KR20150108903A - 심혈관 징후의 치료 방법에 사용하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드 - Google Patents

Abstract

특정 구체예에서, 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 투여하는 것을 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

심혈관 징후의 치료 방법에 사용하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드{A NATRIURETIC PEPTIDE, A DIURETIC PEPTIDE OR A VASO DILATORY PEPTIDE FOR USE IN METHODS OF TREATING CARDIOVASCULAR INDICATIONS}

본 출원은 2013년 1월 25일자 제출된 미국 임시 출원 제61/756,692호의 우선원을 주장하며, 이것의 내용은 여기 참고로 포함된다.

체내에서 수분과 염분 항상성을 달성하는 것과 관련하여 작동하는 관련된 펩티드들의 패밀리가 발견되었다. 이들 펩티드는 나트륨뇨 배설 항진과 이뇨를 조절하는데 있어서의 역할로 인하여 나트륨이뇨 펩티드라고 명명되며, 다양한 아미노산 서열을 가지고, 체내의 상이한 조직으로부터 기원한다. 이 나트륨이뇨 펩티드 패밀리는 심방 나트륨이뇨 펩티드("ANP"), 뇌 나트륨이뇨 펩티드("BNP"), C-타입 나트륨이뇨 펩티드("CNP"), 덴드로아스피스 나트륨이뇨 펩티드("DNP"), 및 유로딜라틴("URO" 또는 유라리티드)로 구성된다. 이들 펩티드의 조직특이적 분포는 다음과 같다: 심장(ANP, BNP, 및 DNP); 뇌(ANP, BNP, 및 CNP); 내피세포(CNP); 혈장(DNP); 및 신장(URO). 이들 펩티드는 인체에서 혈량/혈압의 복잡한 균형을 유지하는데 중요한 역할을 하는 호르몬 시스템의 구성성분들이다. 예를 들어, 신장 관상세포에 의해서 분비된 ANP의 밀접한 유사체인 유로딜라틴은 나트륨과 물 재흡수를 억제하기 위하여 집합관에서 신장 세포에 직접 작용함으로써 나트륨과 물의 배설을 촉진한다.

ANP 및 BNP와 같은 다른 나트륨이뇨 펩티드와 마찬가지로 유로딜라틴도 신부전 및 울혈성 심부전과 같은 심혈관 상태를 비롯한 다양한 상태의 치료에 사용하기 위하여 연구되었다(예를 들어, 미국특허 제5,571,789호 및 제6,831,064호; Kentsch et al., Eur. J. Clin. Invest. 1992, 22(10):662-669; Kentsch et al., Eur. J. Clin. Invest. 1995, 25(4):281-283; Elsner et al., Am. Heart J. 1995, 129 (4):766-773; 및 Forssmann et al, Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998, 64(3):322-330 참조).

심혈관 질환은 성별이나 인종에 관계없이 제일의 사망 원인이다. 이들 질환 중에서도 울혈성 심부전("CHF")이 가장 일반적이다. 미국심장협회에 따르면 CHF로 인한 퇴원환자수와 사망자의 수는 모두 1979년부터 1999년까지 대략 2.5배 상승했다. 현재 약 5백만명의 미국인이 CHF로 진단되었고, 약 550,000건의 새로운 사례가 매년 발생한다(미국심장협회 2001). 이 생명을 위협하는 상태에는 상당한 재정적 부담이 동반된다.

특히 응급 상황에서 증상이 급성 개시되는 분야에서 심혈관 상태를 치료하기 위한 새로운 더욱 효과적인 방법에 대한 필요가 계속되고 있다.

여기 참조된 모든 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전체가 여기 참고로 포함된다.

본 발명의 목적은 심혈관 사건, 예를 들어 급성 개시 심혈관 사건의 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.

이 목적은 본 발명에 의해서 충족되는데, 본 발명은 특정 구체예에서 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드를 투여하는 것을 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 구체예에서, 본 발명의 방법은 심근 세포 사멸의 예방이나 최소화를 가져올 수 있다. 이 세포 사멸의 예방 또는 최소화는 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 이루어질 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 심근 세포의 니트로실화의 예방이나 최소화를 가져올 수 있다. 심근 세포의 니트로실화의 예방 또는 최소화는 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 이루어질 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명은 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에 대한 심혈관 징후의 치료를 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드의 사용에 관한 것이다.

특정 구체예에서, 본 발명은 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에 대한 심혈관 징후의 치료를 위한 의약의 제조시 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드의 사용에 관한 것이다.

특정 구체예에서, 본 발명은 심근 세포 사멸을 예방하거나 최소화하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드의 사용에 관한 것이다. 한 구체예에서, 심근 세포 사멸을 예방하거나 최소화하기 위한 사용은 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 이루어진다. 다른 구체예에서, 심근 세포 사멸을 예방하거나 최소화하기 위한 사용은 하나 이상의 인자에 노출 후 약 2시간 이내, 약 4시간 이내, 약 6시간 이내, 약 10시간 이내 또는 약 24시간 이내에 이루어진다.

특정 구체예에서, 본 발명은 심근 세포의 니트로실화를 예방하거나 최소화하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드의 사용에 관한 것이다. 한 구체예에서, 심근 세포의 니트로실화를 예방하거나 최소화하기 위한 사용은 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 이루어진다. 다른 구체예에서, 심근 세포의 니트로실화를 예방하거나 최소화하기 위한 사용은 하나 이상의 인자에 노출 후 약 2시간 이내, 약 4시간 이내, 약 6시간 이내, 약 10시간 이내 또는 약 24시간 이내에 이루어진다.

특정 구체예에서, 본 발명은 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에 대한 심혈관 징후의 치료시 사용하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 및/또는 혈관확장성 펩티드와 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

특정 구체예에서, 본 발명에서 이용되는 나트륨이뇨 펩티드는 유라리티드 또는 네세리티드이다.

