL。
如图3所示，与安慰剂相比，特利加压素治疗方案中被识别为患有HRS-1且具有针对SIRS的三个标准中的至少两个标准的患者在经确认的HRS的逆转(32.1％与3.3％，p<0.005)、HRS逆转(42.9％与6.7％，p<0.002)和肾功能(SCr从基线的变化，mg/dL，-1.7与-0.5，p<0.0001)方面表现出统计学上显著的增加。相比之下，在患有HRS-1且具有SIRS标准中少于两个标准的患者组中，经确认的HRS的逆转与安慰剂相比为14.5％与17.4％，HRS逆转与安慰剂相比为15.9％与18.8％，并且肾功能变化与安慰剂相比为-0.8与-0.7mg/dL。这些结果表明，存在SIRS标准中的两个或更多个标准表明患者更容易对使用特利加压素进行的治疗产生阳性响应。
此外，在治疗组中，患有HRS-1和具有两个或更多个SIRS标准的患者表现出总存活率与患有HRS-1但不具有三个SIRS标准中的至少两个标准的患者相当(57.1％与58％)。
实例2：
进行了随机安慰剂对照双盲研究(“确认”)来评估特利加压素在1型HRS中的疗效。该研究的目的是表征特利加压素加白蛋白与仅白蛋白用于治疗患有明确的HRS-1的患者的疗效和安全性。该研究使用了与实例1中所述的类似的包含和排除标准。
具体地，基于国际腹水俱乐部(ICA)概述的经修改的先前标准，将HRS-1定义为肾功能迅速恶化至SCr≥2.25mg/dL，其中实际或预计SCr在2周内翻倍，但没有改善患有肝硬化和腹水的成年患者的肾功能(利尿剂停药和白蛋白液体激发之后48小时SCr降低<20％)。受试者按2:1的比例随机分配至特利加压素(每6小时IV 1毫克)或安慰剂加白蛋白两组中。继续治疗至第14天，除非发生以下情况：经验证的HRS逆转(VHRSR)、肾脏替代治疗(RRT)、肝脏移植(LT)或SCr在第4天处于或高于基线(BL)。VHRSR(主要终点)被定义为2个连续的SCr值≤1.5mg/dL，间隔至少2小时，其中受试者在没有进行RRT的情况下在第二个SCr≤1.5mg/dL之后至少10天仍存活；HRS逆转(HRSR)是SCr降低至≤1.5mg/dL。次要终点包括HRS逆转(在治疗期间任何SCr值1.5mg/dL或更低)、至第30天时在没有进行RRT的情况下的HRS逆转、患有全身炎症反应综合征的患者的HRS逆转以及至第30天时没有复发的经验证的HRS逆转。
患者年龄至少18岁，患有肝硬化、腹水和快速进行性肾衰竭，其中SCr在14天内翻倍至至少2.25mg/dL。主要排除标准包括SCr大于7.0mg/dL、随机分组的2天内进行一次或多次4L或更多的腹腔穿刺大量放腹水、肾实质疾病或梗阻性尿路病的证据或存在败血症和/或不受控制的细菌感染。将患有严重心血管疾病或最近(4周内)接受过肾脏替代治疗(RRT)的患者排除在外。
300名受试者被纳入研究。在300名受试者中，199名被随机分配到特利加压素组，并且101名被随机分配到安慰剂组(仅白蛋白)。通过符合SCr(低于3.4mg/dL或3.4mg/dL或更高)和纳入前腹腔穿刺大量放腹水(随机分组之前3至14天内至少一次4L或更大或小于4L的单一事件)对患者进行分层。在特利加压素组中82.9％的患者(199名中的165名；平均[SD]总剂量为199.4[146.8]g)与安慰剂组中91.1％的患者(101名中的92名；平均[SD]剂量为239.5[183.6]g)中同时施用白蛋白(P＝0.06)。特利加压素组中一百四十五名患者(72.9％)和安慰剂组中72名患者(71.3％)既往已经接受过米多君和奥曲肽治疗。
