ES2554713T3

ES2554713T3 - Uso de un péptido natriurético para tratar insuficiencia cardiaca

Info

Publication number: ES2554713T3
Application number: ES12156696.2T
Authority: ES
Inventors: Veselin Mitrovic; Hartmut Lüss; Wolf-Georg Forssmann; Markus Meyer; Klaus-Dieter Döhler
Original assignee: CARDIORENTIS AG
Current assignee: CARDIORENTIS AG
Priority date: 2005-04-07
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2015-12-22
Anticipated expiration: 2026-04-07
Also published as: EP2510942A1; ES2392892T3; US9023794B2; US20160324931A1; US20060264376A1; PT1865976E; SI2510942T1; US9358271B2; EP1865976B1; WO2006110743A1; US20110257099A1; HUE026231T2; PT2510942E; PL2510942T3; US20150224174A1; DK2510942T3; PL1865976T3; EP1865976A4; EP2510942B1; US8710006B2

Abstract

Urodilatina para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca descompensada aguda, en la que la urodilatina es administrada de forma contínua durante un periodo de tiempo de al menos 24 horas.

Description

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Evaluaciones del punto final de eficacia

Se determinaron parámetros hemodinámicos (PECP, PAD, IC y RVS) mediante cateterismo cardiaco derecho usando un catéter de termodilución Swan-Ganz. La estabilidad de mediciones hemodinámicas se aseguró como sigue: no se permitió que las mediciones del gasto cardiaco para la determinación de IC a -60 minutos, -30 minutos y antes de la dosis variaran ≥ 15 %. Después se midió la hemodinámica a 6 y 24 horas de dosificación así como 6 horas después de finalizar la dosificación (30 horas).

Evaluaciones del punto final de seguridad

A los pacientes hospitalizados reclutados se les realizó un seguimiento de presión arterial, frecuencia cardiaca y acontecimientos adversos. Cuando la presión arterial sistólica disminuye a ≤ 90 mm Hg, confirmada mediante una medida de control, la infusión se interrumpió y se registró como un acontecimiento adverso. Se obtuvo sangre y orina de todos los pacientes antes y al final de la infusión del fármaco de estudio de 24 horas para la determinación de parámetros de laboratorio de seguridad (química clínica, hematología y análisis de orina). Se documentó la ingestión de fluido y la excreción de orina. El balance de fluido se calculó y se ajustó de acuerdo con las presiones de llenado cardiaco. Se realizó una llamada telefónica de seguimiento el día 30 para evaluar acontecimientos adversos graves y el estado vital.

Péptido natriurético pro-cerebral N-terminal y GMPc

Se obtuvo sangre venosa para la determinación de concentraciones de plasma de los parámetros neurohumorales siguientes: se midió péptido natriurético pro cerebral (pro-BNP) N-terminal (NT) usando sistema de inmunoensayo sándwich Elecsys 2010 pro-BNP con un intervalo analítico que se extiende de 20 a 35.000 pg/ml. Para cada paciente individual, se calculó la variación (delta NT-pro-BNP) a lo largo del tiempo. Se midió el GMPc usando el sistema ELISA de GMPc IHF (IHF GmbH, Hamburgo, Alemania) con un intervalo analítico que se extiende de 0,14 a 34,02 pmol/ml.

Evaluación de disnea

La autoevaluación de cambios en el estado de disnea se realizó por parte de todos los pacientes entre la línea base y el punto temporal de 6 horas después de iniciar la infusión del fármaco de estudio. Se evaluó el cambio en el estado de disnea usando la escala de respuestas de síntomas categóricos de 7 puntos: marcada, moderada o mínimamente mejorada; sin cambios, o mínima, moderada o marcadamente empeorada. Esta escala se usó recientemente en un ensayo pivotal VMAC. Para evitar sesgos potenciales, la autoevaluación de disnea a las 6 horas se realizó antes de las mediciones hemodinámicas y no se permitió a los investigadores debatir con los pacientes o asistir a los mismos para completar la evaluación de síntomas.

Análisis estadístico

Los datos se introdujeron con doble clave en una página Excel 2000 y se transfirieron después a la base de datos SAS (versión 8.2, SAS Institute, Cary, NC) y se verificaron. Los datos se dan como media ± DT, ± EEM, o mediana con intervalo (mínimo-máximo). Los análisis estadísticos se realizaron usando análisis tridireccional de varianza incluidas dosis, centro y efectos temporales. Para comparaciones de línea base se usó ensayo en t de Dunnett. Los datos de GMPc se analizaron usando análisis de varianza seguidos de ensayos posteriores de Dunnett. Los valores P ≤ 0,05 se consideró que eran estadísticamente significativos. Los análisis estadísticos se realizaron en un sentido exploratorio; por lo tanto, no se ajustaron niveles de significancia para análisis múltiples.

Resultados:

Medicación cardiaca concomitante

Se reclutaron veinticuatro pacientes en 2 centros. Las medicaciones cardiovasculares basales de los pacientes incluían diuréticos de asa orales, tiazidas, inhibidores ACE /bloqueadores de angiotensina I, bloqueadores β, espironolactona y glucósidos. Los pacientes de los grupos de placebo y de 7,5 ng/(kg · min) recibieron más frecuentemente como medicación basal nitratos que actúan hemodinámicamente y diuréticos de asa (tablas 1 y 3). Las infusiones IV de dopamina se realizaron en continuo a tasas constantes en un paciente del grupo de placebo y en 1 del grupo de 7,5 ng/(kg · min) (tabla 1).

Efectos hemodinámicos

En la línea base, los valores de la PECP del paciente se elevaron patológicamente en todos los grupos de tratamiento. A las 6 horas, la PECP había disminuido significativamente en el grupo de 30 ng/(kg · min) de ularitida en comparación con el grupo placebo (P < 0,05, figura 1) y en ambos grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) en comparación con el grupo de 7,5 ng/(kg · min) (P < 0,05, figura 1). Después de 24 horas de infusión, el PECP había disminuido significativamente a valores inferiores a la línea base en el grupo de 30 ng/(kg · min) (P < 0,05, figura 1). Seis horas después de la interrupción de la infusión (en 30 horas, figura 1), la PECP había retornado esencialmente a valores de pretratamiento en todos los grupos. No hubo ningún "efecto rebote", que significara un aumento de la

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PECP a valores superiores a niveles de pretratamiento en ninguno de los grupos de ularitida. La PECP también disminuyó en el grupo de placebo en comparación con los valores de línea base a 24 y 30 horas (P < 0,05 (figura 1).