본원에서 사용된 용어 "심혈관 징후"는 그 원인과 관련 없이 일반적으로 의사에 의해서 심부전으로 인정되는 심혈관 상태의 모든 종류를 포함하며, 제한은 아니지만 급성 심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전(CHF), 및 특히 급성 비대상성 심부전(이것은 CHF와 별개의 구별되는 질환 상태이다)을 포함한다. 본 출원에서, 용어 급성 비대상성 심부전("ADHF") 및 비대상성 심부전("DHF")은 상호 교환하여 사용된다. 이들 상태는 전형적으로 체액의 증가와 조합된 약해진 심장 기능을 수반하며, 심근경색이나 심장판막의 파열과 같은 돌발 사고, 또는 감염 또는 알코올/약물 중독으로 생긴 심근병증으로 인한 심장 근육의 점진적 약화와 같은 만성으로 서서히 진행하는 과정, 및 고혈압, 관상동맥 질환, 판막 질환, 갑상선 질환, 신장 질환, 당뇨병, 또는 선천적 심장 결함과 같은 다른 기존의 의학적 상태의 결과일 수 있다. 또한, 용어 "심부전"은 심근 부종과 같은 심장의 유체 증가와 관련한 어떤 심장 상태도 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "투여한다" 또는 "투여"는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 함유하는 조성물을 송달하는 다양한 방법을 포함한다. 투여 방식은, 제한은 아니지만 조성물을 정맥내, 복강내, 비내, 피내, 국소, 피하, 비경구, 근육내, 경구, 또는 전신 경로로, 및 주사, 섭취, 흡입, 이식 또는 어떤 다른 수단에 의한 흡착을 통해서 송달하는 것을 수반하는 방법들을 포함할 수 있다. 나트륨이뇨 펩티드(예를 들어, 유라리티드)를 포함하는 조성물을 투여하는 바람직한 수단은 정맥내 주사이며, 이 경우 조성물은 멸균 용액으로 조제된다. 다른 투여 경구는 경구 섭취이며, 이 경우 나트륨이뇨 펩티드는 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로쉐, 수성 용액, 크림, 연고, 로션, 젤 또는 에멀젼의 형태로 제약 조성물로 조제될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 섭취를 위한 제약 조성물은 적어도 24시간의 기간에 걸친 지속 방출을 위해 조제된다. 또한, 나트륨이뇨 펩티드의 투여는 나트륨이뇨 펩티드-함유 조성물의 피하 주사에 의해서 달성될 수 있으며, 이것은 마이크로스피어 또는 생분해성 폴리머를 포함하는 지속 방출 시스템으로 제조되고, 이로써 나트륨이뇨 펩티드는, 예를 들어 적어도 24시간 또는 48시간의 시간 기간에 걸쳐서 제어된 속도로 환자의 체내에 방출될 수 있다.

"유효량"은 효과의 검출에 통상 사용되는 방법에 의해 쉽게 검출가능한 수준에서 유익한 또는 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 제약 조성물 중 활성 성분, 예를 들어 유로딜라틴의 양을 말한다. 일부 구체예에서, 이러한 효과는 활성 성분이 투여되지 않은 경우의 기저 수준의 값으로부터 적어도 10%의 변화를 가져온다. 다른 구체예에서, 변화는 기저 수준으로부터 적어도 20%, 50%, 80% 또는 심지어 더 높은 퍼센트이다. 아래 설명된 대로, 활성 성분의 유효량은 대상의 나이, 일반적 상태, 치료될 상태의 중증도, 및 투여되는 특정 생물학적 활성제 등에 따라서 대상마다 변할 수 있다. 어떤 개별적 사례에서 적절한 "유효"량은 적절한 텍스트를 참조하고/하거나 통상적 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다.

용어 "나트륨이뇨 펩티드"는 나트륨이뇨, 이뇨 및 혈관확장을 촉진하는 생물학적 활성을 가진 펩티드를 말한다. 이러한 활성을 시험하기 위한 분석은 본 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국특허 제4,751,284호 및 제5,449,751호에 설명된다. 나트륨이뇨 펩티드의 예들은, 제한은 아니지만 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP (99-126)), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP), C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP), 덴드로아스피스 나트륨이뇨 펩티드(DNP), 유로딜라틴(URO 또는 유라리티드), 및 혈관확장, 나트륨이뇨 또는 이뇨 활성을 보유한 프로호르몬 ANP(1-126) 또는 BNP 전구체 폴리펩티드의 어떤 단편들을 포함한다. 예시적인 나트륨이뇨 펩티드 및 이들의 사용이나 제조에 관한 추가 설명은, 예를 들어 미국특허 제4,751,284호, 제4,782,044호, 제4,895,932호, 제5,449,751호, 제5,461,142호, 제5,571,789호 및 제5,767,239호를 참조한다. 또한, Ha et al., Regul. Pept. 133(1-3):13-19, 2006을 참조한다. 본 발명은 또한 렐락신과 같은 이뇨 또는 혈관확장 효과를 야기할 수 있는 펩티드 및 단백질을 사용하여 실시될 수 있다.

본 출원에서 사용된 용어 "유로딜라틴"은 미국특허 제5,449,751호에서 설명된 32-아미노산 펩티드 호르몬을 말하며, GenBank Accession No. 1506430A에 제시된 아미노산 서열을 가진다. 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP)의 95-126 단편인 유로딜라틴은 ANP(95-126)라고도 한다. 용어 "심방 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "ANP(99-126)"은 28-아미노산 펩티드 호르몬을 말하며, 이것은 N-말단에서 처음 4개 아미노산을 제외하고 유로딜라틴과 동일한 유전자로부터 전사되며, 동일한 폴리펩티드 전구체인 ANP(1-126)으로부터 유래된다. 프로호르몬에 관한 상세한 설명은, 예를 들어 Oikawa et al.(Nature 1984; 309:724-726), Nakayama et al.(Nature 1984; 310: 699-701), Greenberg et al.(Nature 1984; 312:656-658), Seidman et al.(Hyper-tension 1985; 7:31-34) 및 GenBank Accession Nos. 1007205A, 1009248A, 1101403A 및 AAA35529를 참조한다.

