CN114980914A - 低平均动脉压的1型肝肾综合征患者的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明的原理和实施例涉及提高低平均动脉压(MAP)的1型肝肾综合征(HRS‑1)患者存活率的方法。这些方法可包括以下步骤：确定HRS‑1患者的基线MAP小于65mmHg，以及向患者施用HRS‑1治疗有效量的特利加压素。在其他方面，此方法可包括每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注2分钟，其中所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。患者可能不会出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染。

Description

低平均动脉压的1型肝肾综合征患者的治疗方法

优先权请求

本专利申请要求2019年10月30日提交的第62/928,152号美国专利申请在《美国专利法》第119(e)条项下的优先权，本专利申请的全部内容通过本发明的引用，成为本发明的一部分。

序列表引用

一份名为“669317_SequenceListing_ST25.txt”的计算机可读文本文件，创建于2020年10月28日，文件大小约为1kb，包含本专利申请的序列表，其通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。

技术领域

本发明的原理和实施例一般涉及治疗低平均动脉压的1型肝肾综合征患者的方法。

背景技术

1型肝肾综合征(1型HRS或HRS-1)是在没有任何其他原因的情况下，在晚期肝硬化患者中出现的急性肾功能衰竭。其特点是肾衰竭发病迅速，三个月内死亡率超过80％。肾衰竭是肝硬化的一种确定并发症；并且已知急性肾衰竭对肝硬化患者的预后较差。在不同情况中，可能由血容量不足、无持续感染的肝肾综合征或伴有持续感染的肝肾综合征引起肾衰竭。不幸的是，1型HRS的患者可能在等待肝脏移植期间死于肾衰竭。目前，还无法确定哪些患者可以最大程度地从特利加压素治疗中获益，以逆转1型HRS。

肝肾综合征(HRS)表现为肾血管收缩引起的肾小球滤过率低、内脏和外周动脉血管舒张导致的血管阻力降低以及门脉高压。HRS表现为肝硬化腹水，血清肌酐水平>133μmol/l(1.5mg/dL)，停用利尿剂和白蛋白扩容至少2天后后血清肌酐水平没有得到改善(降低至≦133μmol/l水平)，并且没有休克和实质肾病。1型HRS表现为在2周内初始血清肌酐水平翻倍至>226μmol/l(2.56mg/dL)。

男性正常肌酐水平为0.7-1.3mg/dL，女性正常肌酐水平为0.6-1.1mg/dL。1mg/dl的肌酐等于88.4μmol/l。

然而，维持肝硬化患者的有效动脉血容量和相对正常的动脉压的某些机制会影响肾功能，例如钠和无溶质水滞留，这可能导致腹水和水肿，并通过引起肾内血管收缩和灌注不足而导致肾衰竭。腹水可能由门静脉高压和内脏动脉血管舒张共同引起，这两种症状会改变肠道毛细血管压力和通透性，从而导致腹腔内积聚滞留液体。

一个促成腹水形成的因素是导致有效动脉血容量减少的内脏血管舒张。门静脉高压也是由肝硬化对门静脉血流的肝阻力增加所致，并可能诱发内脏血管舒张。可能会出现无溶质肾水排泄明显障碍和肾血管收缩，从而导致HRS。

在不同情况下，可能会出现肝功能代偿失调的迹象，包括INR>1.5、腹水和脑病。低钠血症也是肝硬化和腹水患者的常见并发症，与发病率增加相关。

败血症定义为感染后的全身炎症反应，败血性休克是指对液体复苏无效的低血压或高乳酸血症并发的败血症。

低平均动脉压(MAP)<65mmHg，即低血压，常见于代偿失调性肝硬化患者。低血压通常发生在没有明显休克的情况下，低灌注异常证明了这一点(例如，周围性紫绀、体温过低、明显虚弱、面色苍白、非肝性脑病所致的迟钝)。这一发现是血液动力学变化的结果，其特点是与门静脉高压和导致外周血管舒张的循环因子相关的内脏和外周血管舒张。

在这组患者中，低MAP<65mmHg通常与较差的预后和进一步发展并发症的倾向有关。这些患者通常不会仅仅因为这种无症状低血压而使用血管加压药治疗。

特利加压素是一种具有延长效应的后叶加压素合成类似物，可作为一种肽类血管加压素VIa受体激动剂。特利加压素是血管紧张素的衍生物，通过在N端延伸三个氨基酸残基进行制备，并作为低血压治疗中的一种血管活性药物。可在液相或固相中用肽合成器通过氨基酸之间的逐步偶联来合成特利加压素。特利加压素是一种前药，可以缓慢代谢为赖氨酸后叶加压素，并通过这种方式延长生物效应。特利加压素的半衰期为6小时(作用时间为2-10小时)，而后叶加压素的半衰期较短，仅为6分钟(作用时间为30-60分钟)。

可注射制剂中特利加压素(Gly-Lys-Pro-Cys-Asn-Gln-Phe-Tyr-Cys-Gly-Gly-Gly；SEQ ID NO：1)的化学结构如下所示。

分子式：C₅₂ H₇₄ N₁₆ O₁₅ S₂

分子量：1227.4道尔顿

外观：均匀冻干白色到灰白色固体

溶解度：透明无色的盐水溶液

西林瓶：无色玻璃西林瓶，含有11mg白色至灰白色固体、1mg活性成分和10mg甘露醇。

活性成分N—[N—(N-甘氨酰甘氨酰)甘氨酰]-8-L-赖氨酸后叶加压素是一种合成的8-赖氨酸后叶加压素激素原，由12个氨基酸组成，具有环状非肽的特征环结构，在第四个和第九个氨基酸之间有一个二硫键。在8-赖氨酸后叶加压素激的第1位(半胱氨酸)有三个甘氨酰氨基酸被取代。通过这种8-赖氨酸后叶加压素的N端延伸，活性成分的代谢降解率大大降低，因为甘氨酰分子抑制了快速的N端酶降解。特利加压素可作为盐、二乙酸盐、水合物和/或游离碱存在于药物合成物中，例如醋酸特利加压素和二醋酸五水合物特利加压素。