En la línea base, la PAD también estaba elevada marcadamente en todos los grupos. Después, a 6 horas, 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida habían disminuido significativamente la PAD en comparación con la línea base (figura 1) (P < 0,05). Además, a 24 horas, 30 ng/(kg · min) de ularitida había disminuido significativamente la PAD más en comparación con la línea base (figura 1) (P < 0,05). En el punto temporal de 24 horas, en el grupo de 15 ng/(kg · min), la PAD no permanecía disminuida y había retornado a valores cercanos a la línea base.

En la línea base, la RVS fue elevada y el IC había disminuido en todos los grupos de tratamiento. En contraste con los grupos de placebo y las dosis bajas de ularitida, en 6 horas, el grupo de 30 ng/(kg · min) de ularitida tendió a disminuir la RVS y a aumentar ligeramente el IC (tabla 2).

En 6 horas, en comparación con la línea base, los cambios en las tensiones arteriales sistólicas fueron < 5 mm Hg en el grupo de 7,5 ng/(kg · min) (tabla 2). En contraste, la presión arterial sistólica cayó en los grupos de placebo y de 15 ng/(kg · min) de ularitida, mientras que disminuyó significativamente en el grupo de 30 ng/(kg · min) a 6 horas en comparación con la línea base y con el grupo de 7,5 ng/(kg · min) de ularitida. Las tensiones arteriales diastólicas solo disminuyeron marginalmente en los grupos de placebo y de 7,5 y 15 ng/(kg min) de ularitida. Sin embargo, en el grupo de 30 ng/(kg min) de ularitida, la presión arterial diastólica se redujo en aproximadamente 10 mm Hg a 6 y 24 horas en comparación con la línea base (tabla 2). La frecuencia cardiaca no cambió de forma apreciable durante la infusión de ularitida (tabla 2).

Evaluación de disnea

Después de 6 horas de infusión de fármaco de estudio, los 6 pacientes de cada uno de los 4 grupos de tratamiento respectivos realizaron su autoevaluación en comparación con la línea base. Ni el grupo de placebo ni ningún paciente de los 3 grupos diferentes de ularitida informaron de un empeoramiento de su estado. No se informó de ningún cambio de disnea por parte de 2, 1 y 2 pacientes de los grupos de 7,5, 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida, respectivamente. Se informó de una mejora mínima en el estado por parte de los 6 pacientes tratados con placebo y de 2, 1 y 1 paciente de los grupos de 7,5, 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida. Dos, 3 y 2 pacientes de los grupos de 7,5, 15 y 30 ng/(kg min) de ularitida se sintieron moderadamente mejor y 1 paciente de cada uno de los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida informaron sentirse marcadamente mejor. Ninguno de los pacientes informó de un empeoramiento de la disnea.

Efectos renales y uso de diuréticos

La producción de orina no difirió significativamente entre los grupos de placebo y de 7,5, 15 y 30 ng/(kg · min) (tabla 2). No obstante, se administraron diuréticos de asa más frecuentemente en los grupos de placebo y de 7,5 ng/(kg · min) en comparación con los grupos con dosis elevadas de ularitida (tabla 3). Además, la dosificación de diuréticos de asa durante la infusión del fármaco de estudio fue más elevada en el grupo placebo. No se midió la natriuresis; no obstante, los niveles de sodio en suero no cambiaron en los grupos de placebo y de 7,5 y 15 ng/(kg · min) de ularitida, pero disminuyeron en el grupo de 30 ng/(kg · min) de ularitida (tabla 2). Aunque la creatinina en suero mostró un aumento en el grupo de 7,5 ng/(kg · min) de ularitida, se observaron disminuciones en los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida así como en los grupos de placebo. En contraste con los pacientes tratados con placebo y ularitida (7,5 ng/[kg · min]), en los que disminuyó la excreción de creatinina, hubo un aumento escalonado de excreción de creatinina en los pacientes tratados con 15 y 30 ng/(kg · min) de ulatirida (véase la tabla 2).

Parámetros neurohumorales

Variación de NT-pro-BNP. En la línea base, los niveles individuales de NT-pro-BNP fueron patológicamente elevados. El valor de la mediana fue de 5292 (intervalo 691-29557) pg/ml. Durante el periodo de infusión de 24 horas, los niveles de NT-pro-BNP no cambiaron en el placebo, mientras que tendieron a aumentar en el grupo de 7,5 ng/(kg · min) de ularitida. En contraste, los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida redujeron los niveles de NT-pro-BNP a 24 horas en comparación con la línea base (figura 1).

GMPc. En la línea base, los niveles de GMPc no fueron significativamente diferentes. El valor medio fue de 13,5 ± 2,0 (SEM; N = 24, intervalo 0,51-51,5) pmol/ml. Durante el periodo de infusión de 24 horas, los niveles de GMPc en plasma no cambiaron en el grupo de placebo, pero aumentaron en función de la dosis y en función del tiempo. De 1 a 12 horas después de comenzar la dosificación, los niveles de GMPc en plasma de los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) de ularitida aumentaron significativamente con respecto a la línea base (P ≤ 0,5 y 0,01). También, los valores de GMPc de los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) fueron significativamente superiores que los del grupo placebo de 1 a 12 horas después del comienzo de la infusión (P ≤ 0,05).

Seguridad. Todos los 24 pacientes completaron el periodo de tratamiento y ningún paciente se retiró prematuramente. Un paciente de placebo murió 8 días después de finalizar la infusión del fármaco de estudio. Otro paciente (7,5 ng/[kg · min] de ularitida) murió 20 días después de finalizar la dosificación. Se consideró improbable una relación con el fármaco de estudio.

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Durante la dosificación, tuvo lugar hipotensión, definida como disminuciones de la presión arterial sistólica a valores ≤ 90 mm Hg, que tuvieron lugar en 1 de 6 pacientes que recibieron 7,5 ng/(kg min) y en 2 de 6 pacientes que recibieron 30 ng/(kg min) de ularitida. En 2 pacientes, las infusiones del fármaco de estudio se interrumpieron durante 1 hora. Todas las hipotensiones fueron asintomáticas y se resolvieron completamente bien espontáneamente en 1 paciente o bien durante la interrupción del fármaco de estudio en otros 2 pacientes. No se informaron hipotensiones en los otros grupos de tratamiento. Durante la infusión de ularitida en cualquier dosis, no se observaron cambios significativos en resultados electrocardiográficos, ni tuvieron lugar cambios clínicamente relevantes en parámetros de laboratorio de seguridad. El número total de pacientes con acontecimientos adversos (AA) en cada grupo (placebo, 3; 7,5 ng/[kg · min], 5; 15 ng/[kg · min], 2; y 30 ng/[kg · min], 4) y el número total de AA en cada grupo (placebo, 12; 7,5 ng/[kg · min], 12; 15 ng/[kg · min], 5; 30 ng/[kg · min], 15) no fueron significativamente diferentes.