종래에 용어 유로딜라틴(URO)은 자연 발생 펩티드를 말하기 위해서 더 흔히 사용되었고, 용어 유라리티드는 재조합 생성되거나 화학적으로 합성된 펩티드를 말하기 위해 주로 사용된다. 본 출원에서 용어 "유로딜라틴" 및 "유라리티드"는 상호 교환하여 사용되며, 자연 발생 펩티드와 재조합 또는 합성 펩티드를 모두 광범위하게 포함한다. 또한, 이 용어는 해당 펩티드가 나트륨이뇨 펩티드로서 생물학적 활성을 보유하는 한 하나 이상의 잔기에 화학적 변형(예를 들어, 탈아민화, 인산화, 페길화 등)이나 상응하는 D-이성질체(들)에 의한 치환을 함유하는 상기-인용된 아미노산 서열의 어떤 펩티드를 포함한다. 또한, 화학적으로 변형된 유로딜라틴 또는 유라리티드는 원하는 화학적 변형(예를 들어, 콘쥬게이션을 위한 반응기를 제공하기 위한)을 촉진할 목적에서 하나 또는 두 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 본 출원의 "유로딜라틴" 또는 "유라리티드"는 그것이 화학적 변형을 함유하는지 여부와 무관하게 자연 발생 야생형 유로딜라틴 또는 ANP(95-126)의 생물학적 활성의 실질적인 부분, 즉 적어도 50%, 바람직하게 적어도 80%, 및 더 바람직하게 적어도 90%를 보유한다.

용어 "심장약"은 심장의 상태를 치료하는데 유용한 치료제를 말한다. "심장약"은, 제한은 아니지만 나트륨이뇨 펩티드, ACE 억제제("ACEI"), 베타-아드레날린성 차단제("베타-차단제"), 혈관확장제, 이뇨제, 디기탈리스 제제(예를 들어, 디곡신), 도파민, 도부타민, 레보시멘단, 네시리티드, 혈액 희석제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 질산염 및 칼륨을 포함한다.

용어 "제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는, 예를 들어 활성 성분을 안정화하기 위한 작용을 할 수 있는 조성물 중의 어떤 불활성 성분을 말한다. 제약학적으로 허용되는 부형제는, 제한은 아니지만 탄수화물(예컨대 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란), 항산화제(예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트화제, 저분자량 단백질, 고분자량 폴리머, 겔형성제 또는 다른 안정제 및 첨가제를 포함한다. 제약학적으로 허용되는 담체의 다른 예들은 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함하며, 이것은 미생물의 성장이나 작용의 방지에 특히 유용하다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다. 담체, 안정제 또는 애쥬번트의 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.

본원에서 사용된 "환자"는 사람 또는 비-사람 포유류를 말한다.

도 1은 실시예 2의 분석에 따른 심근 세포 사멸의 퍼센트를 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 분석에 따른 심근 세포의 니트로실화를 나타낸다.
도 3은 실시예 2의 락테이트 디하이드로게나아제 분석의 결과를 나타낸다.

본 발명은 환자의 임상 평가 후 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드를 투여하는 것을 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 덕택으로, 이 시간틀 내에서 이들 제제를 사용한 조기 치료는 이 시간틀을 벗어난 늦은 치료와 비교하여 개선된 성과(예를 들어, 심근 세포를 보존함으로써)를 가져올 수 있다.

나트륨이뇨 펩티드를 사용한 조기 개입은 임계적 시간에 심장벽 스트레스와 심근 손상의 감소를 야기할 수 있다. 심장내 충전 압력의, 예를 들어 24시간 이내의 조기 저하는 늦은 개입보다 더 나은 보호를 가져올 수 있다. 본 발명의 방법에 의한 심근의 결과의 구조는 임상 성과에 대한 유리한 효과로서 나타나게 된다.

본 발명의 조기 개입은 환자의 임상 평가 후 24시간 이내, 22시간 이내, 20시간 이내, 18시간 이내, 16시간 이내, 14시간 이내, 12시간 이내, 10시간 이내, 8시간 이내, 6시간 이내, 5시간 이내, 4시간 이내, 3시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내 또는 30분 이내일 수 있다.

치료 개시시에 투여는 즉시 투여(예를 들어, 비경구 볼루스에 의해서) 또는 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 22시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 30시간, 적어도 약 32시간, 적어도 약 36시간, 적어도 약 40시간, 적어도 약 44시간 또는 적어도 약 48시간의 시간 기간에 걸친 연속 투여일 수 있다. 특정 구체예에서, 지속기간은 약 2시간 내지 약 120시간, 약 2시간 내지 약 48시간, 약 2시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 다른 구체예에서 약 24시간 내지 약 96시간, 또는 약 24시간 내지 약 72시간, 또는 약 36시간 내지 약 60시간, 또는 약 40시간 내지 약 56시간, 또는 약 44시간 내지 약 52시간, 또는 약 46시간 내지 약 50시간 또는 약 48시간일 수 있다. 펩티드(예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드)를 투여하는 바람직한 수단은 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의한 것이다.