发明内容

本发明的原理和实施例一般涉及治疗HRS-1患者的方法，所述方法通过向患者施用特利加压素逆转HRS-1、提高总体存活率和/或提高无移植存活率。在一个或多个实施例中，低基线平均动脉压(MAP)小于65mmHg提供了一种新的有用功能，表明患者对特利加压素给药的反应得到改进的可能性。

本发明的某些方面涉及一种治疗HRS-1的方法，其中，所述方法包括以下步骤：确诊患者患有HRS-1；确定所述患者的平均动脉压小于65mmHg；确定所述患者没有出现无法控制的感染、败血症或败血性休克；因为所述患者的平均动脉压小于65mmHg，确定所述患者的HRS-1很可能对特利加压素治疗产生反应；以及向所述患者施用HRS-1治疗有效量的特利加压素。与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的患者总体存活率和/或无移植存活率可能提高。在某些示例中，施用的特利加压素可以是醋酸特利加压素。

此外，在本发明的其他方面，提高HRS-1和低MAP患者存活率的方法包括约每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注约2分钟，其中所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。

在本发明的其他方面，提高HRS-1和低MAP患者存活率的方法包括约每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注约2分钟，其中所述剂量足以使患者的舒张压、收缩压和MAP升高并降低心率。

在本发明的其他方面，提高HRS-1和低MAP患者存活率的方法包括约每4-10小时向有需要的患者施用有效剂量(约0.5mg-2mg)的醋酸特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注1-5分钟，其中所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。

将在后文描述中阐述其他方面和特征，对于本领域的技术人员来说，在阅读说明书后这些其他方面和特征会变得显而易见，或者可以通过对发明主题的实践来了解这些其他方面和特征。

附图说明

在考虑以下详细描述和附图后本发明实施例的其他特征、性质和各种优点显而易见，也说明了申请人所设想的最佳实施方式，其中相似参考数字表示相似部分，其中：

图1说明了特利加压素治疗方案的一个示例性实施例；

图2是两组患者(治疗组和安慰剂组)的总体存活率图；

图3是两组患者(治疗组和安慰剂组)的无移植存活率图；以及

图4说明了特利加压素治疗方案的一个示例性实施例。

具体实施方式

在本发明中，术语“无症状低血压”定义为在无休克的情况下MAP<65mmHg。

在本发明中，术语“低MAP”定义为MAP<65mmHg。

在本发明中，“特利加压素”是指特利加压素或其盐、二乙酸盐、水合物和/或游离碱。例如，特利加压素可包括醋酸特利加压素和二醋酸五水合物特利加压素。在其他示例中，特利加压素可以指其任何其他合适的盐或水合物，或其任何其他生物学上可接受的盐或水合物。

本发明的原理和实施例涉及改善患者肾病的方法，所述方法涉及包含特利加压素的治疗方案。因此，本发明的各实施例提供了使用特利加压素或特利加压素和白蛋白的患者治疗方法。

在本发明的实施例中，对所述患者进行评估确定其所患有的特定疾病和/或综合征，并开始对受益于特利加压素给药的患者实施治疗方案。

在各实施例中，所述患者患有晚期肝病并发急性肾衰竭，例如HRS，并接受特利加压素的治疗。

在各实施例中，晚期肝病可以是肝硬化或暴发性肝衰竭。在各实施例中，晚期肝病因肾功能受损而变得复杂。

本发明的一个方面涉及一种诊断患者的方法，所述方法表现出对特利加压素治疗的反应水平提高，表现为HRS逆转的可能性增加。

在一个或多个实施例中，确定对特利加压素治疗方案反应可能性增加的HRS-1患者的方法包括以下步骤：确诊患者患有晚期肝病和肾功能受损，确定多个患者的平均动脉压小于65mmHg；因为所述患者的平均动脉压小于65mmHg，确定所述患者的HRS-1很可能对特利加压素治疗产生反应；向所述患者施用HRS-1治疗有效量的特利加压素。

在各实施例中，约每4-6小时向患者施用约0.5mg-2.0mg的特利加压素剂量(一系列单次剂量)，患者接受单次剂量约0.5mg-2.0mg的特利加压素，然后在约4-6小时后接受另一单次量。在各实施例中，患者可在约24小时接受约4-6个剂量，其中，每个剂量约为0.5mg-2.0mg。在各实施例中，24小时的总剂量不超过约12.0mg。

在各实施例中，对最初确诊为晚期肝病并接受血管舒放治疗以改善肾功能的患者进行检验，确定患者的肝硬化和肾衰竭的程度。

对病情危重但通常不接受无症状低血压治疗的代偿失调性肝硬化患者施用特利加压素，在这组患者中效果惊人。例如，在接受特利加压素治疗的HRS-1肝硬化患者中，较低基线MAP预示着总体存活率(OS)和无移植存活率(TFS)提高。

与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的患者(基线MAP<65mmHg)的OS和TFS可能明显较高。相比之下，与安慰剂组相比，在接受特利加压素治疗的患者(基线MAP≥65mmHg)的OS和TFS可能没有差异。在某些示例中，这种效应可能与特利加压素治疗的反应无关，因为它通过实现HRS逆转进行定义(血清肌酐(SCr)降低至≤1.5mg/dL)。在不局限于任何一种理论的情况下，这种效应可能与使用特利加压素治疗的受试者(MAP<65mmHg)中MAP显著增加有关。