Discusión

En este estudio, las infusiones de 24 horas de dosis crecientes de ularitidina dieron como resultado unos efectos hemodinámicos y neurohumorales beneficiosos en pacientes con ICDA.

La ularitida en una dosis de 30 ng/(kg · min) causó la disminución sustancial de PECP y PAD en comparación con el placebo a 6 horas, mientras que en el grupo de 7,5 ng/(kg · min) no se observó ningún efecto de la ularitida. La urodilatina ejerce efectos vasodilatadores (Bestle MH y col., Am J Physiol, 276:R684-95 (1999)). Por lo tanto, las presiones de llenado cardiaco disminuyeron más probablemente como resultado de la vasodilatación, lo que apoya el modo de acción de ularitida como vasodilatador. En contraste, la PECP también disminuyó en el grupo de placebo en comparación con valores de línea base. No obstante, este efecto puede haber sido causado por el uso más elevado en la dosis y la frecuencia de administración concomitante de nitratos vasodilatadores orales y diuréticos de asa en el placebo en comparación con los grupos de ularitida. En pacientes con ICC, los diuréticos de asa tienen propiedades vasodilatadoras en vasos grandes que dan como resultado reducciones de la PECP. Las reducciones de PAD y PECP más pronunciadas observadas en ambos grupos con dosis de urodilatina altas apoyaron claramente los efectos beneficiosos de la ularitida en ICDA. Estos efectos hemodinámicos del presente estudio son compatibles con los informados en un estudio anterior en el que inyecciones de bolos de ularitida en pacientes con ICDA indujeron reducciones sustanciales de PECP y RVS acompañadas por un aumento escalonado de GMPc (Kentsch M y col., Eur J Clin Invest, 22:662-9 (1992)).

En el punto temporal de 24 horas de la infusión de fármaco de estudio, el efecto de la ularitida sobre la PECP pareció que se atenuaba en el grupo de 30 ng/(kg · min) de dosis pero no en el grupo de 15 ng/(kg · min). Además, el que el efecto de la ularitida sobre PAD pareciera estar atenuado en el grupo de 15 ng/(kg min) pero no en el grupo de 30 ng/(kg · min) puede estar apoyando una atenuación de los efectos de ularitida. Paralelamente, los niveles de GMPc en plasma aumentaron en los grupos de 15 y 30 ng/(kg · min) con máximos en ambos a 6 horas seguidos por una disminución que tendía aún a permanecer sobre los niveles de línea base a 24 horas. No obstante, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, las infusiones prolongadas de ANP después de un aumento también provocaron una disminución de los niveles de GMPc en plasma (Munzel T y col., Circulation, 83:191-201 (1991)). La disminución de GMPc, a pesar de la infusión en continuo de péptido natriurético, también puede ser un resultado de niveles de BNP reducidos, cambios en la producción de óxido nítrico (Takahashi M y col., Jpn Heart J, 44:713-24 (2003)) o un aumento en la activación de fosfodiesterasas en suero. Por lo tanto, todavía necesita aclararse si una disminución de GMPc refleja una unión menor de ularitida al receptor durante el tiempo. Si fuera así, se habría esperado también ver una disminución paralela tanto de PECP como de PAD, lo que no fue el caso. Además, tanto la PECP como la PAD estaban aún en valores inferiores a la línea base a 24 horas. Además, en dosis elevadas, la nesiritida ejerció una retirada similar de los efectos de PECP en un estudio más pequeño (Mills RM y col., J Am Coll Cardiol, 34:15562 (1999)), que no se confirmó en el ensayo pivotal VMAC más grande (Comité de publicación de investigadores de VMAC, JAMA, 287:1531-40 (2002)). Por lo tanto, ensayos más amplios necesitan demostrar el efecto de concentraciones crecientes de ularitida en función del tiempo sobre parámetros farmacodinámicos.

El síntoma más prominente para pacientes con ICDA es la disnea. Por lo tanto, los mismos pacientes realizaron autoevaluaciones de disnea usando una escala de 7 puntos como la descrita anteriormente en el ensayo pivotal de VMAC (Cowie MR y col., Eur. Heart J., 24:1710-8 (2003)). En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron las dosis más altas de ularitida tendieron a informar de una mejora de disnea más fuerte después de 6 horas de infusión. El número de pacientes puede limitar la interpretación, en particular de datos subjetivos. No obstante, estos datos están de acuerdo con los comunicados también para BNP en el ensayo de VMAC cuando la nesiritida mejoró significativamente la autoevaluación del paciente de disnea en comparación con el placebo (Comité de publicación para investigadores de VMAC, JAMA, 287:1531-40 (2002)).

En la línea base, las concentraciones de NT-pro-BNP en plasma se incrementaron seguido por una disminución inducida por ularitida en los 2 grupos superiores a 24 horas. El cambio máximo en la PECP a 6 horas correlacionó significativamente con el cambio en porcentaje de NT-pro-BNP con respecto a la línea base a 24 horas. Debido a que a 24 horas fue la primera medición después de 6 horas, no puede excluirse si tuvo lugar una reducción de los niveles de NT-pro-BNP antes de 24 horas. No obstante, la PECP, al aumentar la tensión de la pared ventricular, es un estímulo importante para la liberación de NT-pro-BNP. El mecanismo por el que se controla la secreción de NT-pro-BNP incluye el nivel transcripcional, que generalmente requiere un estímulo a largo plazo (Cowie MR y col., Eur

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Heart J, 24:1710-8 (2003)). Por lo tanto, las reducciones abruptas en las presiones de llenado ventriculares derecha e izquierda pueden no dar como resultado directamente la reducción de NT-pro-BNP. Esto está también apoyado por McCullough y col. (McCullough PA y col., Rev Cardiovasc Med, A:72-80 (2003)) que establecieron que "la semivida de NT-pro-BNP es de 120 minutos, sugiriendo que los cambios hemodinámicos podrían reflejarse por este ensayo aproximadamente cada 12 horas."