펩티드(예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드)가 비경구 투여될 때, 투여는, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것일 수 있다. 비경구 투여가 주사에 의한 것일 때, 경로는 정맥내(정맥에), 피하(피부밑), 근육내(근육에), 복강내, 안내(안구내), 뇌내 또는 척수내 경로일 수 있다. 비경구 투여가 주입에 의한 것일 때, 그것은 전형적으로 정맥내 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는 용액, 현탁액 또는 에멀젼인 멸균 제형에 의한 것일 수 있다. 본 발명에 있어서, 펩티드(예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드)는, 그 중에서도, 예를 들어 피하, 정맥내, 경구, 직장, 경점막, 경피, 장, 비경구, 근육내, 골수내, 척추강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비내, 및 안구내 투여를 포함하는 다양한 기술에 의한 투여를 위해 조제될 수 있다.

펩티드(예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드)가 장에 투여될 때, 투여는, 예를 들어 경구, 설하(혀밑에서 약물을 녹여서) 또는 직장 투여될 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 방법에서 사용되는 나트륨이뇨 펩티드는 유라리티드 또는 유로딜라틴이다. 또는 달리, 나트륨이뇨 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP), C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP), 덴드로아스피스 나트륨이뇨 펩티드(DNP) 또는 네세리티드일 수 있다. 본 발명은 또한 렐락신과 같은 다른 혈관확장성 펩티드를 사용하여 실시될 수 있다.

다른 구체예에서, 하나 이상의 상이한 심장약이 환자에 투여된다. 이들 하나 이상의 상이한 심장약은, 예를 들어 동일한 경로(예를 들어, 정맥내)에 의해서, 나트륨이뇨 펩티드(예를 들어, 유로딜라틴)와 조합하여 투여될 수 있으며, 하나의 단일 제약 조성물 또는 둘 이상의 별도의 조성물이 선택적이고, 또는 이들 하나 이상의 상이한 심장약은 상이한 수단(예를 들어, 경구 섭취)에 의해서 별도로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 선택적으로 더 포함한다. 예를 들어, 만니톨이 이러한 제약 조성물에 사용될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 만니톨의 농도는 유로딜라틴과 같은 펩티드의 농도의 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배이다. 다른 예시적인 구체예에서, 조성물은 유로딜라틴과 같은 펩티드가 용해된 0.9% NaCl의 수성 용액이다. 방법의 한 특정 구체예에서, 조성물은 유로딜라틴과 만티톨이 용해된 0.9% NaCl의 수성 용액이고, 유로딜라틴 주입 속도는 15 ng/kg/분이며, 연속 주입의 시간 기간은 48시간이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따라서, 급성 비대상성 심부전 및 만성 울혈성 심부전을 포함하는 심부전의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 유로딜라틴과 같은 펩티드의 사용을 제공한다. 의약은 유효량의 활성 성분(예를 들어, 유로딜라틴과 같은 나트륨이뇨 펩티드)에 더하여 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 의약은 적어도 12시간의 시간 기간에 걸친 연속 정맥내 투여를 위해 조제된다. 다른 구체예에서, 의약은 24시간 내지 120시간의 시간 기간에 걸친 연속 정맥내 투여를 위해 조제된다. 일부 경우, 의약은 적어도 12시간, 예를 들어 약 24 내지 72시간 또는 48 내지 72시간의 기간에 걸친 펩티드의 지속 방출을 위해 조제된다. 예를 들어, 펩티드-함유 의약의 투여는 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간 또는 이 범위 내의 어떤 바람직한 시간 기간 동안 지속될 수 있다.

일부 구체예에서, 의약은 환자가 적어도 약 1 ng/kg/분, 적어도 약 2 ng/kg/분, 적어도 약 5 ng/kg/분, 적어도 약 7.5 ng/kg/분, 적어도 약 10 ng/kg/분, 적어도 약 15 ng/kg/분, 적어도 약 20 ng/kg/분, 적어도 약 30 ng/kg/분, 적어도 약 45 ng/kg/분, 적어도 약 60 ng/kg/분, 적어도 약 75 ng/kg/분, 적어도 약 100 ng/kg/분 또는 적어도 약 200 ng/kg/분의 속도로 활성 성분(예를 들어, 유로딜라틴)을 수용하도록 하는 방식으로 투여된다. 다른 구체예에서, 투여 속도는 약 7.5 ng/kg/분, 약 15 ng/kg/분 또는 약 30 ng/kg/분이다. 한 바람직한 예에서, 유라리티드는 약 15 ng/kg/분의 속도로 투여된다.

본 발명의 방법은, 예를 들어 심부전, 급성 심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 급성 비대상성 심부전, 심장내 비정상적 유체 축적, 심근 부종, 호흡곤란 또는 이들의 어떤 조합을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 펩티드(예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드)의 투여는 바람직하게 정맥내 주사, 피하 주사 또는 경구 섭취에 의해서 달성된다. 정맥내 투여를 위해서, 예를 들어 나트륨이뇨 펩티드를 포함하는 조성물은, 용이한 보관 및 주사를 위해 필요한, 조성물의 적절한 유동성, 안정성 및 멸균성을 위하여 계면활성제 및/또는 보존제와 같은 다른 선택적 첨가제와 적당히 혼합되어, 수성 희석제와 함께 조제될 수 있다. 펩티드를 함유하는 주사가능한 용액은 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및/또는 식물 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질을 사용하여 제조될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해서, 분산물의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물 증식의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해서 촉진될 수 있다. 많은 경우, 등장제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 주사가능한 용액은 필요하다면 적당히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수나 글루코오스로 등장성으로 만들어져야 한다. 마지막으로, 주사가능한 용액은 일단 선택적 부형제와 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 성분을 통합하여 제조된 다음, 조성물의 활성 성분(들)을 불활성화시키지 않는 방법을 사용하여, 예를 들어 여과 멸균에 의해서 멸균된다.