治疗组之间的人口统计学和BL临床特征相似。例如，两治疗组具有相似的平均年龄、体重、身高、性别分布、种族分布、人种分布、酒精性肝炎的存在、基线血清肌酐、腹腔穿刺大量放腹水(LVP)随机分层、基线模型终末期肝病(MELD)评分、基线Child-Pugh评分、基线白细胞计数、基线胆红素、基线平均动脉压(MAP)、基线心率、基线血尿素氮(BUN)、基线碳酸氢盐(HCO3)或二氧化碳(CO2)、基线温度、基线呼吸频率、基线急性慢性肝衰竭(ACLF)等级、基线慢性肝衰竭-败血症器官衰竭评估(CLIF-SOFA)评分以及既往病症/治疗的存在，诸如食管静脉曲张出血(EVH)条带、肺炎、尿路感染(UTI)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)和接受白蛋白。每组中经历过LT的患者的比例为特利加压素组23.1％和安慰剂组28.7％。
在患者接受指定治疗之前评估基线SCr值。患者接受盲法指定治疗(特利加压素或安慰剂)，每6小时(±30分钟)静脉内施用1mg，持续2分钟。按照现行指南，强烈建议向所有受试者施用白蛋白(第1天为1g/kg，最多100g，并且此后为20至40g/天)。在第4天SCr从基线值降低<30％的情况下，在至少服用10剂研究药物之后，必须将剂量增加至每6小时(±30分钟)2mg(8mg/天)，除患有冠状动脉疾病或循环超量、肺水肿或支气管痉挛的受试者除外。因不良事件而中断之后，允许恢复剂量，除因其导致治疗永久中止的心脏或肠系膜缺血除外。
主要疗效终点是经验证的HRS逆转的发生率，其被定义为具有相隔至少2小时的两个连续SCr值不大于1.5mg/dL同时在实现经验证HRS逆转之后在没有进行RRT的情况下保持存活至少10天的患者的百分比，同时从主要终点分析中排除RRT、经颈静脉肝内门体分流术、肝脏移植或开放标签血管加压药之后的SCr值。与使用安慰剂治疗的16名(15.8％)患者相比，使用特利加压素治疗的58名患者(29.1％)实现了经验证的HRS逆转(P＝0.01)。
次要疗效终点包括：HRS逆转的发生率，其被定义为治疗中SCr值为1.5mg/dL或更低的患者的百分比；HRS逆转的持久性，其被定义为至第30天时在没有进行RRT的情况下实现HRS逆转的患者的百分比；患有全身炎症反应综合征的患者中HRS逆转的发生率；以及至第30天时无HRS复发的经验证的HRS逆转的发生率。与使用安慰剂治疗的患者中的16.8％(P<0.001)的患者相比，使用特利加压素治疗的患者中的36.2％的患者实现了HRS逆转。与使用安慰剂治疗的患者中的15.8％(P＝0.003)的患者相比，使用特利加压素治疗的患者中的31.7％的患者实现了至第30天时在没有进行RRT的情况下的HRS逆转。特利加压素对RRT需求的减少似乎延续到肝脏移植后阶段，其中46名患者中只有9名(19.6％)需要在移植后进行RRT，显著低于安慰剂组中观察到的情况(29名患者中的13名或44.8％)，(P＝0.04)。与安慰剂组(28.7％[101名中的29名])相比，特利加压素组中接受肝脏移植的患者的比例略低(23.1％[199名中的46名])。与使用安慰剂治疗的患者中的15.8％(P＝0.09)的患者相比，使用特利加压素治疗的患者中的24.1％的患者实现了至第30天时没有复发的经验证的HRS逆转。
132/300(44％)的受试者满足全身炎症反应综合征(SIRS)标准，如实例1中所定义。将患有明显败血症、败血性休克或不受控制的感染的患者排除在外。在SIRS亚组中，84名患者按照实例1中的方案使用特利加压素治疗，并且48名患者仅给予了白蛋白(安慰剂)。
使用特利加压素或安慰剂治疗的SIRS患者的一些基线值在下表1中示出。
表1.