Se se sabe que la urodilatina induce efectos renales tales como diuresis y natriuresis (Forssmann W y col., Cardiovasc Res, 51:450-62 (2001)). Entre los 4 grupos de tratamiento no hubo diferencias significativas en la excreción de orina durante 24 horas. No obstante, los 6 pacientes del grupo de placebo y 5 de 6 pacientes del grupo de la dosis baja de ularitida recibieron diuréticos de asa durante la infusión de la medicación de ensayo. En contraste, solo 3 pacientes de los 2 grupos de dosis más altas de ularitida recibieron diuréticos de asa, apoyando posiblemente efectos diuréticos de ularitida. Los niveles de creatinina en suero entre los grupos no fueron significativamente diferentes. En contraste, la disminución de sodio de suero en el grupo de 30 ng y el aumento de creatinina urinaria en ambos grupos de 15 y 30 ng pueden apoyar efectos de ularitida sobre la función renal. No obstante se necesitan ensayos más grandes para confirmar estos datos. Se demostró recientemente que la nesiritida, que se aprobó para el tratamiento de ICDA en los Estados Unidos, no mejora la función renal en pacientes con ICC (Wang DJ y col., Circulation, 110:1620-5 (2004)). No obstante, la función renal tiene un efecto sobre el pronóstico de insuficiencia cardiaca congestiva (Akhter MW y col., Am J Cardiol, 94:957-60 (2004)). Por lo tanto, aparte de la mejora de la hemodinámica, la mejora de la función renal puede ser una diana importante para tratar eficazmente ICDA por el péptido natriurético renal ularitida.

La ANP (carperitida), otro péptido natriurético, está también aprobado para ICDA (en Japón). Aunque no se han realizado más estudios comparativos entre ularitida y nesiritida, existe un informe que compara la ularitida con la administración en bolo de ANP en pacientes con ICD (Kentsch M y col., Eur J Clin Invest, 22:662-9 (1992)). Estos autores informaron de efectos hemodinámicos más pronunciados y que duraron más tiempo de ularitida en comparación con los inducidos por ANP (Kentsch M y col., Eur J Clin Invest, 22:662-9 (1992)). Una explicación para los efectos farmacodinámicos más fuertes de urodilatina es la resistencia más alta de urodilatina contra la degradación enzimática por la metaloendoproteasa neutra EC24.11 en comparación con ANP (Gagelmann M y col., FEBS Lett, 233:249-54 (1988)).

Los episodios hipertensivos tuvieron lugar después de infusiones de nesiritida y ANP en sujetos normales y en pacientes con ICC y ICDA (Hobbs RE y col., Am J Cardiol, 78:896-901 (1996); Northridge DB y col., Herz, 16:92-101 (1991)). En comparación, en el presente estudio, se informó que la hipotensión era asintomática y transitoria. Estos efectos se observaron en los grupos de 7,5 y 30 ng/(kg · min) de ularitida y se solucionaron completamente. No obstante, en el grupo de placebo también disminuyó la presión arterial sistólica (tabla 2), posiblemente debido a la medicación conjunta con nitratos (tabla 3). Durante la dosificación, no tuvieron lugar cambios relacionados con el fármaco clínicamente significativos en parámetros de seguridad de laboratorio en ningún grupo y no tuvieron lugar reacciones farmacológicas graves en ningún paciente. En 1 paciente con ICC, la ularitida provocó incidentalmente bradicardia e hipotensión (Kentsch M y col., Eur J Clin Invest, 25:281-3 (1995)). No obstante, en el presente estudio, no tuvo lugar bradicardia o taquicardia, apoyando de este modo la falta de potencial proarrítmico de los péptidos natriuréticos (Burger AJ col., Am Heart J, 144: 1102-8 (2002)).

Los autores son conscientes de las limitaciones del estudio como resultado de un tamaño de muestra pequeño y que son todavía necesarios ensayos adicionales para confirmar los datos en un número más elevado de pacientes. Aunque el número total de AA graves (1 muerte en el placebo y 1 en el grupo de 7,5 ng) y AA se distribuyen de forma igual entre los grupos de suero y de placebo, son necesarios más datos para evaluar el perfil de seguridad de este fármaco.

El presente estudio subraya que las infusiones de ularitida a las 2 dosis superiores pueden dar como resultado efectos hemodinámicos beneficiosos asociados con una mejora de la disnea, un aumento de niveles de GMPc en plasma y una disminución de niveles de NT-pro-BNP en plasma.

Este estudio fue apoyado por CardioPep Pharma GmbH y en parte por el Ministro de Economía del Estado de Baja Sajonia, Research & Development grant (Az. 203.19-32329-5-405).

Ejemplo 2

La ularitida es un péptido natriurético que se sintetiza en los riñones. Sus actividades farmacológicas más importantes incluyen vasodilatación, diuresis y natriuresis. El objetivo de este estudio de examen de dosis, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, de fase II (SIRIUS II) fue establecer una dosificación segura y eficaz de ularitida en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ICDA).

Un total de 221 pacientes con ICDA (criterios de inclusión: índice cardiaco ≤ 2,5 l/min por m2, presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) media ≥ 18 mm Hg) se aleatorizaron para recibir una infusión intravenosa durante 24 h de ularitida (7,5, 15 o 30 ng/kg/min) o placebo. Los puntos finales primarios fueron la reducción de la PECP y la mejora de disnea en los pacientes, ambas a 6 h. La ularitida redujo la PECP (p < 0,05) y mejoró el registro de disnea (p < 0,05) en los tres grupos de dosis en comparación con el placebo. Los niveles de creatinina en

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suero no aumentaron durante y después del tratamiento con ularitida cuando se compararon con el placebo:

Creatinina en suero [mg/dl]: Placebo 7,5 ng/kg/min 15 ng/kg/min 30 ng/kg/min

Línea base (media ± desv típ): 110,5 ± 36,8 104,8 ± 32,7 109,1 ± 30,8 107,8 ± 32,3

24 horas: 110,1 ± 30,5 105,4 ± 36,2 106,9 ± 29,0 112,6 ± 43,5

48 horas: 120,6 ± 42,2 116,8 ± 43,0 116,6 ± 41,9 121,7 ± 47,7

72 horas: 114,8 ± 38,2 117,3 ± 51,5 114,5 ± 39,1 117,9 ± 41,6

La tasa de mortalidad a 30 días fue superior en el placebo en comparación con los tres grupos de ularitida: El 13,2 % en el placebo y el 3,3 % (p = 0,080, en comparación con el placebo), el 3,8 % (p = 0,16) y el 1,8 % (p = 0,029) en los grupos de 7,5, 15 y 30 ng/kg/min, respectivamente. Las tres dosis de ularitida se toleraron bien. Los acontecimientos adversos principales fueron disminución de la presión arterial asintomática/hipotensión, de los que se informó con la mayor frecuencia en el grupo de 30 ng/kg/min.