在一个或多个实施例中，特利加压素治疗方案包括以下步骤：确诊患者患有晚期肝病和肾功能受损，其中，所述确诊的患者可从特利加压素给药的治疗中受益，确定患者的平均动脉压小于65mmHg；向患者施用有效剂量的特利加压素改善肾功能。肾功能的改善表现为SCr从基线降低至少25％、HRS逆转(定义为SCr水平降低至≦1.5mg/dl)和/或确认HRS逆转(定义为间隔至少48小时的两个血清肌酐值≦1.5mg/dL)。

在一个或多个实施例中，单次给药的特利加压素剂量约0.5mg-10mg，或约0.5mg-5.0mg，或约0.5mg-2.0mg，或约0.5mg-1mg，或约1.0mg-2.0mg。在各实施例中，注射可以是以缓慢推注的方式经静脉给药约2分钟，每4-6小时重复一次。如果在治疗第4天(至少10次给药后)，SCr有所下降，但小于基线值的30％，则可将剂量增加至每6小时(±30分钟)2mg(8mg/天)。如果受试者患有冠状动脉疾病或存在循环系统超负荷、肺水肿或难治性支气管痉挛的临床表现，不得增加剂量。在各实施例中，如果由于非缺血性不良事件而中断特利加压素给药，则可以采用相同或更低的剂量(即每6小时0.5-1mg)重新开始给药。

图1说明了特利加压素治疗方案的一个示例性实施例。

本发明的原理和实施例还涉及每4-6小时向已确诊为低MAP的HRS-1患者通过IV给药提供特利加压素。

在一个或多个实施例中，在治疗前检验患者的平均动脉压。

在本发明的一个或多个实施例中，对具有一组特定症状的患者施用特利加压素以减轻肾脏的血管收缩，并改善肾功能，表现为血清肌酐水平从初始基线下降约1.7mg/dL。

在步骤110中，确定一名或多名HRS-1患者。在某些实施例中，对出现晚期肝病的一名或多名患者进行检验，确定其是否患有肝硬化和腹水，并检验血清肌酐水平>133μmol/l。对确诊为HRS的患者进行进一步检验和/或检查其病史，确定初始血清肌酐水平是否在不到2周内翻倍达到226μmol/l以上，如果出现这种情况，即表明患有1型HRS。

在步骤120中，一旦患者确诊患有HRS-1，对所述患者进行检验，确定同一患者的基线MAP小于65mmHg。

在各实施例中，特利加压素治疗方案排除了基线MAP不小于65mmHg的患者。与基线MAP大于或等于65mmHg的HRS-1患者相比，基线MAP小于65mmHg的HRS-1患者出人意料地表现出对特利加压素治疗的反应水平提高，表现为总体存活率和无移植存活率的提高。

在步骤130中，对确诊为基线MAP小于65mmHg的HRS-1患者进行检验，确定其是否出现无法控制的感染、败血症或败血性休克。特利加压素治疗方案排除了出现无法控制的感染、败血症或败血性休克的患者。

在步骤140中，基线MAP小于65mmHg且没有出现无法控制的感染、败血症或败血性休克的HRS-1患者开始特利加压素治疗。在一个或多个实施例中，在患者初次诊断患有HRS-1且基线MAP小于65mmHg的48小时内开始特利加压素治疗。在各实施例中，确定患者在初次诊断患有HRS-1且MAP较低的48小时后是否出现无法控制的感染、败血症或败血性休克，所述治疗方案在初次诊断的48小时内开始，一旦出现或确定无法控制的感染、败血症或败血性休克，可以终止治疗。

在各实施例中，在开始向患者施用特利加压素之前，可以确定患者的基线血清肌酐水平；在确定基线血清肌酐水平的2天、3天或4天内，开始特利加压素给药。在各实施例中，在开始特利加压素给药后的4天内，可以每天至少对患者检验一次，以确定与之前确定的基线血清肌酐水平相比，所述患者是否出现血清肌酐水平下降。

在一个或多个实施例中，可以在24小时内向患者缓慢输注特利加压素，其中，24小时的剂量约为2.0mg-12mg。在各实施例中，24小时的剂量约为2.0mg-4.0mg。在各实施例中，特利加压素的给药方式为持续静脉(IV)滴注，持续时间约为4-6小时，剂量约为0.5mg-2.0mg。在各实施例中，特利加压素给药方式不是推注。

在各实施例中，特利加压素给药方式为推注。在一个或多个实施例中，可通过IV推注向低MAP的HRS-1患者施用有效剂量的特利加压素，所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。施用有效剂量的特利加压素可提高患者的存活率。

在一个或多个实施例中，可通过IV推注向低MAP的HRS-1患者施用有效剂量的特利加压素，其中所述剂量足以使患者的舒张压、收缩压和MAP升高并降低心率。施用有效剂量的特利加压素可提高患者的存活率。

在某些实施例中，MAP可升高约1mmHg-20mmHg。在至少一个示例中，所述剂量的MAP估计最大效应可增加约16.2mmHg。在某些实施例中，心率的估计最大效应可降低约1次/分钟-15次/分钟。在至少一个示例中，心率的估计最大效可降低约10.6次/分钟。给药后5分钟内可能会出现舒张压、收缩压和MAP上升以及心率下降，并可能在给药后至少持续6小时。可能在给药后1.2-2小时出现血压和心率的最大变化，这可能与赖氨酸后叶加压素最高血浆浓度的出现时间相同。

