JP2019203022A - 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 - Google Patents
左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019203022A JP2019203022A JP2019155391A JP2019155391A JP2019203022A JP 2019203022 A JP2019203022 A JP 2019203022A JP 2019155391 A JP2019155391 A JP 2019155391A JP 2019155391 A JP2019155391 A JP 2019155391A JP 2019203022 A JP2019203022 A JP 2019203022A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- relaxin
- heart failure
- pharmaceutical composition
- diastolic
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 102100032444 Relaxin receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 102000004215 Relaxin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000728 Relaxin receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 210000003315 endocardial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 101000869643 Homo sapiens Relaxin receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract 2
- 101001091088 Homo sapiens Prorelaxin H2 Proteins 0.000 claims description 84
- 108010002947 Connectin Proteins 0.000 claims description 75
- 102000004726 Connectin Human genes 0.000 claims description 75
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 74
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 74
- DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N relexan 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N 0.000 claims description 56
- 102000049116 human RLN2 Human genes 0.000 claims description 55
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 40
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 40
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 28
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- BJRCFZKVYNDCJE-WBSNEMHCSA-N 99489-95-9 Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N2)[C@@H](C)CC)=O)CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC1=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 BJRCFZKVYNDCJE-WBSNEMHCSA-N 0.000 claims description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 13
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000009848 hypophosphorylation Effects 0.000 claims description 7
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 101001091094 Homo sapiens Prorelaxin H1 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- -1 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 5
- 101001091089 Homo sapiens Relaxin-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034945 Prorelaxin H1 Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 claims description 4
- 102000058026 human RLN3 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 60
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 abstract description 51
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 abstract description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 5
- 102100034949 Prorelaxin H2 Human genes 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 101710095754 Relaxin receptor 1 Proteins 0.000 description 22
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 19
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 19
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 13