Las infusiones de ularitida durante 24 h dieron como resultado efectos hemodinámicos beneficiosos que se asociaron con la reducción de los síntomas de disnea.

Ejemplo 3

La ularitida es una forma sintética de urodilatina, un péptido natriurético segregado por el riñón con efectos natriuréticos, diuréticos, vasodilatadores y hemodinámicos prometedor en la gestión de insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ICDA).

El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de ularitida cuando se añade a la terapia estándar en el tratamiento de pacientes con ICDA.

Este fue un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo que implicó a 221 pacientes hospitalizados con ICDA (índice cardiaco [IC] ≤ 2,5 l/min/m2; presión de enclavamiento capilar pulmonar [PECP] ≥ 18 mm de Hg) realizado en 19 centros de estudio de Europa y Rusia entre febrero de 2003 y octubre de 2004.

Los pacientes se distribuyeron al azar para recibir bien placebo (n = 53) o bien ularitida a 7,5 ng/kg/min (n = 60), 15 ng/kg/min (n = 53) o 30 ng/kg/min (n = 55) en forma de una infusión en continuo de 24 horas. Los puntos finales de eficacia coprimaria incluyeron el registro de la PECP y de disnea. Las mediciones adicionales incluyeron hemodinámica, duración de la hospitalización, mortalidad y seguridad. Véanse las figuras 2-17.

A 6 horas, la ularitida demostró una disminución significativa de PECP ( ± DT/mm de Hg): placebo, -4,4 ± 6,1; ularitida 7,5 ng/kg/min, -6,5 ± 7,2 (P < 0,05); 15 ng/kg/min, -10,5 ± 6,3 (P < 0,01); 30 ng/kg/min, -10,1 ± 5,7 (P < 0,01) y registro de disnea mejorado (P = 0,05). La ularitida reduce de un modo dependiente de la dosis la resistencia vascular sistémica ( ± DT/din·s·cm-5): placebo, -140 ± 315; 7,5 ng/kg/min, -184 ± 373; 15 ng/kg/min, -375 ± 444 (P < 0,01); 30 ng/kg/min, -445 ± 428 (P < 0,01), aumento de IC para los grupos de 15 y 30 ng/kg/min (P < 0,05). La presión arterial sistólica disminuyó de un modo dependiente de la dosis. El ritmo cardiaco y la creatinina en suero no cambiaron a lo largo del día 3. Más frecuentemente, se informó de AA relacionados con fármacos a los 3 días en todos los grupos de ularitida con disminución de la presión arterial (5,4 %), hipotensión (5,4 %), sudoración (4,2 %) y mareos (3,0 %). La tasa de mortalidad (día 30) fue significativamente superior para el grupo de placebo en comparación con el grupo de 30 ng/kg/min de ularitida (13,2 % frente a 1,8 %, P < 0,05).

La ularitida redujo las presiones de llenado cardiaco, mejoró la disnea, redujo la mortalidad y no comprometió la función renal de pacientes con ICDA. Estos resultados indican que la ularitida es útil en la gestión de pacientes con ICDA cuando se añade a la terapia estándar.

Introducción

La insuficiencia cardiaca es un problema de salud pública principal en expansión. El riesgo para la vida de la insuficiencia cardiaca es ~20 % tanto en varones como en mujeres y se diagnostican en Estados Unidos más de

550.000 al año. El pronóstico de la insuficiencia cardiaca es generalmente mala: la tasa de supervivencia a 5 años para pacientes con enfermedad leve a moderada es ~50 % y la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca grave mueren en un periodo de 2 años. La insuficiencia cardiaca también es la causa más común de hospitalización de pacientes ancianos, representando solo la hospitalización ~60 % de los costes del tratamiento.

La ularitida es una forma sintética de urodilatina, una hormona peptídica natriurética segregada por el riñón. La familia de péptidos natriuréticos está comprendida por péptidos segregados por varios órganos, incluidos el péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), que son segregados por el corazón. Estas moléculas regulan la homeostasis vascular y renal, aumentan la vasodilatación y el sodio urinario, el cloruro y el volumen de excreción y reducen la activación vasoconstrictora neurohumoral. En contraste con ANP y BNP, la urodilatina endógena se sintetiza en las células tubulares distales renales. Siguiendo a la secreción luminal, la

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longitud de intervalo desde el tiempo de hospitalización al comienzo de la infusión de fármaco de estudio es de 2 a 3 días. Todos los pacientes tenían cateterismo cardiaco derecho. Los criterios de exclusión incluían presión arterial sistólica ≤ 90 mm Hg, infarto de miocardio dentro de las 4 semanas anteriores a su entrada en el estudio, enfermedades valvulares estenóticas graves, niveles de creatinina en suero > 2,5 mg/dl y choque cardiogénico.

Todos los pacientes que se aleatorizaron para el tratamiento representaban la población de seguridad. Para el análisis de intento de tratamiento (ITT) (220 pacientes), 1 paciente del grupo de 15 ng/kg/min de ularitida se excluyó debido a la corta duración de la infusión (20 minutos) y a ningún dato válido de seguimiento.

Evaluación del punto final de eficacia

Los puntos finales coprimarios a 6 horas fueron: 1) cambio en la PECP en comparación con placebo y 2) cambios en el registro de disnea por autoevaluación del paciente, realizado independientemente por el investigador, en comparación con el placebo.

Hemodinamica

Se determinaron los parámetros hemodinámicos PECP, PAD y GC mediante cateterismo cardiaco derecho usando un catéter de termodilución 7FSwan-Ganz. La estabilidad de mediciones hemodinámicas se aseguró como sigue: no se permitió que las mediciones de GC a -30 minutos e inmediatamente antes de la dosificación variasen en un 15 %

o más. Los parámetros hemodinámicos se midieron después a +30 min, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas de la dosificación así como 2 horas después del final de la dosificación (26 horas). Se calcularon IC y RVS. El consumo de oxígeno miocárdico (MVO2) se calculó usando la fórmula de Rooke y Feigl.