본원에서 개시된 펩티드, 예를 들어 나트륨이뇨 펩티드는 만니톨과 함께 조제될 수 있다. 본 발명의 구체예에서 사용될 수 있는 다른 당의 비제한적 예들은 아베쿠오스, 알로오스, 알룰로오스, 알트로오스, 아피오스, 아라비노오스, 비트 올리고당류, 비푸르코오스, 데옥시리보오스, 덱스트로오스(D-글루코오스), 에를로오스, 에리트로오스, 에리트룰로오스, 프럭토오스(레불로오스), 푸코오스, 푸쿨로오스, 갈락토오스, 젠티오비오스, 젠티오트리오스, 젠티오테트라오스, 굴로오스, 하마멜로오스, 이눌로비오스, 이눌로트리오스, 이눌로테트라오스, 이소말토오스, 이소말토트리오스, 이소말토테트라오스, 이소말토펜타오스, 이소말툴로오스(팔라티노오스), 케스토오스, 코지비오스, 락토오스, 락툴로오스, 라미나리비오스, 릭소오스, 만노오스, 말토오스, 말토트리오스, 말토테트라오스, 말툴로오스, 멜레트지토스, 멜리비오스, 메토오스, 니게로오스, 니스토오스, 판노오스, 파라토오스, 프리메베로오스, 프시코오스, 라피노오스, 람노오스, 리보오스, 리불로오스, 루티노오스, 소르비노오스, 소르보오스, 대두 올리고당류, 스타키오스, 수크로오스, 타가토오스, 탈로오스, 테안데로오스, 트레오스, 트레할로오스, 투라노오스, 자일로비오스, 자일로트리오스, 자일로오스 또는 자일룰로오스를 포함한다. 본 발명의 구체예에서 사용되는 탄수화물은 각각의 D- 또는 L-형태일 수 있다.

특정 구체예에서, 사용될 수 있는 당 알코올의 비제한적 예들은 알리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 갈락티톨, 글리세롤, 글리콜, 이디톨, 이노시톨, 이소말트, 락티톨, 말토테트라올, 말토트리올, 리비톨, 소르비톨, 탈리톨, 트레이톨 및 자일리톨을 포함한다. 본 발명에 따른 구체예에서 사용되는 당 알코올은 각각의 D- 또는 L-형태일 수 있다. 이들 당 알코올은 저혈당지수를 갖는 이점을 가진다. 만니톨은, 예를 들어 증가된 두개내 압력을 치료하는데 사용되었다.

경구 투여를 위해서, 나트륨이뇨 펩티드를 포함하는 조성물은 불활성 희석제나 다른 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 조제될 수 있거나, 또는 그것은 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 그것은 정제로 압축될 수 있다. 활성 성분(예를 들어, 유라리티드)이 부형제와 통합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 버칼정, 트로쉐, 캡슐, 당의정, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 경구 섭취가능한 조제물은 바람직하게 고분자량 폴리머 또는 겔형성제를 함유하며, 이것은 연장된 시간 기간, 예를 들어 적어도 8시간, 적어도 12시간 또는 적어도 24시간에 걸쳐서 나트륨이뇨 펩티드의 지속 방출을 허용한다. 이 지속 방출 시스템은 혈액 중 나트륨이뇨 펩티드(예를 들어, 유로딜라틴)의 실질적으로 일정한 수준을 유지하는데 효과적인 제어된 방출 시스템으로서, 또는 나트륨이뇨 펩티드의 실질적으로 일정한 혈중 수준을 달성하는데는 성공적이지 않지만 그럼에도 불구하고 해당 시간 기간에 걸쳐서 나트륨이뇨 펩티드의 작용 지속기간을 연장하는 연장 방출 시스템으로서, 어떤 시간 기간에 걸쳐서 활성 성분의 지연 방출을 달성한다.

실시예

실시예 1

급성 비대상성 심부전을 당한 환자에 유라리티드(유로딜라틴) 정맥내 주입의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 III 상 다기관 무작위 이중맹검 위약-대조군 시험이 다음과 같이 개시된다.

임상 연구 설계:

전향적 무작위 위약-대조군 이중맹검 다국가 다기관 연구.

연구 장소의 수:

북미, 유럽 및 라틴 아메리카에서 대략 120개 기관

환자의 종류 및 수:

급성 비대상성 심부전(ADHF) 환자 대략 2,2500명

목적:

ADHF 환자의 임상 상태에 대한 연속 정맥내("IV)" 유라리티드 주입의 효과를 평가

1차 효능 종점:

두 개의 공통-1차 종점이 있다. 공통-1차 효능 종점 1은, 징후적 변화의 7-포인트 등급을 사용한 환자의 전반적 평가; 개선의 결여, 또는 악화; 징후 및 증상에 의해서 정리된 지속적 또는 악화한 심부전(HF) 및 개입의 필요(IV 요법의 개시 또는 증대, 순환 또는 환기의 기계적 지원, 수술적 개입, 한외여과, 혈액여과 또는 투석); 및 전-원인 사망률과 관련된 요소들로 이루어진 계층적 임상 종합결과의 변화를 평가한다. 임상 종합결과의 평가는 IV 유라리티드 주입 시작 후 6시간("h"), 24h 및 48h째에 수행될 것이다.

환자는, 해당 환자가 3개 시간 지점(6h, 24h 및 48h에)에서 모두 중도로 또는 현저히 개선되고 연구 약물 주입 시작 후 최초 48시간 동안 "악화"에 대한 기준을 만족하지 않는다면 "개선된" 것으로 분류될 것이다. 환자는, (48h 동안) 이들이 사망하거나; 최초 48h 동안 어떤 시간에서든 미리-명시된 개입이 필요한 악화한 HF를 경험하거나; 또는 3개 시간 지점(6h, 24h 또는 48h에) 중 어느 시기에 환자의 전반적 평가의 중도의 또는 현저한 악화를 경험했다면 "악화된" 것으로 분류될 것이다.

