DE3878231T2 - Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung. - Google Patents
Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung.Info
- Publication number
- DE3878231T2 DE3878231T2 DE8888901838T DE3878231T DE3878231T2 DE 3878231 T2 DE3878231 T2 DE 3878231T2 DE 8888901838 T DE8888901838 T DE 8888901838T DE 3878231 T DE3878231 T DE 3878231T DE 3878231 T2 DE3878231 T2 DE 3878231T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cdd
- anf
- urodilatin
- hypertension
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title abstract description 12
- 102400001279 Urodilatin Human genes 0.000 claims abstract description 123
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 101800001849 Urodilatin Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 31
- QGFSVPWZEPKNDV-BRTFOEFASA-N ranp Chemical group C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 QGFSVPWZEPKNDV-BRTFOEFASA-N 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 13
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 108010031762 cardiodilatin Proteins 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 8
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 8
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 206010053198 Inappropriate antidiuretic hormone secretion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 4
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 4
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 claims description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000013872 defecation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 4
- 244000144985 peep Species 0.000 claims description 4
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 4
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- -1 BOC amino acids Chemical class 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFHQKHAKHCKJG-NNAOVHMHSA-N 91421-87-3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 WUFHQKHAKHCKJG-NNAOVHMHSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 102400001287 Atriopeptin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102400001275 Atriopeptin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001276 Atriopeptin-3 Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 108010005565 anaritide Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 108010007521 atrial natriuretic factor prohormone (102-125) Proteins 0.000 description 1
- 108010033590 atrial natriuretic factor prohormone (103-123) Proteins 0.000 description 1
- 108010034703 atrial natriuretic factor prohormone (103-125) Proteins 0.000 description 1
- 108010034646 atrial natriuretic factor prohormone (103-126) Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- ASJKJMQNGMTJDL-PSTTWCJQSA-N ranf 4-28 Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ASJKJMQNGMTJDL-PSTTWCJQSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Cardiodilatinfragment, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein dieses Fragment enthaltendes Arzneimittel.
- Biologisch aktive Peptide, insbesondere Hormone werden in geringen Mengen in verschiedenen endokrinen Drüsen produziert und über das Blut zu den Zielorganen transportiert. Dort regulieren sie eine ganze Reihe von physiologischen und metabolischen Aktivitäten. In der Regel werden inaktive Formen der jeweiligen Peptide in der jeweiligen endokrinen Drüse synthetisiert und durch die Einwirkung von Proteasen in ihre aktive Form umgewandelt. Nur in dieser aktiven Form haben sie die gewünschte Wirkung auf das Zielorgan.
- In den letzten Jahren sind atriale Extrakte aus Rattenvorhöfen des Herzens eingehend untersucht worden. Dabei wurde eine Reihe von verschiedenen Peptiden isoliert, die mehr oder weniger starke natriuretische und diuretische Wirkungen haben und die zusätzlich die glatte Muskulatur von Gefäßen relaxieren können. Die Nomenklatur dieser Peptide war bisher recht verwirrend (atrialer natriuretischer Faktor, Auriculin A, Cardionatrin, Auriculin B, Atriopeptin I, II und III, gamma- und alpha-atrialer natriuretischer Faktor). Es ist anzunehmen, daß die Ursache für diese Vielfalt teilweise in präparativen Artefakten lag und daß andererseits unterschiedliche Peptide aus einem gemeinsamen Präkursor präpariert wurden. Sowohl für die humanen als auch tür die Peptide der Ratte konnte ein gemeinsamer Präkursor aus clonierter cDNS dargestellt werden, welche aus atrialer mRNS Präpariert wurde. Das humane Präpropeptid hat 151 Aminosäuren. Die ersten 25 Aminosäuren dieses Peptids entsprechen dem Präpropeptidanteil, den man als Signalpeptid bezeichnet und welcher das Prozessieren entlang der ribosomalen Synthese und die anschließende Sekretion steuert. Danach wird ein Peptid mit 126 Aminosäuren, das ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) freigesetzt, das ein Molekulargewicht von 13 500 hat und in dieser Form auch in menschlichen Vorhöfen identifiziert wurde.
- Ein wesentliches biologisch aktives Peptid entspricht den letzten 28 Aminosäuren am C-terminalen Ende von ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP). Dieses Peptid hat die Bezeichnung ANF/CDD 99-126 (alpha-humanes atriales natriuretisches Peptid, Alpha-hANaP) erhalten. Die Aminosäuresequenz wurde aufgeklärt und von Kangawa, K. und Matsuo publiziert, vgl. Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 131-139 (1984). ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) Signal- Peptid ANF/CDD 99-129 (Alpha-hANaP)
- Die Positionen 1-25 der Aminosäureseguenz werden als Signal- Peptid angesehen, während die Positionen 25-151 das Gamma- hANaP darstellen, welches unter anderem im Bereich des C-terminalen Endes (Positionen 124-151) mit dem Alpha-hANaP identisch ist {Oikawa, S. et al., "Nature" 309 (1984), 724-726; Nakayama, K. et al., "Nature" 310 (1984), 699-701}. Die Numerierung der Aminosäurepositionen, die im folgenden verwendet wird, berücksichtigt das Signal-Peptid jedoch nicht. Somit gilt für Gamma-hANaP eine Aminosäuresequenz von Position 1-126 und für Alpha-hANaP von 99-126 (ANF/CDD 99-126).
- Dieses Peptidhormon, das auch unter der Bezeichnung Cardiodilatin bekannt ist, hat wegen seines Einflusses auf die Inotropie des Herzmuskels und auf die glatte Gefäßmuskulatur sowie die Schweißsekretion große klinische und therapeutische Bedeutung. Einige Fragmente dieses Peptidhormons zeigen, zum Teil in abgeschwächter Form, biologische Aktivität. ANF/CDD 99-126 ist ein aktives Fragment des Cardiodilatins, das im Blut zirkuliert. Es besitzt die folgende Aminosäure-Sequenz: Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp- Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe- Arg-Tyr-OH.
- Das ANF/CDD 99-126 kann aus Atrium-Extrakten nur in verschwindend geringen Mengen erhalten werden.
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere biologisch aktive Fragmente des Cardiodilatins zu finden und weiterhin Verfahren zur synthetischen Herstellung dieses biologisch aktiven Cardiodilatinfragmentes zu schaffen.
- Diese Aufgabe wird gelöst durch das Cardiodilatinfragment Urodilatin (ANF/CDD 95-126) mit der Aminosäuresequenz
- wobei R¹ und R² jeweils weitere Peptidfragmente des ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) darstellen und insbesondere
- R&sub1; = Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser und
- R&sub2; = Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr ist.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß im menschlichen Urin eine bisher unbekannte biologisch aktive Form des Cardiodilatins - Urodilatin (ANF/CDD 95-126) - enthalten ist. Tierversuche an Ratten und Hunden zeigten, daß Urodilatin (ANF/CDD 95-126) zwar erst in etwas höherer Dosierung gegenüber ANF/CDD 99-126 eine Wirkung entfaltet, die dem ANF/CDD 99-126 entspricht, jedoch deutlich stärker diuretisch wirkt. Dieses biologisch aktive Material eluiert in bestimmten Schritten der zur Isolierung von Cardiodilatinfragmenten verwendeten chromatographischen Systeme deutlich verschieden von ANF/CDD 99-126.