Disnea evaluada por el paciente

La autoevaluación de disnea por parte del paciente se registró con la escala de Likert de 7 puntos (mínima, moderada, marcadamente peor; sin cambios; mínima, moderada, marcadamente mejor) tal como se ha descrito previamente. La disnea evaluada por el paciente se trató de forma ciega para la medición hemodinámica.

Parámetros renales

La eliminación de creatinina (ECr) se estimó a partir de la creatinina en suero usando la ecuación de Cockroft-Gault:

ECr = [(140 -edad en años) x (peso corporal en kg)] / (72 x creatinina en suero en mg/dl)

En mujeres, el valor se multiplicó después por 0,85. Esta fórmula se ha validado en varios estudios de ICC y disfunción renal, pero se usa solo si la creatinina en suero se mide por el procedimiento de Jaffé.

NT-pro-BNP

Se obtuvo sangre venosa para la determinación de concentraciones en plasma de pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP). El NT-pro-BNP se midió usando el sistema de inmunoensayo sándwich Elecsys 2010 proBNP (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) con un intervalo analítico de 20 a 35.000 pg/ml.

Evaluaciones de punto final de seguridad

Los pacientes reclutados se hospitalizaron y se les realizó un seguimiento de presión arterial, frecuencia cardiaca, ECG y AA. Los AA se registraron a lo largo de 72 horas. Se registraron acontecimientos adversos graves y mortalidad a lo largo de 30 días. Si la presión arterial sistólica disminuyó a ≤ 80 mm Hg, confirmada mediante una medida de control dentro de un periodo de 5 minutos, la infusión se interrumpió y esto se registró como AA. Se obtuvieron muestras de sangre y orina de todos los pacientes antes y al final de la infusión del fármaco de estudio de 24 horas para la determinación de parámetros de laboratorio de seguridad (química clínica, hematología y análisis de orina). Se documentó la ingestión de fluido y la excreción de orina. El balance de fluido se calculó y se ajustó según las presiones de llenado cardiacas. Se realizó una llamada telefónica de seguimiento el día 30 para evaluación de acontecimientos adversos graves (AAG) y el estado vital.

Análisis estadístico

Todos los parámetros de eficacia y seguridad se describieron y resumieron por grupo de tratamiento y punto temporal (n, media aritmética, desviación típica, mediana, mínimo, máximo).

El punto temporal primario (es decir, el cambio absoluto con respecto a la línea base de la PECP después de 6 horas) se evaluó por análisis de covarianza (ANCOVA) que incluía la línea base como covarianza, tratamiento y centro como factores así como la interacción de tratamiento por centro. Si el ensayo F total dio indicación de una diferencia entre las medias, el análisis jerárquico se realizó comparando la dosis activa de placebo, comenzando con la dosis más elevada (alfa = 0,05) y deteniéndose si un ensayo no era significativo. Debido al principio de ensayo jerárquico, todos los ensayos se realizaron en un nivel local del 5 % y no fue necesario un ajuste alfa.

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Todas las dosis activas que mostraron una diferencia significativa en comparación con el placebo se analizaron después frente a cada una de las otras. Para todas las diferencias, se calcularon intervalos del 95 % de confianza, estimando la variabilidad usando el error cuadrático medio del procedimiento de ANOVA. Los valores de P se derivaron también para otros parámetros y puntos temporales de interés, usando los procedimientos correspondientes. Estos valores de p pueden interpretarse como una medida descriptiva de la fuerza de evidencia, independientemente de la escala de medición, pero no deben interpretarse como una prueba estadística de ninguna diferencia real o asumida.

El registro de disnea se describió mediante tablas de frecuencia en términos de recuentos y porcentajes. Los datos se analizaron por parte de un asesor y el punto temporal con un ensayo chi-cuadrado teniendo en cuenta la influencia de los centros en la forma de un análisis de Cochran-Mantel-Haenszel.

Los acontecimientos adversos se codificaron usando el diccionario MedDRA. La incidencia de cada acontecimiento adverso (codificado mediante el término preferente) y el número y porcentaje de sujetos que experimentaron cada acontecimiento adverso se determinaron dentro de cada grupo de tratamiento.

Resultados:

Reclutamiento de pacientes

Entre febrero de 2003 y octubre de 2004, se aleatorizaron 221 pacientes (53 pacientes en el grupo de placebo, 60 en el grupo de 7,5 ng/kg/min de ularitida, 53 en el grupo de 15 ng/kg/min de ularitida y 55 en el grupo de 30 ng/kg/min de ularitida), de los que 220 se trataron con el fármaco de estudio durante 24 horas. De los 221 pacientes (población de seguridad), 220 se incluyeron en la población de ITT.

Características de línea base

De los 221 pacientes aleatorizados, 173 (78,3 %) fueron varones. La media de edad de la población de estudio fue de 61 años. Las características demográficas eran comparables entre los 4 grupos de tratamiento. No había diferentes relevantes de edad, peso o altura. Todos los sujetos eran de raza blanca (tabla 4).

La hemodinámica media en la línea base fue comparable entre los diferentes grupos con respecto a IC, PECP y fracción de eyección. La mediana de niveles de NT-proBNP variaba de 2,64 a 3,52 pg/ml entre grupos de tratamiento. El historial médico cardiovascular fue comparable para los 4 grupos de tratamiento. La mayor parte de los pacientes tenían cardiomiopatía isquémica (CMI) como etiología primaria de su ICC (47 al 57 %) (tabla 4). La medicación de línea base principal constaba de diuréticos, inhibidores ACE, bloqueadores beta, digoxina y nitratos (tabla 5).

Efectos hemodinámicos

A 6 horas, el punto final primario, la PECP (figura 3) disminuyó significativamente en todos los grupos de ularitida en comparación con el placebo. La mayor disminución se observó en los grupos de 15 y 30 ng/kg/min (P < 0,01), mientras que hubo una reducción menor pero significativa en el grupo de 7,5 ng/kg/min (P < 0,05). En los grupos de 15 y 30 ng/kg/min, el PECP se redujo significativamente a 16 horas en comparación con el grupo de 7,5 ng/kg/min (P < 0,01). No hubo diferencia entre los 2 grupos de dosis más altas (P = 0,930). Los cambios con respecto a la línea base para los grupos de 15 y 30 ng/kg/min frente al placebo mostraron diferencias significativas (P < 0,01) a 1 hora después del inicio de la infusión, que duraron hasta 24 horas, mientras que para 7,5 ng/kg/min, estas diferencias (P < 0,01) fueron evidentes primeramente a 4 horas, durando hasta 24 horas (P < 0,05) (tabla 6).