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000869654 Homo sapiens Relaxin receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001110356 Homo sapiens Relaxin-3 receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091005975 Myofilaments Proteins 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 101100022915 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cys-11 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 102100032445 Relaxin receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034944 Relaxin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022100 Relaxin-3 receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 210000001054 cardiac fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000049117 human RLN1 Human genes 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010034596 procollagen Type III-N-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- RSYHJSDOGMSLDH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-propan-2-yloxybenzoyl)amino]-n-[3-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]benzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 RSYHJSDOGMSLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000425 Chagas Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101001110357 Homo sapiens Relaxin-3 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010067286 Left atrial dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108050006579 Metalloproteinase inhibitor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100024289 Metalloproteinase inhibitor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 101710113452 Relaxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022105 Relaxin-3 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 101150110111 Ttn gene Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 208000019269 advanced heart failure Diseases 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001004 calcium channel blockers and diuretics Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010343 cardiac dilation Effects 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012888 cubic function Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000011691 diastolic heart failure animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000011099 endometrial disease Diseases 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 1
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002792 serelaxin Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2221—Relaxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/64—Relaxins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/723—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH receptor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本発明は、好ましい実施形態を例示する役割を果たす添付の図面と併せて読むと最もよく理解される。しかし、本発明は図面に開示された特定の実施形態に限定されるものではないことが理解される。
したがって、リラキシン並びにリラキシンアゴニスト及びアンタゴニストを使用する多数の臨床応用が提案されてきており、特に、血管収縮(EP07008840)に関連する疾患の治療のため、インスリン補因子又は代替(EP1909809)として、動脈コンプライアンスを増加させるため(EP05731443)、腫瘍抑制のため(EP07719531)、幹細胞の分化におけるアジュバント(EP04806868)として、受精率を増加させるため(EP03005488)又は胎児の成長の管理のため(EP5780049、EP98932799)、アポトーシスを調節するため、神経変性障害を治療するため、血管新生を促進するため、また、さらには髪の成長を促進するため及び皮膚の老化を抑制するため、提案されている(EP0793505)。