- Es wurde gefunden, daß Urodilatin (ANF/CDD 95-126) aus in der Niere gebildeten Präkursorproteinen durch posttranslatorische Prozessierung hervorgeht. ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) Signal- Peptid Urodilatin (ANF/CDD 95-126)
- Die Positionen 1-25 der Aminosäuresequenz des Präpropeptids werden als Signal-Peptid angesehen, während die Positionen 25-151 das ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) {Oikawa, S. et al., "Nature" 309 (1984), 724-726; Nakayama, K. et al., "Nature" 310 (1984), 699-701} darstellen, welches im Bereich des C-terminalen Endes (Positionen 120-151, bezogen auf die Präpropeptidsequenz) mit dem Urodilatin (ANF/CDD 95-126) identisch ist. Die Numerierung der Aminosäurepositionen, die im folgenden verwendet wird, berücksichtigt das Signal- Peptid jedoch nicht. Somit gilt für ANF/CDD 1-126 (Gamma- hANaP) eine Aminosäuresequenz von Position 1-126 und für Urodilatin (ANF/CDD 95-126) von 95-126.
- Dieses neue, mit überraschender biologischer Aktivität ausgestattete Cardiodilatinfragment, das sich von ANF/CDD 99-126 unterscheidet, wurde in einer für die Strukturaufklärung ausreichenden Menge aus menschlichem Urin isoliert und mittels HPLC-Techniken in besonders reiner Form erhalten, so daß es als singuläres Molekül in seiner Struktur durch Aminosäuresequenz-Analyse aufgeklärt werden konnte. Die Aminosäuresequenz dieses Fragmentes war:
- Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly- Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly- Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr.
- In vivo- und in vitro-Untersuchungen über die Wirkungen von Urodilatin (ANF/CDD 95-126) zeigen, daß dieses eine ausgeprägte relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur besitzt. In vitro-Untersuchungen an Arteria renalis von Kanichen, Aorta abdominalis von Kaninchen oder Ratte oder Arteria pulmonalis von Kaninchen im Organbad, die durch Adrenalinvorbehandlung kontrahiert sind, ergeben ebenfalls eine relaxierende Wirkung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126). Am deutlichsten erkennbar ist diese Relaxation bei Muskelstreifen aus Arteria renalis. Dort ist die Relaxation schon bei Dosen von ca. 1,0 bis 10,00 mg pro 10 ml im Organbad nachweisbar. Urodilatin (ANF/CDD 95-126) wirkt sowohl vasodilatatorisch als auch diuretisch und natriuretisch.
- Während ANF/CDD 99-126 aus Material, das bei der Hämodialyse bzw. Hämofiltration anfällt, isolierbar ist, kann Urodilatin aus menschlichem Urin isoliert werden. Zur Gewinnung von Urodilatin (ANF/CDD 95-126) wird Urin gegebenenfalls nach Ansäuerung zuerst mit Alginsäure in Berührung gebracht. An der Alginsäure werden die Cardiodilatinfragmente adsorbiert. Die Aufarbeitung und Isolierung der Cardiodilatinfragmente durch Ablösen von der Alginsäure und chromatographische Reinigung erfolgt wie in der DE-OS 33 46 953 für das Gesamtmolekül ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) bereits beschrieben.
- Um das gewünschte biologisch aktive Cardiodilatinfragment noch weiter zu reinigen, kann die Fraktion, die das biologisch aktive Material enthält, ein zweites Mal über HPLC an einem Umkehrphasen-Kieselgel aufgetrennt werden. Bei diesem zweiten Chromatographieschritt wird bevorzugt als Elutionsmittel ein Gemisch aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure mit einem kontinuierlichen Gradienten verwendet.
- Dieses neue Cardiodilatinfragment Urodilatin (ANF/CDD 95-126) kann auch synthetisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Merrifield-Synthese mit BOC-Aminosäuren hergestellt werden. Ebenso ist die Herstellung durch klassische Fragmentsynthese in Lösung möglich.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes Urodilatin (ANF/CDD 95-126) mit der Aminosäuresequenz:
- wobei R¹ und R² jeweils weitere Peptidfragmente des ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP) darstellen und insbesondere
- R¹ = Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser und
- R² = Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr ist,
- durch schrittweisen Aufbau an fester Phase unter Verwendung von mit üblichen Schutzgruppen geschützten Aminosäuren.
- Als Schutzgruppen werden dabei bevorzugt tert.-Butyloxycarbonyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxyphenyl-2,2-propyloxycarbonylgruppen verwendet.
- In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ANF/CDD 99-126 direkt mit dem N-terminal verlängernden Tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg-OH umgesetzt. Da das Peptid ANF/CDD 99-126 keine Seitengruppen mit freien Aminofunktionen enthält, ist diese Synthese relativ problemlos durchzuführen. Das Tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg wird in an sich bekannter Weise vorher synthetisiert und gegebenenfalls in schutzgruppenhaltiger Form, nach Aktivierung seiner Carboxylfunktionen mit freiem ANF/CDD 99-126 umgesetzt.
- Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes Urodilatin (ANF/CDD 95-126) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ANF/CDD 99-126, das an eine Festphase gebunden vorliegt, mit dem gegebenenfalls schutzgruppenhaltigen Tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg umsetzt, das entstandene Peptid vom Träger abspaltet, nach Abspaltung der Schutzgruppen cyclisiert sowie in an sich bekannter Weise aufarbeitet und reinigt.
- Das Tetrapeptid kann durch übliche Schutzgruppen geschützt sein. Bevorzugt wird als Tetrapeptid Fmoc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Mtr) oder Ddz-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Mtr) verwendet. Die Seitengruppe des Arg in dem Tetrapeptid kann auch als Bromid oder Perchlorat in der Salzform geschützt vorliegen.
- Als Aktivierungsmittel wird dabei bevorzugt Carbonyldiimidazol mit 2 Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazoi verwendet.
- Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes Urodilatin (ANF/CDD 95-126), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Peptid ANF/CDD 99-126 in einem Lösungsmittel auflöst, das gegebenenfalls mit Schutzgruppen versehene Tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg zusammen mit einem Aktivierungsmittel zugibt, nach Abspaltung der Schutzgruppen chromatographiert und in an sich bekannter Weise weiter reinigt.
- Das mit Hilfe der Festphasen-Synthesemethode nach Merrifield (R.B., "solid phase peptide synthesis I, the synthesis of a tetrapeptide", J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2156, 1963) mit BOC-Aminosäuren vollständig Synthetisch hergestellte Urodilatin (ANF/CDD 95-126) fällt als sehr reine Substanz (mehr als 98%-ige Reinheit) und in sehr wirksamer Form an.