在一个或多个实施例中，所述特利加压素剂量约为每4-12小时经静脉注射0.5mg-2.0mg，给药方式为缓慢推注约1-5分钟。在某些实施例中，可每6小时施用所述剂量，给药方式为经IV推注约2分钟。在一个或多个实施例中，所述特利加压素剂量约为每6小时经静脉注射1mg醋酸特利加压素，给药方式为缓慢推注约2分钟。

在一个实施例中，施用的特利加压素可以是醋酸特利加压素。向患者施用的醋酸特利加压素剂量约为0.5mg-4.0mg。在各示例中，所述醋酸特利加压素剂量可能约为0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg或4mg。在某些示例中，所述特利加压素剂量可能约为0.85mg或1mg的醋酸特利加压素。在其他示例中，所述醋酸特利加压素的给药剂量约为1mg-2mg。在至少一个示例中，醋酸特利加压素的初始剂量约为1.0mg(即0.85mg的特利加压素)，并可增加至约2mg的醋酸特利加压素。

特利加压素可制备成注射用白色至灰白色的冻干粉，封装在单剂量西林瓶中，包含0.85mg特利加压素(相当于1mg醋酸特利加压素)的剂量。在某些实施例中，所述醋酸特利加压素剂量的初始给药剂量约为0.5mg或1mg。在至少一个示例中，可从1mg醋酸特利加压素开始给药。在其他实施例中，可在给药一段时间后修改所述特利加压素的剂量。在至少一个示例中，修改剂量可约为2mg醋酸特利加压素。

可以约每4小时、约每5小时、约每6小时、约每7小时、约每8小时、约每9小时、约每10小时、约每11小时或约每12小时施用所述剂量，给药方式为缓慢IV推注。在至少一个示例中，可每6小时施用所述剂量，给药方式为缓慢IV推注。所述推注可持续约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟或约5分钟。在至少一个实施例中，所述推注可持续约2分钟。

本发明的一个方面涉及治疗和/或逆转HRS-1的方法。图4所示为通过特利加压素治疗方案的实施例治疗HRS-1成年患者的方法的示例性实施例。

在步骤410中，在某些实施例中，可以在第1天特利加压素给药之前测量基线血清肌酐水平。然后，可以向HRS-1患者施用初始剂量的特利加压素。在一个示例中，特利加压素的初始剂量约为0.5mg-1.0mg的醋酸特利加压素，并可每6小时给药一次，持续1-3天。在至少一个示例中，初始剂量约为1.0mg的醋酸特利加压素(即0.85mg特利加压素)。

在步骤420中，在给药的第4±1天(例如，至少10次剂量后)，可评估血清肌酐水平并与基线水平进行比较。在各实施例中，在给药的第1天-第4±1天内，每天至少评估一次施用特利加压素的患者，确定所述患者是否对特利加压素产生反应。在各实施例中，患者可在特利加压素给药约3-4天后进行一次检验。在某些实施例中，可持续评估(即每天)血清肌酐水平，直至给药停止。在各实施例中，可根据测量的血清肌酐水平调整患者的给药剂量。在各实施例中，可在患者接受特利加压素的整个期间监测施用特利加压素的患者的血清肌酐水平。在一个或多个实施例中，可每天、每隔一天、每隔三天或每隔四天检验患者的血清肌酐水平，确认患者对特利加压素治疗仍产生积极反应。

在某些实施例中，可向患者施用特利加压素4天，其中，可在这4天中的每一天对患者进行检验，确定患者是否对特利加压素治疗产生反应。在各实施例中，可通过患者血清肌酐水平的变化来指示对特利加压素治疗的反应，其中指示可以是SCr较基线下降至少25％。在各实施例中，所述特利加压素的给药可持续至少4天。

可通过本领域已知的任何方法测量血清肌酐水平，例如，使用碱性苦味酸盐的Jaffe反应。通过对外源性标志物(例如，菊粉、碘海醇、碘酞酸盐和Cr51-EDTA)的清除研究、通过无创检测患者荧光GFR指示剂水平的变化，或通过使用可追溯到基于同位素稀释质谱法(IDMS)的参考方法的肌酐测试方法估计肾小球滤过率(eGFR)，来直接测量GFR。

在各实施例中，评估患者的肌酐水平来确定患者血清肌酐是否下降，其中，血清肌酐水平下降约1.0mg/dL或以上、或约1.0mg/dL-2.0mg/dL，或与患者的初始极限值相比下降约1.7mg/dL，表示肾功能得到改善并且患者对特利加压素产生反应。在某些示例中，评估血清肌酐水平可以比基线血清肌酐水平低30％或更多，可以在比基线血清肌酐水平低1％-29％，或可以高于基线血清肌酐水平0％或以上。在步骤430、440和450中，根据第4±1天时评估的血清肌酐水平的比较，施用修改剂量的特利加压素。

在步骤430中，如果评估的SCr水平在第4±1天从基线SCr水平下降30％或更多，可继续每6小时向患者施用约0.5mg-1.0mg剂量的特利加压素。例如，如果评估的SCr水平较基线SCr水平下降30％或更多，则修改剂量可能与初始剂量相同(例如，0.5mg-1.0mg)。

在某些实施例中，使用特利加压素治疗4天后确定血清肌酐变化量，如果血清肌酐水平有所改善，则继续特利加压素治疗。在各实施例中，治疗4天后，血清肌酐水平的充分改善表现为血清肌酐水平至少下降1.0mg/dL，或血清肌酐水平下降约1.7mg/dL。