如表2中所见，如与给予了安慰剂的SIRS患者中的仅6.3％的患者相比，患有SIRS且使用特利加压素治疗的患者中的33.3％的患者经历了HRS逆转。此外，如与给予了安慰剂的SIRS患者中的仅4.2％的患者相比，患有SIRS且使用特利加压素治疗的患者中的26.2％的患者经历了经验证的HRS逆转。
表2.
表3示出了在意向治疗群体的SIRS亚组中针对与没有HRS逆转且不大于30％的血清肌酐(SCr)的改善的受试者相比的具有HRS逆转且大于30％的SCr改善的受试者的长达90天的无移植存活率。使用特利加压素治疗的SIRS亚组中45.5％具有HRS逆转和/或SCr的改善至少30％，在第90天时是存活的且无移植，而针对安慰剂组的为28.6％。使用特利加压素治疗的SIRS亚组中72.7％具有HRS逆转和/或SCr的改善至少30％，在第90天时是存活的，而针对安慰剂组的为57.1％。
表3.
特利加压素组(33.3％)中的意向治疗(ITT)群体的SIRS亚组中实现HRS逆转的受试者的比例(33.3％)显著高于安慰剂组(6.3％)。在基线处患有SIRS的受试者中，特利加压素组在所有随访时间点的RRT发生率均低于安慰剂组(表4)。特利加压素组至第90天的RRT平均累积频率为7.3天，而安慰剂组为15.2天。
表4.在基线处患有SIRS的受试者的RRT
| 特利加压素(N＝84)n(％) | 安慰剂(N＝48)n(％) | |
| 至第14天进行RRT的受试者 | 20(23.8) | 20(41.7) |
| 至第30天进行RRT的受试者 | 23(27.4) | 21(43.8) |
| 至第60天进行RRT的受试者 | 25(29.8) | 22(45.8) |
| 至第90天进行RRT的受试者 | 27(32.1) | 22(45.8) |
| 至第30天的RRT累积频率 | ||
| N | 23 | 22 |
| 平均值(SD) | 4.5(3.63) | 7.7(6.56) |
| 至第90天的RRT累积频率 | ||
| N | 27 | 22 |
| 平均值(SD) | 7.3(9.08) | 15.2(15.27) |
特利加压素组中首次RRT的中位时间为6.0天，并且安慰剂组中为5.5天。对于在基线处患有SIRS的受试者，特利加压素组中至第90天时无移植存活率估计高于安慰剂组中至第90天时无移植存活率估计(表5)。
表5.按治疗组(意向治疗群体，SIRS亚组)的在基线处患有SIRS的受试者的伴有死亡和移植事件的长达90天的无移植存活率
在第30天之后，对于在基线处患有SIRS的受试者，特利加压素组至第90天的总存活率估计略高于安慰剂组。对于SIRS亚组，分析了90天以内受试者的总存活率，以比较实现了经验证的HRS逆转或血清肌酐的改善>30％的受试者与未实现的那些之间的差异。对于SIRS亚组，至第90天在两个治疗组中，响应者的存活率估计均高于非响应者的存活率估计。对于在基线处患有SIRS的受试者，特利加压素组中至第90天时无需RRT的存活率估计高于安慰剂组中至第90天时无需RRT的存活率估计。
特利加压素组中在基线处患有SIRS的受试者入住ICU的百分比较低：与安慰剂组有12名(25.0％)受试者相比，特利加压素组有14名(16.7％)受试者。特利加压素组中的SIRS受试者在ICU的平均住院时间(6.3天)比安慰剂组(12.1天)的短。
应用定义HRS-1的严格标准，研究证明了与单独使用白蛋白治疗的肝硬化患者(包括具有SIRS标准的患者)相比，使用特利加压素加白蛋白治疗的肝硬化患者的肾功能恶化情况得到显著逆转。这种响应是持久的，并且与早期RRT的需求减少相关联。因此，特利加压素在患有HRS-1和进行性晚期肝病的患者中有效改善肾功能并实现HRS逆转。实例3：
如图6A至图6B所示，接受特利加压素的患者中存在呼吸衰竭的发生率增加，但接受安慰剂的患者中则不存在。如图6B所示，呼吸衰竭的发生率是基于呼吸衰竭的CLIF-SOFA评分定义的。因此，本研究评估了在患有HRS1的患者中在基线处根据EASL-CLIF系统的严重或3级ACLF的存在是否是使用特利加压素发生呼吸衰竭的危险因素。
研究是双盲安慰剂对照试验。300名患有HRS-1的患者按照2:1的比例随机分组，以每小时6次i.v.推注的形式接受1-2mg特利加压素与安慰剂，均含白蛋白。HRS-1被定义为血清肌酐(SCr)在<14天内快速上升至≥2.25mg/dL，而没有对体积挑战进行响应或没有结构性肾病的证据。
根据EASL-CLIF标准对所有患者进行器官衰竭(OF)评估，并且然后将其分类为慢加急性肝衰竭(ACLF)等级。由于HRS-1的存在，所有患者均患有至少1级ACLF；2级和3级ACLF分别代表2或3个OF。患者被分为≤2级和3级ACLF亚组。比较了特利加压素与安慰剂对这些亚组之间的RF发生率的影响。表6示出了患者人口统计数据，并且表7示出了研究患者的基线临床和实验室参数。