- Die Synthese von Urodilatin (ANF/CDD 95-126) kann in Anlehnung an die Festphasen-Synthesemethode von Merrifield (1963) mit Hilfe von Benzhydrylamin als Stützpolymer in einem automatischen Peptid-Synthesizer erfolgen. Das Rohpräparat wird über Sephadex-G 25 (F) vorgereinigt und mit Hilfe semi- präparativer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) nachgereinigt. Es entsteht so das vollsynthetische Replikat der letzten C-terminalen Aminosäuren (95 bis 126) von ANF/CDD 1-126 (Gamma-hANaP). Das Produkt fällt in gefriergetrockneter Form als weißes und flockiges Produkt mit niedriger spezifischer Dichte an. Die Reinheit des Produktes liegt bei mindestens 98%. Es kann in Mengen von 10 bis 500 ug abgefüllt und vor der Benutzung mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) gelöst werden. Die Substanz wird zum Beispiel in Mengen von 50 ug als lyophylisiertes Pulver ohne Hilfsstoffe in 2 ml-Glasampullen abgefüllt. Zur Auflösung wurden 1 ml physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) verwendet. Diese Lösungen können einwandfrei injiziert oder infundiert werden. Prinzipiell besteht auch die Möglichkeit, das Peptid in physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen isotonen physiologisch verträglichen Lösung herzustellen und zu lagern. Gegebenenfalls wird man diesen Lösungen ein physiologisch verträgliches Desinfektions- und/oder Stabilisierungsmittel zusetzen.
- Um bei den chromatographischen Auftrennungen jeweils die Fraktionen zu bestimmen, die das gewünschte biologisch aktive Cardiodilatinfragment enthalten, werden an sich bekannte Methoden zum Nachweis der biologischen Aktivität angewendet. Zum Nachweis von Urodilatin (ANF/CDD 95-126) bzw. ANF/CDD 99-126 in einer Fraktion ist die relaxierende Wirkung der Verbindungen auf glatte Muskulatur geeignet. Dazu wird bevorzugt Arteria renalis vom Kaninchen, Aorta abdominalis von Kaninchen oder Ratte oder Arteria pulmonalis vom Kaninchen im Organbad benutzt, wobei die nach Norepinephrinvorbehandlung kontrahierten Gefäßmuskelstreifen nach Zugabe des aktiven Cardiodilatinfragmentes eine deutliche Relaxation zeigen. Am deutlichsten ist diese Relaxation bei Muskelstreifen aus Arteria renalis, wo die Relaxation schon bei Dosen von ca. 1,0 bis 10,00 mg pro 10 ml im Organbad nachweisbar ist.
- Für die biologische Wirkung wesentlich scheint die enthaltene Disulfidbrücke zwischen den Aminosäuren Cys 105 und Cys 121 zu sein.
- Diese biologischen Wirkungen zeigen, daß das Peptidhormon Cardiodilatin und überraschenderweise ebenso das Fragment Urodilatin (ANF/CDD 95-126) eine große klinische, diagnostische und therapeutische Bedeutung besitzen. Insbesondere eignet sich das Cardiodilatinfragment Urodilatin (ANF/CDD 95-126) für die folgenden Anwendungsbereiche: differenzierte Vasodilation bestimmter Gefäßbetten, Diagnostik und Therapie der Hypertonie, Anwendung als Substitution bei Patienten, denen künstliche Herzen implantiert wurden, synchrone Regulation des Blutvolumens und der Blutelektrolyte, Hauterkrankungen, insbesondere mit Störungen der Schweißsekretion, cardiovaskulärer Schock, Erkrankungen der Nieren und Nebennierenrinde, Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, insbesondere bei Motilitätsstörungen bzw. Obstipation, Therapie von Hirnödemen und des Glaukoms, Therapie spastischer Coronaropathien wie Angina pektoris, zur Behandlung von akuter Niereninsuffizienz, nephrotischem und nephritischem Syndrom, terminaler Niereninsuffizienz, akuter Herz insuffizienz, Ascites, generalisierten Ödemen, Lungenödem, Hirnödem, Primären und sekundären Lymphödemen, Hydrothorax, Glaukom, Vena-cava-Stenose, Hypoproteinämie, Hörsturz, essentieller und renaler Hypertonie, maligner Hypertonie, EPH-Gestose wie Schwangerschaftshypertonie, Schwangerschafts-Nephrose, zerebralem Natriumspeichersyndrom, Gefäßspasmen wie Morbus Raynaud, Angina abdominalis, Koronarspasmen, koronarer Herzkrankheit, vasomotorischen Kopfschmerzen, Kopfschmerzen bei Hypertonie, Bing-Horton-Syndrom Migräne, Durchblutungsstörungen im Vertebralis-Basilaris- Strombahngebiet, Störungen des Renin-Angiotensin-Systems, primärem und sekundärem Hyperaldosteronismus, reninsezernierenden Tumoren, Phäochromozytom, Bartters Syndrom, Schwartz- Bartter-Syndrom, Pankreasinsuffizienz, Primärer Schweißdrüseninsuffizienz wie Anhidrosis, Miktions- und Defäkationsstörungen, Hypophysenvorderlappendysregulation, cardiovaskulären Nebenwirkungen bei der Therapie psychiatrischer Erkrankungen sowie Agitation mit Catecholaminerhöhung, zur unterstützenden Behandlung bei Herztransplantationen, "PEEP- Beatmung" (einer mechanischen Beatmung mit positivem endexpiratorischem Druck) sowie Bypass-Operationen und zur Behandlung von Komplikationen nach Einpflanzung eines künstlichen Herzens. Urodilatin (ANF/CDD 95-126) kann ebenfalls eingesetzt werden als Diuretikum zur Behandlung von multiplen Erkrankungen wie Gicht, kombiniert mit Hypertonus/Herzinsuffizienz sowie Diabetes mit Hypertonus/Herzinsuffizienz oder als Diuretikum in Kombination mit Cephalosporinen, Aminoglykosiden oder Antikoagulantien. Des weiteren eignet sich Urodilatin (ANF/CDD 95-126) zur Prophylaxe von akutem Nierenversagen nach Nierentransplantationen und Behandlung mit nephrotoxischen Substanzen wie Cyclosporin, Cisplatin und Ifosfamid und zur Prophylaxe des akuten Nierenversagens, postoperativ oder nach hypertonen Krisen und nach Gabe von Kontrastmitteln bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Auch als Diagnostikum zur Differentialdiagnose von Endothel-Veränderungen ist das erfindungsgemäße Mittel einsetzbar.
- Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel zur Verwendung bei den oben angegebenen Diagnose- und Therapieverfahren, die das neue Cardiodilatinfragment Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthalten. Die Arzneimittel können in den üblichen Anwendungsformen zur intravenösen, oralen oder parenteralen Applikation vorliegen, wie z.B. als Tabletten, Suppositorien, Dragées, Lösungen, Sprays oder Zubereitungen zur Inhalation usw., sowie Mikroverkapselung, gegebenenfalls zusammen mit üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerund/oder Verdünnungsmitteln. Das erfindungsgemäße Medikament kann auch so formuliert werden, daß der Wirkstoff langsam freigesetzt wird. Vorzugsweise beträgt die Menge an Urodilatin (ANF/CDD 95-126) 50 ng bis 50 ug pro Dosiseinheit.
- Weiterhin wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur spezifischen Bestimmung von Cardiodilatin zur Verfügung gestellt, bei dem man nach dem Prinzip des Immunoassays arbeitet und einen Antikörper, der gegen Urodilatin (ANF/CDD 95-126) gerichtet ist, verwendet. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß durch Verwendung von Antikörpern gegen Urodilatin (ANF/CDD 95-126) Cardiodilatin in Körperflüssigkeiten sehr spezifisch und sehr genau nachgewiesen werden kann. Bevorzugt kann dieses Verfahren zur spezifischen Bestimmung von Cardiodilatin verwendet werden zur Diagnose von neurologischen Erkrankungen, indem im Liquor cerebrospinalis Cardiodilatin oder dessen Fragmente spezifisch nachgewiesen werden.