在某些实施例中，如果患者在前1-4天出现明显改善，其可继续接受特利加压素，直至达到基线SCr值<1.5mg/dL。在各实施例中，如果在前1-4天患者情况出现改善，则患者可继续接受约1-10天、约3-4天、约3-6天、约3-8天、约3-10天或约3-12天的特利加压素治疗。在各实施例中，如果在前1-4天内患者出现明显改善，则患者可继续接受3-4天的特利加压素治疗。

在步骤440中，如果评估的SCr水平在第4±1天下降，但较基线下降不超过30％，可将特利加压素每6小时的剂量增加到1.0mg-2.0mg。例如，如果评估的SCr水平下降，但较基线下降不超过30％，则修改剂量可以约为每6小时(±30分钟)0.1mg-2.0mg的醋酸特利加压素(8mg/天)。在至少一个示例中，修改剂量可以是2mg醋酸特利加压素。如果受试者患有冠状动脉疾病或存在循环系统超负荷、肺水肿或难治性支气管痉挛的临床表现，则不能在初始剂量的基础上增加评估的剂量。在各实施例中，如果由于非缺血性不良事件而中断特利加压素给药，则可以采用相同或更低的剂量(即每6小时0.5-1mg)重新开始给药。

在步骤450中，如果评估的SCr水平在第4±1天高于或等于基线SCr水平，可停止特利加压素给药。例如，如果评估的SCr水平位于或高于基线SCr水平，则可停止修改剂量的特利加压素给药。不良反应的管理可能包括临时剂量减少或中断。特利加压素可采用较低剂量(例如0.5mg或1mg)或较低频率(例如8-12小时)给药。在不良反应得到缓解/改善后，特利加压素可恢复相同或较低剂量。如果在剂量调整后严重不良反应持续或复发，则可永久停止特利加压素给药。

在步骤460中，特利加压素给药可以持续到在间隔至少2小时或最多14天患者达到第二个连续血清肌酐值≦1.5mg/dL后24小时。在各实施例中，剂量可以每4-6小时重复一次，持续一天或几天，直至患者恢复，或直至患者病情不再改善。在各实施例中，使用特利加压素治疗患者的持续时间为1-14天。在各实施例中，所述特利加压素的给药可持续至少4天。在各实施例中，除非患者出现不良事件，否则向患者施用特利加压素的时间最长可达约14天。在各实施例中，施用特利加压素至少3天、至少4天、、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天或至少14天。在各实施例中，向患者施用特利加压素的时间范围约为2-14天或4-8天。在各实施例中，所述时间范围约为7天。在各实施例中，特利加压素治疗可持续进行，直至完全缓解。

在各实施例中，如果患者的血清肌酐水平出现下降，则在最初4天后，可继续向患者施用特利加压素3-12天。在各实施例中，可继续向患者施用特利加压素，直至至少一个SCr值<1.5mg/dL(即，HRS逆转)。在某些实施例中，可继续向患者施用特利加压素，直至在间隔至少48小时内获得至少两个SCr值≦1.5mg/dL，(即，确认HRS逆转)。在各实施例中，如果分别在第13天或体14天首次实现HRS逆转，则治疗的持续时间可最多延长至15天或16天。在各实施例中，使用特利加压素治疗患者的持续时间为1-28天。在各实施例中，血清肌酐水平的下降可表现为SCr较基线下降至少1％或至少5％或至少10％或至少15％或至少20％或至少25％。

在各实施例中，在开始特利加压素给药后，患者在约4-90天时可能出现HRS逆转。在其他实施例中，在开始特利加压素给药后，患者在约4-90天时可能出现确认HRS逆转。在一个或多个实施例中，HRS逆转表现为SCr水平下降至≦1.5mg/dl，确认HRS逆转定义为间隔至少48小时的两个SCr值≦1.5mg/dL。

在一个实施例中，与安慰剂组相比，患者可能出现总体存活率上升。例如，与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的低基线MAP的患者存活的可能性更高。在某些实施例中，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者的总体存活天数中位数可能增加。在某些实施例中，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者在约90天时总体存活率可能上升。例如，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者的总体存活率可能增加50％-185％。在某些实施例中，与基线MAP≥65mmHg的HRS-1患者相比，在开始特利加压素给药后，患者在约90天时可能出现相似的总体存活率。

在一个实施例中，与安慰剂组相比，患者可能出现无移植存活率上升。例如，与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的低基线MAP的患者无移植存活的可能性更高。在某些实施例中，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者的无移植存活天数中位数可能增加。在其他实施例中，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者的无移植存活率可能上升。例如，与安慰剂组相比，在开始特利加压素给药后，患者在约90天时的无移植存活率可能上升30％-145％。在其他实施例中，与基线MAP≥65mmHg的HRS-1患者相比，在开始特利加压素给药后，患者在约90天时可能出现相似的无移植存活率。

在一个或多个实施例中，在特利加压素治疗方案开始之前和/或确定患者患有HRS-1或低基线MAP之前，可向患者施用白蛋白。在各实施例中，可在开始向患者施用特利加压素前7-2天向患者施用白蛋白。在各实施例中，所述白蛋白治疗包括向患者施用白蛋白(每1kg体重施用1g白蛋白)，每天最多向患者施用100g白蛋白。在各实施例中，白蛋白的施用范围约为20g/天-50g/天，其中，可在患者施用特利加压素的时间范围内施用所述白蛋白。

使用特利加压素治疗低基线MAP的HRS-1患者的方法中的一个非限制性实施例包括每天向有需要的患者施用一剂量(2.0mg-12.0mg)的特利加压素，持续1-28天，或每天施用2.0mg-4.0mg的特利加压素，持续1-7天，其中，所述剂量可采用连续IV给药或缓慢推注形式给药。