患者が心不全の徴候及び症状を有するが、測定された左心室駆出率が正常に近いか又は60%超の場合、その患者は拡張機能障害(HFPEF)を有すると主に診断される。別の診断ツールは、正常な駆出率と組み合わせたBNPレベルの上昇である。心エコー検査法を用いて拡張機能障害を診断してもよいが、どの心エコーパラメーターも単独では、それぞれの診断を確認することはできない。僧帽弁流入速度パターン、肺静脈流パターン、E:Aの逆転、組織ドップラー測定(すなわち、E/E’比)、及びM−モードエコー測定(すなわち、左心房サイズの)を含む複数の心エコーパラメーターが、感度が高く特異的であるとして提案されている。複数の心エコーパラメーターを組み合わせるアルゴリズムがさらに開発されている。
タイチンのエクソン49アイソフォーム(Genbank AJ277892−Freiburg Aら、Circulation Research、86、1114−1121)は、損傷した心臓の場合には、例えば、循環血液中に放出される。他の骨格筋又は平滑筋ではこのようなアイソフォームは生じないので、タイチンのエクソン49のアミノ酸配列は心臓特異的である。心臓特異的なタイチンのエクソン49配列は、928個のアミノ酸(エクソン49)を含み、血清中で検出され、そこから単離され得る。血清タイチンN2Bタンパク質の検出限界は、約10pg/mLであり、血清からのタイチンN2Bの免疫学的精製のための捕捉抗体として使用できる、利用可能なモノクローナル抗体が存在する(DE 10 2012 017 566.3−Labeit Dら)。次いで、精製されたタイチンN2Bを、電気泳動(Borbely Aら、Circ.Res 2009,104(6):780−6)又は好ましくは質量分析法(Ko(ウムラウト)tter Sら、Cardiovasc Res 2013、doi:10.1093/cvr/cvt/44)を用いてそのリン酸化を調べてもよい。
Merrifield法(Merrifield RB、固相合成(ノーベル賞受賞講演)Angew.Chem Int.Ed.1985;24:799−810)の改変を用いて、WO2013/17679(Dschietzig Tら)に開示されているようにヒトリラキシン−2を調製した。本質的に、ヒトリラキシン−2を調製するためのプロセスには、以下のアミノ酸配列の固相合成が含まれていた:
配列番号:1−A鎖
pGlu−Leu−Tyr−Ser−Ala−Leu−Ala−Asn−Lys−Cys−Cys−His−Val−Gly−Cys−Thr−Lys−Arg−Ser−Leu−Ala−Arg−Phe−Cys
配列番号:2−B鎖:
Asp−Ser−Trp−Met−Glu−Glu−Val−Ile−Lys−Leu−Cys−Gly−Arg−Glu−Leu−Val−Arg−Ala−Gln−lle−Ala−Ile−Cys−Gly−Met−Ser−Thr−Trp−Ser
ヒトリラキシンは、生理学的にアップレギュレートされ、B型ナトリウム利尿ペプチドのようにヒト心不全において代償的役割を果たす。安定した心不全患者のヒトリラキシン(組換え産生ヒトリラキシン−2(rhRLX))に対する安全性及び用量応答を測定するために、16人の患者を3つの連続した用量コホートで静脈内投与したヒトリラキシン−2で処置し、24時間輸注(infusion)の間、及び輸注(infusion)後の期間、血行力学的にモニターした。
リラキシンは、線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換、組織線維症の発生の初期段階、及び筋線維芽細胞によるマトリックスタンパク質の刺激された分泌を調節及び減弱する役割を果たすことが知られている(Samuelら、Endocrinology 2004,145:4125−4133)。したがって、リラキシンはまた、心筋肥大を緩和するために使用されてもよい(Dschietzigら、Annals of the NY Acad、Science 2005、1041:441−3;Mooreら、Endocrinol.2007、148:1582−1589;Samuelら、Endocrinology 2008,149:3286−3293;Lekgabeら、Hypertension 2005,46:412−418;Xioa−Jun Duら、Cardiovascular Res 2003,57:395−404)。しかし、これらの開示は、筋肉タンパク質の化学的機械的硬化とは無関係に、心筋の線維性硬化又は肥大性硬化によるプロセスに関連する。
心房細動のアブレーションのために選択的なカテーテル法を受けている患者のうち、収縮期又は拡張期の心不全のない対照患者20名(閉経後女性5名、男性15名)及びPaulusらによる診断アルゴリズム(図2を参照)を用いて診断された拡張期心不全(DHF)を患う30名の患者(閉経後女性10名、男性20名)を採用した。
雄の5ヶ月齢の対照及び高血圧自然発症(SHR)ラットの心臓並びに12週齢のZuckerの痩せ型ラット(Lean)及びZuckerの肥満型糖尿病ラット(ZDF)の心臓を切除し、Langendorff心臓標本とした(それぞれn=16)。同様に、ヘテロ接合体(C57Blk6JxSJL)の親から生成した野生型(WT)及びヘテロ接合型β2−アドレナリン受容体トランスジェニック(TG)マウス(それぞれn=10)からも心臓を採取した。β2−アドレナリン受容体トランスジェニック(TG)マウスは、主に線維化関連の拡張機能障害を有するモデルである。
プラセボと比較すると、5nmol/Lの合成ヒトリラキシン−2の30分間の投与は、高血圧自然発症ラット及びZDFの心臓において左心室拡張末期圧を著しく減少させたが、対照及びLeanの心臓においてはより小さな変化が見られた。野生型及び前記トランスジェニック(TG)マウスでは、合成ヒトリラキシン−2は、小さいとはいえ有意な左心室拡張末期圧の減少を誘発した。この左心室拡張末期圧の減少は、2つのラットモデルで得られたデータとは対照的に、対照(野生型)及び罹患動物(TG)の間で差異がなかった。図8の棒グラフは、異なる群における左心室拡張末期圧の平均減少の点で心臓に生じる生理学的効果をまとめたものである(*は対プラセボでP<0.05であることを示し、**は、順位についてのクラスカル・ウォリスの分散分析、次いでマン・ホイットニーのU検定によってP<0.01であることを示す)。リラキシン−2の投与は、酸化ストレス及び変化した心筋の機械的特性を患ったZDF及びSHラットの心臓に対して明らかに実質的で有益な効果を有していた。
プラセボとは対照的に、5nmol/Lの合成ヒトリラキシン−2の30分間の投与は、高血圧自然発症ラットの心臓及びZDFの心臓において見られる硬い(stiff)タイチンN2Bアイソフォームの相対的な低リン酸化(本明細書では比率P−N2BA/P−N2Bとして表される)を大きく逆転させた。対照的に、N2Bタイチンの相対的リン酸化状態は、野生型マウスと比較して前記トランスジェニック(TG)では変化せず(野生型及び前記トランスジェニック(TG)のプラセボ群同士の比較)、リラキシン効果は対照(野生型)及び疾患動物(TG)の間で差異が無かった。図9は、異なる群における平均のP−N2BA/P−N2B比をまとめたものである(*は対プラセボでP<0.05であることを示し;**は順位についてのクラスカル・ウォリスの分散分析、次いでマン・ホイットニーのU検定によってP<0.01であることを示す)。