- Die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels, das als wirksame Substanz Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthält, ist aufgrund seines günstigen Wirkungsspektrums und seiner geringen Toxizität zur Behandlung von Erkrankungen angezeigt, die mit einer Störung des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes einhergehen, wie zum Beispiel präterminale und terminale Niereninsuffizienz, Störungen des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems, Störungen der Vasopressin-Sekretion, bei Flüssigkeitssequestration ("Third Space"-Probleme wie Ascites, Glaukom, Hirnödem, Hydrothorax) sowie anderen Erkrankungen mit erhöhter extravasaler Volumenansammlung wie Lymphödem, EPH-Gestose, Vena-cava-Stenose, Erkrankungen mit Hypoproteinämie wie Nierenerkrankungen, Enteropathien und Lebererkrankugen.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften zur Behandlung aller Erkrankungen verwendet werden, die mit einer erhöhten Vasokonstriktion einhergehen. So kann das Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthaltende erfindungsgemäße Arzneimittel eingesetzt werden zur Behandlung von Gefäßspasmen wie zum Beispiel Morbus Raynaud, Spasmen der muskulären Verteilerarterien und Hörsturz. Auch für weitere Gefäßerkrankungen kann Urodilatin (ANF/CDD 95-126) eingesetzt werden, wie zum Beispiel für die Behandlung von koronarer Herzkrankheit, Angina abdominalis, vasomotorischen Kopfschmerzen, Arteria basilaris Migräne mit Durchblutungsstörungen im Vertebralis-Basilaris-Strombahngebiet, Bing-Horton-Syndrom.
- Aufgrund seiner blutdrucksenkenden Eigenschaften, die vor allem bei primär erhöhtem Blutdruck wirksam werden, ist das Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthaltende erfindungsgemäße Arzneimittel indiziert bei maligner Hypertonie, Schwangerschaftshypertonie, Kopfschmerz bei Hypertonie, Hypertonie in Kombination mit anderen Erkrankungen, zum Beispiel Gicht und Diabetes.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel zeigt antagonistische Eigenschaften gegen natriumretinierende, wasserretinierende und vasokonstriktorische Hormone. Dies ermöglicht die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung von primärem und sekundärem Hyperaldosteronismus, renovaskulärer Hypertonie, reninsezernierenden Tumoren, Phäochromozytom, Bartter-Syndrom und Schwartz-Bartter-Syndrom.
- Das Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthaltende erfindungsgemäße Arzneimittel kann weiterhin verwendet werden zur Behandlung der Herzinsuffizienz, bei Herztransplantationen und künstlichem Herzen, zur Unterstützung bei "PEEP"-Beatmung (positive end expiratory Pressure), während Bypass-Operationen und Operationen am offenen Herzen. Bei der Beatmung mit positiv-endexpiratorischem Druck erfolgt die Expiration gegen einen Überdruck.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann zur Prophylaxe von akutem Nierenversagen, zum Beispiel nach Nierentransplantationen, postoperativ und zur Funktionsverbesserung bei Transplantatnieren durch vorherige Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden.
- Das Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthaltende erfindungsgemäße Arzneimittel kann ebenfalls zu diagnostischen Zwecken verwendet werden. Da die Vasodilatation endothel-unabhängig ist, läßt ein Vergleich mit der Vasodilatation durch einen endothel-abhängigen Vasodilatator eine Aussage über den Zustand des Endothels zu.
- Die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist auch bei gastrointestinalen Indikationen wie Veränderung der Pankreassekretion und damit verbundenen Verwertungsstörungen, Mangelernährungen, exokriner Pankreasinsuffizienz, Regulation der Motilität des Darmes und der Blase (Miktions- und Defäkationsstörungen) angezeigt.
- In der Dermatologie kann das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Anhidrosis verwendet werden. Auch in der Psychiatrie kann das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von cardiovaskulären Nebenwirkungen bei der Therapie psychiatrischer Erkrankungen sowie Agitation mit Catecholaminausschüttung Verwendung finden.
- Die Effekte werden bereits bei Konzentrationen im nanomolaren Bereich beobachtet. Aufgrund der geringen Toxizität und guten Verträglichkeit können aber auch höhere Konzentrationen injiziert oder infundiert werden.
- In der durch Festphasensynthese zugänglichen hochreinen Form kann Urodilatin (ANF/CDD 95-126) zur Herstellung von Arzneimitteln wie Injektions- oder Infusionslösungen, als Nasenspray, Augentropfen oder als Slow-Release-Form bei den oben genannten Indikationen verwendet werden.
- Die Prüfung der akuten Toxikologie am Tier hat gezeigt, daß in einem Dosisbereich bis zu 400 ug/kg Körpergewicht keine toxischen Reaktionen erfolgen, die mit üblichen Kontrollparametern (Biochemie) erfaßbar sind. Ein LD&sub5;&sub0;-Wert ist aufgrund der geringen Toxizität der Substanz nicht bestimmbar. Es wurden keine ernsten Nebenwirkungen am Herzkreislaufsystem, im Bronchialsystem, der Leber- und Nierenfunktion, an den Keimdrüsen und dem Zentralen Nervensystem gefunden.
- Die Pharmakologische Wirksamkeit bei der Behandlung der oben genannten Erkrankungen ergibt sich aus der beobachteten natriuretischen Wirkung, die bei intravenöser Applikation zu einem raschen Anstieg der Diurese und Natriumexkretion führt. Weiterhin wurde beobachtet, daß das Urodilatin (ANF/CDD 95-126) in der Lage ist, den vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin aufzuheben.
- Weiterhin wurde beobachtet, daß die Substanz die gefäßkontrahierende Wirkung von Angiotensin hemmt. Von besonderem Interesse sind Fälle von schwerer Herzinsuffizienz mit generalisierter Oedematose, die auf konventionelle Therapie nicht ansprechen. Von erheblicher Bedeutung ist auch die Einwirkung der Substanz auf die Blutdruckregelsysteme und die Vasopressinregelsysteme, so daß auch Funktionsstörungen des Hypophysenhinterlappens und hierdurch bedingte psychotrope Effekte indiziert sind. Es ist nicht auszuschließen, daß die intensivere klinische Untersuchung dieser Substanz weitere interessante Indikationen ergibt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Figuren und Beispiele weiter erläutert:
- Fig. 1 zeigt ein HPLC-Chromatogramm von Urodilatin (ANF/CDD 95-126), isoliert aus Urin. Elutionsmittel ist Methanol.
- Rf-Wert: 25 Minuten
- Säule: TSK-ODS-120T, 250 x 4,8 mm
- Laufmittel A: 40 % Methanol in Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure)
- Laufmittel B: 100 % Methanol (0,1 % Trifluoressigsäure)
- Gradient: 10 Minuten isokratisch A, dann während 30 min. Zudosierung von B ansteigend bis auf 100 % B
- Fluß 0,5 ml/min.
- 20 ºC; Papiervorschub 5 mm/min;
- Abs.ber. 0,08, UV 254 nm.
- Fig. 2 zeigt ein HPLC-Chromatogramm von ANF/CDD 99-126 mit Methanol als Elutionsmittel zum Vergleich. Rf-Wert: 35 min. Die Bedingungen waren dieselben wie bei Fig. 1.