本发明的实施例还涉及每6小时使用一剂量的特利加压素治疗低基线MAP的HRS-1患者，其中，所述剂量约为0.5mg-2.0mg，持续3-8天，以实现HRS-1逆转。

本发明的实施例还涉及在确定患者出现HRS-1且MAP<65mmHg但没有败血症、败血性休克或无法控制的感染后的48小时内开始特利加压素治疗。

本发明的另一方面涉及一种药品分配的方法。

在一个或多个实施例中，所述分配方法包括向医疗提供方提供特利压素，其中，所述医疗提供方可能负责治疗1型肝肾综合征患者。在各实施例中，患者没有出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染。在各实施例中，所述方法包括向医疗提供方提供建议，用特利加压素治疗没有明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染且基线MAP<65mmHg的1型肝肾综合征患者，其中特利加压素的用量可有效提高总体存活率、无移植存活率和/或降低SCr。在一个或多个实施例中，所述医疗提供方遵循建议，向没有明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染且基线MAP<65mmHg的HRS-1患者施用特利加压素，其用量可有效提高总体存活率、无移植存活率和/或降低SCr。

示例

示例1：

我们进行了一项随机安慰剂对照双盲研究来评估特利加压素对1型HRS的疗效。本研究的目的是与安慰剂相比，确定静脉注射特利加压素在治疗1型HRS成年患者(接受静脉注射白蛋白)中的疗效和安全性。根据2007年国际腹水协会(IAC)诊断标准(Salerno F，Gerbes A，Gines P，Wong F，Arroyo V.，肝硬化肝肾综合征的诊断、预防和治疗，Gut.2007；56:1310-1318)，患有肝硬化、腹水或诊断为1型HRS的18岁或以上的男性和女性有资格入选本研究。本研究纳入了SCr水平>2.5mg/dL并且在2周内SCr翻倍或者SCr水平随时间的变化表明轨迹的斜率大于等于2周内翻倍的患者。排除了出现无法控制的感染、败血症或败血性休克的患者。

使用基线MAP将307名HRS-1患者分为2组，根据基线MAP分为：<65mmHg和≥65mmHg，其中50名患者的基线MAP<65mmHg，257名患者的基线MAP≥65mmHg。

采用Fisher精确检验，在每个MAP组内进行HRS逆转的组间比较；使用两个样本对数秩检验(采用SCr、<3.6mg/dL或≥3.6mg/dL的分层随机分组)和酒精性肝炎(存在或不存在)计算比较存活估计值的P值。

排除标准旨在产生一个仅限于继发于肝硬化和腹水的功能性肾损伤的患者样本，这些患者可以安全服用特利加压素，并且预期他们会在积极的研究期间存活。

对无症状低血压患者的评估表明，无症状低血压与全身炎症反应综合征(SIRS)或酒精性肝炎无关，如下表1所示。

表1.

在MAP<65mmHg组中，暴露于研究治疗的平均(SD)持续时间为4.7(3.54)天(特利加压素给药)与4.5(2.77)天(安慰剂给药)。在MAP≥65mm Hg组中，暴露的平均(SD)持续时间分别为6.0(4.27)与6.3(3.99)。

示例2：

两组患者在HRS逆转、确认HRS逆转、SCr变化和MAP变化方面与安慰剂组进行了比较。

与安慰剂组相比，在特利加压素治疗方案中，确诊为基线MAP<65mmHg的HRS-1患者表现出确认HRS逆转(25％与8％，p<.247)、HRS逆转(24％与8％，p<.247)、肾功能(较基线SCr变化，mg/dL，-0.8与0.2，p<0.0001)和MAP(较基线MAP变化，mmHg，14.4与3.4，p<.001)增加。相比之下，在基线MAP≥65mmHg的HRS-1患者组中，确认HRS逆转与安慰剂组之比为24.2％和14％，HRS逆转与安慰剂组之比为28.1％和15.5％，肾功能变化与安慰剂组之比为-0.9和-0.6mg/dL，MAP较基线变化与安慰剂组之比为2.0和-2.4mmHg。

在接受特利加压素治疗的患者中，HRS逆转率在MAP<65mmHg和≥65mmHg两组之间相似。在接受特利加压素的患者中，MAP≥65mmHg组中HRS逆转的患者比例明显高于接受安慰剂的患者。在两个MAP组中，接受特利加压素治疗的组中SCr从基线到治疗结束的改善都明显大于安慰剂组。但是，MAP≥65mmHg组的改善程度较低。

表2.HRS逆转、SCr变化和MAP变化

示例3：

将两组患者与安慰剂组的总体存活率和无移植存活率进行了比较。

与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的低MAP的HRS-1患者在第90天时总体存活率(OS)有所提高(68％与24％；P＝.005)。此外，与不具有低MAP的HRS-1患者相比，当两组患者均接受特利加压素治疗时，低MAP的HRS-1患者在第90天时总体存活率有所提高(68％与51.6％)。而在MAP≥65mm Hg组中，特利加压素组和安慰剂组在90天时的OS没有差异(51.6％与55.8％；P＝.429)。图2显示了两组患者(治疗组和安慰剂组)的总体存活率。

此外，与安慰剂组相比，接受特利加压素治疗的低MAP的HRS-1患者的无移植存活率(TFS)有所提高(68％与28％；P＝.015)。在治疗组中，与不具有低MAP的HRS-1患者相比，低MAP的HRS-1患者在第90天时无移植存活率有所提高(68％与52％)。而在MAP≥65mmHg组中，特利加压素组和安慰剂组在90天时的TFS没有差异(52.3％与58.9％；P＝.291)。图3显示了两组患者(治疗组和安慰剂组)的无移植存活率。