表6.患者人口统计
表7.基线临床和实验室参数
图5是示出根据ACLF等级使用和不使用特利加压素治疗的患者的90天存活率的图。与ACLF等级为0-2且使用特利加压素治疗的患者或者使用安慰剂治疗的患者(无论ACLF等级如何)相比，ACLF等级为3且使用特利压素治疗的患者具有较低的存活的可能性。图6C示出了针对ACLF等级为0-2的患者的在使用特利加压素治疗的患者中患有呼吸衰竭的患者的百分比与安慰剂组的类似。在使用特利加压素治疗的患者中ACLF评分为3的患有呼吸衰竭的患者的百分比远高于安慰剂组的百分比。图6C中的呼吸衰竭率是基于研究者在研究期间对呼吸衰竭的报告。
表8提供了在使用特利加压素情况下的作为呼吸衰竭预测因子的附加基线参数的优势比。
表8.在使用特利加压素情况下的呼吸衰竭的预测因子
| 参数 | 优势比 | P值 |
| 基线INR | 1.81 | 0.011 |
| 基线MAP | 1.037 | 0.037 |
| 基线SpO2 | 0.835 | 0.014 |
表4至表6的结果表明，对于患有HRS-1和ACLF等级为3的患者，尤其是氧饱和度受损的患者，应极其谨慎地使用特利加压素。具有较低基线SpO2的患者面临呼吸衰竭(RF)和死亡率增加的风险。
实例4：
执行以下分析以评估所提出的缓解策略对两项先前特利加压素研究(REVERSE[实例1]和CONFIRM[实例2])中在基线处列出的受试者的肝脏移植发生率和移植前死亡率的影响。缓解的群体不包括来自基线慢加急性肝衰竭等级为3且基线血清肌酐≥5mg/dL的受试者和基线MELD≥35的在基线处被列入移植名单的受试者的数据。
与安慰剂组相比，特利加压素组在CONFIRM缓解的群体中至第90天时的肝脏移植发生率略高(24.2％与22.5％)；相反地，与安慰剂组相比，意向治疗(ITT)群体中特利加压素组的肝脏移植发生率较低(23.1％与28.7％)(表9)。
表9.CONFIRM中至第90天时的移植发生率
同样，未接受移植并至第90天死亡的在基线处列出的受试者的发生率从总体群体中的21.4％(12名受试者)大幅降低至缓解的群体中的11.4％(4名受试者)。在总体群体中未接受移植并至第90天死亡的在基线处列出的12名受试者中，通过排除具有ACLF-3和SCr≥5mg/dL受试者的数据，6名受试者得到缓解，并且另外2名受试者使用MELD≥35的截断标准得到缓解(表10)。在REVERSE研究中观察到特利加压素组中的缓解策略的类似效果。
表10.按CONFIRM和REVERSE群体的未接受移植并至第90天死亡的在基线处列出的患者的发生率
由于在美国可获得的捐赠器官的数量有限，2018年所有等待名单中的受试者中只有约一半在一年内接受了肝脏，并且许多患者在没有接受移植的情况下死亡或从等待名单中去除(Kwong 2021)。例如，2016年针对肝脏移植列出的所有患者中有11.3％在接受移植前死亡(Kwong 2021)，并且移植前90天死亡率总体为10.5％，且具有≥35的MELD评分的患者为25.7％(Nagai 2018)。
在CONFIRM研究以及CONFIRM和REVERSE研究的汇总数据集中，缓解的群体的移植前死亡率与针对所有美国移植列出的患者的发布数据一致。总的来说，这些分析表明，在接受特利加压素的患者中，缓解策略有利地影响肝脏移植的发生率，并且使由于特利加压素的潜在不良作用将针对肝脏移植列出的患者排除在接受移植之外的风险最小化。
在CONFIRM研究的缓解的群体中，与相应的总体群体相比，特利加压素组中存在总体SAE、呼吸衰竭SAE、总体致命性AE、致命性呼吸衰竭AE和总体死亡率的临床意义降低(表11)。
表11.对CONFIRM中总体和缓解的群体的安全性的概述
在CONFIRM缓解的群体中存在总体SAE和呼吸衰竭导致的SAE的发生率的临床意义降低(表11)。整个研究群体中呼吸衰竭SAE的发生率的组间差异8.4％(13.5％-5.1％)在缓解的群体中降低至2.8％(9.8％-7.0％)。对于特利加压素组，缓解的群体中总体SAE的发生率低于没有缓解的总体研究群体中的总体SAE的发生率(分别为61.4％和65.0％)。在缓解的群体中，特利加压素组的总体SAE的发生率与安慰剂组情况相似(分别为61.4％和59.2％)。
在CONFIRM缓解的群体中，导致死亡的总体AE、致命性呼吸衰竭AE和总体死亡的发生率显著降低。总体群体中致命性呼吸衰竭AE的发生率的组间差异7.5％(8.5％-1.0％)在缓解的群体中降低至3.9％(5.3％-1.4％)。在缓解的群体中，特利加压素组治疗后长达30天内导致死亡的所有AE的发生率均低于未缓解的总体群体的情况(分别为31.8％和39.0％)，并且也低于缓解的群体中的安慰剂组的情况(分别为31.8％和36.6％)。