- Fig. 3 zeigt ein Diagramm, in dem die biologische Aktivität von Urodilatin (ANF/CDD 95-126) wiedergegeben ist. Getestet wurden die Fraktionen 1 bis 4 der HPLC, die in Fig. 1 dargestellt ist, im Relaxationsassay mit Aorta- Muskelstreifen. Dosiert wurde je 1 ul der HPLC-Fraktionen pro 10 ml Organbad {1 ul entspricht ca. 3 ug Urodilatin (ANF/CDD 95-126)}.
- Fig. 4 zeigt ein Diagramm, in dem die biologische Aktivität der Fraktion II wie in Fig. 3 dargestellt ist.
- Fig. 5 zeigt ein HPLC-Diagramm. Die schraffierte Fläche zeigt den Hauptanteil mit Cardiodilatin-artiger Bioaktivität.
- Fig. 6 zeigt ein HPLC-Diagramm mit 10 individuellen Peaks von denen nur der Peak mit einer Retentionszeit von 28,2 min (schraffiert) die biologisch aktive Substanz enthält.
- Urin von gesunden Menschen wurde verwendet. Der Urin wurde sofort angesäuert mit Eisessig auf eine Endkonzentration von 0,2 M. Chargen von jeweils 200 bis 400 l wurden 1 : 1 mit H&sub2;O verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,7 eingestellt. Zu der ersten Charge wurden 2,5 kg Alginsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 8 bis 12 h gerührt. Dann setzte sich die Alginsäure ab und der Überstand wurde durch eine neue Charge von angesäuertem Urin ersetzt. Dieses Verfahren wurde so lange wiederholt, bis mehr als 1000 l Urin mit den 2,5 kg Alginsäure umgesetzt worden waren. Die Alginsäure wurde dann sedimentiert und von dem Überstand abgetrennt und mit Ethanol und 0,005 M Salzsäure auf einem Buchner-Trichter gewaschen. Die auf der Alginsäure niedergeschlagenen Polypeptide wurden dann mit 0,2 M Salzsäure eluiert. Der pH des Eluates wurde auf 4,0 eingestellt und Natriumchlorid wurde bis zur Sättigung zugegeben. Nach 24 h bei 4 ºC wurde ein Salzkuchen, der sich auf der salzgesättigten Lösung gebildet hatte, abgenommen.
- Dieses Verfahren wurde mit Hilfe eines Radio-Immuno-Assays für Cardiodilatin verfolgt, wobei sich zeigte, daß mehr als 90 % der nachweisbaren Substanz erhalten worden waren. Der Salzkuchen wurde dann auf eine Sephadex G-25 Säule gegeben und die Peptide, die erhalten wurden, wurden durch ein Bioassay für Cardiodilatin unter Verwendung von Aorta Muskelstreifen getestet. Die Fraktionen, die die meiste Cardiodilatin-Bioaktivität enthielten, wurden dann lyophilisiert und auf einer Ionenaustauschsäule chromatographiert. Die Verteilung der Bioaktivität ist in Fig. 1 dargestellt. Das bioaktive, vasorelaxierende Material wurde in den Fraktionen gefunden, die bei der höchsten Tonenstärke mit schrittweisem Gradienten eluierten.
- Bei der ersten HPLC wurde eine Reverse-Phase-Säule TSK- ODS-120T verwendet. Als Eluierungsmittel wurde Wasser-Acetonitril-HCl mit einem kontinuierlichen Gradienten eingesetzt.
- Das bioaktive Material erscheint dort, wo zum Vergleich eingesetztes synthetisches ANF/CDD 99-126 eluiert. Die bioaktiven Fraktionen wurden auf eine analytische Reverse- Phase-Säule desselben Typs gegeben, wobei Wasser-Methanol- Trifluoressigsäure mit einem kontinuierlichen Gradienten, wie er in Fig. 1 dargestellt ist, eluiert wurde. Das bioaktive Material zeigte nun eine Retentionszeit von 25 min, während zum Vergleich eingesetztes synthetisches ANF/CDD 99-126 mit einer Retentionszeit von 35 min eluierte (Fig. 2).
- Das gemäß Fig. 1 angereicherte, biologische Material aus menschlichem Urin mit Cardiodilatin-artiger Aktivität, anders als ANF/CDD 99-126 (Fig. 2), wurde an einer HPLC- Tandem-Säule (TSK 3000 Sw + TSK 2000 SW) in dem Puffersystem 6 M Guanidin/HCl (50 mM PO&sub4;) bei pH 6,0 und Raumtemperatur chromatographiert (Fig. 5). In der Nebenfraktion 62 dieser Reinigungsstufe wurde der Hauptanteil der Cardiodilatinartigen Bioaktivität aufgefunden (schraffierte Fläche in Fig. 5). Das Flüssigkeitsvolumen der Fraktion 62 wurde mit Trifluoressigsäure auf 0,1 % eingestellt und zur Entsalzung auf eine C-18-SEPAK (Handelsname)-Kartusche aufgetragen. Hierzu wurde die beschickte Kartusche anschließend mit Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure) von Salz freigewaschen. Anschließend wurde das biologisch aktive Material mittels Methanol (oder Acetonitril) von der Kartusche eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde erneut in Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure) aufgenommen und mittels RP-HPLC aufgetrennt.
- Säule: 125 mm x 4 mm; C-4-Phase, ORPEGEN, HD-Gel.
- Puffer A: Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure)
- Puffer B: 20 % Wasser in Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure)
- Fluß: 0,5 ml/min
- Temperatur: 45 ºC
- Detektion: 230 nm/0,04 Det.-Empindl.
- Das HPLC-Diagramm zeigt im Trennfeld (Fig. 6) mehr als zehn individuelle Peaks, von denen nur der mit einer Retentionszeit von 28,2 min (Markierungspfeil) die biologisch aktive Substanz enthält. Dieser Peak wird mit Nr. 8 bezeichnet.
- In einem Gasphasen-Protein-Sequencer 420 A der Firma Applied Biosystems wurde ein schrittweiser Edmann-Abbau des intakten Peptids (Peak Nr. 8, Retentionszeit 28,2 min in Fig. 6) durchgeführt. Die PTH-Aminosäuren wurden durch high performance liquid chromatography gemäß Lottspeich identifiziert ("High Performance Liquid Chromatography in Protein and Peptide Chemistry", Seiten 259-268, Lottspeich F., Henschen A., Hupe K.P.; Walter de Gryter, Berlin/New York 1981). Das hochgereinigte Polypeptid hatte die folgende Aminosäuresequenz:
- Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly- Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly- Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-OH.
- Das hochgereinigte Polypeptid (Peak Nr. 8, Retentionszeit 28,2 min in Fig. 6) wurde in 6 M HCl, 1,0 % Phenol bei 110 ºC 24 h in evakuierten Röhrchen hydrolysiert. Die Gesamtzusammensetzung wurde in einem Waters-Aminosäure- Analysensystem bestimmt, wobei vorher mit Phenylisothiocyanat derivatisiert wurde. Die Analyse zeigte einen hohen Grad an Übereinstimmung zwischen der Primärstruktur, die durch Sequenzanalyse erhalten wurde, und der Gesamtzusammensetzung, insbesondere für die Werte von Tyr 0,9 (1); Met 0,99 (1); Cys 2,1 (2); Ile 1,1 (1); Leu 2,1 (2); Arg 6,4 (6).