这些结果在下表3中进一步说明。

表3.基线MAP的总体存活率和无移植存活率

在基线MAP<65mm Hg的HRS-1患者中，接受特利加压素治疗与OS和TFS的显著改善有关。这一效果似乎与HRS-1逆转无关，可能与该组中从基线到EOT的SCr明显改善有关。与接受安慰剂的患者相比，该组中接受特利加压素治疗的患者从基线到EOT的MAP也有明显改善。

这些结果表明，与安慰剂相比，基线MAP<65mmHg的存在表明患者更有可能对特利加压素治疗产生积极反应。

人们还认识到，代偿失调性肝病患者在没有无法控制的感染或败血症的情况下经常出现低MAP，而低MAP的出现与预后不良有关。因此，令人惊讶的是，低MAP患者的总体存活率和无移植存活率明显提高。

示例4：

我们进行了一项随机安慰剂对照双盲研究以评估特利加压素对1型HRS的疗效。本研究的目的是描述特利加压素加白蛋白与仅使用白蛋白治疗HRS-1患者(确诊患有HRS-1)的疗效和安全性。本研究使用了示例1所述的类似入选和排除标准。

本研究入选了300名受试者。在300名受试者中，将199名受试者随机分配到特利加压素组，将101名受试者随机分配到安慰剂组(仅使用白蛋白)。两个治疗组之间的人口统计学和BL临床特点相似。例如，两个治疗组具有相似的平均年龄、体重、身高、性别分布、民族分布、种族分布、是否患有酒精性肝炎、基线血清肌酐、大量穿刺放腹水(LVP)随机分层、基线模型晚期肝病(MELD)评分、基线Child-Pugh评分、基线白细胞计数、基线胆红素、基线平均动脉压(MAP)、基线心率、基线血尿素氮(BUN)、基线碳酸氢盐(HCO₃)或二氧化碳(CO₂)、基线温度、基线呼吸率、基线急性慢性肝衰竭(ACLF)等级、基线慢性肝衰竭-败血症器官衰竭评估(CLIF-SOFA)评分以及之前是否存在食管静脉曲张出血(EVH)束带、肺炎、尿路感染(UTI)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)以及接受白蛋白等情况/治疗。每组中接受LT的患者比例为23.1％(特利加压素)和28.7％(安慰剂)。

三十三名患者的基线MAP<65mmHg，其中24名患者接受特利加压素治疗，9名患者接受安慰剂治疗。基线MAP<65mmHg的患者总体存活率的结果如下表4所示，基线MAP<65mmHg的患者的无移植存活率结果如下表5所示。

表4.总体存活率

表5.无移植存活率

尽管本发明已经参考特定的实施例进行了描述，但应理解的是，这些实施例仅说明了本发明的原理和应用。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可对本发明的装置、系统和方法进行各种修改和变更。因此，本发明旨在包括在所附权利要求及其等同范围内的修改和变更。

本说明书中提到的“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或多个实施例”或“一实施例”是指与实施例有关的特定特征、结构、材料或特点包括在本发明的至少一个实施例中。因此，本说明书各处出现的“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”或“在一实施例中”等短语，不一定是指本发明的同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定的特征、结构、材料或特点可以以任何方式组合在一起。

序列表

<110> 马林克罗特医疗产品知识产权公司

K·雅米尔

　　　　S·C·帕帕斯

　　　　P·托伯

<120> 低平均动脉压的1型肝肾综合征患者的治疗方法

<130> 105870-669317（H-IK-00024 WO）

<150> US 62/928,152

<151> 2019/10/30

<160> 1

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成

<400> 1

Gly Lys Pro Cys Asn Gln Phe Tyr Cys Gly Gly Gly

1 5 10

Claims (64)

1.一种提高1型肝肾综合征(HRS-1)患者存活率的方法，所述方法包括：

确定HRS-1患者的基线平均动脉压(MAP)小于65mmHg；以及

向所述患者施用HRS-1治疗有效量的特利加压素。

其中，所述患者没有出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，向患者施用特利加压素可使血清肌酐水平下降至≦1.5mg/dl并逆转HRS-1。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，向患者施用的特利加压素用量范围为每天1.0mg-12.0mg，持续1-14天。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用的特利加压素为醋酸特利加压素。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述醋酸特利加压素的施用量约为0.5mg-2mg。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述特利加压素经静脉(IV)注射。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，每6小时施用所述特利加压素，给药方式为IV推注2分钟。

8.根据权利要求1所述的方法，包括在对所述患者施用特利加压素期间，每天最多使用100g白蛋白进行治疗。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的总体存活率提高。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述患者在开始特利加压素给药后的第90天仍然存活。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的非移植存活率提高。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述患者在第90天仍然存活且无移植。

13.一种治疗1型肝肾综合征(HRS-1)的方法，所述方法包括：

确诊多名患者患有HRS-1；

确定多名患者的基线平均动脉压(MAP)小于65mmHg；

确定所述患者没有出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染；

因为所述患者的基线MAP小于65mmHg并且没有出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染，确定所述患者的HRS-1很可能对特利加压素治疗产生反应；以及

向所述患者施用HRS-1治疗有效量的特利加压素。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，向所述患者施用的特利加压素用量范围为每天1.0mg-12.0mg，持续1-14天。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述施用的特利加压素为醋酸特利加压素。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述醋酸特利加压素的施用量约为0.5mg-2mg。