与安慰剂组相比，特利加压素组在缓解的群体中至第90天时的肝脏移植的发生率略高(分别为24.2％和22.5％)；相反地，总体群体的移植率较低(分别为23.1％与28.7％；表8)。重要的是，特利加压素组中在基线处被列入移植名单的受试者至第90天的移植前死亡率从总体群体中的21.4％降低至缓解的群体中的11.4％(表10)，并且在美国针对肝脏移植列出的所有受试者的报告范围内。
在总体CONFIRM研究群体中证实的特利加压素治疗对经验证的HRS逆转的益处也在缓解的群体中观察到(表12)。针对次要终点特利加压素相对于安慰剂的优势同样得到保留。主要终点对肾脏替代治疗(RRT)和无需RRT的存活率的关键临床结果的影响也得到维持。与总体群体类似，在缓解的群体中，特利加压素组至第90天的所有时间点的RRT的发生率均低于安慰剂组的情况。
表12.对CONFIRM中总体和缓解的群体的疗效的概述
缓解的群体经历RRT的风险与总体群体相似，如至第90天时接受RRT的受试者群体所证明的那样(表13)。在这些受试者中，与安慰剂组相比，特利加压素组的无需RRT的存活率在数值上仍然有利。
表13.CONFIRM中总体群体和缓解的群体中至第90天无需RRT仍然存活的受试者
在CONFIRM总体群体中，特利加压素组至第90天的总存活率估计低于安慰剂组至第90天的总存活率估计(分别为48.2％和53.5％)。相比之下，在缓解的群体中，特利加压素组至第90天的总存活率估计与安慰剂组至第90天的总存活率估计相似(分别为55.3％和54.9％)。
正如总体CONFIRM研究群体所证明的那样，风险缓解策略保留了特利加压素的有益作用(即，与安慰剂相比，特利加压素的主要终点有统计学意义、RRT的发生率较低、无需RRT的存活率良好)。在缓解的群体中，与总体群体相比，也存在风险的临床意义降低，包括呼吸衰竭的发生率、总体死亡率和移植前死亡率降低。因此，缓解的群体代表了其中特利加压素治疗这种罕见的肝病并发症的益处超过了风险的群体，该并发症与高医疗需求相关，且目前尚无FDA批准或证明的药物治疗。
尽管本文中已经参考特定实施例描述本公开，但应理解，这些实施例仅仅说明本公开的原理和应用。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本公开的精神或范围的情况下，可以对本公开的设备、系统和方法进行各种修改和变化。因此，旨在本公开包括落入所附权利要求及其等同物的范围内的修改和变化。
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序列表
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<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
Gly Lys Pro Cys Asn Gln Phe Tyr Cys Gly Gly Gly
1 5 10
Claims (48)
1.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
当所述患者具有小于35的基线模型终末期肝病(MELD)评分时，通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素；以及
在血清肌酐(SCr)≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中中止施用或减少特利加压素的所述剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：获取所述患者的所述基线MELD评分。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：在施用所述剂量的特利加压素之前获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的死亡风险降低。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在移植名单上的位置不受影响。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间被缩短。
7.根据权利要求1所述的方法，其中继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。
8.根据权利要求1所述的方法，其中中止施用或减少特利加压素的所述剂量发生在患有呼吸衰竭的患者中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还患有严重的肾病。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有肺水肿、呼吸困难或它们的组合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中通过2分钟内的IV推注每6小时施用一次所述特利加压素。