En la línea base, la presión atrial derecha (PAD) fue marcadamente elevada en todos los grupos. A 4 horas, los grupos de tratamiento de 7,5, 15 y 30 ng/kg/min de ularitida mostraron una disminución de la PAD en comparación con el placebo (P < 0,01) que duró hasta 24 horas para los grupos de 7,5 y 30 ng/kg/min de ularitida (P < 0,05) (tabla 6). La disminución media observada entre los pacientes de 15 ng/kg/min fue el doble que la del grupo placebo pero estadísticamente no más grande.

La resistencia sistémica vascular (RVS) disminuyó 1 hora después del inicio de la dosificación en los grupos de 15 y 30 ng/kg/min en comparación con el placebo (P < 0,01) durando a lo largo de 24 horas, salvo a 4 horas para el grupo de 15 ng/kg/min (P > 0,05) (tabla 6).

El transcurso temporal de la RVS se comparó con el de IC. Para los grupos de 15 y 30 ng/kg/min de ularitida, hubo un aumento de IC ya evidente a 1 hora después del inicio de la infusión (P < 0,01). A lo largo del periodo de infusión y 2 horas después de finalizar la dosificación, el IC permaneció elevado en el grupo de 30 ng/kg/min. La ularitida a 15 ng/kg/min aumentó el IC de forma similar (P < 0,05) a 6 horas (tabla 6).

Hubo una disminución relacionada con la dosis de la presión arterial sistólica durante la infusión (tabla 6). A 4 horas, los grupos de tratamiento de 7,5, 15 y 30 ng/kg/min de ularitida mostraron una disminución de la presión arterial sistólica de -6,9, -9,0 y -13,4 mm de Hg, respectivamente. Hubo también una disminución de -5,8 mm de Hg en la presión arterial sistólica en el grupo de placebo. La mayor disminución tuvo lugar después de aproximadamente 6

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dosificación

Urodilatina (ng/[kg · min])

Placebo (n = 6): 7,5 (n = 6) 15 (n = 6) 30 (n = 6)

Datos demográficos

Edad (años): 69,8 ± 9,4 64,8 ± 12,8 66,5 ± 16,8 63,5 ± 9,3

Sexo (mujer/varón): 3/3 1/5 1/5 1/5

Peso (kg): 75,1 ± 8,7 88,9 ± 30,8 80,2 ± 25,7 80,2 ± 16,2

Altura: 169,7 ± 9,1 169,8 ± 16,5 169,2 ± 7,3 171,8 ± 12,8

Etiología ICC

Cardiomiopatía dilatada: 1 1 1 1

Hipertensión: 1 1 2 -

Enfermedad arterial coronaria: 4 4 3 5

Medicación cardiaca

Nitratos: 4 - - 1

Diuréticos de asa: 6 5 1 2

Infusión de dopamina: 1 1 - -

Diuréticos de tiazida: 1 3 3 3

Inhibidores ACE/bloqueadores ATI: 3 5 5 5

Bloqueadores β: 3 5 3 2

Espironolactona: 3 3 2 2

Glucósidos: 3 4 2 2

ATI, Angiotensina I.

Tabla 2. Variables hemodinámicas (media de cambios a partir de la línea base después del inicio de la infusión del fármaco de estudio (media ± DT)), niveles de sodio en suero y niveles de creatinina urinaria (media ± DT)

Urodilatina (ng/[kg · min])

Placebo (n = 6): 7,5 (n = 6) 15(n=6) 30 (n=6)

Índice cardiaco [l/min por m2]

Línea base: 1,9 ± 0,5 1,9 ± 0,4 1,9 ± 0,3 2,0 ± 0,2

6 h: 0,1 ± 0,3 -0,0 ± 0,4 0,1 ± 0,3 0,2 ± 0,2

24 h: 0,3 ± 0,8 0,0 ± 0,2 0,2 ± 0,4 0,3 ± 0,4

30 h: -0,0 ± 0,4 0,1 ± 0,4 0,3 ± 0,4 -0,0 ± 0,3

Resistencia vascular sistémica [dina/s por cm-5]

Línea base: 1916 ± 471 1718 ± 564 1975 ± 551 1625 ± 167

6 h: -201 ± 412 104 ± 263 -50 ± 268 -276 ± 305

24 h: -211 ± 557 83 ± 363 -249 ± 376 -236 ± 348

30 h: 5 ± 460 118 ± 344 -230 ± 428 -5 ± 386

(continuación)

Urodilatina (ng/[kg · min])

Placebo (n = 6): 7,5 (n = 6) 15(n=6) 30 (n=6)

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Línea base: 120,2 ± 24,54 119,2 ± 18,4 130,0 ± 21,0 116,3 ± 11,3

6 h: -7,5 ± 8,6 -4,0 ± 17,2 -7,7 ± 5,9 -16,7 ± 12,0*†

24 h: -8,7 ± 15,2 -3,5 ± 6,0 -9,7 ± 10,8 -10,8 ± 12,3

30 h: -3,0 ± 10,2 -1,8 ± 12,0 -3,0 ± 9,1 -4,3 ± 19,7

Presión arterial diastólica (mm de Hg)

Línea base: 79,0 ± 16,5 73,8 ± 12,2 79,3 ± 9,7 74,3 ± 9,4

6 h: -4,5 ± 9,6 3,0 ± 11,1 -0,5 ± 6,1 -10,3 ± 11,7

24 h: -5,3 ± 11,9 -3,0 ± 11,5 -6,3 ± 8,7 -9,8 ± 8,2

30 h: -2,5 ± 13,8 4,2 ± 8,4 -2,0 ± 7,1 -6,2 ± 8,4

Frecuencia cardiaca (latidos/min)

Línea base: 83,2 ± 16,4 79,7 ± 12,0 70,2 ± 10,7 83,3 ± 5,9

6 h: -2,5 ± 4,8 3,3 ± 14,1 5,3 ± 4,5 -2,5 ± 12,3

24 h: -9,3 ± 8,9 5,0 ± 6,1* 5,2 ± 4,4* -0,3 ± 8,2

30 h: -7,2 ± 12,6 3,3 ± 8,6 5,5 ± 6,7 6,0 ± 8,3

Sodio en suero (mmol/l)

