JP6580599B2 - 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、好ましい実施形態を例示する役割を果たす添付の図面と併せて読むと最もよく理解される。しかし、本発明は図面に開示された特定の実施形態に限定されるものではないことが理解される。
したがって、リラキシン並びにリラキシンアゴニスト及びアンタゴニストを使用する多数の臨床応用が提案されてきており、特に、血管収縮(EP07008840)に関連する疾患の治療のため、インスリン補因子又は代替(EP1909809)として、動脈コンプライアンスを増加させるため(EP05731443)、腫瘍抑制のため(EP07719531)、幹細胞の分化におけるアジュバント(EP04806868)として、受精率を増加させるため(EP03005488)又は胎児の成長の管理のため(EP5780049、EP98932799)、アポトーシスを調節するため、神経変性障害を治療するため、血管新生を促進するため、また、さらには髪の成長を促進するため及び皮膚の老化を抑制するため、提案されている(EP0793505)。
患者が心不全の徴候及び症状を有するが、測定された左心室駆出率が正常に近いか又は60%超の場合、その患者は拡張機能障害(HFPEF)を有すると主に診断される。別の診断ツールは、正常な駆出率と組み合わせたBNPレベルの上昇である。心エコー検査法を用いて拡張機能障害を診断してもよいが、どの心エコーパラメーターも単独では、それぞれの診断を確認することはできない。僧帽弁流入速度パターン、肺静脈流パターン、E:Aの逆転、組織ドップラー測定(すなわち、E/E’比)、及びM−モードエコー測定(すなわち、左心房サイズの)を含む複数の心エコーパラメーターが、感度が高く特異的であるとして提案されている。複数の心エコーパラメーターを組み合わせるアルゴリズムがさらに開発されている。
タイチンのエクソン49アイソフォーム(Genbank AJ277892−Freiburg Aら、Circulation Research、86、1114−1121)は、損傷した心臓の場合には、例えば、循環血液中に放出される。他の骨格筋又は平滑筋ではこのようなアイソフォームは生じないので、タイチンのエクソン49のアミノ酸配列は心臓特異的である。心臓特異的なタイチンのエクソン49配列は、928個のアミノ酸(エクソン49)を含み、血清中で検出され、そこから単離され得る。血清タイチンN2Bタンパク質の検出限界は、約10pg/mLであり、血清からのタイチンN2Bの免疫学的精製のための捕捉抗体として使用できる、利用可能なモノクローナル抗体が存在する(DE 10 2012 017 566.3−Labeit Dら)。次いで、精製されたタイチンN2Bを、電気泳動(Borbely Aら、Circ.Res 2009,104(6):780−6)又は好ましくは質量分析法(Ko(ウムラウト)tter Sら、Cardiovasc Res 2013、doi:10.1093/cvr/cvt/44)を用いてそのリン酸化を調べてもよい。
Merrifield法(Merrifield RB、固相合成(ノーベル賞受賞講演)Angew.Chem Int.Ed.1985;24:799−810)の改変を用いて、WO2013/17679(Dschietzig Tら)に開示されているようにヒトリラキシン−2を調製した。本質的に、ヒトリラキシン−2を調製するためのプロセスには、以下のアミノ酸配列の固相合成が含まれていた:
配列番号:1−A鎖
pGlu−Leu−Tyr−Ser−Ala−Leu−Ala−Asn−Lys−Cys−Cys−His−Val−Gly−Cys−Thr−Lys−Arg−Ser−Leu−Ala−Arg−Phe−Cys
配列番号:2−B鎖:
Asp−Ser−Trp−Met−Glu−Glu−Val−Ile−Lys−Leu−Cys−Gly−Arg−Glu−Leu−Val−Arg−Ala−Gln−lle−Ala−Ile−Cys−Gly−Met−Ser−Thr−Trp−Ser
ヒトリラキシンは、生理学的にアップレギュレートされ、B型ナトリウム利尿ペプチドのようにヒト心不全において代償的役割を果たす。安定した心不全患者のヒトリラキシン(組換え産生ヒトリラキシン−2(rhRLX))に対する安全性及び用量応答を測定するために、16人の患者を3つの連続した用量コホートで静脈内投与したヒトリラキシン−2で処置し、24時間輸注(infusion)の間、及び輸注(infusion)後の期間、血行力学的にモニターした。