17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者每4-6小时经静脉(IV)施用特利加压素，持续4天。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，每6小时施用所述特利加压素，给药方式为IV推注2分钟。

19.根据权利要求18所述的方法，包括确定所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平是否下降。

20.根据权利要求19所述的方法，包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平没有下降，则停止向所述患者施用特利加压素。

21.根据权利要求19所述的方法，包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平下降，则继续向所述患者施用特利加压素3-12天。

22.根据权利要求13所述的方法，其中，向所述患者施用特利加压素可使血清肌酐(SCr)水平下降至≦1.5mg/dl。

23.根据权利要求13所述的方法，其中，所述患者出现HRS逆转、确认HRS逆转和/或SCr改善大于30％。

24.根据权利要求13所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的总体存活率提高。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者在开始特利加压素给药后的第90天仍然存活。

26.根据权利要求13所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的非移植存活率提高。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述患者在第90天仍然存活且无移植。

28.根据权利要求13所述的方法，包括在对所述患者施用特利加压素期间，每天最多使用100g白蛋白进行治疗。

29.一种逆转1型肝肾综合征(HRS-1)的方法，所述方法包括：

向基线平均动脉压(MAP)小于65mmHg的HRS-1患者施用HRS-1逆转有效量的特利加压素，

其中，所述患者没有出现明显的败血症、败血性休克或无法控制的感染，

其中，向所述患者施用特利加压素可使血清肌酐水平下降至≦1.5mg/dl并逆转HRS-1，以及

其中，所述患者在开始特利加压素给药后的第90天仍然存活。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述施用的特利加压素为醋酸特利加压素。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述醋酸特利加压素的施用量约为1mg-2mg。

32.根据权利要求29所述的方法，其中，每6小时施用所述特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注2分钟。

33.根据权利要求29所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的总体存活率提高。

34.根据权利要求29所述的方法，其中，与接受安慰剂治疗的患者相比，所述患者的非移植存活率提高。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述患者在第90天仍然存活且无移植。

36.一种提高低平均动脉压(MAP)的1型肝肾综合征(HRS-1)患者存活率的方法，所述方法包括：

每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注2分钟，

其中，所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。

37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述剂量的MAP估计最大效应可增加16.2mmHg。

38.根据权利要求36所述的方法，其中，心率的估计最大效应可降低10.6次/分钟。

39.根据权利要求36所述的方法，其中，所述施用的特利加压素为醋酸特利加压素。

40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述有效剂量约为0.5mg-2mg的醋酸特利加压素。

41.根据权利要求36所述的方法，进一步包括确定所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平是否下降。

42.根据权利要求41所述的方法，进一步包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平没有下降，则停止向所述患者施用特利加压素。

43.根据权利要求41所述的方法，进一步包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平下降，则继续向所述患者施用特利加压素3-12天。

44.根据权利要求43所述的方法，进一步包括在前1-4天的特利加压素给药后，将所述剂量的特利加压素从初始剂量增加至修改剂量。

45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述初始剂量约为0.5mg-1mg的醋酸特利加压素，所述修改剂量约为1mg-2mg的醋酸特利加压素。

46.一种提高低平均动脉压(MAP)的1型肝肾综合征(HRS-1)患者存活率的方法，所述方法包括：

每6小时向有需要的患者施用有效剂量的特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注2分钟，

其中，所述剂量足以使患者的舒张压、收缩压和MAP升高并降低心率。

47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述剂量的MAP估计最大效应可增加16.2mmHg。

48.根据权利要求46所述的方法，其中，心率的估计最大效应可降低10.6次/分钟。

49.根据权利要求46所述的方法，其中，所述施用的特利加压素为醋酸特利加压素。

50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述有效剂量约为1mg-2mg的醋酸特利加压素。

51.根据权利要求46所述的方法，进一步包括确定所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平是否下降。

52.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平没有下降，则停止向所述患者施用特利加压素。

53.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果所述患者在特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平下降，则继续向所述患者施用特利加压素3-12天。

54.根据权利要求53所述的方法，进一步包括在前1-4天的特利加压素给药后，将所述剂量的特利加压素从初始剂量增加至修改剂量。

55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述初始剂量约为0.5mg-1mg的醋酸特利加压素，所述修改剂量约为1mg-2mg的醋酸特利加压素。

56.一种提高低平均动脉压(MAP)的1型肝肾综合征(HRS-1)患者存活率的方法，所述方法包括：

每4-10小时向有需要的患者施用有效剂量约为0.5-2mg的醋酸特利加压素，给药方式为静脉(IV)推注约1-5分钟，

其中，所述剂量足以使患者的MAP升高并降低心率。

57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述剂量还足以使舒张压和收缩压升高。

58.根据权利要求56所述的方法，其中，所述剂量的MAP估计最大效应可增加16.2mmHg。

59.根据权利要求56所述的方法，其中，心率的估计最大效应可降低10.6次/分钟。

60.根据权利要求56所述的方法，进一步包括确定所述患者在醋酸特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平是否下降。

61.根据权利要求60所述的方法，进一步包括如果所述患者在醋酸特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平没有下降，则停止向所述患者施用醋酸特利加压素。

62.根据权利要求60所述的方法，进一步包括如果所述患者在醋酸特利加压素给药的前1-4天内血清肌酐水平下降，则继续向所述患者施用醋酸特利加压素3-12天。

63.根据权利要求62所述的方法，进一步包括在前1-4天的醋酸特利加压素给药后，将醋酸特利加压素的所述剂量从初始剂量增加至修改剂量。

64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述初始剂量约为0.5mg-1mg的醋酸特利加压素，所述修改剂量约为1mg-2mg的醋酸特利加压素。

Images