巨大タンパク質のタイチンは、心筋拡張期の硬さの主要な決定要因となる(Borbelyら、Circ Res 2009;104:780−786;Paulus and Tschoepe、JACC 2013;62:263−271)。左心室充満圧(LVEDP)が付随して増加している心筋拡張期の硬さの増大は、HFPEF(拡張期心不全、拡張機能障害)の存在の最も明白な診断的徴候であり、該HFPEF(左室駆出率が保たれた心不全、HFPEF)は、硬い(stiff)N2Bタイチンアイソフォームの低リン酸化に関連し得るのみならず、該障害されたタイチンリン酸化は、一酸化窒素の生体利用効率を減少させる酸化ストレスの増加に起因すると考えられる。後者は、cGMP−プロテインキナーゼGシグナル伝達及びN2Bリン酸化を減少させることが以前に示されている(Heerebeekら、Circulation 2012;126:830−839)。本発明者らは、合成ヒトリラキシン−2がRXFP1細胞におけるcAMP活性を増加させることができ、これによりタイチンアイソフォームのリン酸化障害を相殺することができ、このことはまた、拡張機能障害の独立した2つの動物モデルである高血圧自然発症ラット及びZDFにおける病理学的に上昇した左心室拡張末期圧を改善(低下)させる、という証拠をさらに提示した。さらに、リラキシンが有する左心室拡張末期圧を減少させる効果が、上昇したN2Bリン酸化を伴うことが初めて示された。本発明者らのモデルでは、酸化ストレス及び/又は炎症の血中マーカーであるニトロチロシン及びインターロイキン−6は、拡張機能障害の程度(左心室拡張末期圧の増加)及び相対的なN2B低リン酸化の程度と相関していた。一方、主に線維症に関係する拡張機能障害のモデルであるβ2−アドレナリン受容体トランスジェニックマウスにおいては、リラキシンの投与によって治療することができたN2Bタイチンのリン酸化障害は存在しない。したがって、合成リラキシン−2の効果は、対照動物と罹患動物との間で差異はなかった。したがって、合成ヒトリラキシン−2は、N2B低リン酸化のタイチンによる拡張期の心筋の増加した硬さを示す、酸化/炎症マーカーの高い血漿レベルを示す拡張期心不全に罹患している患者を治療する候補薬剤である。
臨床第II相の当局の承認は、Paulusらの記載(図2のダイアグラムを参照)に従って拡張期心不全と診断された患者について得られている。拡張期心不全試験に含める患者の基準は、次のとおりである:a)過去6ヶ月間以内の呼吸困難での入院;b)治療前の少なくとも4週間、安定した薬物療法;c)左心室駆出率(LVEF)−少なくとも50%の保持された左心室駆出率;d)Paulusらによる左室駆出率が保たれた心不全の確立した診断(図2の診断フローチャートのダイアグラムを参照のこと)。この試験から除外されたのは、何らかの関連する収縮機能障害を有する患者、又は過去4週間以内に急性冠動脈症候群を有した患者、又は過去6ヶ月以内に心臓手術を受けた若しくは急性心筋梗塞を有した患者、又は低血圧(収縮期血圧が100Hg未満)の患者、又は試験前過去6ヶ月以内において致命的な頻脈又は徐脈を有した患者、又は試験前に2mg/dlを超える血清クレアチニンを有する患者;肺疾患又は非心臓起源の呼吸困難を有する患者;又は何らかの悪性腫瘍を有する患者である。
・リラキシン投与後の拡張機能の心エコー検査(E/E’、LAVI)
・運動能力及び関連する拘束因子を評価するためのスパイロエルゴメトリー
・「コンパニオンマーカー」としての血清NT−proBNPの測定
・炎症マーカー及びコンパニオンマーカーとしての血中IL−6、IL−8、ニトロチロシンの測定
・コラーゲン代謝回転(PINP、PIIINP、MMP−2、TIMP−4、PIIINP、MM P−8)の測定
・生活の質(QOL)と呼吸困難のアンケート
・リラキシン投与の異なるモード(皮下投与又は静脈投与)の評価(乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)−ガレヌス製剤)
・「安全性/有効性」のモニタリング:7日目、30日目、60日目、90日目及び120日目
(付記)
<1> 慢性的な、左室駆出率が保持されている心不全(HFPEF)であって、心筋の硬化も有する心不全に罹患した人を治療するための医薬組成物であって、心筋内の線維芽細胞、筋線維芽細胞、内皮細胞、心内膜細胞、及び心筋細胞上に存在するリラキシン受容体(RXFP1)に特異的に結合して心臓コンプライアンス及び一回拍出量を増加させ、左心室の拡張末期圧を低下させることができる化合物を治療有効量含む、医薬組成物。
<2> 心臓特異的なタイチンのリン酸化障害の影響を治療するための、<1>に記載の医薬組成物。
<3> 心臓特異的なタイチンIM2Bの低リン酸化の影響を治療するための、<1>又は<2>に記載の医薬組成物。
<4> 皮下注射若しくは静脈注射又は経口投与に適した薬学的に許容されるアジュバント、キャリア、希釈剤又は賦形剤と混合したヒトリラキシン分子又はその薬学的に許容される誘導体若しくは前駆体を含む、<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬組成物。
<5> ヒトリラキシン−1、ヒトリラキシン−2、ヒトリラキシン−3及びそれらの類似体又は誘導体を含む群から選択されるヒトリラキシン分子を含む、<1>〜<4>のいずれかに記載の医薬組成物。
<6> 口腔粘膜又は胃腸管粘膜に送達するためのエマルジョン(水中油型又は油中水型)として製剤化されている、<5>に記載の医薬組成物。
<7> 前記リラキシンが、ミセル、逆ミセル、リポソーム、キュボソーム及びそれらの混合物から選択される送達ビヒクル中に含まれる、<1>〜<6>のいずれかに記載の医薬組成物。
<8> 粘膜付着性タンパク質が、化学又はを介して前記送達ビヒクルと結びついている、<7>に記載の医薬組成物。
<9> 物理的結合を介して、前記リラキシンの全身送達を達成するために、前記組成物が粘膜に吸着するか又は粘膜表面に保持される。
<10> 前記組成物が、10pg/kg/日〜1000pg/kg/日の範囲の速度でヒトリラキシン−2を投与する皮下輸注(infusion)用であるか、又は皮下輸注(infusion)で達成されるものと同等の血漿濃度を生じる経口投与用である、<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬組成物。
<11> H2リラキシンが、30pg/kg/日〜100pg/kg/日の範囲の輸注(infusion)速度で投与される、<1>〜<5>のいずれかに記載の医薬組成物。
<12> 慢性拡張期心不全に罹患している対象が、心臓特異的なタイチンの潜在的なリン酸化障害に罹患していると診断されている、<1>〜<11>のいずれかに記載の医薬組成物。
<13> 拡張機能障害及び拡張期心不全に罹患している前記対象がさらに腎障害を有する、<1>〜<12>のいずれかに記載の医薬組成物。
<14> 前記対象の、MDRD式に従って推定されるクレアチニンクリアランスが30〜75mL/分/1.73m2の範囲である、<1>〜<13>のいずれかに記載の医薬組成物。
<15> 拡張機能障害及び拡張期心不全に罹患している前記対象が、高血圧であり、及び/又は糖尿病及び/又は酸化ストレス及び/又は炎症を患っている、<1>〜<14>のいずれかに記載の医薬組成物。