12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：在使用所述特利加压素治疗期间监测所述患者的氧饱和度。
13.根据权利要求12所述的方法，其中对所述氧饱和度的所述监测减少不良事件的发生。
14.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
当所述患者具有小于35的基线模型终末期肝病(MELD)评分时，通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括：获取所述患者的所述基线MELD评分。
16.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括：在血清肌酐(SCr)≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中中止施用或减少特利加压素的所述剂量。
17.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
获取所述患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；
在施用一定剂量的特利加压素之前获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及
在所述基线MELD评分<35、所述基线SCr水平<5mg/dl、所述患者具有<3的ACLF等级或它们的组合的情况下，向所述患者施用一定剂量的特利加压素。
18.根据权利要求17所述的方法，其中通过静脉内(IV)注射向所述患者施用所述特利加压素。
19.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素，
其中仅在所述患者具有<35的基线模型终末期肝病(MELD)评分、所述患者具有<5mg/dl的血清肌酐(SCr)、所述患者具有<3的ACLF等级或它们的组合的情况下，施用才发生。
20.根据权利要求19所述的方法，其进一步包括：
在使用特利加压素治疗期间针对液体过量对所述患者进行监测；以及
如果发生液体过量，减少或中止特利加压素剂量。
21.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括：向所述患者施用利尿剂。
22.根据权利要求19所述的方法，其进一步包括：测量所述患者的SCr水平。
23.一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总存活期的方法，所述方法包括：
获取所述患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；
获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及
在所述患者的基线MELD评分<35并且所述基线SCr水平<5mg/dl的情况下，向所述患者施用一定剂量的特利加压素。
24.一种减少患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的总ICU或住院时间的方法，所述方法包括：
获取所述患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；
获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平；以及
在所述患者的基线MELD评分<35并且所述基线SCr水平<5mg/dl的情况下，向所述患者施用一定剂量的特利加压素。
25.一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的完全缓解的方法，所述方法包括：
获取所述患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；
获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平；
如果所述患者的基线MELD评分<35并且所述患者的基线SCr水平<5mg/dl，
则通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素；
在特利加压素的施用期间测量所述患者的所述SCr水平；以及
继续特利加压素的施用直至所述患者的SCr水平≦1.5mg/dl。