Línea base: 138,8 ± 3,2 139,7 ± 4,9 139,0 ± 1,3 137,8 ± 2,8

Después de 24 h de dosificación: 138,3 ± 3,9 139,4 ± 5,6 139,5 ± 2,1 134,8 ± 1,7*

Creatinina urinaria‡ (mgl/l)

Línea base: 90,7 ± 35,3 124,6 ± 75,4 86,1 ± 53,3 46,5 ± 47,9

Después de 24 horas de dosificación: 62,8 ± 69,3 69,5 ± 11,9 115,7 ± 48,5 117,7 ± 85,7

Creatinina en suero (mg/dl)

Antes de la dosificación: 1,30 ± 0,32 1,37 ± 0,97§ 1,27 ± 0,45L 0,93 ± 0,17

Al final de la dosificación: 1,28 ± 0,34 1,66 ± 0,93§ 1,15 ± 0,3 L 0,90 ± 0,14

Excreción de orina (ml)

24 h: 2291 ± 755 2156 ± 619 1761 ± 969 1837 ± 764

* P < 0,05 frente a placebo (contraste por pares),

† P < 0,05 frente a 7,5 ng/(kg · min) de urodilatina (contraste por pares),

‡ n = 3, § n = 5,

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│ n = 4, Tabla 3. Medicación cardiaca concomitante antes de la infusión y durante la infusión

Antes de la infusión (24 h): Durante la infusión

Medicación: Grupo n N.º de pacientesque recibenmedicación Dosis total (mg/24 h) N.º de pacientesque recibenmedicación Dosis total (mg/24 h)

Diuréticos de asa

Placebo: 6 6 550 6 650

7,5: 6 6 480 5 300

15: 6 3 260 1 60

30: 6 3 670 2 450

Nitratos: Placebo 6 4 160 (ISDN) 4 160 (ISDN)

24 (MOLS)
24 (MOLS)

0,8 (GTN)
0,8 (GTN)

7,5: 6 - - - -

15: 6 1 8 (MOLS) - -

30: 6 1 80 (ISDN) 1 80 (ISDN)

Diuréticos de tiazida: Placebo 6 1 12,5 (HCT) 1 25 (HCT)

7,5: 6 3 75 (HCT) 3 75(HCT)

40 (XPM)
40 (XPM)

15: 6 4 50 (HCT) 3 50 (HCT)

6 (PTN)

30: 6 3 50 (HCT) 3 50 (HCT)

20(XPM)
20(XPM)

HCT, hidroclorotiazida; ISDN, dinitrato de isosorbida; GTN, trinitrato de glicerina; MOLS, molsidomina; XPM, xipamid; PTN, piretanid. Tabla 4. Datos demográficos y hemodinámica de línea base en reclutamiento e historial médico Ularitida (ng/kg/min)

Placebo 7,5 15 30

(n = 53) (n = 60) (n = 53) (n = 55)

Media de datos demográficos ± DT

Edad (años): 60,6 ± 12,3 59,9 ± 13,9 59,8 ± 10,8 61,5 ± 13,8

Altura (cm): 174,1 ± 8,9 174,0 ± 8,7 173,7 ± 10,3 174,1 ± 9,4

Peso (kg): 81,0 ± 15,6 85,1 ± 16,8 83,9 ± 18,0 82,7 ± 16,3

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(continuación)

Ularitida (ng/kg/min)

Placebo 7,5 15 30

(n= 53) (n = 60) (n = 53) (n = 55)

Varón n (%): 44 (83,0) 50 (83,3) 37 (69,8) 42 (76,4)

Mujer n (%): 9 (17,0) 10 (16,7) 16 (30,2) 13 (23,6)

Media de datos hemodinámicos ± DT

FC (bpm): 76,4 ± 12,5 77,8 ± 13,9 75,5 ± 11,8 78,6 ± 14,0

TA sis (mm de Hg): 127,4 ± 19,9 126,1 ± 24,6 124,8 ± 17,7 124,8 ± 21,6

TA dia (mm de Hg): 74,5 ± 12,7 78,5 ± 13,9 77,4 ± 10,7 76,7 ± 13,6

IC (l/min/m2): 1,9 ± 0,4 1,9 ± 0,4 1,9 ± 0,3 1,9 ± 0,4

PECP (mm de Hg): 24,9 ± 6,0 24,8 ± 5,8 25,8 ± 5,8 25,4 ± 5,1

EF (≤30%) n (%): 36 (67,9) 45 (75) 42 (79,2) 37 (67,3)

EF (≤40%) n (%): 50 (94,3) 57 (95) 52 (98,1) 48 (87,3)

NT-proBNP: 3,06 3,52 2,64 2,94

(pg/ml), mediana

Causa de la insuficiencia cardiaca n (%)

ICM: 28 (52,8) 28 (46,7) 30 (56,6) 28 (50,9)

DCM: 17 (32,1) 25 (41,7) 19 (35,8) 19 (34,5)

HHD: 8 (15,1) 7 (11,7) 4 (7,5) 6 (10,9)

Diabetes n (%): 16 (30,2) 19 (31,7) 15 (28,3) 29 (52,7)

DCM: cardiomiopatía dilatada; ICM: cardiomiopatía isquémica; HHD: cardiopatía hipertensiva; IC: índice cardiaco; PECP: presión de enclavamiento capilar pulmonar; EF: fracción de eyección; FC: frecuencia cardiaca,

Tabla 5. Medicación cardiaca anterior y concomitante

Medicación anterior n (%) Medicación concomitante durante la infusión del fármaco de estudio n (%)

Ularitida(ng/kg/min): Ularitida (ng/kg/min)

Fármaco: Placebo 7,5 15 30 Placebo 7,5 15 30

n (%): (n = 53) (n = 60) (n = 52) (n = 55) (n = 53) (n = 60) (n = 52) (n = 55)

Diuréticos: 49 56 49 53 43 51 40 46

(92,5): (93,3) (94,2) (96,4) (81,1) (85,0) (76,9) (83,6)

Diuréticos de asa: 48 56 46 51 42 51 35 42

(90,6): (93,3) (88,5) (92,7) (79,2) (85,0) (67,3) (76,4)

Nitratos 25 263121 16 2019 (47,2) (43,3) (59,6) (38,2) (30,2) (33,3) (36,5) (27,3)

Dobutamina 2 (3,8) 1 (1,7) 4 (7,7) 1 (1,8) 1 (1,9) 0 0 1 (1,8)

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Claims

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