공통-1차 효능 종점 2는 이 시험의 전 기간 동안 무작위 후 추적 동안의 심혈관 사망률을 평가한다.

1차 안전성 종점:

연구 약물 주입 시작 후 30일째에 전-원인 사망률 및 심혈관 재입원

2차 종점:

- 베이스라인과 비교하여 치료 48h에 N-말단 프로 뇌 나트륨이뇨 펩티드(NT-프로 BNP)의 변화

- 연구 약물 주입 시작 후 90일째에 전-원인 사망률 및 심혈관 재입원

조사를 위한 종점:

- 1차 효능 종점의 구성요소:

a. 개선/비개선 및 악화/비악화 비율,

b. 생존 환자 비율,

c. 지속적 또는 악화한 심부전에 대해 개입이 필요한 환자 비율,

d. "중도로 또는 현저히 개선된" 환자 비율

- 연구 약물 주입 시작 후 60일 및 180일째에 전-원인 사망률 또는 심혈관 재입원의 조합된 위험

- 무엇을 먼저 고려하든, 연구 약물 주입 시작 또는 퇴원으로부터 최초 72h 동안 혈압("BP") 및 심박수의 변화

- 연구 약물 주입 시작 후 수 시간 내에 인덱스 입원일 길이

베이스라인과 비교하여 연구 약물 주입 후 48h에 신장 질환에서의 식이 변화("MDRD")에 의해서 평가된 사구체 여과율("GFR")의 변화.

포함 기준:

1) 18 내지 85세의 남성 및 여성.

2) ADHF로 인한 계획되지 않은 입원이나 응급실 방문. 급성 HF는 다음을 모두 포함하는 것으로 정의된다:

a) 지난 주 내에 악화된 누운 듯 않은 자세(30 내지 45도)에서 쉴 때 호흡곤란.

b) 흉부 엑스선에서 HF의 방사선적 증거.

c) BNP > 500 pg/mL 또는 NT-프로 BNP > 2000 pg/mL.

3) ADHF의 증상으로 인해 응급실/병원에서 의사에 의해 수행된 초기 임상 평가 후 12h 이내에 연구 약물의 주입을 시작할 수 있는 능력.

4) 증상의 자기-평가를 신뢰성 있게 수행할 수 있는 능력.

5) 수축기 혈압("SBP") ≥ 110 mmHg.

6) 응급처치(응급차, 응급실 또는 병원) 시작 후 어느 시기에 ≥ 40 mg(또는 이것의 등량)의 IV 푸로세미드(또는 동등한 이뇨제)를 포함해야 하는 ADHF에 대한 표준 백그라운드 요법(조사관에 의해서 결정)에도 불구하고 쉴 때의 지속적 호흡곤란. 무작위시 환자는 여전히 증상이 있어야 한다. 게다가, 환자는 무작위 전 적어도 2h 동안 이뇨제의 IV 볼루스를 받지 않았어야 하며, 진행중인 IV 주입의 주입 속도는 무작위 전 적어도 2h 동안 증가되거나 감소되지 않았어야 한다.

7) 연구의 목적과 위험을 이해하고, 보호된 건강 정보를 사용하기 위한 서명되고 날짜가 기입된 사전동의서와 위임서(국가 및 지역의 개인정보 규제에 따라서)를 제공할 수 있는 능력.

배제 기준:

1) 기지의 활성 심근염, 폐색성 비후성 심근병증, 선천적 심장 질환, 제한적 심근병증, 수축성 심막염, 또는 교정되지 않은 임상적으로 유의한 원발성 판막 질환.

2) > 5 μg/kg/분 용량의 도부타민 치료 또는 무작위시 BP의 지원을 위한 약물의 사용.

3) 무작위 전 7일 이내에 레보시멘단, 밀리논 또는 어떤 다른 포스포디에스터라아제 억제제 치료.

4) 무작위 전 30일 이내에 네시리티드 치료.

5) 스크리닝시 크레아티닌 클리어런스 < 30 mL/분/1.73㎡(MDRD 식에 의해서 측정).

6) 무작위 전 5일 이내에 계획된 관상동맥 재개통술(경피적 관상동맥 중재술 또는 관상동맥 우회 이식술).

7) 다음의 세 기준 중 어느 두 가지를 만족하는 급성 관상동맥 증후군의 임상적 진단:

a) 쉴 때의 연장된 흉부 통증 또는 가속된 앙기나 패턴;

b) 허혈이나 심근 손상을 표시하는 심전도("ECG") 변화;

c) 정상 상한의 3배를 초과하는 혈청 트로포닌.

8) 임상적으로 의심되는 ADHF의 급성 기계적 원인(예를 들어, 유두상 근육 파열). 이 진단은 영상이나 심장 카테터법에 의해서 확인될 필요는 없다.

9) 빈혈(헤모글로빈 < 9 g/dL 또는 헤마토크릿 < 25%).

10) 기지의 혈관염, 활성 감염성 심내막염 또는 폐렴, 급성 간염, 전신 염증성 반응 증후군 또는 패혈증을 포함하는 의심되는 감염.

11) 무작위 직전 체온 ≥ 38℃.

12) 호흡곤란 평가 또는 혈류역학 측정을 설명할 수 있는 능력을 방해할 수 있는, 급성 또는 만성 호흡 장애(예를 들어, 중증 만성 폐색성 폐질환) 또는 쉴 때 호흡곤란을 야기하기에 충분한 원발성 폐 고혈압.

13) 예상된 생존이 < 180일인 울혈성 심부전 이외의 다른 불치병.

14) 유라리티드에 대한 어떤 이전의 노출.