26.一种增加患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的部分缓解的方法，所述方法包括：
获取所述患者的基线模型终末期肝病(MELD)评分；
获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平；
如果所述患者的基线MELD评分<35并且所述患者的基线SCr水平<5mg/dl，
则通过静脉内(IV)注射向患者施用一定剂量的特利加压素；
在特利加压素的施用期间测量所述患者的所述SCr水平；以及
继续特利加压素的施用直至所述患者经历大于20％的血清肌酐改善。
27.根据权利要求26所述的方法，其中继续所述施用直至所述患者经历大于30％的血清肌酐改善。
28.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素，其中在所述患者以≥35的MELD评分被列入肝脏移植名单的情况下，将所述患者排除在治疗之外。
29.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素，其中仅在所述患者属于从列出到移植的中位等待时间为5.6个月或更长的患者群体的情况下，才对所述患者进行治疗。
30.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素，其中如果所述患者属于从列入名单到移植的中位等待时间为0.23个月或更短的患者群体，则将所述患者排除在治疗之外。
31.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
将符合条件进行治疗的患者群体缩小到缓解的群体，以降低选自由呼吸衰竭、严重不良事件、死亡及它们的组合组成的组的风险；以及
通过静脉内(IV)注射向所述缓解的群体中的所述患者施用一定剂量的特利加压素。
32.一种施用特利加压素来治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述患者在基线模型终末状态肝病(MELD)评分小于35时被列入移植名单，所述方法包括：
通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素；以及
在血清肌酐(SCr)水平≥5mg/dl和/或慢加急性肝衰竭(ACLF)等级≥3的患者中中止施用或减少特利加压素的所述剂量。
33.根据权利要求32所述的方法，其进一步包括：在施用所述剂量的特利加压素之前获取所述患者的SCr水平以确定基线SCr水平。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者的死亡风险降低。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者在移植名单上的位置不受影响。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者的ICU住院时间、非ICU住院时间和/或住院总时间被缩短。
37.根据权利要求32所述的方法，其中继续特利加压素施用直至存在完全缓解或部分缓解。
38.根据权利要求32所述的方法，其中中止施用或减少特利加压素的所述剂量发生在患有呼吸衰竭的患者中。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者还患有严重的肾病。
40.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者患有肺水肿、呼吸困难或它们的组合。
41.根据权利要求32所述的方法，其中通过2分钟内的IV推注每6小时施用一次所述特利加压素。
42.根据权利要求32所述的方法，其进一步包括：在使用特利加压素治疗期间经由脉搏血氧测定法监测所述患者的氧合水平。
43.根据权利要求42所述的方法，其中对所述氧合水平的监测减少不良事件的发生。
44.一种治疗患有1型肝肾综合征(HRS-1)的患者的方法，所述方法包括：
经由脉搏血氧测定法获得基线氧合水平(SpO2)；
在所述患者没有经历缺氧的情况下，通过静脉内(IV)注射向所述患者施用一定剂量的特利加压素；以及
在使用特利加压素治疗期间监测所述患者的SpO2。
45.根据权利要求44所述的方法，其中对所述氧合水平的监测减少不良事件的发生。
46.根据权利要求44所述的方法，其中针对缺氧监测所述患者的氧饱和度。
47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括：如果检测到缺氧，则中止施用或减少特利加压素的所述剂量。
48.根据权利要求44所述的方法，其中在特利加压素的施用期间每天监测所述患者的SpO2至少3次。
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