- Ausgehend von 1,22 g Boc-Tyr (Bzl)-Merrifield-Träger (0,67 mmol/g; 1 % DVB; 200 - 400 mesh) wird die Sequenz nach dem ABI-Standardprogramm nach der Boc-Strategie aufgebaut. Bis zu Ile (113) werden Doppelkupplungen, ab Arg (112) Dreifachkupplungen durchgeführt. Folgende Boc-Aminosäuren werden eingesetzt:
- Boc-Gly, Boc-Ala, Boc-Leu, Boc-Ile, Boc-Phe, Boc-Met, Boc-Pro, Boc-Asn, Boc-Gln, Boc-Asp (OBzl), Boc-Ser (Bzl), Boc-Thr (Bzl), Boc-Cys (Acm), Boc-Arg (Tos).
- Das getrocknete Peptid-Polystyrol wird eine Stunde bei 0 ºC mit HF unter Zusatz von 5 % Anisol und 2,5 % Ethylmethylsulfid behandelt. Nach Entfernen des HF im Vakuum wird das Rohpeptid mit AcOH aus dem polymeren Träger gewaschen und die Filtrate werden lyophilisiert. Anschließend wird das Rohlyophilisat an Sephadex LH 20/Wasser (1 % AcOH/1 % TFEtOH) entsalzt.
- Zur Acm-Abspaltung und Cyclisierung wird eine 5 mM-Lösung des Peptides in AcOH/H&sub2;O (9:1; v:v) hergestellt, mit 1,5 Äq. HCl versetzt. Eine konzentrierte Lösung von 10 Äq. Iod in AcOH werden unter kräftigem Rühren auf einmal zur Peptidlösung gegeben. Nach 15 min wird die Reaktion durch Zugabe einer verdünnten Ascorbinsäurelösung in 0,5 M Citronensäure abgebrochen. Nach Lyophilisieren wird über Sephadex LH 20/Wasser (1 % AcOH/1 % TFEtOH) entsalzt und nach Rechromatographie an Fractogel TSK-HW 40/Wasser (10 % AcOH/1 % TFEtOH) über präparative HPLC gereinigt.
- Analog I wird die Sequenz bis zu Ser (99) aufgebaut. Nach Boc-Abspaltung und Deprotonierung von 0,5 g Peptid (99-126) -Polystyrol wird mit 1,609 g (2,1775 mmol; 5-facher Überschuß) Boc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Tos), das 30 min mit 0,353 g (2,1775 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol/0,667 g (4,36 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 5 ml Dichlormethan voraktiviert wurde, in 5 ml Dichlormethan 72 h bei 20 ºC im Schüttelreaktor gekuppelt. Die Abspaltung vom Träger, Acm-Abspaltung, Cyclisierung, sowie Aufarbeitung und Reinigung werden analog I durchgeführt.
- 2,01 mg (2,72 umol) Boc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Tos) werden mit 0,44 mg (2,72 umol) 1,1'-Carbonyldiimidazol/0,83 mg (5,44 umol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2 ml DMF 30 min voraktiviert und zu einer Lösung von 5 mg (1,36 umol; 84 % Peptidgehalt) ANF/CDD 99-126 und 0,15 ul (1,36 umol) N- Methylmorpholin in 3 ml DMF gegeben. Nach 72 h Rühren bei 20 ºC wird im Vakuum eingeengt, mit wenig NaHCO&sub3;-Lösung versetzt, anschließend mit wenig 1 % AcOH/1 % TFEtOH verdünnt und an LH 20 in 1 % AcOH/ 1 % TFEtOH chromatographiert. Nach Behandlung mit HF/5 % Anisol/2,5 % Ethylmethylsulfid wird an LH 20/Wasser (1 % AcOH/1 % TFEtOH), anschließend an Fractogel TSK-HW 40 (S)/Wasser (10 % AcOH/1 % TFEtOH) chromatographiert und über präparative HPLC gereinigt.
Claims (32)
1. Peptid mit der Aminosäuresequenz 95-126 des ANF/CDD
1-126 (Gamma-hANaP) mit der Bezeichnung Urodilatin
(ANF/CDD 95-126) gemäß der Formel:
2. Verfahren zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes
Urodilatin (ANF/CDD 95-126) nach Anspruch 1 durch
schrittweisen Aufbau an fester Phase unter Verwendung
von mit Schutzgruppen geschützten Aminosäuren.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
als Schutzgruppen tert.-Butyloxycarbonyl-,
Fluorenylmethyloxycarbonyl- und/oder 3,5-Dimethoxyphenyl-2,2-
propyloxycarbonylgruppen verwendet werden.
4. Verfahren zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes
Urodilatin (ANF/CDD 95-126) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man ANF/CDD 99-126, das an eine
Festphase gebunden vorliegt, mit dem Tetrapeptid
Thr-Ala-Pro-Arg umsetzt, das entstandene Peptid vom
Träger abspaltet, nach Abspaltung der Schutzgruppen
cyclisiert sowie in an sich bekannter Weise aufarbeitet
und reinigt.
5. Verfahren zur Herstellung des Cardiodilatinfragmentes
Urodilatin (ANF/CDD 95-126) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Peptid ANF/CDD 99-126 in
einem Lösungsmittel auflöst, das gegebenenfalls mit
Schutzgruppen versehene Tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg
zusammen mit Aktivierungsmittel zugibt, nach Abspaltung
der Schutzgruppen chromatographiert und in an sich
bekannter Weise weiter reinigt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Tetrapeptid
Boc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Tos) einsetzt.
7. Verfahren zur Gewinnung von Urodilatin (ANF/CDD 95-126)
nach Anspruch 1 aus Körperflüssigkeiten, dadurch
gekennzeichnet, daß man Urin als Ausgangsmaterial verwendet,
der Lösung Alginsäure zusetzt, die an der Alginsäure
adsorbierten Peptide eluiert und das Eluat nach üblichen
biochemischen Reinigungsmethoden fraktioniert und die
aktive Fraktion durch übliche Methoden zum Nachweis der
biologischen Aktivität bestimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man das an der Alginsäure adsorbierte Urodilatin
(ANF/CDD 95-126) eluiert, das Eluat einer Salzfällung
unterwirft oder lyophylisiert, den Niederschlag mittels
Gelchromatographie entsalzt, den erhaltenen Rohextrakt
einer Ionenaustausch-Chromatographie unterwirft und
anschließend über HPLC auftrennt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Auftrennung über HPLC an einem Umkehrphasen-
Kieselgel durchführt.
10. Verfahren zur Gewinnung von Urodilatin (ANF/CDD 95-126),
dadurch gekennzeichnet, daß man Urin mit Alginsäure in
Berührung bringt, das an der Alginsäure adsorbierte
Urodilatin (ANF/CDD 95-126) eluiert und das Eluat nach
üblichen biochemischen Reinigungsmethoden fraktioniert
unter Anwendung eines Tests, bei dem die Fraktion, die
Urodilatin (ANF/CDD 95-126) enthält, durch die
relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur bestimmt wird.
11. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff Urodilatin
(ANF/CDD 95-126) gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem
pharmakologisch verträglichen Träger und/oder
Verdünnungsmittel.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Diagnose und Therapie
von Hypertonie, Gefäß- und Herzkrankheiten,
Hauterkrankungen mit Störungen der Schweißsekretion, des
cardiovaskulären Schocks, von Erkrankungen der Nieren und
Nebennierenrinde, Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes, insbesondere Motilitätsstörungen, des
Hirnödems, des Glaukoms, spastischer Coronaropathien sowie
von neurologischen Erkrankungen.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Behandlung von akuter
Niereninsuffizienz, nephrotischem und nephritischem
Syndrom, terminaler Niereninsuffizienz, akuter
Herzinsuffizienz, Ascites, generalisierten ädemen,
Lungenödem, Hirnödem, primären und sekundären Lymphödemen,
Hydrothorax, Glaukom, Vena-cava-Stenose,
Hypoproteinämie, Hörsturz, essentieller und renaler Hypertonie,
maligner Hypertonie, EPH-Gestose wie
Schwangerschaftshypertonie, Schwangerschafts-Nephrose, zerebralem
Natriumspeichersyndrom, Gefäßspasmen wie Morbus Raynaud,
Angina abdominalis, Koronarspasmen, koronarer
Herzkrankheit, vasomotorischen Kopfschmerzen, Kopfschmerzen
bei Hypertonie, Bing-Horton-Syndrom Migräne,
Durchblutungsstörungen im
Vertebralis-Basilaris-Strombahngebiet, Störungen des Renin-Angiotensin-Systems, primärem
und sekundärem Hyperaldosteronismus,
reninsezernierenden Tumoren, Phäochromozytom, Bartters Syndrom,
Schwartz-Bartter-Syndrom, Pankreasinsuffizienz, primärer
Schweißdrüseninsuffizienz wie Anhidrosis, Miktions- und
Defäkationsstörungen,
Hypophysenvorderlappendysregulation, cardio-vaskulären Nebenwirkungen bei der Therapie
psychiatrischer Erkrankungen sowie Agitation mit
Catecholaminerhöhung.
14. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur unterstützenden
Behandlung bei Herztransplantationen, "PEEP-Beatmung"
(einer mechanischen Beatmung mit positivem
endexpiratorischem Druck) sowie Bypass-Operationen.
15. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Behandlung von
Komplikationen nach Einpflanzung eines künstlichen Herzens.
16. Arzneimittel nach Anspruch 11 als Diuretikum zur
Behandlung von multiplen Erkrankungen wie Gicht,
kombiniert mit Hypertonus/Herzinsuffizienz sowie Diabetes
mit Hypertonus/Herzinsuffizienz.
17. Arzneimittel nach Anspruch 11 als Diuretikum in
Kombination mit Cephalosporinen, Aminoglykosiden oder
Antikoagulantien.
18. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Prophylaxe von akutem
Nierenversagen nach Nierentransplantationen und
Behandlung mit nephrotoxischen Substanzen wie Cyclosporin,
Cisplatin und/oder Ifosfamid.
19. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Prophylaxe des akuten
Nierenversagens, postoperativ oder nach hypertonen
Krisen sowie nach Gabe von Kontrastmitteln bei Patienten
mit eingeschränkter Nierenfunktion.
20. Arzneimittel nach Anspruch 11 als Diagnostikum zur
Differentialdiagnose von Endothel-Veränderungen.
21. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß es 10 ng bis 50 ug Urodilatin (ANF/CDD 95-126) pro
Dosiseinheit enthält.
22. Arzneimittel nach Anspruch 11 mit vasodilatorischer
Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es Urodilatin
(ANF/CDD 95-126) als Wirkstoff enthält.
23. Verfahren zur spezifischen Bestimmung von Cardiodilatin,
dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Prinzip
des Immunoassays arbeitet und einen Antikörper
verwendet, der gegen Urodilatin (ANF/CDD 95-126) gerichtet
ist.
24. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 zur Herstellung eines Diagnostikums zur
Differentialdiagnose von Endothel-Veränderungen.
25. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen zur Behandlung von
akuter Niereninsuffizienz, nephrotischem und
nephritischem Syndrom, terminaler Niereninsuffizienz, akuter
Herzinsuffizienz, Ascites, generalisierten Ödemen,
Lungenödem, Hirnödem, primären und sekundären
Lymphödemen, Hydrothorax, Glaukom, Vena-cava-Stenose,
Hypoproteinämie, Hörsturz, essentieller und renaler
Hypertonie, maligner Hypertonie, EPH-Gestose wie
Schwangerschaftshypertonie, Schwangerschafts-Nephrose,
zerebralem Natriumspeichersyndrom, Gefäßspasmen wie Morbus
Raynaud, Angina abdominalis, Koronarspasmen, koronarer
Herzkrankheit, vasomotorischen Kopfschmerzen,
Kopfschmerzen bei Hypertonie, Bing-Horton-Syndrom Migräne,
Durchblutungsstörungen im
Vertebralis-Basilaris-Strombahngebiet, Störungen des Renin-Angiotensin-Systems,
primärem und sekundärem Hyperaldosteronismus,
reninsezernierenden Tumoren, Phäochromozytom, Bartters Syndrom,
Schwartz-Bartter-Syndrom, Pankreasinsuffizienz, primärer
Schweißdrüseninsuffizienz wie Anhidrosis, Miktions- und
Defäkationsstörungen,
Hypophysenvorderlappendysregulation, cardio-vaskulären Nebenwirkungen bei der Therapie
psychiatrischer Erkrankungen sowie Agitation mit
Catecholaminerhöhung.
26. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen zur unterstützenden
Behandlung bei Herztransplantationen, "PEEP-Beatmung"
(einer mechanischen Beatmung mit positivem
endexpiratorischem Druck) sowie Bypass-Operationen.
27. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen zur Behandlung von
Komplikationen nach Einpflanzung eines künstlichen
Herzens.
28. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen als Diuretikum zur
Behandlung von multiplen Erkrankungen wie Gicht,
kombiniert mit Hypertonus/Herzinsuffizienz sowie Diabetes mit
Hypertonus/Herzinsuffizienz.
29. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen als Diuretikum in
Kombination mit Cephalosporinen, Aminoglykosiden oder
Antikoagulantien.
30. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen zur Prophylaxe von
akutem Nierenversagen nach Nierentransplantationen
und Behandlung mit nephrotoxischen Substanzen wie
Cyclosporin, Cisplatin und/oder Ifosfamid.
31. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen zur Prophylaxe des
akuten Nierenversagens, postoperativ oder nach
hypertonen Krisen sowie nach Gabe von Kontrastmitteln bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
32. Verwendung des Urodilatins (ANF/CDD 95-126) nach
Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln wie
Injektions- oder Infusionslösungen als Diagnostikum zur
Differentialdiagnose von Endothel-Veränderungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE8888901838T DE3878231T2 (de) | 1987-03-02 | 1988-02-27 | Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung. |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873706731 DE3706731A1 (de) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | Neues cardiodilatinfragment und verfahren zur gewinnung von cardiodilatinfragmenten |
| DE19873717329 DE3717329A1 (de) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Neues cardiodilatinfragment, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| DE3741641 | 1987-12-09 | ||
| PCT/EP1988/000144 WO1988006596A1 (en) | 1987-03-02 | 1988-02-27 | New cardiodilatin fragment, process for preparing same and use thereof |
| DE8888901838T DE3878231T2 (de) | 1987-03-02 | 1988-02-27 | Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3878231D1 DE3878231D1 (de) | 1993-03-18 |
| DE3878231T2 true DE3878231T2 (de) | 1993-05-27 |
Family
ID=27195544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888901838T Expired - Lifetime DE3878231T2 (de) | 1987-03-02 | 1988-02-27 | Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0349545B1 (de) |
| JP (1) | JP2819467B2 (de) |
| AT (1) | ATE85345T1 (de) |
| AU (1) | AU614738B2 (de) |
| DE (1) | DE3878231T2 (de) |
| DK (1) | DK174112B1 (de) |
| WO (1) | WO1988006596A1 (de) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5262521A (en) * | 1991-06-07 | 1993-11-16 | Sri International | Isolated atrial peptide-degrading enzyme and novel compounds useful as inhibitors thereof |
| DE4216133A1 (de) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | Bissendorf Peptide Gmbh | Anwendung von Urodilatin bei Lungen- und Bronchialerkrankungen |
| US5665704A (en) * | 1993-11-12 | 1997-09-09 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5846932A (en) * | 1993-11-12 | 1998-12-08 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US6525022B1 (en) | 1993-11-12 | 2003-02-25 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| AU2671795A (en) * | 1994-06-02 | 1996-01-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process and intermediate products for preparing cardiodilatin fragments, and highly purified cardiodilatin fragments |
| DE19535445A1 (de) * | 1995-09-23 | 1997-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von natriuretischen Peptiden über Streptavidin-Fusionsproteine |
| JP2000500019A (ja) * | 1995-11-16 | 2000-01-11 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ストレプトアビジン融合タンパク質経由でのペプチドの生産方法 |
| DE19951471A1 (de) | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Forssmann Wolf Georg | Verwendung von Urodilatin zur Behandlung chronischer Niereninsuffizienz mit Nierenrestfunktionen |
| DE10116552A1 (de) | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Abc Armbruster Biochemicals | Verfahren zur Bestimmung der wirksamen Parathormon-Aktivität in einer Probe |
| EP1865976B1 (de) | 2005-04-07 | 2012-05-23 | Cardiopep Pharma GmbH | Verwendung eines natriuretischen peptids zur behandlung von herzversagen |
| WO2007115175A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic natriuretic peptide constructs |
| US8580746B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-11-12 | Palatin Technologies, Inc. | Amide linkage cyclic natriuretic peptide constructs |
| JP2009532385A (ja) | 2006-03-30 | 2009-09-10 | パラティン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 線状ナトリウム利尿ペプチド構築物 |
| EP2185183B1 (de) * | 2007-09-11 | 2016-03-16 | Cardiopep Pharma GmbH | Verwendung von natriuretischen peptiden zur behandlung von angioödemen |
| EP2631247A1 (de) | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Mittel und Verfahren zum Messen des Parathyroid-Hormons bei unter oxidativem Stress leidenden Patienten |
| EP2775306B1 (de) | 2013-03-08 | 2018-06-27 | Immundiagnostik AG | Nicht oxidiertes, biologisch aktives Parathormon zur Bestimmung der Sterblichkeit bei Hämodialysepatienten |
| WO2019141791A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Immundiagnostik Ag | Biomarker predicting coronary artery disease |
| FR3099056B1 (fr) * | 2019-07-26 | 2022-08-12 | Univ Rouen Normandie | Utilisation de l’ANP pour détruire les biofilms bactériens |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004870A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-07 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Novel atrial natriuretic/vasodilator polypeptides |
| DE3443257A1 (de) * | 1984-11-28 | 1986-05-28 | Bissendorf Peptide GmbH, 3002 Wedemark | Mittel enthaltend vollsynthetisches alpha-humanes atriales natriuretisches peptid (alpha-hanap) |
-
1988
- 1988-02-27 JP JP63502001A patent/JP2819467B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-27 EP EP88901838A patent/EP0349545B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-27 WO PCT/EP1988/000144 patent/WO1988006596A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-27 DE DE8888901838T patent/DE3878231T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-27 AU AU13481/88A patent/AU614738B2/en not_active Expired
- 1988-02-27 AT AT88901838T patent/ATE85345T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-02 DK DK198806108A patent/DK174112B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02502636A (ja) | 1990-08-23 |
| AU1348188A (en) | 1988-09-26 |
| AU614738B2 (en) | 1991-09-12 |
| EP0349545A1 (de) | 1990-01-10 |
| DK610888D0 (da) | 1988-11-02 |
| DE3878231D1 (de) | 1993-03-18 |
| WO1988006596A1 (en) | 1988-09-07 |
| ATE85345T1 (de) | 1993-02-15 |
| EP0349545B1 (de) | 1993-02-03 |
| JP2819467B2 (ja) | 1998-10-30 |
| DK610888A (da) | 1988-11-02 |
| DK174112B1 (da) | 2002-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3878231T2 (de) | Neues cadiodilatin-fragment, prozess zu dessen herstellung und dessen anwendung. | |
| DE3852086T2 (de) | Therapeutische Peptide. | |
| DE69108830T2 (de) | Neue im schwein vorkommende physiologisch aktive peptide. | |
| DE69232636T2 (de) | CNP-Analoge Peptide und ihre Verwendung | |
| DE68928667T2 (de) | Peptide als arzneimittel | |
| US5449751A (en) | Cardiodilatin fragment, process for preparing same and use thereof | |
| DE69614849T2 (de) | Chimäre lipidkörper-pro-grf analoge mit erhöheter biologischer potenz | |
| DE3686200T2 (de) | Biologisch wirksame lysin enthaltende octapeptide. | |
| EP0167575B1 (de) | Cardiodilatin, ein neues peptidhormon und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE69027533T2 (de) | Heilmittelpeptide | |
| DE69534852T2 (de) | Verbesserte zyclische crf agonisten | |
| DE3881801T2 (de) | Menschliche somatomedin-träger-protein-untereinheiten und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE69130695T2 (de) | Neues, biologisch aktives, vom Frosch stammendes Peptid (Frosch-CNP) | |
| DE69130696T2 (de) | Ein neues, biologisch aktives vom Huhn stammendes Peptid (Huhn-CNP) | |
| EP0552238A1 (de) | Cyclopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69228277T2 (de) | PACAP-Derivate mit c-AMP-produzierenden Eigenschaften | |
| DE69932255T2 (de) | Hgh-rh(1-29)nh2 analoge mit antagonistischer aktivität gegen igf-i und -ii | |
| DE69028692T2 (de) | Substance P Antagoniste | |
| DE69531366T2 (de) | Antagonisten des neuromedin b rezeptors | |
| DE2635558A1 (de) | Somatostatinanaloge | |
| DE3881467T2 (de) | Vasokonstriktor-Peptid. | |
| DE68906066T2 (de) | Peptid und dessen salze und antiallergische peptidmittel, welche diese peptide enthalten. | |
| DE69218200T2 (de) | Behandlung von leberkrebs | |
| DE60218199T2 (de) | Humane wachstumshormone freisetzende hormonanaloge, deren herstellung und verwendung | |
| DE3586793T2 (de) | Verwendung von vollsynthetischem alpha-hanap. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARIS BIOTEC GMBH, 30625 HANNOVER, DE |