<16> 病理学的に減少した心臓流入血量を示す患者に、心筋内のリラキシン受容体と特異的に結合して前記心臓の拡張末期圧を低下させ、前記心臓の拍出量を増加させることのできる化合物を治療有効量投与することにより、心臓流入血量を増加させる方法。
Claims (13)
- 慢性的な左室駆出率が保持されている心不全(HFPEF)であって、心筋の硬化も有する心不全に罹患しており、心臓特異的なタイチンの潜在的なリン酸化障害に罹患していると診断されている人を治療するための医薬組成物であって、心筋内の線維芽細胞、筋線維芽細胞、内皮細胞、心内膜細胞、及び心筋細胞上に存在するリラキシン受容体(RXFP1)に特異的に結合して心臓コンプライアンス及び一回拍出量を増加させ、左心室の拡張末期圧を低下させることができるリラキシンを治療有効量含む、医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全が心臓特異的なタイチンのリン酸化障害により生じたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全が心臓特異的なタイチンN2Bの低リン酸化により生じたものである、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- 皮下投与、静脈注射又は経口投与に適した薬学的に許容されるアジュバント、キャリア、希釈剤又は賦形剤と混合したヒトリラキシン−2分子を含む、請求項1〜請求項3のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトリラキシン−1、ヒトリラキシン−2、及びヒトリラキシン−3を含む群から選択されるヒトリラキシン分子を含む、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 口腔粘膜又は胃腸管粘膜に送達するためのエマルジョン(水中油型又は油中水型)として製剤化されている、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記リラキシンがミセル、逆ミセル、リポソーム、キュボソーム及びそれらの混合物から選択される送達ビヒクルに含まれる、請求項1〜請求項6のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘膜付着性タンパク質が化学的又は物理的結合を介して前記送達ビヒクルと結びついており、前記リラキシンの全身送達を達成するために前記医薬組成物が粘膜に吸着するか又は粘膜表面に保持される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヒトリラキシン−2を投与する皮下輸注(infusion)用であるか、又は皮下輸注(infusion)で達成されるものと同等の血漿濃度を生じる経口投与用である、請求項1〜請求項3のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全に罹患している人が、さらに腎障害を有する、請求項1〜請求項9のうちいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記人の、MDRD式に従って推定されるクレアチニンクリアランスが30〜75mL/分/1.73m2の範囲である、請求項1〜請求項10のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記慢性的な心不全に罹患している人が、高血圧であり、及び/又は糖尿病及び/又は酸化ストレス及び/又は炎症を患っている、請求項1〜請求項11のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記リラキシンが心臓流入血量を増加させ、心臓の拡張末期圧を低下させ、心臓の拍出量を増加させる、請求項1〜請求項12のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14169711.0A EP2946788A1 (en) | 2014-05-23 | 2014-05-23 | Method and composition for treating heart failure with preserved ejection fraction |
EP14169711.0 | 2014-05-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569961A Division JP6580599B2 (ja) | 2014-05-23 | 2015-05-26 | 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019203022A true JP2019203022A (ja) | 2019-11-28 |
JP6832401B2 JP6832401B2 (ja) | 2021-02-24 |
Family
ID=50774698
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569961A Active JP6580599B2 (ja) | 2014-05-23 | 2015-05-26 | 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 |
JP2019155391A Active JP6832401B2 (ja) | 2014-05-23 | 2019-08-28 | 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016569961A Active JP6580599B2 (ja) | 2014-05-23 | 2015-05-26 | 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10226512B2 (ja) |
EP (2) | EP2946788A1 (ja) |
JP (2) | JP6580599B2 (ja) |
AU (1) | AU2015261786B2 (ja) |
CA (1) | CA2950037C (ja) |
WO (1) | WO2015177378A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11324748B2 (en) | 2017-04-21 | 2022-05-10 | Northeast Ohio Medical University | Vasodilators for treatment of heart failure |
US20190167204A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-06 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Worsening heart failure detection based on patient demographic clusters |
CA3119402A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Universitat Heidelberg | Relaxin receptor 1 for use in treatment and prevention of heart failure |