15) 나트륨이뇨 펩티드에 대한 기지의 알레르기.

16) 무작위 전 30일 이내에 시험용 임상 약물 시험에 참여.

17) 연구 프로토콜 참여 및 그에 대한 순응을 손상하기에 충분한 현재의 약물 중독 또는 만성 알코올중독.

18) 모유 수유중인 여성.

19) 무작위 전 12h 이내에 음성 소변 임신 분석의 기록은 없으나 분만 가능성이 있는 여성.

20) 조사관의 견해상 환자가 연구에 참여하는 것을 부적합하게 하는 어떤 상태.

21) 법률적 무능력 또는 제한된 법률적 능력.

22) 이식된 좌심실 보조 장치(LVAD).

조사용 의약 제품:

주사용 유라리티드. 나트륨이뇨 펩티드인 유라리티드는 표지된 10mL 바이알 안에 만니톨과 함께 동결건조된다(20mg 만니톨과 2.5mg 유라리티드)

기준 요법:

매칭 위약, 즉 맹검을 유지하기 위한 유라리티드 바이알과 동일한 바이알에 넣은 20mg 만니톨.

치료의 용량, 방식 및 기간:

무작위 배정된 위약 또는 유라리티드 15 ng/kg/분의 연속 IV 주입이 무작위 후 개시되어 48h 동안 계속될 것이다. 체중("BW")-조정 용량은 2.484 mg/일의 최대 총 일일 용량에 상응하는 BW > 115kg의 모든 환자에 대해 동일할 것이다.

유라리티드의 15 ng/kg/분의 용량은 이전 HF 환자 연구에서 15 ng/kg/분 주입의 24h 주입의 혈류역학 및 임상적 이점이 30 ng/kg/분의 것들과 유사했지만 유라리티드의 7.5 ng/kg/분 주입에서 관찰된 것들 보다는 우수했기 때문에 선택되었다. 15 ng/kg/분의 주입은 30 ng/kg/분의 주입보다 더 잘 관용되었다.

연구 설계:

모든 포함 및 배제 기준을 만족하는 ADHF 환자들이 48h 동안 유라리티드 15 ng/kg/분 또는 매칭 위약의 연속 IV 주입에 대해 1:1로 무작위화될 것이다. 게다가, 환자들은 임상적으로 나타낸 대로 혈관확장, 변력 및 이뇨를 위한 지원을 포함할 수 있는 모든 적절한 요법을 받을 수 있지만, 연구 의약의 효과를 명백히 하기 위해서, 조사관은 무작위 후 적어도 6시간 동안은 지속적 심부전에 대한 진단이나 개입을 할 수 없다. 게다가, 네시리티드, 레보시멘단, 밀리논 또는 어떤 다른 포스포디에스테라아제 억제제의 사용은 주입 시작 후 처음 72h 동안에는 허용되지 않는다.

모든 시간 지점은 "0시간"(t0)으로 칭해진 시간 지점에서의 연구 약물 주입의 시작을 말한다. 공통-1차 효능 종점 1은 주입 시작으로부터 6h, 24h 및 48h째에 평가될 것이다. 공통-1차 효능 종점 2는 무작위 후 추적 동안 평가될 것이다.

안전성 변수는 입원 동안 평가되고, 요법 시작 후 30일까지 부작용("AE") 및 심각한 부작용("SAE")이 평가될 것이다.

모든 환자는 심혈관 재입원 및 전-원인 사망률의 발생에 대해 30일째에는 병원 방문을 통해, 60일, 90일 및 180일째에는 전화 통화 추적을 통해서 평가될 것이다.

독립적 위원회:

1차 종점과 관련된 모든 결과는 독립적 임상 사례 위원회("CEC")에 의해 판정될 것이다. 게다가, 180일 추적 기간 동안에 기록된 모든 심혈관 입원 및 사망도 판정될 것이다.

독립적 데이터 및 안전성 모니터링 위원회("DSMB")가 모든 효능과 안전성 결과를 모니터할 것이고, 사망률에 대해서만 시험의 조기 종결을 권고할 수 있을 것이다. 그러나, 이 시험은 어느 1차 효능 종점에 대해서든 유리한 치료 효과에 대해서는 조기 종결하지 않는 것을 의도한다.

통계 분석

이 연구에 대한 공통-1차 효능 종점 1은 징후적 개선의 7-포인트 등급을 사용한 환자의 전반적 평가; 개선의 결여, 또는 악화; 미리-명시된 개입이 필요한 지속적 또는 악화한 HF; 및 전-원인 사망률과 관련된 요소들로 이루어진 계층적 종합결과 변량이다. 종합결과 변량은 IV 연구 약물 주입 시작 후 6h, 24h 및 48h째에 평가된다.

이 연구에 대한 공통-1차 효능 종점 2는 무작위 후 심혈관 사망률의 부재이다.

1차 안전성 변량은 30일까지 사망하거나 심혈관 재입원한 환자의 비율이다.

어느 1차 효능 종점과 안전성 종점이 만족되면 다음의 2차 종점이 계층적으로 시험될 것이다.

1. 치료 48h에 베이스라인으로부터 NT-프로 BNP의 변화.

2. IV 연구 약물 주입 시작 후 90일째에 전-원인 사망률 및 심혈관 재입원.

3. 90일째에 심혈관 사망률 비율.

환자가 6h, 24h 또는 48h째에 환자 전반적 평가에서 중도의 또는 현저한 개선이나 중도의 또는 현저한 악화를 보고한다면, 환자 전반적 평가가 의미 있게 변했다고 결론을 내리도록 한 변화된 증상 또는 증상들을 확인할 것이 환자에게 요청될 것이다. 개선이나 악화를 초래한 증상의 빈도가 두 치료군에서 비교될 것이다.

실시예 2

심장 미세혈관 내피세포("HCMEC")를 ADHF 환자의 혈장에서 발견된 여러 인자들(10μg/mL의 C-반응성 단백질, 10μg/mL의 TNF-알파, 10ng/mL의 IL-1β, 10pg/mL의 엔도텔린-1 및 20ng/mL의 갈렉틴-3)을 함유하는 조건부 환경("칵테일")에 30시간 동안 노출시켰다. 조건부 환경에 노출하는 동안 HCMEC를 상이한 시간 지점(2시간, 4시간, 6시간, 10시간 및 24시간)에서 유라리티드 또는 렐락신으로 처리했다. 실험 데이터를 위해 30시간째에 각 노출로부터 세포를 수거했다. 실험 판독은 세포자살, 총 단백질 니트로실화 및 락테이트 디하이드로게나아제("LDH") 분석을 포함했다. 결과는 도 1, 2 및 3에 제시된다.

도 1에 나타낸 데이터에서, DNA 단편화를 측정하는 ELISA(효소-결합 면역흡착 분석)를 수행함으로써 세포자살을 평가했다. 데이터는 유라리티드와 렐락신이 둘 다 칵테일-유도 세포자살을 감소시킨다는 것을 증명하며, 유라리티드가 렐락신보다 더 큰 감소를 보인다.

도 2에 나타낸 데이터는 퍼옥시아질산염에 의해서 야기된 번역 후 변형인 단백질 니트로실화에 관한 것이다. 퍼옥시아질산염(ONOO^-)은 산화질소(NO) 상에서 수퍼옥사이드 음이온(O₂ ^-)의 스캐빈징 작용으로부터 생기며, 후자의 생체이용률을 감소시킨다. 단백질 니트로실화는 핵심 혈관활성 인자들과 이들의 기능에 몇몇 해로운 효과를 갖는데, 예를 들어 프로스타시클린 신타아제는 니트로실화에 의해서 불활성화된다. 도 2에서 증명된 대로, 웨스턴 블롯팅에 의해서 단백질 니트로실화를 평가했으며, 결과는 모든 시간 지점에서 유라리티드의 항산화제 특성을 나타낸다.

도 3은 세포가 배양된 배지에 LDH 방출을 측정함으로써(분광광도법에 의해) 수행된 LDH 분석을 나타낸다. LDH는 막 손상(즉, 세포 사멸) 후 세포에 의해서 방출된 세포질 효소이다. 2시간째에 렐락신에서 세포 사멸이 증가한 것을 제외하고 관련된 차이는 보이지 않았다.

Claims (40)

1. 환자의 임상 평가 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법.
2. 제1 항에 있어서, 환자의 임상 평가 20시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1 항에 있어서, 환자의 임상 평가 16시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1 항에 있어서, 환자의 임상 평가 12시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제1 항에 있어서, 환자의 임상 평가 8시간 이내에 필요로 하는 환자에게 나트륨이뇨 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1 항에 있어서, 나트륨이뇨 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP), 네세리티드, C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP), 덴드로아스피스 나트륨이뇨 펩티드(DNP), 및 유로딜라틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제6 항에 있어서, 나트륨이뇨 펩티드는 네세리티드인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제6 항에 있어서, 나트륨이뇨 펩티드는 유라리티드인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제1 항에 있어서, 심혈관 징후는 심부전, 급성 심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 급성 비대상성 심부전, 심장내 비정상적 유체 축적, 심근 부종 및 호흡곤란인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제9 항에 있어서, 심혈관 징후는 급성 비대상성 심부전인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제1 항에 있어서, 나트륨이뇨 펩티드는 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제11 항에 있어서, 나트륨이뇨 펩티드는 약 12시간 내지 120시간의 시간 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 24시간 내지 약 96시간인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 24시간 내지 72시간인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 36시간 내지 60시간인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 40시간 내지 56시간인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 44시간 내지 52시간인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 46시간 내지 50시간인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제11 항에 있어서, 시간 기간은 약 48시간인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제8 항에 있어서, 유로딜라틴은 적어도 7.5 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제8 항에 있어서, 유로딜라틴은 7.5 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 15 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 30 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 45 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 60 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 100 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제12 항에 있어서, 유로딜라틴은 200 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제1 항에 있어서, 유로딜라틴은 약 48시간의 시간 기간 동안 15 ng/kg/분의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제1 항에 있어서, 혈관확장성 펩티드는 렐락신인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제1 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 심근 세포 사멸을 방지하거나 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
31. 제30 항에 있어서, 투여는 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 심근 세포 사멸을 방지하거나 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 심근 세포의 니트로실화를 방지하거나 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
33. 제32 항에 있어서, 투여는 C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 심근 세포의 니트로실화를 방지하거나 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
34. 심근 세포 사멸을 방지하거나 최소화하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드의 사용.
35. 제 34 항에 있어서, C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 심근 세포 사멸을 방지하거나 최소화하기 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
36. 심근 세포의 니트로실화를 방지하거나 최소화하기 위한 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드의 사용.
37. 제 36 항에 있어서, C-반응성 단백질, TNF-알파, IL-1β, 엔도텔린-1 또는 갈렉틴-3으로부터 선택된 하나 이상의 인자의 존재하에 심근 세포의 니트로실화를 방지하거나 최소화하기 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
38. 환자의 임상 평가 24시간 이내에 필요로 하는 환자에서 심혈관 징후를 치료하기 위한 의약의 제조에서 나트륨이뇨 펩티드, 이뇨 펩티드 또는 혈관확장성 펩티드의 사용.
39. 환자의 임상 평가 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 유라리티드를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법.
40. 환자의 임상 평가 24시간 이내에 필요로 하는 환자에게 렐락신을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 징후를 치료하는 방법.
    

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