リラキシンは、線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換、組織線維症の発生の初期段階、及び筋線維芽細胞によるマトリックスタンパク質の刺激された分泌を調節及び減弱する役割を果たすことが知られている(Samuelら、Endocrinology 2004,145:4125−4133)。したがって、リラキシンはまた、心筋肥大を緩和するために使用されてもよい(Dschietzigら、Annals of the NY Acad、Science 2005、1041:441−3;Mooreら、Endocrinol.2007、148:1582−1589;Samuelら、Endocrinology 2008,149:3286−3293;Lekgabeら、Hypertension 2005,46:412−418;Xioa−Jun Duら、Cardiovascular Res 2003,57:395−404)。しかし、これらの開示は、筋肉タンパク質の化学的機械的硬化とは無関係に、心筋の線維性硬化又は肥大性硬化によるプロセスに関連する。
心房細動のアブレーションのために選択的なカテーテル法を受けている患者のうち、収縮期又は拡張期の心不全のない対照患者20名(閉経後女性5名、男性15名)及びPaulusらによる診断アルゴリズム(図2を参照)を用いて診断された拡張期心不全(DHF)を患う30名の患者(閉経後女性10名、男性20名)を採用した。
雄の5ヶ月齢の対照及び高血圧自然発症(SHR)ラットの心臓並びに12週齢のZuckerの痩せ型ラット(Lean)及びZuckerの肥満型糖尿病ラット(ZDF)の心臓を切除し、Langendorff心臓標本とした(それぞれn=16)。同様に、ヘテロ接合体(C57Blk6JxSJL)の親から生成した野生型(WT)及びヘテロ接合型β2−アドレナリン受容体トランスジェニック(TG)マウス(それぞれn=10)からも心臓を採取した。β2−アドレナリン受容体トランスジェニック(TG)マウスは、主に線維化関連の拡張機能障害を有するモデルである。
プラセボと比較すると、5nmol/Lの合成ヒトリラキシン−2の30分間の投与は、高血圧自然発症ラット及びZDFの心臓において左心室拡張末期圧を著しく減少させたが、対照及びLeanの心臓においてはより小さな変化が見られた。野生型及び前記トランスジェニック(TG)マウスでは、合成ヒトリラキシン−2は、小さいとはいえ有意な左心室拡張末期圧の減少を誘発した。この左心室拡張末期圧の減少は、2つのラットモデルで得られたデータとは対照的に、対照(野生型)及び罹患動物(TG)の間で差異がなかった。図8の棒グラフは、異なる群における左心室拡張末期圧の平均減少の点で心臓に生じる生理学的効果をまとめたものである(*は対プラセボでP<0.05であることを示し、**は、順位についてのクラスカル・ウォリスの分散分析、次いでマン・ホイットニーのU検定によってP<0.01であることを示す)。リラキシン−2の投与は、酸化ストレス及び変化した心筋の機械的特性を患ったZDF及びSHラットの心臓に対して明らかに実質的で有益な効果を有していた。
プラセボとは対照的に、5nmol/Lの合成ヒトリラキシン−2の30分間の投与は、高血圧自然発症ラットの心臓及びZDFの心臓において見られる硬い(stiff)タイチンN2Bアイソフォームの相対的な低リン酸化(本明細書では比率P−N2BA/P−N2Bとして表される)を大きく逆転させた。対照的に、N2Bタイチンの相対的リン酸化状態は、野生型マウスと比較して前記トランスジェニック(TG)では変化せず(野生型及び前記トランスジェニック(TG)のプラセボ群同士の比較)、リラキシン効果は対照(野生型)及び疾患動物(TG)の間で差異が無かった。図9は、異なる群における平均のP−N2BA/P−N2B比をまとめたものである(*は対プラセボでP<0.05であることを示し;**は順位についてのクラスカル・ウォリスの分散分析、次いでマン・ホイットニーのU検定によってP<0.01であることを示す)。
巨大タンパク質のタイチンは、心筋拡張期の硬さの主要な決定要因となる(Borbelyら、Circ Res 2009;104:780−786;Paulus and Tschoepe、JACC 2013;62:263−271)。左心室充満圧(LVEDP)が付随して増加している心筋拡張期の硬さの増大は、HFPEF(拡張期心不全、拡張機能障害)の存在の最も明白な診断的徴候であり、該HFPEF(左室駆出率が保たれた心不全、HFPEF)は、硬い(stiff)N2Bタイチンアイソフォームの低リン酸化に関連し得るのみならず、該障害されたタイチンリン酸化は、一酸化窒素の生体利用効率を減少させる酸化ストレスの増加に起因すると考えられる。後者は、cGMP−プロテインキナーゼGシグナル伝達及びN2Bリン酸化を減少させることが以前に示されている(Heerebeekら、Circulation 2012;126:830−839)。本発明者らは、合成ヒトリラキシン−2がRXFP1細胞におけるcAMP活性を増加させることができ、これによりタイチンアイソフォームのリン酸化障害を相殺することができ、このことはまた、拡張機能障害の独立した2つの動物モデルである高血圧自然発症ラット及びZDFにおける病理学的に上昇した左心室拡張末期圧を改善(低下)させる、という証拠をさらに提示した。さらに、リラキシンが有する左心室拡張末期圧を減少させる効果が、上昇したN2Bリン酸化を伴うことが初めて示された。本発明者らのモデルでは、酸化ストレス及び/又は炎症の血中マーカーであるニトロチロシン及びインターロイキン−6は、拡張機能障害の程度(左心室拡張末期圧の増加)及び相対的なN2B低リン酸化の程度と相関していた。一方、主に線維症に関係する拡張機能障害のモデルであるβ2−アドレナリン受容体トランスジェニックマウスにおいては、リラキシンの投与によって治療することができたN2Bタイチンのリン酸化障害は存在しない。したがって、合成リラキシン−2の効果は、対照動物と罹患動物との間で差異はなかった。したがって、合成ヒトリラキシン−2は、N2B低リン酸化のタイチンによる拡張期の心筋の増加した硬さを示す、酸化/炎症マーカーの高い血漿レベルを示す拡張期心不全に罹患している患者を治療する候補薬剤である。
臨床第II相の当局の承認は、Paulusらの記載(図2のダイアグラムを参照)に従って拡張期心不全と診断された患者について得られている。拡張期心不全試験に含める患者の基準は、次のとおりである:a)過去6ヶ月間以内の呼吸困難での入院;b)治療前の少なくとも4週間、安定した薬物療法;c)左心室駆出率(LVEF)−少なくとも50%の保持された左心室駆出率;d)Paulusらによる左室駆出率が保たれた心不全の確立した診断(図2の診断フローチャートのダイアグラムを参照のこと)。この試験から除外されたのは、何らかの関連する収縮機能障害を有する患者、又は過去4週間以内に急性冠動脈症候群を有した患者、又は過去6ヶ月以内に心臓手術を受けた若しくは急性心筋梗塞を有した患者、又は低血圧(収縮期血圧が100Hg未満)の患者、又は試験前過去6ヶ月以内において致命的な頻脈又は徐脈を有した患者、又は試験前に2mg/dlを超える血清クレアチニンを有する患者;肺疾患又は非心臓起源の呼吸困難を有する患者;又は何らかの悪性腫瘍を有する患者である。
・リラキシン投与後の拡張機能の心エコー検査(E/E’、LAVI)
・運動能力及び関連する拘束因子を評価するためのスパイロエルゴメトリー
・「コンパニオンマーカー」としての血清NT−proBNPの測定
・炎症マーカー及びコンパニオンマーカーとしての血中IL−6、IL−8、ニトロチロシンの測定
・コラーゲン代謝回転(PINP、PIIINP、MMP−2、TIMP−4、PIIINP、MM P−8)の測定
・生活の質(QOL)と呼吸困難のアンケート
・リラキシン投与の異なるモード(皮下投与又は静脈投与)の評価(乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)−ガレヌス製剤)
・「安全性/有効性」のモニタリング:7日目、30日目、60日目、90日目及び120日目
(付記)
<1> 慢性的な、左室駆出率が保持されている心不全(HFPEF)であって、心筋の硬化も有する心不全に罹患した人を治療するための医薬組成物であって、心筋内の線維芽細胞、筋線維芽細胞、内皮細胞、心内膜細胞、及び心筋細胞上に存在するリラキシン受容体(RXFP1)に特異的に結合して心臓コンプライアンス及び一回拍出量を増加させ、左心室の拡張末期圧を低下させることができる化合物を治療有効量含む、医薬組成物。
<2> 心臓特異的なタイチンのリン酸化障害の影響を治療するための、<1>に記載の医薬組成物。
<3> 心臓特異的なタイチンIM2Bの低リン酸化の影響を治療するための、<1>又は<2>に記載の医薬組成物。
<4> 皮下注射若しくは静脈注射又は経口投与に適した薬学的に許容されるアジュバント、キャリア、希釈剤又は賦形剤と混合したヒトリラキシン分子又はその薬学的に許容される誘導体若しくは前駆体を含む、<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬組成物。
<5> ヒトリラキシン−1、ヒトリラキシン−2、ヒトリラキシン−3及びそれらの類似体又は誘導体を含む群から選択されるヒトリラキシン分子を含む、<1>〜<4>のいずれかに記載の医薬組成物。
<6> 口腔粘膜又は胃腸管粘膜に送達するためのエマルジョン(水中油型又は油中水型)として製剤化されている、<5>に記載の医薬組成物。
<7> 前記リラキシンが、ミセル、逆ミセル、リポソーム、キュボソーム及びそれらの混合物から選択される送達ビヒクル中に含まれる、<1>〜<6>のいずれかに記載の医薬組成物。
<8> 粘膜付着性タンパク質が、化学又はを介して前記送達ビヒクルと結びついている、<7>に記載の医薬組成物。
<9> 物理的結合を介して、前記リラキシンの全身送達を達成するために、前記組成物が粘膜に吸着するか又は粘膜表面に保持される。
<10> 前記組成物が、10pg/kg/日〜1000pg/kg/日の範囲の速度でヒトリラキシン−2を投与する皮下輸注(infusion)用であるか、又は皮下輸注(infusion)で達成されるものと同等の血漿濃度を生じる経口投与用である、<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬組成物。
<11> H2リラキシンが、30pg/kg/日〜100pg/kg/日の範囲の輸注(infusion)速度で投与される、<1>〜<5>のいずれかに記載の医薬組成物。
<12> 慢性拡張期心不全に罹患している対象が、心臓特異的なタイチンの潜在的なリン酸化障害に罹患していると診断されている、<1>〜<11>のいずれかに記載の医薬組成物。
<13> 拡張機能障害及び拡張期心不全に罹患している前記対象がさらに腎障害を有する、<1>〜<12>のいずれかに記載の医薬組成物。
<14> 前記対象の、MDRD式に従って推定されるクレアチニンクリアランスが30〜75mL/分/1.73m 2 の範囲である、<1>〜<13>のいずれかに記載の医薬組成物。
<15> 拡張機能障害及び拡張期心不全に罹患している前記対象が、高血圧であり、及び/又は糖尿病及び/又は酸化ストレス及び/又は炎症を患っている、<1>〜<14>のいずれかに記載の医薬組成物。
<16> 病理学的に減少した心臓流入血量を示す患者に、心筋内のリラキシン受容体と特異的に結合して前記心臓の拡張末期圧を低下させ、前記心臓の拍出量を増加させることのできる化合物を治療有効量投与することにより、心臓流入血量を増加させる方法。
Claims (13)
- 慢性的な左室駆出率が保持されている心不全(HFPEF)であって、心筋の硬化も有する心不全に罹患しており、心臓特異的なタイチンの潜在的なリン酸化障害に罹患していると診断されている人を治療するための医薬組成物であって、心筋内の線維芽細胞、筋線維芽細胞、内皮細胞、心内膜細胞、及び心筋細胞上に存在するリラキシン受容体(RXFP1)に特異的に結合して心臓コンプライアンス及び一回拍出量を増加させ、左心室の拡張末期圧を低下させることができるリラキシンを治療有効量含む、医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全が心臓特異的なタイチンのリン酸化障害により生じたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全が心臓特異的なタイチンN2Bの低リン酸化により生じたものである、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- 皮下投与、静脈注射又は経口投与に適した薬学的に許容されるアジュバント、キャリア、希釈剤又は賦形剤と混合したヒトリラキシン−2分子を含む、請求項1〜請求項3のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトリラキシン−1、ヒトリラキシン−2、及びヒトリラキシン−3を含む群から選択されるヒトリラキシン分子を含む、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 口腔粘膜又は胃腸管粘膜に送達するためのエマルジョン(水中油型又は油中水型)として製剤化されている、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記リラキシンがミセル、逆ミセル、リポソーム、キュボソーム及びそれらの混合物から選択される送達ビヒクルに含まれる、請求項1〜請求項6のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜付着性タンパク質が化学的又は物理的結合を介して前記送達ビヒクルと結びついており、前記リラキシンの全身送達を達成するために前記医薬組成物が粘膜に吸着するか又は粘膜表面に保持される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヒトリラキシン−2を投与する皮下輸注(infusion)用であるか、又は皮下輸注(infusion)で達成されるものと同等の血漿濃度を生じる経口投与用である、請求項1〜請求項3のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全に罹患している人が、さらに腎障害を有する、請求項1〜請求項9のうちいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記人の、MDRD式に従って推定されるクレアチニンクリアランスが30〜75mL/分/1.73m2の範囲である、請求項1〜請求項10のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全に罹患している人が、高血圧であり、及び/又は糖尿病及び/又は酸化ストレス及び/又は炎症を患っている、請求項1〜請求項11のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記リラキシンが心臓流入血量を増加させ、心臓の拡張末期圧を低下させ、心臓の拍出量を増加させる、請求項1〜請求項12のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
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