WO2021113401A2 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Histone deacytlase 6 modulation of titin protein mediated cardiac tissue stiffness and method for same |
CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
CN114980887A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | 特纳亚治疗股份有限公司 | 氟代烷基-噁二唑及其用途 |
JP7396579B2 (ja) | 2022-01-31 | 2023-12-12 | 壽製薬株式会社 | 左室駆出率が保たれた心不全に対する医薬組成物 |
WO2024047130A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Relaxera Pharmazeutische Gesellschaft mbH & Co. KG | Immunosuppressive medicament and method of treatment |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0101309B1 (en) | 1982-08-12 | 1991-01-16 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Molecular cloning and characterization of a gene sequence coding for human relaxin |
NZ206534A (en) | 1982-12-13 | 1988-05-30 | Florey Howard Inst | Molecular cloning and characterisation of gene sequence coding for human relaxin |
US4835251A (en) | 1986-06-23 | 1989-05-30 | Genetech, Inc. | Method of chain combination |
ATE183099T1 (de) | 1991-04-19 | 1999-08-15 | Lds Technologies Inc | Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen |
US5166191A (en) | 1991-08-19 | 1992-11-24 | Genentech, Inc. | Use of relaxin in cardiovascular therapy |
US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
IL107167A (en) | 1993-10-03 | 2000-01-31 | Raziel Lurie | Compositions containing relaxin for treatment of alopecia and related conditions |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
IL148685A0 (en) | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Rtp Pharma Inc | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
AUPR510001A0 (en) | 2001-05-18 | 2001-06-14 | Jupitar Pty Ltd | Formulation and method |
US6951655B2 (en) | 2001-10-11 | 2005-10-04 | Imi Biomed, Inc. | Pro-micelle pharmaceutical compositions |
WO2003047494A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Dor Biopharma Inc. | Reverse micelle compositions and uses thereof |
CN101005828B (zh) | 2004-06-17 | 2012-01-11 | 维尔恩公司 | 用于经粘膜递送活性成分的包含粘膜粘附蛋白和所述活性物质的组合物 |
US8637070B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-01-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapamycin formulations and methods of their use |
US20060281669A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Yue Samuel K | Method and compositions for the treatment of diabetes and related complications |
EP2164466A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier |
JP5675347B2 (ja) | 2007-06-01 | 2015-02-25 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定した非水性薬学的組成物 |
GB2459983B (en) * | 2008-05-16 | 2010-04-28 | Corthera Inc | Methods of treating dyspnea associated with acute heart failure |
GR1006941B (el) | 2009-06-01 | 2010-08-27 | Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), | Πεπτιδικη συνθεση (peptide synthesis) |
CN103764674A (zh) | 2011-08-04 | 2014-04-30 | 法瑞斯生物技术有限公司 | 制备人松弛素-2的方法 |
DE102012017566A1 (de) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Dittmar Labeit | Verfahren zur Bestimmung von Herzmuskelschäden und Herzumbauprozessen (Remodelling) durch den Nachweis von herzspezifischem Titin in Körperflüssigkeiten mittels Titin-Exon-49 (N2B) spezifischer Antikörper |
-
2014
- 2014-05-23 EP EP14169711.0A patent/EP2946788A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-05-26 JP JP2016569961A patent/JP6580599B2/ja active Active
- 2015-05-26 CA CA2950037A patent/CA2950037C/en active Active
- 2015-05-26 EP EP15744487.8A patent/EP3145534B1/en active Active
- 2015-05-26 AU AU2015261786A patent/AU2015261786B2/en active Active
- 2015-05-26 WO PCT/EP2015/061554 patent/WO2015177378A1/en active Application Filing
- 2015-05-26 US US15/313,517 patent/US10226512B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-28 US US16/259,448 patent/US10799561B2/en active Active
- 2019-08-28 JP JP2019155391A patent/JP6832401B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10226512B2 (en) | 2019-03-12 |
US20190142902A1 (en) | 2019-05-16 |
US10799561B2 (en) | 2020-10-13 |
WO2015177378A1 (en) | 2015-11-26 |
JP2017517524A (ja) | 2017-06-29 |
JP6580599B2 (ja) | 2019-09-25 |
CA2950037C (en) | 2023-10-17 |
CA2950037A1 (en) | 2015-11-26 |
EP3145534A1 (en) | 2017-03-29 |
AU2015261786A1 (en) | 2016-12-15 |
EP2946788A1 (en) | 2015-11-25 |
JP6832401B2 (ja) | 2021-02-24 |
AU2015261786B2 (en) | 2020-04-23 |
US20170182127A1 (en) | 2017-06-29 |
EP3145534B1 (en) | 2019-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6580599B2 (ja) | 左室駆出率が保たれた心不全を治療するための方法及び組成物 | |
Gutkowska et al. | Oxytocin is a cardiovascular hormone | |
D'Souza et al. | Autocrine and paracrine actions of natriuretic peptides in the heart | |
TWI635868B (zh) | 長效胜肽類似物 | |
JP5638044B2 (ja) | 急性心不全に伴う呼吸困難のリラキシンによる治療 | |
PT1865976E (pt) | Utilização de péptido natriurético para tratar a insuficiência cardíaca | |
JP2014237648A (ja) | 慢性心不全の治療方法 | |
TWI754225B (zh) | 治療低血壓之方法 | |
JP2016520573A (ja) | 腎不全を処置するための組成物及び方法 | |
JP2019508378A (ja) | 昇圧薬の投与方法 | |
Widiapradja et al. | The role of neuropeptides in adverse myocardial remodeling and heart failure | |
US20200222493A1 (en) | Methods for administering angiotensin ii | |
Schmitt et al. | Modulation of the natriuretic peptide system in heart failure: from bench to bedside? | |
JP2019501201A (ja) | アンジオテンシンiiの投与方法 | |
Dschietzig | Recombinant human relaxin-2:(how) can a pregnancy hormone save lives in acute heart failure? | |
JP6824888B2 (ja) | 筋肉の疾患および障害を治療するための方法および組成物 | |
US8507433B1 (en) | Cardioprotective effects of GHRH agonists | |
Doggrell | Urotensin-II and the cardiovascular system–the importance of developing modulators | |
JP2008127377A (ja) | Ghs−r作動薬を含有してなるメタボリックシンドローム又は高血圧症の予防・治療剤。 | |
Litmanovich et al. | Noncardiovascular-derived therapeutic peptidomimetics in cardiovascular disease | |
US20230173029A1 (en) | Treatment of cardiac remodelling | |
Villa et al. | Atrial natriuretic peptide and other natriuretic factors in cirrhosis | |
Breitbart et al. | Articles in PresS. Am J Physiol Heart Circ Physiol (March 18, 2011). doi: 10.1152/ajpheart. 00200.2011 | |
Samuel et al. | Actions of relaxin on non-reproductive tissues | |
Meyer et al. | Natriuretic peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190926 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210201 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6832401 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |