HRP960288A2

HRP960288A2 - Aromatic compounds

Info

Publication number: HRP960288A2
Application number: HR9606831.7A
Authority: HR
Inventors: Gloria Anne Breault
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 1998-02-28
Also published as: EP0835246A1; CZ290923B6; US5994353A; ES2165505T3; BG63777B1; NO311129B1; AR004495A1; ATE207468T1; DE69616323T2; HRP960288B1; NO975985D0; HUP9802317A3; CA2220925A1; BR9608956A; DE69616323D1; HUP9802317A2; WO1997000863A1; NO975985L; DK0835246T3; EP0835246B1

Description

Ovaj izum odnosi se na nove aromatske spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju korisna farmaceutska svojstva. Potanje, spojevi izuma su antagonisti učinaka pojačanja boli E-tipa prostaglandina. Izum se također odnosi na postupak za proizvodnju aromatskih spojeva i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na nove farmaceutske sastave koji ih sadrže i na upotrebu spojeva za ublažavanje bola.

Spojevi izuma korisni su kod liječenja blagog do umjerenog bola kao što je bol koji prati složena stanja (kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis), postoperativni bolovi, bolovi nakon porođaja, bolovi povezani s dentalnim uvjetima (kao što je dentalni karijes i gingivitis), bolovi koji su povezani s upalama (uključiv opekline od sunca), liječenje koštanih poremećaja (kao osteoporoze, maligne hiperkalcemije i Pagertove bolesti), bolova povezanih sa sportskim povredama i iščašenjima i svih drugih bolnih stanja u kojima potpunu ili djelomičnu patofiziološku ulogu imaju E-tipovi prostaglandina.

Nesteroidni anti-inflamacijski lijekovi (NSAIDS, e, non-stereoidal anti-inflammatory drugs) i opijati glavni su razredi lijekova za ublažavanja blažih do umjerenih bolova. Međutim, oba razreda imaju neželjene sporedne efekte. Za NSAIDS se zna da uzrokuju gastrointestinalnu iritaciju, a za opijate se zna da izazivaju ovisnost.

Mi smo sada pronašli razred spojeva strukturno drugačiji od NSAIDS-a i opijata, a korisni su kod ublažavanja blagih do umjerenih bolova.

Spojevi izuma mogu također imati i anti-inflamacijska, antipiretička i anti-dijaretična svojstva i biti učinkoviti u drugim uvjetima kod kojih prostaglandin E2(PGE2) ima potpunu ili djelomičnu patofiziološku ulogu.

U skladu s izumom dati su spojevi formule I

[image]

u kojoj:

A je po potrebi supstituirani fenil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, tienil, tiazolil, oksazolil ili tiadiazolil koji ima najmanje dva susjedna ugljikova atoma u prstenu;

pod uvjetom da su -CH(R3)N(R2) B-R1 i -OR4 skupine smještene na ugljikovim atomima prstena jedna prema drugoj u 1,2 odnosu i da atom prstena smješten u orto položaju prema veznoj skupini -OR4 (i zbog toga u položaju 3 prema veznoj skupini -CHR3NR2) nije supstituiran;

B je po potrebi supstituirani fenil, piridil, tiazolil, oksazolil, tienil, tiadiazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil ili pirimidil;

R je smješten na prstenu B u 1,3 ili 1,4 odnosu prema veznoj skupini -CH(R3)N(R2) i on je karboksi, karboksiC1-3-alkil, tetrazolil, tetrazolilC1-3alkil, tetronična kiselina, hidroksamična kiselina, sulfonska kiselina, ili R1 ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik ili C1-6alkil, a Ral je vodik, C1-6alkil (po potrebi supstituiran s halogenim, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi ili C1-4alkoksikarbonilom), C2-6alkenil (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinil (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1), karboksifenil, petero- ili šesteročlani heterociklilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heterociklilC1-3alkil petero- ili šesteročlani heterociklil, petero- ili šesteročlani heteroaril, ili Ra i Ral zajedno s amidnim dušikom na kojeg su vezani (NRaRal) tvore ostatak amino kiseline ili njen ester ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-6alkil (po potrebi supstituiran s halogenim, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, ili C1-4alkoksikarbonilom), C2-6alkenil (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinil (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1), petero-ili šesteročlani heterociklilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heteroarilC1-3alkil, fenilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heterociklil, petero- ili šesteročlani heteroaril, ili fenil;

pri čemu bilo koja heterociklilna ili heteroarilna skupina u Ral je po potrebi supstituirana s halogenim, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi ili C1-4alkoksi-karbonilom, a bilo koja fenilna, heterociklilna ili heteroarilna skupina u Rb je po potrebi supstituirana s halogenim, trifluormetilom, nitro, hidroksi, amino, cijano, C1-6alkoksi, C1-6alkilS(O)p, (p je 0, 1 ili 2), C1-6alkilkarbamoilom, C1-4alkilkarbamoilom, di (C1-4alkil)-karbamoilom, C2-6alkenilom, C2-6alkinilom, C1-4alkoksi-karbonilamino, C1-4alkanoilamino, C1-4alkanoil (N-C1-4alkil)-amino,

C1-4alkansulfonamido, benzensulfonamido, amino-sulfonilom, C1-4alkilaminosulfonilom, di (C1-4alkil) amino-sulfonilom, C1-4alkoksikarbonilom, C1-4alkanoiloksi, C1-6alkanoilom, formilC1-4alkilom, hidroksiaminoC1-6alkilom, C1-4alkoksiiminoC1-6al kilom ili C1-6alkilkarbamoilamino; ili R1 ima formulu -SO2N(Rc)Rcl u kojoj Rc je vodik ili C1-4alkil, a Rcl je vodik ili C1-4alkil;

ili R1 ima neku od formula (IA), (IB) ili (IC):

[image]

u kojoj X je CH ili dušik, Y je kisik ili sumpor, Y je kisik ili NRd, a Z je CH2, NRd ili kisik pod uvjetom da nema više od jednog kisika u prstenu i da se u prstenu nalaze najmanje dva heteroatoma i Rd je vodik ili C1-4alkil;

R2 je vodik, C1-6alkil, po potrebi supstituiran s hidroksi, cijano ili trifluormetilom, C2-6alkenilom (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinilom (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1); fenil-C1-3-alkilom ili piridil-C1-3-alkilom;

R3 je vodik, metil ili etil;

R4 je po potrebi supstituirani: C1-6alkil, C3-7ciklo-alkilC1-3alkil ili C3-7cikloalkil;

i N-oksidi od -NR2 gdje su kemijski mogući;

i S-oksidi prstenova koji sadrže sumpor gdje su kemijski mogući;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri ili amidi koji mogu hidrolizirati in vivo;

osim 2-[2-metoksibenzilamino]piridin-5-karboksilne kiseline, 4-[2-metoksibenzilamino]benzojeve kiseline, 5-[2, 3-dimetoksibenzilamino]-2-klor-3-aminosulfonil benzojeve kiseline i 5-[2,5-dimetoksibenzilamino]-2-hidroksibenzojeve kiseline.

Petero- ili šesteročlani heteroarilni prsten je monociklički arilni prsten koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, gdje 1, 2 ili 3 atoma prstena mogu biti odabrana između dušika, kisika ili sumpora.

Petero- ili šesteročlani zasićen ili djelomično zasićen heterociklički prsten ima 5 ili 6 atoma u prstenu, gdje 1, 2 ili 3 atoma prstena mogu biti odabrana između dušika, kisika ili sumpora.

Posebno petero- ili šesteročlani monociklički heteroarilni prstenovi uključuju pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izooksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, furil i oksazolil.

Posebno petero- ili šesteročlani zasićeni ili djelomično zasićen heterociklički prstenovi uključuju pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil.

Pojedinačni supstituenti za ugljikove atome u A heteroarilnim ili heterocikličkim prstenovima uključuju halogen, trifluormetil, nitro, hidroksi, amino, C1-4alkil-amino, diC1-4alkilamino, cijano, C1-6alkoksi, C1-6alkilS(O)p-(p je 0, 1 ili 2), C1-6alkil (po potrebi supstituiran s hidroksi, amino, halogenim, nitro ili cijano), CF3S(O)p-(p je 0, 1 ili 2), karbamoil, C1-4alkilkarbamoil, di(C1-4-alkil)karbamoil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-4alkoksi-karbonilamino, C1-4alkanoilamino, C1-4alkanoil (N-C1-4alkil)-amino, C1-4alkansulfonamido, benzensulfonamido, amino-sulfonil, C1-4alkilaminosulfonil, C1-4alkanilaminosulfonil, di (C1-4alkil) amino-sulfonil, C1-4alkoksikarbonil, C1-4-alkanoiloksi, C1-6alkanoil, formilC1-4alkil, trifluor-C1-4alkilsulfonil, hidroksiiminoC1-6alkil, C1-4alkoksiimino-C1-6alkil i C1-6alkilkarbamoilamino.

Tamo gdje se dušikov atom prstena u A može supstituirati, a da se time ne kvaternizira, on je nesupstituiran ili je supstituiran sa C1-4alkilom.

Posebni supstituenti za ugljikove atome prstena u B uključuju halogen, trifluormetil, nitro, hidroksi, C1-6-alkoksi, C1-6alkil, amino, C1-4alkilamino, di (C1-4alkil)-amino, cijano, C1-6alkilS(O)p-(p je 0, 1 ili 2), karbamoil, C1-4alkilkarbamoil i di (C1-4alkil) karbamoil.

Tamo gdje se dušikov atom prstena u B može supstituirati a da se time ne kvaternizira, on je nesupstituiran ili je supstituiran sa C1-4alkilom.

Pojam alkila, kako se ovdje rabi, uključuje supstituente ravnog lanca i razgranatog lanca, na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil i izobutil, a funkcionalne skupine na alkilnim lancima mogu biti bilo gdje na lancu, na primjer hidroksiiminoC1-6alkil, uključuje 1-(hidroksiimino)propil i 2-(hidroksiimino)propil.

C1-6alkil supstituiran s halogenim uključuje trifluor-metil.

Ostaci amino kiselina nastali od Ra i Ral zajedno s dušikom na kojeg su vezani uključuju ostatke (-NHCH(R)COOH) izvedene od amino kiselina nastalih prirodnim ili neprirodnim putem. Primjeri prikladnih amino kiselina uključuju glicin, alanin, serin, treonin, fenilalanin, glutaminsku kiselinu, tirozin, lizin i dimetilglicin.

Prikladni prstenasti sistemi formula (IA), (IB) ili (IC) uključuju 5-okso-4,5-dihidro-1, 2, 4-oksadiazol-3-il, 3-okso-2, 3-dihidro-1, 2, 4-oksadiazol-5-il, 3-tiokso-2,3-dihidro-1, 2, 4-oksadiazol-5-il, 5-okso-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oksadiazol-2-il, 5-okso-4,5-dihidro-1 ,2, 4-triazol-3-il, 5-tiokso-4, 5-dihidro-1, 3,4-oksadiazol-2-il, 1, 3,4-oksadi-azol-2-il, 3-hidroksi-2-metilpirazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidroizoazol-5-il, 5-okso-1, 5-dihidroizoksazol-3-il i 5-okso-2, 3-dihidropirazol-3-il.

Primjeri C1-6alkoksikarbonila su metoksikarbonil, etoksikarbonil i t-butoksikarbonil; primjeri karboksiC1-3-alkila su karboksimetil, 2-karboksietil, 1-karboksietil i 3-karboksipropil; primjeri C1-6alkoksikarbonilC1-3alkila su metoksikarbonilmetil, etoksikarbonilmetil i metoksi-karboniletil; primjeri tetrazolilC1-3alkila su tetrazolil-metil i 2-tetrazoliletil; primjeri za C1-4alkoksi jesu metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi; primjeri C2-6-alkenila su vinil i alil; primjeri C2-6alkinila su etinil i propinil; primjeri C1-4alkanoila su formil, acetil, propionil i butiril; primjeri za halogen jesu fluor, klor, brom i jod; primjeri za C1-4alkilamino jesu metilamino, etilamino, propilamino i izopropilamino; primjeri za di-(C1-4alkil)amino jesu dimetilamino, dietilamino i etil-metilamino; primjeri C1-6alkilS(O)p- jesu metiltio, metilsulfinil i metilsulfonil; primjeri C1-4alkilkarbamoila su metilkarbamoil i etilkarbamoil; primjeri di(C1-4-alkil)karbamoila su dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i etilmetilkarbamoil; primjeri C1-6alkila su metil, etil, propil i izopropil; primjeri za C1-4alkoksikarbonilamino su metoksikarbonilamino i etoksikarbonilamino; primjeri za C1-4alkanoilamino jesu acetamido i propionamido; primjeri za C1-4alkanoil (N-C1-4alkil) amino jesu N-metilacetamido i N-metilpropionamido; primjeri za C1-4alkansulfonamido jesu metansulfonamido i etansulfonamido; primjeri C1-4alkil- aminosulfonila su metilaminosulfonil i etilaminosulfonil; primjeri di (C1-4alkil) aminosulfonila su dimetilamino-sulfonil, dietilaminosulfonil i etilraetilaminosulfonil; primjeri za C1-4alkanoiloksi su acetiloksi i propioniloksi; primjeri formilC1-4alkila su formilmetil i 2-formiletil; primjeri hidroksiirainoC1-6alkila su hidroksiiminometil i 2-(hidroksiimino) etil; i primjeri C1-4alkoksiiminoC1-6alkila su metoksiiminonietil, etoksiiminometil i 2-(metoksiimino)-etil.

Podrazumijeva se da kad spojevi formule I sadrže kiralno središte spojevi prema izumu mogu postojati i izolirati se u optički aktivnom ili racemičnom obliku. Izum uključuje svaki optički aktivan ili racemičan oblik spoja formule I koji ima svojstva ublažavanja bolova. Sinteze optički aktivnih oblika mogu se provesti standardnim postupcima organske kemije dobro poznatim u struci, na primjer, rastavljanjem racemičnog oblika, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala ili asimetričnim sintezama. Također se smatra da određeni spojevi formule I mogu postojati kao geometrijski izomeri. Izum uključuje svaki geometrijski izomer spoja formule I koji ima svojstva ublažavanja bolova.

Također se podrazumijeva da stanoviti spojevi prema ovom izumu mogu postojati kao solvati, na primjer hidrati, kao i u nesolvatiziranim oblicima. Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća sve takove solvatne oblike koji imaju svojstvo ublažavanja bola.

Porazumijeva se, nadalje, da ovaj izum obuhvaća tautomere spojeva formule (I).

Ponajprije A je po potrebi supstituirani fenil, naftil, tiadiazolil, tienil, piridil ili pirimidil.

Ponajprije B je po potrebi supstituirani piridil, fenil, tiadiazolil, tienil, piridazinil ili oksazolil.

Još bolje, A je po potrebi supstituirani fenil ili tienil.

Još bolje, B je po potrebi supstituirani piridil, fenil, tienil, piridazinil ili tiazolil.

Naročito, A je po potrebi supstituirani fenil.

Naročito, B je po potrebi supstituirani pirid-2,5-diil, piridazin-3,6-diil, fen-1,4-diil ili tien-2,5-diil.

Još bolje, B je po potrebi supstituirani piridazin-3,6-diil ili pirid-2,5-diil.

Najbolje, B je piridazinil.

Ponajprije, proizvoljni supstituenti za prsten ugljikovih atoma u A jesu halogen, nitro, trifluormetil, cijano, amino, C1-6alkoksi, karbamoil, C1-4alkilkarbamoil, di (C1-4alkil) karbamoil, C1-4alkanoilamino, C1-6alkilS(O)p-, C1-4alkansulfonamido, benzensulfonamido, C1-6alkanoil, C1-4-alkoksiiminoC1-4alkil i hidroksiiminoC1-4alkil.

Ponajprije, ako je A šesteročlani prsten, A je nesupstituiran ili je supstituiran u položaju 4 u odnosu prema skupini -OR4.

Ponajprije, proizvoljni supstituenti za prsten ugljikovih atoma u B jesu halogen, trifluormetil, C1-4-alkil, amino, C1-4-alkilamino, di-C1-4-alkilamino, nitro, hidroksi, C1-6alkoksi i cijano.

Ponajprije A je nesupstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom.

Još bolje, A je nesupstituiran ili je supstituiran s bromom, metansulofonilom, fluorom ili klorom.

Još bolje, A nesupstituiran ili je supstituiran s bromom ili klorom.

Ponajprije, B je nesupstituiran ili je supstituiran s jednim supstituentom.

Najbolje, B je nesupstituiran.

Ponajprije R1 je karboksi, karbamoil ili tetrazolil ili R1 ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik ili C1-6-alkil, a Ral je C1-6alkil po potrebi supstituiran s hidroksi, C2-6alkenil, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-pirolidinil, piridilC1-3alkil ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je po potrebi supstituirani C1-6-alkil, fenil, ili petero- ili šesteročlan heteroaril.

Naročito, R1 je karboksi, tetrazolil ili ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik, a Ral je C1-6alkil po potrebi supstituiran s hidroksi ili piridilmetilom, ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-6alkil (po potrebi supstituiran s hidroksi ili fluorom), fenil (po potrebi supstituiran s acetamido), izoksazolil (po potrebi supstituiran s metilom), ili 1,3,4-tiadiazolil (po potebi supstituiran s acetamido).

Još bolje, R1 je karboksi, tetrazolil ili ima formulu -CONHRal u kojoj Ral je piridilmetil ili C1-6alkil po potrebi supstituiran s hidroksi, ili ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-4alkil, 3,5-dimetilizoksazol-4-il ili 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il.

U drugom slučaju R1 je karboksi, karbamoil ili R1 ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik ili C1-6alkil, a Ral je C1-6alkil po potrebi supstituiran s hidroksi, C2-6alkenil, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-pirolidinil, piridilC1-3-alkil ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-6alkil ili fenil.

Ponajprije, R2 je vodik, metil, etil, 2,2,2-trifluor-etil, cijanometil, alil ili 3-propinil.

Još bolje, R2 je vodik, metil, etil ili propil. Ipak još bolje, R2 je vodik ili etil.

Najbolje, R2 je etil.

Ponajprije, R3 je vodik.

Ponajprije, R4 je po potrebi supstituiran s halogenim, hidroksi, C1-4alkoksi, amino, karboksi, C1-4alkilS(O)p-(p je 0, 1 ili 2), karbamoilom, trilfuormetilom, okso ili cijano.

Ponajprije, R4 je po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili bromom.

Najbolje, R4 je po potrebi supstituiran s fluorom, trifluorommetilom, cijano ili hidroksi.

Ponajprije R4 je C1-4alkil, C1-4cikloalkil, ili C3-6-cikloalkilmetil.

Najbolje, R4 je propil, izobutil, butil, 2-etilbutil, 2(R)-metilbutil, 2(S)-metilbutil, 2, 2,2-trifluormetil, ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, ciklopropil ili ciklopentil.

Najbolje, R4 je propil, izobutil, butil, 2-etilbutil, ciklopentil, ciklopropilmetil ili ciklopropil.

Razred spojeva formule (II) kojem se daje prednost je

[image]

u kojoj

R1 i R2 su kao gore definirani, R4 je C1-4alkil, C3-6-cikloalkil ili C3-6cikloalkimetil, R5 je vodik ili kako je gore definirano za supstituiente ugljikovih atoma u prstenu A, i B je fenil, tienil, piridazinil, piridil ili tiazolil.

Podrazumijeva se, ako određeni gore definirani spojevi formule (I) mogu postojati u optički aktivnim ili racemičnim oblicima, zbog spojeva formule (I) koji sadrže asimetričan ugljikov atom, izum u svoju definiciju aktivnog sastojka uključuje svaki takav optički aktivan ili racemičan oblik koji ima svojstva ublažavanja bola. Sinteza optički aktivnih oblika može se provesti standardnim postupcima organske kemije koji su dobro poznati u struci, na primjer sistezom od optički aktivnih polaznih materijala ili rastavljanjem racemičnog oblika. Slično, svojstva ublažavanja bola mogu se ocijeniti primjenom standardnih laboratorijskih postupaka navedenih u nastavku.

Ester spoja formule (I), koji može hidrolizirati in vivo, i koji sadrže karboksi ili hidroksi skupinu, je, na primjer, farmaceutski prihvatljiv ester koji hidrolizira u ljudskom ili životinjskom tijelu i tvori izvor kiseline, na primjer, farmaceutski prihvatljiv ester nastao od kiseline s (1-6C)alkoholom kao što je metanol, etanol, etilenglikol, propanol ili butanol, ili s fenolom ili benzilalkoholom kao što je fenol ili benzilalkohol ili supstituirani fenol benzilalkohol pri čemu supstituent je, na primjer, halogen (kao fluor ili klor), (1-4C)alkil (kao metil) ili (1-4C)alkoksi (kao etoksi) skupina. Ovaj pojam također uključuje α-aciloksialkil estere i odnosi se na spojeve koji se raspadaju u izvor hidroksilne skupine. Primjeri α-aciloksialil estera uključuju acetoksi-metoksi-karbonil i 2, 2-dimetil-propionil-oksi-metoksi-karbonil.

Ester spoja formule (I), koji može hidrolizirati in vivo, i koji sadrže hidroksi skupinu, je, na primjer, farmaceutski prihvatljiv ester koji hidrolizira u ljudskom ili životinjskom tijelu i tvori izvor alkohola. Ovaj pojam uključuje anorganske estere kao što su fosfatni esteri i α-aciloksialkil esteri i odnosi se na spojeve koji hidrolizom estera in vivo raspadaju i daju izvor hidroksilne skupine. Primjeri α-aciloksialil estera uključuju acetoksi-metoksi i 2,2-dimetil-propionil-oksi-metoksi. Izbor skupina koje tvore estere koji mogu hidrolizirati in vivo za hidroksi skupinu uključuje alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituirani benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (da se dobije karbonatni ester), dialkilkarbamoil i N-(dialkilaminoetil)-N-alkil-karbamoil(da se dobiju karbamati), dialkilaminoacetil i karboksiacetil.

Prikladna značenja za amide spojeva formule I koji mogu hidrolizirati in vivo i koji sadrže karboksi skupinu jesu, na primjer, N-(1-6C)alkil ili N,N-di(1-6C) alkil amidi kao N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil ili N,N-dietil amid.

Prikladna farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) je, na primjer, kiselinska adicijska sol spoja formule (I) koji je dovoljno bazičan, na primjer, za tvorbu kiselinske adicijske soli s anorganskom ili organskom kiselinom kao što je solna, brornovodična, sumporna, trifluoroctena, limunska ili maleinska kiselina; ili, na primjer, sol spoja formule (I) koja je dovoljno kisela za, na primjer, tvorbu soli s alkalnim ili zemno alkalnim metalom kao što je kalcijeva ili megnezijeva sol, ili aminijeva sol, ili sol s organskom bazom kao što je metilamin, dimetilamin, trimetilamin, piperidin, morfolin ili tris-(2-hidroksietil)amin.

U daljnjem aspektu izum osigurava postupak za pripravu spojeva formule (I) ili farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihovih amida, ili estera koji mogu hidrolizirati in vivo, koji uključuje deprotekciju spoja formule (III):

[image]

u kojoj R9 je R1 ili zaštićeni R1, R7 je R2 ili zaštićeni R2, a R3, A i B su kao gore definirani, i bilo koji od proizvoljnih supstituenata su proizvoljno zaštićeni i prisutna je najmanje jedna zaštitna skupina; i zatim ako je potrebno:

i) pripravu farmaceutski prihvatljive soli;

ii) pripravu estera ili amida koji može hidrolizirati in vivo;

iii) pretvorbu jednog proizvoljnog supstituenta u drugi proizvoljni supstituent.

Zaštitne skupine mogu se odabrati iz bilo koje skupine opisane u literaturi ili poznate stručnjaku, a koja je prikladna za zaštitu dotične skupine, i može se uvesti uobičajenim metodama.

Zaštitne skupine mogu se ukloniti bilo kojim uobičajenim postupkom opisanim u literaturi ili poznatim stručnjaku, a koji je prikladan za uklanjanje dotične zaštitne skupine, kao što su metode koje su bile odabrane za učinkovito uklanjanje zaštitne skupine s minimalnim smetnjama prema skupinama bilo gdje u molekuli.

Prikladna zaštitna skupina za hidroksilnu skupinu je, na primjer, arilmetilna skupina (naročito benzil), tri-(1-4C)alkilsililna skupina (naročito trimetilsilil ili terc.-butildimetilsilil), arildi-(1-4C)alkilsililna skupina (naročito dimetilfenilsilil), diaril-(1-4C)alkilsililna skupina (naročito terc.butildifenilsilil), (1-4C)alkilna skupina (naročito metil), (2-4C)alkenilna skupina (naročito alil), (1-4C)alkoksimetilna skupina (naročito metoksimetil) ili tetrahidropiranilna skupina (naročito tetrahidropiran-2-il). Uvjeti deprotekcije za gornje zaštitne skupine nužno se razlikuju ovisno o izboru zaštitne skupine. Tako, na primjer, arilmetilnu skupinu, kao što je benzilna skupina, može se odstraniti, na primjer, hidriranjem preko katalizatora kao paladija na ugljenu. Alternativno, trialkilsililnu ili arildialkil-silinu skupinu, kao što su terc.butildimetilsililna ili diemtilfenilsililna skupina, može se ukloniti, na primjer, obradom s prikladnom kiselinom kao što je solna, sumporna, fosforna ili trifluoroctena kiselina, ili s fluoridom alkalnog metala ili amonija, kao što je natrijev fluorid ili ponajprije tetrabutilaminijev fluorid. Alternativno, alkilnu skupinu može se ukloniti, na primjer, obradom sa (1-4C)alkilsulfidom alkalnog metala kao što je natrijev tioetoksid ili, na primjer, obradom s diarilfosfidom alkalnog metala kao što je litijev difenilfosfid ili, na primjer, obradom s trihalidom bora ili aluminija kao što je borov tribromid. Alternativno, (1-4C) alkoksimetilnu skupinu ili tetrahidropiranilnu skupinu može se ukloniti, na primjer, obradom s prikladnom kiselinom kao što je solna ili trifluoroctena kiselina.

Alternativna prikladna zaštitna skupina za hidroksilnu skupinu je, na primjer, acilna skupina, na primjer, (2-4C)alkanoilna skupina (naročito acetil), ili aroilna skupina (naročito benzoil). Uvjeti deprotekcije za gornje zaštitne skupine bit će nužno različiti ovisno o izboru zaštitne skupine. Tako, na primjer, acilnu skupinu, kao što je alkanoilna ili aroilna skupina, može se ukloniti, na primjer, hidrolizom s prikladnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primjer litijev ili natrijev hidroksid.

Prikladna zaštitna skupina za amino, imino ili alkilamino skupinu je, na primjer, acilna skupina, na primjer (2-4C)alkanoilna skupina (naročito acetil), (1-4C)alkoksikarbonilna skupina (naročito metiloksikarbonil, etoksikarbonil ili terc.butoksikarbonil), arilmetoksi-karbonilna skupina (naročito benziloksikarbonil) ili aroilna skupina (naročito benzoil). Uvjeti deprotekcije za gornje zaštitne skupine bit će nužno različiti ovisno o izboru zaštitne skupine. Tako, na primjer, acilnu skupinu kao što je alkanoilna, alkoksikarbonilna ili aroilna skupina može se ukloniti, na primjer, hidrolizom s prikladnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primjer litijev ili natrijev hidroksid. Alternativno, acilnu skupinu kao što je terc.butoksikarbonilna skupina može se ukloniti, na primjer, obradom s prikladnom kiselinom kao što je solna, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluoroctena kiselina, a arilmetoksikarbonilnu skupinu, kao što je benziloksikarbonilna skupina, može se ukloniti, na primjer, hidriranjem preko katalizatora kao što je paladij na ugljenu.

Prikladna zaštitna skupina za karboksi skupinu je, na primjer, skupina za esterifikaciju, na primjer (1-4C)-alkilna skupina (naročito metil ili etil) koja se može ukloniti, na primjer, hidrolizom s prikladnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primjer litijev ili natrijev hidroksid; ili, na primjer, terc.butilna skupina koju se može ukloniti, na primjer, obradom s prikladnom kiselinom kao što je solna, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluoroctena kiselina.

U drugom slučaju spojevi formule (I) ili (III) mogu se pripremiti:

a) redukcijom spoja formule (IV)

[image]

b) ako je B aktivirani heterocikl i R7 je vodik ili C1-6alkil, rekacijom spoja formule (V) sa spojem formule (VI):

[image]

c) reakcijom spoja formule (VII) sa spojem formule (VIII):

[image]

d) pretvorbom X2 u R6 u spoj formule (IX):

[image]

e) ako R7 nije vodik, reakcijom spoja formule R7X3 sa spojem formule (X):

[image]

f) reakcijom spoja formule (XI) sa spojem formule (XII):

[image]

g) reakcijom spoja formule (XIII) sa spojem formule (XIV):

[image]

h) reakcijom spoja formule (XV) sa spojem formule X7R4:

[image]

pri čemu R3, R4, R7, R9, A i B su kao gore definirani,

X i X1 su otpusne skupine, X2 je prekurzor za R7, X3 je otpusna skupina, X4 je reakcijska skupina koja se može aktivirati, X5 je otpusna skupina, X6 je aktivacijska skupina i X7 je otpusna skupina; i zatim po potrebi:

i) uklanjanje bilo koje zaštine skupine;

ii) priprava farmaceutski prihvatljive soli;

iii) priprava estera ili amida koji može hidrolizirati in vivo;

(iv) pretvorba jednog proizvoljnog supstituenta u drugi proizvoljni supstituent.

Pojedinačna značenja za zaštine skupine uključuju halogen, na primjer klor, brom i jod, sulfonate, na primjer tosilat, p-brombenzensulfonat, p-nitrobenzen-sulfonat, metansulfonat i triflat ili fosforne estere kao diarilfosforni ester.

Spojevi formule (IV) mogu se reducirati upotrebom sredstva kao što je natrijev borhidrid ili natrijev cijanoborhidrid. Spojevi formule (IV) mogu se proizvesti reakcijom spoja formule (VII) sa spojem formule (XV)

[image]

u kojoj A, R3 i R4 su kao gore definirani.

Reakcija između spojeva formule (VII) i (XV) može se provesti pod standardnim uvjetima, poznatim u praksi za tvorbu imina (Schiffova baza), koji se može reducirati in situ. Na primjer tvorba imina i redukcija in situ može se provesti u inertnom otapalu kao što je toluen, ili tetrahidrofuran, u prisutnosti redukcijskog sredstva kao što je natrijev cijanoborhidrid (NaCNBH3) pod kiselim uvjetima (Synthesis 135, 1975; Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201, 979).

Spojevi formule (V) i (VI) mogu međusobno reagirati pod standardnim uvjetima, na primjer u aprotičkom otapalu kao što je DMF, u prisutnosti slabe baze, u temperaturnom području od sobne temperature do 180°C. Prikladna značenja za X uključuju halogen, tosilat, mesilat i triflat. Naročito, X je klor ili brom.

Spojevi formula (VII) i (VIII) mogu međusobno reagirati u aprotičkom otapalu kao što je DMF, u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili natrijev hidrid i u temperaturnom području od 0°C do 100°C. Prikladno značenje za X1 uključuje halogen, tosilat, mesilat i triflat. Naročito, X1 je brom.

Prekurzor za R7 je skupina koja se može pretvoriti u R7.

Pojedinačna značenja za X2 uključuju cijano, karbamoil, alkoksikarbonil, karboksi i aktiviranu karboksi skupinu kao što su kiseli kloridi i aktivirani esteri.

Cijano skupina može se pretvoriti u tetrazolni prsten reakcijom, na primjer, s amonijevim ili kositrenim azidom u aprotičnom otapalu kao što je DMF, u temperaturnom području od 100°C do 130°C. Daljnje informacije o sintezi tetrazola mogu se naći u S. J. Wittenberger i B.L. Donner JOC, 1993, 58, 4139-4141; BE Huff i sur., Tet. Lett, 1993, 50, 8011-8014; i J.V. Duncia i sur., JOC 1991, 56, 2395-2400.

Alkoksikarbonil se može pretvoriti u karboksi skupinu kiselom ili bazičnom hidrolizom. Bazična hidroliza može se provesti, na primjer, u organskom otapalu kao što je metanol ili THF, u temperaturnom području od sobne temperature do 100°C, u prisutnosti natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida.

Kisela hidroliza može se provesti, na primjer, u čistoj mravljoj kiselini ili čistoj trifluoroctenoj kiselini, po potrebi u inertnom organskom otapalu kao što je diklormetan.

Alkoksikarbonilna ili aktivirana karbonilna skupina, kao što je kiselinski klorid ili aktivirani ester, ili acilna skupina kao što je alkanoilna skupina, može se pretvoriti u amidnu skupinu reakcijom s odgovarajućim aminom u inertnom otapalu kao što je IMF ili diklormetan, u temperaturnom području od 0°C do 150°C, ponajprije blizu sobne temperature, u prisutnosti baze kao što je trietilamin.

Spojevi formule (X) i R7X3 mogu međusobno reagirati u aprotičkom otapalu kao što je DMF, u prisutnosti baze kao što je natrijev karbonat ili natrijev hidrid. Prikladna značenja za X3 su halogen, tosilat, mesilat i triflat, a naročito halogen kao što je jod.

Reakcija između spojeva formule (X) i (XI) obično se provodi pod blagim uvjetima poznatim za Mitsunobu reakciju, na primjer u prisutnosti di(C1-4alkil)azo-karboksilata i trifenilfosfina ili 11, 11-(azodikarbonil)-dipiperidina i tributilfosfina (Tet. Lett. 34, 1993, 1639-1642) u inertnom otapalu kao što je toluol, benzen, tetrahidrofuran ili dietileter, naročito toluen. Primjeri aktivacijskih skupina koje se mogu ukloniti jesu terc.butiloksikarbonil i trifluoracetil.

Spojevi formule (XIII) i (XIV) općenito međusobno reagiraju u prisutnosti jake baze kao što je natrijev hidrid, litijev diizopropilamin ili LiN(SiMe3)2, u DMF-u ili eterskom otapalu kao što je etileter ili THF u temperaturnom području od -78°C do sobne temperature. Prikladna značenja za X5 jesu halogen, na primjer, metansulfonat do tosilata. Primjeri aktivacijskih skupina za X6 uključuju terc.butiloksikarbonil, halogen i trifluoracetil.

Reakcija između spojeva formule (XV) i X7R4 može se provesti u inertnom organskom otapalu kao što je aceton ili DMF, u temperaturnom području od sobne temperature do 60°C, u prisutnosti blage baze. Prikladne otpusne skupine uključuju tosilat, mesilat, triflat i halogen, na primjer klor ili brom. Na primjer, ako X7 je brom, (XV) i X7R4 reagiraju međusobno u DMF-u pri sobnoj temperaturi u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat. Alternativno se može upotrijebiti sistem prijenosa faze. X7 može biti hidroksi koji je aktiviran in situ primjenom Mitsunobu reakcije (O. Synthesis, 1981, 1).

Spojevi formule (XV) u kojoj R6 je R1, a R7 je R2 imaju izravna svojstva ublažavanja bola.

Spojevi formula (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) i (XV) mogu se pripremiti primjenom postupaka za tvorbu niže vezne skupine -OR4, slično postupku h), od odgovarajućih polaznih materijala.

Spoj formule (IX) može se proizvesti primjenom postupaka a), b), c), e), f), g) ili h) od odgovarajućeg polaznog materijala gdje je R6 nadomješten sa X2.

Spojevi formule (X) mogu se pripremiti primjenom jednog od postupaka a), b), c), d), f), g) ili h) od odgovarajućih polaznih materijala gdje R7 vodik.

Spojevi formule (XII) mogu se lako pripraviti od spojeva formule (VII).

Spojevi formula (VI), (VII), (XII) i (XIV) su općenito poznati u struci ili se mogu pripraviti analognim ili sličnim metodama koje se primjenjuju u primjerima ili metodama poznatim u struci za srodne spojeve. Određeni spojevi formule (VI), u kojima X je klor ili brom, mogu se pripraviti pretvorbom okso skupine prstena u klor ili brom reakcijom okso skupine sa sredstvo za kloriranje kao što je sulfonil klorid, fosforni triklorid, fosforni penta-klorid ili P(O)Cl3 ili sa sredstvom za bromiranje kao što je fosforni tribromid ili P(O)Br3, u inertnom aprotičkom otapalu.

Također se mogu sintetizirati određeni intermedijati, čak i zaštićeni spojevi, primjenom primarne sinteze prstena. U tom slučaju upućuje se na knjige “The Chemistry of Heterocyclic Compounds” E. C. Taylor i A. Weissberger (izdavač John Wiley & Sons) i “Comprehensive Heterocyclic Cheinistry”, A. R. Katritsky i C.W. Rees (izdavač Pergamon Press).

Proizvoljni supstituenti mogu se pretvoriti u druge proizvoljne supstituente. Na primjer, alkiltio skupina može se oksidirati u alkilsulfinilnu ili alkilsulfonilnu skupinu, nitroskupina se može reducirati u amino skupinu, hidroksi skupina se može alkilirati u metoksi skupinu, ili se bromova skupina može pretvoriti u alkiltio skupinu.

Različiti supstituenti mogu se uvesti u spojeve formule (I) i (III) i posredovati u pripravi spojeva formule (I) i (III), ako se primjenjuju odgovarajuće standardne metode poznate u struci. Na primjer, acilnu ili alkilnu skupinu može se uvesti u aktivirani benzenov prsten primjenom Friedel-Craftsove reakcije, formilnu skupinu može se uvesti formilacijom s titanovim kloridom i diklormetil-etil-eterom, nitro skupinu može se uvesti nitracijom s koncentriranom dušičnom kiselinom, koncentriranom sumpornom kiselinom i bromiranjem s bromora ili tetra(n-butil)amonijevim tribromidom.

Smatra se da je u određenim fazama reakcije u spojeve formule (I) potrebno zaštititi određene funkcionalne skupine u intermedijate, da se spriječe sporedne reakcije. Deprotekcija se može provesti na uobičajen način u narednoj fazi reakcije kad zaštita više nije potrebna.

Kako je prethodno navedeno, spojevi formule (I) su antagonisti E-tipa prostaglandina koji pojačava efekte bolova i korisni su za ublažavanje blagih do umjerenih bolova koji prate, na primjer, upalna stanja kao što je reumatoidni artritis i osteoartritis. Određena svojstva spojeva mogu se pokazati primjenom postupka prikazanog u nastavku.

(a) Ispitivanje in vitro na ileumu zamorca za određivanje inhibicijskih svojstava spoja prema kontrakciju ileuma izazvanoj s PGE2.

Ileum se uroni u oksidiranu Krebsovu otopinu koja sadrži indometacin (4 μg/ml) i atropin (1 μM) i drži se pri 37°C; ileum se izloži naprezanju od 1 g; dobije se krivulju reakcije kontrolne doze na kontrakciju ileuma izazvanu s PGE2. Krebsovoj otopini doda se ispitni spoj (otopljen u dimetilsulfoksidu) i dobije se krivulju reakcije doze na kontrakciju ileuma izazvanu s PGE2 u prisutnosti ispitnog spoja; izračuna se vrijednost pA2 za ispitni spoj.

(b) Ispitivanje in vivo na miševima za određivanje inhibicijskih svojstava ispitnog spoja prema abdominalnom stezanju izazvanu intraperitonealnim davanjem štetnog sredstva kao što je razrijeđena octena kiselina ili fenilbenzokinon (u nastavku PBQ) postupkom koji je obznanjen u europskoj patentnoj prijavi br. 0218077.

Iako se, prema očekivanjima, farmaceutska svojstva spojeva formule I mijenjaju ovisno o strukturnim promjenama, općenito učinkovitost spojeva formule I može se dokazati pri slijedećim koncentracijama ili dozama s jednim ili više od gore spomenutih ispitivanja (a) i (b):

Ispitivanje (a): pA2>5,3;

Ispitivanje (b): ED30 u rasponu od, na primjer, 0,01-100 mg/kg oralno.

Kod ispitivanja (b) nije opažena toksičnost ili drugi nepovoljni efekti kad su spojevi formule I bili dati u nekoliko puta većim dozama od minimalne doze inhibicije.

Receptore prostaglandina, a posebno receptore PGE2 pokusno su karakterizirali Kennedy i sur. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Poznati PGE2 antagonist SC-19220 blokira učinak PGE2 u nekim tkivima kao što je ileum zamorca ili pseći fundus ali ne i u drugim tkivima kao što su mačja traheja ili pileći ileum. Za ta tkiva, koja trpe SC-19220 osjetljive posredne efekte, kaže se da imaju EPX receptore. Na osnovi ispitivanju (a) spojeva ovog izuma oni jesu EPX receptori.

U skladu s daljnjim oblikom izuma osigurani su farmaceutski sastavi koji sadrže spoj formule (I) ili njegov ester ili amid koji može hidrolizirati in vivo, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razređenje ili nosačem.

Sastav može biti u obliku prikladnom za oralnu upotrebu, na primjer tableta, kapsula, vodena ili uljna otopina, suspenzija ili emulzija; za topičku upotrebu, na primjer krema, mast, gel, sprej ili vodena ili uljna otopina ili suspenzija; za nazalnu upotrebu, na primjer za udisanje kroz nos, nazalni sprej ili nazalne kapljice; za vaginalnu ili rektalnu upotrebu, na primjer čepići ili rektalni sprej; za davanje inhalacijom, na primjer fino usitnjen prah ili tekući aerosol, za stavljanje ispod jezika ili u usta, na primjer tableta ili kapsula; za parenteralnu upotrebu (uključiv intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), na primjer sterilna vodena ili uljna otopina ili suspenzija. Općenito gornji sastavi mogu se pripraviti na uobičajen način primjenom uobičajenih pomoćnih sredstava.

Količina aktivnog sastojka (to jest spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), koja se kombinira s jednim ili više pomoćnih sredstava za proizvodnju jednostruke doze, nužno će se mijenjati ovisno o liječenom pacijentu i posebnom načinu davanja. Na primjer, formulacija namijenjena za oralno davanje ljudima općenito će sadržavati, na primjer, od 0,5 mg do 2 g aktivnog sredstva pomiješanog s odgovarajućom i prikladnom količinom pomoćnog sredstva koja se može mijenjati od približno 5 do 98 masenih postotaka ukupnog sastava.

U skladu s daljnjim oblikom izuma dat je spoj formule (I) ili njegov ester ili amid koji može hidrolizirati in vivo ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, za upotebu kod liječenja tijela bića (uključiv čovjeka) terapijom.

U skladu s daljnjim oblikom izuma dat je spoj formule (I) ili njegov ester ili amid koji može hidrolizirati in vivo ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, za proizvodnju lijeka za upotrebu kod ublažavanja bola u tijelu bića (uključiv čovjeka).

U skladu s daljnjim oblikom izuma data je metoda ublažavanja bola u tijelu bića (uključiv čovjeka) u slučaju potrebe takovog liječenja, a koja uključuje unošenje u tijelo spomenute učinkovite količine spoja formule I, ili njegovog estera ili amida koji može hidrolizirati in vivo ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Kako je gore spomenuto, spoj formule (I) koristan je kod liječenja bolova koji, na primjer, prate upalna stanja kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis. Kod upotrebe za terapiju ili profilaksu spoj formule I općenito će se dati tako da je dnevna doza u rasponu od, na primjer, 0,1 mg do 75 mg po kg tjelesne težine, i koja se po potrebi daje u pojedinačnim dozama. Općenito manje doze daju se kod parenteralnog davanje. Tako, na primjer, za intravensko davanje općenito će se dati doza koja je u rasponu od, na primjer, 0,05 mg do 30 mg po kg tjelesne težine. Slično, za davanje inhalacijom, primijenit će se doza u rasponu od, na primjer, 0,05 kg do 25 mg po kg tjelesne težine.

Iako spojevi formule (I) primarno vrijede kao terapeutska sredstva za upotrebu kod toplokrvnih bića (uključiv čovjeka), oni su također korisni kad god se želi antagonizirati učinke PGE2 na EP1 receptor, na osnovi ispitivanja a). Oni su tako korisni kao farmaceutski standardi za upotrebu u razvoju novih bioloških ispitivanja i u istraživanju novih farmaceutskih sredstava.

Na temelju njihove sposobnosti ublažavanja bolova, spojevi formule I korisni su u liječenju određenih upalnih i neupalnih bolesti koje se sada liječe s ne-steroidnim anti-inflamacijskim lijekovima koji inhibiraju ciklooksigenazu (NSAID, e. non-steroidal anti-inflaramatory drug), kao što su indometacin, ketorolak, acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, sulindak, tolmetin i piroksikam. Davanje spoja formule I zajedno s NSAID može rezultirati redukcijom količine posljednjeg sredstva potrebnog za nastanak terapeutskog učinka. Time se vjerojatno smanjuju neželjeni sporedni efekti od NSAID lijekova, kao što su gastrointestinalni efekti. Stoga, u skladu s daljnjim oblikom izuma, osiguran je farmaceutski sastav koji sadrži spoj formule (I), ili njegov ester ili amid koji može hidrolizirati in vivo ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, zajedno ili pomiješan s ne-steroidnim anti-inflamacijskim sredstvom koje inhibira ciklo-oksigenazu, i farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razređenje ili nosačem.

Spojevi prema izumu također se mogu upotrijebiti zajedno s drugim anti-inflamacijskim sredstvima, kao što je inhibitor enzima 5-lipoksigenaze (kao oni obznanjeni u europskim patentnim prijavama br. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).

Spojevi formule (I) također se mogu upotrijebiti za liječenje stanja kao što su reumatoidni artritis u kombinaciji s antiartritičkim sredstvima kao što je zlato, metotreksat, steroidi i penicilinamin, i u uvjetima kao što je osteoartritis u kombinaciji sa steroidima.

Spojevi ovog izuma također se mogu dati kod degradacijskih bolesti, na primjer osteoartritisa, s kondoprotektivnim, anti-degradacijskim i/ili reparativnim sredstvima, kao što su Diacerhein, formulacije hijaluronske kiseline kao Hyalan, Rumalon, Arteparon i soli glukozamina kao Antril.

Sastavi ovog izuma mogu dodatno sadržavati jedno ili više terapeutskih ili profilaktičkih sredstava za koja se zna da su korisna kod liječenja bolova. Tako na primjer, poznati opijati, ubojice bola (kao što je dekstro-propoksifen, dehidrokodein ili kodein) ili antagonist drugog bola ili posrednika inflamacije, kao bradikinin, takikinin ili kalcitonin genu srodan peptid (CGRP), ili agonist α-adrenoceptora, agonist GABAB receptora, sredstva za blokiranje kalcijevih kanala, sredstva za blokiranje natrijevih kanala, antagonist CCKB receptora, antagonist neurokinina, ili antagonist ili modulator djelovanja glutamata na NMDA receptor može također biti korisno prisutan u farmaceutskom sastavu izuma.

Spojevi ovog izuma mogu se također dati kod bolesti kostiju kao što je osteoporoza s kalcitoninom i bisfosfonatima.

Izum će sada biti objašnjen u slijedećim primjerima, koji ga ne ograničavaju, u kojima, ako nije navedeno drugačije:

(i) isparavanja su provedena pomoću rotacijskog uređaja za isparavanje u vakuumu, a postupci obrade provedeni su nakon uklanjanja čvrstih ostataka filtracijom;

(ii) iskorištenja su data samo za ilustraciju i nisu nužno najviša moguća;

(iii) krajnji proizvodi formule I imaju zadovoljavajuće mikroanalize i njihove strukture su bile općenito potvrđene postupcima NMR i masenim spektrom;

(iv) tališta su neprecizna i bila su određena s uređajem za automatsko određivanje tališta, Mettler SP62 ili s uređajem s uljnom kupelji; tališta krajnjih proizvoda formule I bila su određena nakon prekristalizacije iz uobičajenih organskih otapala kao što su etanol, metanol, aceton, eter ili heksan, i to iz samo jednog otapala ili iz mješavine otapala;

(v) koriste se slijedeće kratice:

DMF N, N-dimetilformamid,

THF tetrahidrofuran,

DMSO dimetilsulfoksid,

TLC tankoslojna kromatografija,

MPLC tekuća kromatografija srednjeg pritiska.

Primjer 1

2-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilna kiselina

Otopinu od metil 2-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilata (usporedbeni primjer 1) (0,12 g, 0,29 mmola) u THF-u (3 ml) i metanolu (3 ml) obradi se s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (1N, 1,8 ml). Reakcijsku smjesu grije se 18 sati pri 40°C. Zatim se otapalo ispari i ostatak se razrijedi s vodom (3 ml) i zakiseli s octenom kiselinom (1N, 3 ml). Čvrstu tvar se odfiltrira i dobije se naslovni spoj (0,1 g, 88%) kao bijelu čvrstu tvar.

MS(CI + ): 393/395 (M+H)+.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, J=7Hz, 3H); 1,12 (t, J=7Hz, 3H); 1,75 (m, 2H); 3, 6 (q, J=7Hz, 2H); 3,98 (t, J=7Hz, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,4 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,92 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,6 (d, J=2Hz, 1H).

Primjer 2

2-[N-(5-brom-2-(metil)propoksibenzil)-N-etilamino]piridin-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je po sličnoj metodi kao u primjeru 1, osim što je upotrijebljen odgovarajući ester (usporedbeni primjer 2).

MS (CI+): 407 (M+H)+

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J=6Hz, 6H); 1,05 (t, J=7Hz, 3H); 2,02 (m, 1H); 3,59 (g, J=7Hz, 2H); 3,8 (d, J=6Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,64 (d, J=9Hz, 1H); 6,96 (d, J=9Hz, 1H); 7,05 (d, J=2Hz, 1H); 7,36 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,9 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,61 (d, J=2Hz, 1H); 12,35 (bs, 1H).

Primjer 3

6-[N-(5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]piridinazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je po sličnoj metodi kao u primjeru 1, osim što je upotrijebljen odgovarajući butil ester (usporedbeni primjer 4). Talište: 73-80°C.

MS (FAB+): 406 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6 + HOAc-d4) δ: 0,15 (m, 2H); 0,38 (m, 2H); 1,02 (m, 4H); 3,55 (q, J=7Hz, 2H); 3,7 (d, J=7Hz, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,78 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,22 (d, J=9Hz, 1H); 7,5 (d, J=9Hz, 1H).

Primjer 4

2-[N-(5-brom-2-(ciklopentilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-piridin-3-karboksilna kiselina

Otopinu od metil 2-[N-(5-brom-2-(ciklopentilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-piridin-3-karboksilata (vidi usporedbeni primjer 5) (0,37 g, 0,83 mmola) u THF-u (4 ml) i metanola (4 ml) pomiješa se s 1N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (4 ml). Reakcijsku smjesu grije se 18 sati pri 40°C. Otapala se ispare pod smanjenim tlakom i ostatak se zakiseli s 1N octenom kiselinom (4 ml) i ostavi se miješati 2 dana. Talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu pri 45°C. Naslovni spoj dobije se kao bijela čvrsta tvar (0,32 g, 89%).

MS (ESP+): 433 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (t, J=7Hz, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 3,60 (q, J=7Hz, 2H); 3,9 (d, J=7Hz, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,10 (d, J=2Hz, 1H); 7,88 (dd, J=2,9Hz, 1H); 7,92 (d, J=2, 9Hz, 1H); 8,62 (d, J=2Hz, 1H); 12,4 (vsb, pribl. 1H).

Primjer 5

6-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je od butil 6-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilata (usporedbeni primjer 6) primjenom slične metode kao u primjeru 1.

MS (ESP+): 394/396 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (t, J=6,7Hz, 3H); 1,16 (t, J=6, 7Hz, 3H); 1,73 (m, J=6, 7Hz, 2H); 3,7 (q, J=6, 7Hz, 2H); 3,98 (t, J=6, 7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,0 (d, J=9, 3Hz, 1H); 7,12 (d, J=9, 3Hz, 1H); 7,17 (d, J=2, 0Hz, 1H); 7,40 (dd, J=2, 0, 10, 0Hz, 1H); 7,83 (d, J=10, 0Hz, 1H).

Primjer 6

6-[N-(5-brom-2-n-butoksi)benzil)-N-etilamino]-piridinazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je od butil 6-[N-(5-brom-2-n-butoksibenzil)-N-etilamino]-piridinazin-3-karboksilata (usporedbeni primjer 7) primjenom slične metode kao u primjeru 1.

MS (ESP+): 408/410 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (t, J=6, 7Hz, 3H); 1,14 (t, J=6, 7Hz, 3H); 1,40 (m, J=6, 7Hz, 2H); 1,67, (m, J=6, 7Hz, 2H); 3,67 (q, J=6, 7Hz, 2H); 4,00 (t, J=6, 7Hz, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,11 (d, J=10, 0Hz, 1H); 7,15 (d, J=1, 7Hz, 1H); 7,40 (dd, J=1,7, 8,3Hz, 1H); 7,84 (d, J=10, 0Hz, 1H).

Primjer 7

N-(3, 5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil)-6-[N-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksamid

Otopinu od metil 6-[N-(5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)-benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilne kiseline (primjer 3) (0,166 g, 0,409 mmola) u DMF-u (4 ml) pomiješa se s 3,5-dimetil-4-sulfonamidizoksazolom (0,08 g, 0,455 mmola), dimetilaminopiridinom (0,15 g, 1,23 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom (0,12 g, 0,672 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Pomoću TLC (10% MeOH/CH2Cl2 + 1% HOAc) provjeri se završetak reakcije. Dodaju se daljnji obroci dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,409 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorida (0,08 g, 0,418 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu podijeli se između vode i etilacetata. Organski sloj se osuši (MgSO4) i ispari, a ostatak se očisti kromatografijom (protočno sredstvo: metanol/diklormetan/octena kiselina). Naslovni spoj dobije se kao pjena (0,073 g).

MS (ESP+): 564 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3 (m, 2H); 0,53 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 3,70 (q, J=7Hz, 2H); 3,87 (t, J=7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,22 (d, J=2Hz, 1H); 7,24 (d, J=9Hz, 1H); 7,39 (dd, J=2,9, 1H); 7,83 (d, J=9Hz, 1H).

Primjer 8

Spojevi u slijedećoj tablici proizvedeni su po sličnoj metodi kao u primjeru 7 iz odgovarajuće karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonamidnog spoja.

[image]

a) NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C23H28ClN5O5S + 0,13 mola toluena:

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 53,8 53,4

H 5,5 5,5

N 13,1 12,7

b) NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (d, 6H); 1,14 (t, 3H);

2,00 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 3,67 (q, 2H); 3,80 (d, 2H);

4,83 (s, 2H); 7,04 (d, J=8Hz, 1H); 7,14 (d, J=3Hz, 1H);

7,28 (dd, J=8, 3Hz, 1H); 7,57 (d, J=9Hz, 1H); 8,05 (d, J=9Hz, 1H); 12,84 (s, 1H).

Elemetarna analiza:

C22H26ClN7O5S2 + 0,1 mola CH2Cl2 + 0,2 mola H2O:

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 45,8 45,4

H 4,6 4,5

N 16,9 16,8

Talište: 240-242°C.

c) NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,45 (t, 2H); 3,70 (q, 2H); 3,81 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C21H29ClN4O4S

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 53,8 53,9

H 6,2 6,2

N 11,9 11,9

d) M. S. (ESP+): 534/536 (MH+)

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H); 1,65 (br, m); 1,88 (br m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,76 (s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).

e) M.S. (ESP+): 507/509 (MH+)

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, 3H); 1,60 (br m, 6H); 1,88 (m, 2H); 3,63 (g, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,20 (d, 2H).

f) Talište 111-113°C.

NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,92 (t, 3H); 1,1 (t, 3H); 1,5-2,2 (m, 8H); 2,65 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,68 (q, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7, 82 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C21H29ClSN4O4 O, 75H2O

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 53,4 53,3

H 6,2 5,8

N 11,3 11,4

g) Talište: 140-142°C

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H); 1,75-2,2 (m, 6H); 2,25 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 2,70 (m, 1H); 3,65 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C24H285ClN5O5S H2O

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 52,2 51,8

H 5,4 5,0

N 12,7 12,5

Primjer 9

6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Butil 6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilat (usporedbeni primjer 10) (0,22 g, 0,47 mmola) u THF-u (3 ml) i metanol (3 ml) pomiješaju se s 1N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (3 ml) i pusti se 1,5 sata pri sobnoj temperaturi (nakon čega se pomoću TLC (dietileter/heksan 1:1) provjeri da više nema estera). Reakcijsku smjesu se ispari na mali volumen, preuzme u malo vode i zakiseli s octenom kiselinom. Dobije se guma. Guma ne očvrsne pa se ekstrahira s etilacetatom (2 x) i sjedinjeni ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše (Na2SO4) i ispare. Dobije se guma. Guma se ispari iz toluena i diklormetana. Naslovni spoj dobije se kao pjena (140 mg, 73%).

MS (CI+): 408, 410 (M+H)+

MS (EI+): 408, 410 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (d, J=10Hz, 6H); 1,16 (t, J-8,3 Hz, 3H); 1,93-2,15 (m, 1H); 3,69 (q, J-8,3Hz, 2H); 3,80 (d, J=6,6Hz, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,98 (d, J=10Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,40 (d, J=2, 8Hz, IH); 7,84 (d, J=10Hz, 1H).

Primjer 10

6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je hidrolizom butil 6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etil-amino]piridazin-3-karboksilata (usporedbeni primjer 12) primjenom slične metode kao u primjeru 1.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 2,04 (m, 1H); 3,69 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).

MS (ES-): 362 (M-H)1

Elemetarna analiza: C18H22ClN3O3

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 59,4 59,4

H 6,1 5,9

N 11,5 11,4

Talište: 132-134°C

MS (CI+): 181 (M+H)+

Primjer 11

6-[N-(5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etil]-piridazin-3-karboksamid

N-etil-5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzilamin (usporedbeni primjer 13) (12,56 g) otopi se u NMP-u (59 ml) u atmosferi argona. Doda se 6-klorpiridazin-3-karboksamid (6,17 g, 3,9 mmola) i natrijev bikarbonat (8,24 g, 98 mmola) i smjesu se grije 24 sata pri 110°C. Smjesu se zatim ohladi i razrijedi s etilacetatom i prelije u mješavinu zasićene vodene otopine amonijevog klorida i 1N solne kiseline (50 ml). Nastali bijeli talog se odfiltrira i ispere s etilacetatom i dietileterom. Dobiveni naslovni spoj se osuši u vakuumskoj peći pri 55°C (11,46 g, 72,1%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,17 (m, 4H), 3,69 (g, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,42 (brs, 1H); 7,84 (d, 1H); 8, 14 (brs, 1H).

MS (ESP+): 405 (M+H)+

Primjer 12

5-[6-(N-[5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil]-N-etilamino)-piridazin-3-il]tetrazol

6-[N-(5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin (usporedbeni primjer 14) (1, 63 g) otopi se u dimetilacetamidu (DMA) (17 ml) u atmosferi argona. Doda se trietilamid-hidroklorid (0,87 g, 6,3 mmola) i natrijev azid (0,82 g, 12,6 mmola) i smjesu se grije 3 sata pri 95-110°C. Zatim se ohladi i podijeli između zasićene vodene otopine amonijevog klorida i etilacetata. Organski sloj se ispere s 10% 2N HCl zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (2 x) i s otopinom soli (2 x), osuši se preko Na2SO4, filtrira i ispari. Ostatak se prekristalizira iz acetonitrila i dobije se naslovni proizvod (1,34, 74,0%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 1,20 (m, 4H), 3,74 (q, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C18H20BrN7O

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 50,2 50,2

H 4,7 4,8

N 22,8 22,8

MS (ESP+): 430 (M+H)+

Primjer 13

5-[6-(N-[5-klor-2-(2-metoksipropoksi)benzil-N-etilamino]-piridazin-3-)tetrazol

Naslovni spoj pripremljen je od 6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazina (usporedbeni primjer 15) primjenom slične metode kao u primjeru 12.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (d, 6H); 1,18 (t, 3H); 2,04 (m, 1H); 3,72 (q, 2H); 3,82 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 8,03 (d, 1H).

Elemetarna analiza: C18H22ClN7O

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 55,7 55,6

H 5,7 5,7

N 25,3 24,9

MS (ES+): 388 (M+H)+

Talište: 204-206°C.

Primjer 14

N-propansulfonil-6-[N-[5-(brom-2-(ciklopropilmetoksi)-benzil-N-etilamino]piridazin-3-karboksamid

6-[N-[5-(brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzil-N-etilamin]-piridazin-3-karboksilna kiselina (primjer 3) (1,0 g, 2,46 mmola) pomiješa se s propilsulfonamidom (0,32 g, 2,6 mmola), 4-(dimetilamino)piridinom (0,90 g, 7,38 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarboksimidom (0,71 g, 3, 7 mmola) u atmosferi argona. Doda se DMF (12,0 ml) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi.

Zatim se reakcijsku smjesu prelije u zasićenu vodenu otopinu amonijevog klorida i ekstrahira se s etilacetatom (2 x). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 5% 2N HCl u zasićenoj vodenoj otopini amonijevog klorida, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (1 x) i s otopinom soli (1 x), osuše se preko Na2SO4, filtriraju i ispare. Ostatak se očisti pomoću MPLC s 2,5% IPA/diklometanom + 0,2% octenom kiselinom. Frakcije koje sadrže naslovni spoj se ispare, a ostatak se kodestilira s toluenom, izoheksanom i konačno s eterom, tako da se nakon sušenja pod visokim vakuumom dobije naslovni spoj kao bijela pjena (1,00 g, 79,4%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 1,16 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 3,45 (t, 3H); 3,73 (q, 2H); 3,87 (d, 2H); 3,87 (d, J=7,5Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,97 (d, J=8, 3Hz, 1H); 7,18 (d, J=3, 1Hz, 1H); 7,24 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,39 (dd, J=8,3, 3,1 Hz, 1H); 7,86 (d, J=8, 7Hz, 1H).

Elernetarna analiza: C21H27BrN4O4S

Teorijski (%) Nađeno (%)

C 49,3 49,7

H 5,3 5,6

N 11,0 10,7

Primjer 15

6-[N-[5-(5-brom-2-(2-hidroksi-3,3, 3-trifluorpropoksi)-benzil-N-etilamino]piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je od n-butil estera (usporedbeni primjer 16) primjenom metode slične kao u primjeru 1.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 3,68 (q, 2H);4,20 (m, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,89 (s, 2H); 7,08 (m, 3H); 7,4 (dd, 1H); 87, 83 (d, 1H).

MS : 463 (M+H)+

Primjer 16

5-[6-(N-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metansulfonilbenzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]tetrazol

Naslovni spoj pripremljen je od odgovarajućeg cijano spoja (usporedbeni primjer 17) primjenom slične metode kao u primjeru 12, osim što se smjesa grije 20 sati pri 85°C i reakciju se prati pomoću TLC. (Iskorištenje 80%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 1,14-1,35 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,78 (q, 2H); 4,03 (d, J=6,2Hz, 2H); 4,93 (s, 2H); 7,25 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,68 (d, J=2, 1Hz, 1H); 7,83 (dd, J=2,l, 8,3Hz, 1H); 8,05 (d, J=8,3Hz, 1H).

MS (ESP+): 430 (M+H)+

Primjer 17

5-[6-(N-[5-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]tetrazol

6-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]-3-cijano-piridazin (usporedbeni primjer 18) (1,0 g, 2,67 mmola) otopi se u DMA (15 ml) i pomiješa s natrijevim azidom (250 mg, 8,0 mmola) i zatim s trietilamonijevim kloridom (550 mg, 4,0 mmola) i smjesu se grije 3 sata pri 110°C. Otopinu se prelije u 2M solnu kiselinu (50 ml), ekstrahira s etilacetatom i diklormetanom (po 100 ml od svakog) i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom (3 x 100 ml), osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu. Čvrstu tvar istaloži se dodatkom etera i heksana i ju se triturira s acetonitril/toluenom i dobije se naslovni spoj (965 mg, 87%).

MS (ESP+): 418 (M+H)+, 390 (M+H-N2)+

Elemetarna analiza: C17H20BrN7O

Izračunato (%): C, 48,8; H, 4,82; N, 23,4;

Nađeno (%); C, 49,1; H, 4,7; N, 23,5;

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, J=7Hz, 3H); 1,17 (t, J=6Hz, 3H); 1,72 (m, 2H); 3,72 (g, J=6 Hz, 2H); 4,0 (t, J=7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,98 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,22 (d, J=3Hz, 1H); 7,27 (d, J=8Hz, 1H), 7,40 (dd, J=2,8Hz, 1H); 8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H).

Primjer 18

6-(N-[6-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-karboksilna kiselina

6-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]-3-cijano-piridazin (usporedbeni primjer 18) (1,5 g, 4 mmola) u etanolu (100 ml) pomiješa se s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (20 ml, 2M, 40 mmola) i grije se 16 sati pri 70°C. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u vodi, zakiseli se s octenom kiselinom i ekstrahira s etilacetatom (4 x). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom i otopinom soli, osuše preko MgSO4 i zgusnu u vakuumu. Dobivena guma triturira se s eterom i naslovni spoj se dobije kao čvrsta tvar (1,24 g, 79%).

Talište: 135-137°C.

MS (ESP-): 392 (MH)-;

Elemetarna analiza: C17H20BrN7O

Izračunato (%): C, 51,8; H, 5,1; N, 10,7;

Nađeno (%): C, 51,9; H, 5,3; N, 10,6.

Primjer 19

N-propil-6-(N-[5-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)-piridazin-3-karboksamid

6-(N-[5-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)-piridazin-3-karboksilna kiselina (primjer 18) (500 mg, 1,27 mmola) otopi se u diklormetanu (50 ml, doda se (1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDAC), (365 mg, 2,07 mmola), dimetilaminopiridin, (DMAP), (465 mg, 3,81 mmola) i propansulfonamid (190 mg, 1,54 mmola). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona, nakon čega se pomoću (TLC (5% metanol/diklormetan) provjeri završetak reakcije. Reakcijsku smjesu prenese se izravno na MPLC kolonu (silika gel) i naslovni spoj se dobije kao pjena nakon ispiranja s 5% metanol/diklormetanon (380 mg, 60%).

MS (ESP+): 499 (M+H)+

Eleinetarna analiza: C20H27BrN4O4S

Izračunato (%): C, 48,1; H, 5,45; N, 11,2;

Nađeno (%): C, 48,2; H, 5,8 ; N, 10,8.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, 6H); 1, 17 (t, J=6Hz, 3H); 1,7 (m, 2H); 3,37 (t, J=8 Hz, 2H); 3,67 (q, J=6Hz, 2H); 3,95 (t, J=6Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,98 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,12 (d, J=2Hz, 1H); 7,17 (d, J=8Hz, 1H), 7,37 (dd, J=2,8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H).

Primjer 20

N-(3,5-dimetilizoksazo-4-ilsulfonil)-6-(N-[5-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-karboksamid

6-(N-[5-brom-2-propoksibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-karboksilna kiselina (primjer 18) (500 mg, 1,27 mmola) otopi se u diklormetanu (50 ml), doda se (1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDAC), (365 mg, 2,07 mmola), dimetilaminopiridinu (DMAP), (465 mg, 3,81 mmola) i 3,5-dimetilizoksazoli-4-ilsulfonamid (270 mg, 1,53 mmola). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona, nakon čega se pomoću (TLC (5% metanol/diklormetan) provjeri završetak reakcije.

Reakcijsku smjesu prenese se izravno na MPLC kolonu (silika gel) i naslovni spoj se dobije ispiranjem s 5% metanol/diklormetanom kao guma koju se dalje čisti trituriranjem s eterom i naslovni spoj se dobije kao čvrsta tvar (180 mg, 33%). Talište: 122-124°C.

MS (ESP+): 552 (M+H)+;

Elemetarna analiza: C22H26BrN5O5S 1, 1H2O

Izračunato (%): C, 47,8; H, 4,7; N, 12,7;

Nađeno (%): C, 46,2; H, 4,9; N, 12,2.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, J=6Hz, 3H); 1, 12 (t, J=7Hz, 3H); 1,72 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,62 (q, J=7 Hz, 2H); 3,95 (t, J=6Hz, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,93 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,17 (d, J=2Hz, IH), 7,37 (dd, J=2,8Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,5Hz, 1H).

Primjer 21

6-[N-(5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)benzil]-N-etilamino)-piridazin-3-karboksamid

Smjesu od N-etil-5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)-benzilamina (usporedbeni primjer 20) (4,4 g, 18,4 minola), 6-klorpiridazin-3-karboksamida (3,0 g, 19 mniola), diizo-propiletilamina (5,0 ml, 29 mmola) i DMF-a (25 ml) miješa 16 sati pri refluksu. Smjesu se ohladi i razredi s vodom (50 ml). Dobivena guma se istaloži, a tekućinu iznad gume se dekantira. Gumu se otopi u diklormetanu i miješa se tijekom dodavanja 2N solne kiseline (50 ml). Talog nastane nakon 10 minuta. Čvrstu tvar se odfiltrira i ispere s diklormetanom (10 ml) i eterom (20 ml). Dobije se žućkasta čvrsta tvar (3,8 g, 61%), talište 177-8°C.

MS (ESP+): 361/363 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 1,16 (t, J=7Hz, 3H); 1,25 (m, 1H); 3,70 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (d, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,00 (d, J=8Hz, 1H); 7,05 (d, J=2Hz, 1H); 7,17 (d, J=9Hz, 1H); 7,25 (dd, J=2, 8Hz, 1H); 7,45 (široki s, 1H); 7,85 (d, J=9Hz, 1H); 8,07 (široki s, 1H).

Primjer 22

6-[N-(5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je kao bijeli puder od 6-[N-(5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksamida (primjer 21) primjenom slične metode kao u primjeru 26. (Iskorištenje 86%).

Talište: 119-120°C.

MS (ESP+): 362/364 (M+H)+;

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 1,17 (t, J=7Hz, 3H); 1,22 (m, 1H); 3,72 (q, J=7Hz, 2H); 3,90 (d, J=7Hz, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,02 (d, J=8Hz, ); 7,08 (d, J=2Hz, 1H); 7,14 (d, J=9Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2, 8Hz, 1H); 7,84 (d, J=9Hz, 1H).

Elemetarna analiza:

Izračunato (%): C, 59,8; H, 5,6; N, 11,6; Cl, 9,8;

Nađeno (%): C, 59,7; H, 5,6 ; N, 11,7; Cl, 9,9.

Primjer 23

5-[6-(N-[5-klor-2-ciklopropilmetoksibenzil]-N-etilamino)-piridazin-3-il]tetrazol

Naslovni spoj proizveden je od 6-[N-(5-klor-2-ciklo-propilmetoksibenzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazina (usporedbeni primjer 21) primjenom slične metode kao u primjeru 12. (Iskorištenje 41%.).

Talište: 190-192°C.

MS (ESP+): 386/388 (M+H)+;

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 1,20 (t, J=7Hz, 3H); 3,72 (q, J=7Hz, 2H); 3,90 (d, J=7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,01 (d, J=8Hz, 1H); 7,14 (d, J=2Hz, 1H), 7,25 (dd, J=2,8Hz, 1H); 7,29 (d, J=8Hz, 1H); 8,04 (d, J=8Hz, 1H).

Elemetarna analiza:

Izračunato (%): C, 56,0; H, 5,2; N, 25,4;

Nađeno (%): C, 55,9; H, 5,3; N, 25,0.

Primjer 24

N-trifluormetansulfonil-6-[N-(5-klor-2-ciklopropilmetoksi-benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksaraid

Naslovni spoj proizveden je od 6-[N-(5-klor-2-ciklo-propilmetoksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilne kiseline (primjer 22) i trifluormetansulfonamida primjenom slične metode kao u primjeru 7. (Iskorištenje 18%).

Talište: 150°C.

MS (ESP+): 493/495 (M+H)+;

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 1,15 (t, J=7Hz, 3H); 3, 67 (q, J=7Hz, 2H); 3, 88 (d, J=7Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,24 (dd, J=2,8Hz, 1H); 7,80 (d, J=8Hz, 1H).

Primjer 25

6-[N-(5-klor-2-ciklopentoksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksamid

N-etil-5-klor-ciklopentoksibenzilamid (usporedbeni primjer 22 - upotrijebljen bez daljeg čišćenja) (4,27 g, 16,8 mmola) u dimetilformamidu (25 ml) pomiješa se sa 6-klorpiridazin-3-karboksamidom (opisanim u usporedbenom primjeru 3) (3,03 g, 19,2 mmola) i etil-diizopropilaminom (5 ml, 29 mmola). Smjesu se drži 16 sati pri refluksi pri 140°C. Doda se vodu (50 ml) i proizvod se ekstrahira u diklormetan i eter, osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrira i očisti kromatografijom u koloni (2% propan-2-ola u diklormetanu). Dobije se 1,44 žute gume. Naslovni spoj se dobije trituriranjera s eterom (790 mg, 13%).

MS (ESP+): 375/377 (MH+);

NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 1,08 (t, 3H); 1,60 (m, 6H); 1,87 (m, 2H); 3,62 (q, 2H);4,74 (s, 2H); 4,85 (m, 2H); 7,03 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,42 (br s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,08 (br s, 1H).

Primjer 26

6-[N-(5-klor-2-ciklopentoksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilna kiselina

6-[N-(5-klor-2-ciklopentoksibenzil)-N-etilamin]-piridazin-3-karboksamid (primjer 25) (0,75 g, 2,0 minola) otopi se u etanolu (50 ml), doda se 2N natrijev hidroksid (15 ml) i otopinu se drži 16 sati pri refluksu pri 80°C. Ohladi se, otapalo se odstrani u vakuumu i doda se vodu (100 ml). Otopinu se zakiseli s ledenom octenom kiselinom i naslovni spoj se ekstrahira u diklormetan, ispere s vodom (2 x 100 ml) i osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata. Otapalo se ispari i nakon stajanja proizvod se prekristalizira iz diklormetana, etera i heksana. (100 mg, 13%).

MS (ESP+): 376/378 (MH+);

NMR (200 MHz, DMSO-d6, 373K) δ: 0,79 (t, 3H); 1,62 (m, 6H); 1,88 (m, 2H); 3, 15 (m, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,80 (m, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,93 (d, 1H).

Primjer 27

5-[6-(5-klor-2-ciklopentoksibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]tetrazol

Naslovni spoj proizveden je od 6-(N-[5-klor-2-ciklo-pentoksibenzil]-N-etilamino)-3-cijanopiridazina (usporedbeni primjer 23) primjenom slične metode kao u primjeru 1, osim što se reakcijsku smjesu miješa 9 sati pri 150°C, otopinu se zakiseli s 1N solnom kiselinom i proizvod se ekstrahira u diklormetan (2 x 100 ml) i čisti kromatografijom u koloni (10% propan-2-ol, 0,1% metanska kiselina u diklormetanu). Trituriranjem s eterom dobije se naslovni spoj (225 mg, 18%).

MS (ESP+): 400/402 (MH+);

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, 3H); 1,60 (m, 4H); 1,70 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 3,65 (q, 2H); 4,78 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (m, 2H); 8,03 (d, 1H).

Primjer 28

N-(3, 5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj proizveden je od 6-[(5-brom-2-(2-metil-propoksi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilne kiseline i 3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonamida primjenom slične metode kao u primjeru 14.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 1,95-2,06 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,69 (q, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H).

Primjer 29

6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etil-amino]piridazin-3-karboksilna kiselina

6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciklopropiloksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin (900 mg, 2,3 mmola) u etanolu (30 ml) i vodi (6 ml) pomiješa se s pilulama natrijevog hidroksida (0, 93 g, 23 mmola) i dobivenu otopinu grije se preko noći pri 80°C (reakciju se promatra pomoću HPLC). Smjesu se zatim ispari na mali volumen, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etilacetatom (3 x) (malu količinu netopivog materijala može se zanemariti). Vodeni sloj se zakiseli s octenom kiselinom i ekstrahira se s etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše i ispare. Dobije se gumu. Gumu se otopi i diklormetanu i ispari. Naslovni spoj dobije se kao pjena (0,56 g, 60%).

MS (ESP-): 404 (M-H-);

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3-0,4 (m, 2H); 0,52-0,6 (m, 2H); 1,1-1,3 (m+t, 4H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H).

Primjer 30

N-(propansulfonil)-6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciklopropil-metoksi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj proizveden je od 6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciklopropilmetoksi) benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilne kiseline (primjer 29) primjenom slične metode kao u primjeru 14.

MS (ESP+): 511,2 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,29-0,38 (m, 2H); 0,5-0,62 (m, 2H); 0,98 (t, 3H); 1,3-1,1 (m+t, 4H); 1,65-1,82 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,75 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,9 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H).

Primjer 31

N-propansulfonil-6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj proizveden je od odgovarajuće kiseline (primjer 9) primjenom slične metode kao u primjeru 7.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,70 (q, 2H);3,80 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H).

Primjer 32

N-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj proizveden je od 6-[N-(5-brom-2-(3, 3, 3-trifluor-2-hidroksipropoksi) benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilne kiseline (primjer 15) primjenom slične metode kao u primjeru 7.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,68 (q, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,82 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7, 80 (d, 1H).

MS (ESP+) 622 (M+H)+.

Primjer 33

6-[N-(5-brom-2-(ciklobutiloksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je od odgovarajućeg nitrila (usporedbeni primjer 15) primjenom slične metode kao u primjeru 29.

MS (ESP+) 406 (M+H)+.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 1,73 (m, 2H) 2,00 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,69 (q, 2H); 4,72 (kvintet, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).

Primjer 34

5-[6-(N-[5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropoksi)-benzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]-tetrazol

Naslovni spoj proizveden je od odgovarajućeg nitrila (usporedbeni primjer 25) primjenom slične metode kao u primjeru 12.

MS (ESP+) 488 (M+H)+.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, 3H); 3,72 (q, 2H);4,16 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,66 (bd, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H).

Primjer 35

2-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilna kiselina

2-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzil)-N-etilamino]-5-cijanopiridin (usporedbeni primjer 26) (7,5 g, 19,43 mmola) otopi se u etanolu (400 ml) i natrijevom hidroksidu (7,8 g, 174 mmola) i zatim se doda vodu (80 ml). Smjesu se grije 16 sati pri refluksu, etanol se odstrani u vakuumu i ostatak se ekstrahira s etilacetatom (4 x 100 ml). Organski ekstrakti se zakisele s octenom kiselinom i isperu s vodom (100 ml). Dobije se čvrstu tvar (6, 8 g). Ovu čvrstu tvar se otopi u n-butanolu (400 ml) i doda se natrijev hidroksid (6,75 g, 169 mmola) i vodu (80 ml). Smjesu se grije 72 sata pri refluksu, butanol se odstrani u vakuumu, doda se vodu (100 ml) i ostatak se ekstrahira s etilacetatom (4 x 100 ml). Organski ekstrakti se zakisele s octenom kiselinom i isperu s vodom (100 ml). Sjedinjeni vodeni slojevi se zatim zakisele i ekstrahiraju s etilacetatom (4 x 100 ml). Naslovni proizvod se dobije se kao čvrsta tvar (2,4 g, 30%).

Talište: 175-177°C.

MS: 404 (M-H)-.

NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,12 (m, 4H); 3,55 (q, 2H);3,85 (d, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).

Elemetarna analiza: Cl19H21BrN2O3

Izračunato (%): C, 56,3; H, 5,2; N, 6,9;

Nađeno (%): C, 56,1; H, 5,3; N, 6,8.

Primjer 36

6-[N-(5-klor-2-ciklobutilmetoksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilna kiselina

Naslovni spoj dobiven je primjenom slične metode kao u primjeru 18 obradom 6-[N-(5-klor-2-ciklobutilmetoksi-benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazina (usporedbeni primjer 27) (2,3 g, 6,46 mmola) s natrijevim hidroksidom (2, 6 g, 65 mmola) u vodi (20 ml) i etanolu (100 ml). Dobije se gumu koja očvrsne trituriranjem s eterom (1/15 g, 47%).

Talište: 140-142°C.

MS: 374 (M-H)-.

NMR (MHz, DMSO-d6) Η: 1,1 (t, 3H); 1,95 (ni, 6H); 2,70 (m, 1H); 3,68 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).

Elemetarna analiza: Cl19H22ClN33O3

Izračunato (%): C, 60,5; H, 5,9; N, 11,2;

Nađeno (%): C, 60,5; H, 6,0; N, 10,9.

Primjer 37

6-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzil)-N-propilainin]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj dobiven je od odgovarajućeg estera (koji je pripremljen primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 3, upotrebom propilamina umjesto etilainina, i usporedbenom primjeru 4) primjenom slične metode kao u primjeru 1 (20%).

MS (ESP+): 420/422 (MH+).

NMR (200MHZ, DMSO-d6) δ: 0,25 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 0,91 (t, 3H); 1,21 (m, 1H); 1,61 (m, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,96 (d, J=8Hz, 1H); 7,13 (d, J=9Hz, 1H); 7,16 (d, J=2Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,82 (d, J=9Hz, 1H).

Primjer 38

N-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-ciklo-propilmetoksibenzil)-N-propilamin]-piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj dobiven je od 6-[N-(5-brom-2-ciklo-propilmetoksibenzil)-N-propilamin]-piridazin-3-karboksilne kiseline (primjer 37) primjenom slične metode kao u primjeru 7, osim što je kao otapalo upotrijebljen diklormetan i bilo je potrebno čišćenje kromatografijom u koloni. Naslovni sloj dobiven je prekristalizacijom iz dietileter/heksana (340 mg, 49%).

MS (ESP+): 578/580 (MH+).

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,19 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 3,63 (t, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,96 (d, J=8Hz, 1H); 7,17 (d, J-2Hz, 1H); 7,23 (d, J=9Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2Hz, 8Hz, IH); 7,81 (d, J=9Hz, 1H).

Primjer 39

6-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzil)-N-metilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Naslovni spoj proizveden je primjenom slične metode kao u primjeru 37 od odgovarajućeg N-metilnog spoja.

MS (ESP+): 392/394 (MH+)

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,88 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,17 (d, J=10 Hz, 1H); 7,20 (d, J=2Hz, 1H); 7,37 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 7,84 (d, J=9Hz, 1H).

Primjer 40

N-(3,5-dirnetilizoksazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-ciklo-propilmetoksibenzil)-N-metilamino]-piridazin-3-karboksamid

Naslovni spoj dobiven je primjenom slične metode kao u primjeru 38 od odgovarajuće karboksilne kiseline.

MS (ESP+): 550/552 (MH+).

NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8: 0,30 (m, 2H); 0, 52 (m, 2H); 1, 16 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 5,87 (s, 2H); 6,95 (d, J=8Hz, 1H); 7,20 (d, J=2Hz, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,39 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,84 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 1

Metil 2-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilat

6-klornikotinska kiselina (100 g, 0,63 mola) pomiješa se s etilaminom (70% u vodi, 500 ml). Reakcijsku smjesu grije se u autoklavu 6 sati pri 170°C. Reakcijsku smjesu se ispari, djelomično neutralizira s koncentriranom HCl i s ledenom octenom kiselinom namjesti pH na 5. Čvrsti proizvod se odfiltrira i suši u vakuumu 18 sati. Dobije se 6-(etilamino)nikotinsku kiselinu (87,8 g, 84%).

MS (CI+) = 167 (M+H)+

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J-7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 6,45 (d, J=9Hz, 1H); 7,25 (brt, 1H); 7,78 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,54 (d, J=2Hz, 1H); 11,6 (brs, 1H).

Suspenziju od 6-(etilamino)nikotinske kiseline (50 g, 0,3 mola) u metanolu (500 ml) pomiješa se s koncentriranom sumpornom kiselinom (30 rnl). Reakcijsku smjesu grije se 18 sati pri refluksu. Zatim se reakcijsku smjesu ispari, prelije na ledenu vodu (1l) i sa čvrstim natrijevim hidrogen-karbonatom (pjena) namjesti se na pH 8. Vodenu mješavinu se ekstrahira s etilacetatora (3 x 300 ml) i sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i ispare. Dobije se 6-(etilamino)nikotinat kao bijela čvrsta tvar (45f5 g, 84%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 6,46 (d, J=9Hz, 1H); 7,39 (brt, 1H); 7,80 (dd, J-3, 9Hz, 1H); 8,56 (d, J=3Hz, 1H).

Otopinu od 6-bromsalicilaldehida (12,0 g, 59,7 mmola) u DMF-u (50 ml) pomiješa se s K2CO3 (16,5 g, 120 mmola) i benzilbromidom (11,2 g, 65,6 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi, razrijedi s etilacetatom i filtrira. Filtrat se ispere s HCl (0,05 M), zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen-karbonata i otopinom soli. Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i ispari. Ostatak se triturira s heksan/etileterom. Proizvod se odfiltrira i 2-benziloksi-5-bronibenzaldehid se dobije kao čvrsta tvar (15,8 g, 90%). Talište 70-72°C.

MS (CI+): 291 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5,38 (s, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 10,41 (s, 1H).

Suspenziju od 2-benziloksi-5-brombenzaldehida (14,5 g, 50,2 mmola) u apsolutnom etanolu (250 ml) pomiješa se natrijevim borhidridom (2,6 g, 68,8 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa i temperatura polako naraste na 33°C. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se otopi u etilacetatu i prelije u mješavinu ledene vode (200 ml) i 1N HCl (25 ml). Organski sloj se odvoji, ispere s vodenim natrijevim hidrogen-karbonatom, otopinom soli, osuši (Na2SO4) i ispari. Dobije se 2-benziloksi-5-brornbenzilalkohol kao blijedo žuto ulje (14,85 g, kvantitativno iskorištenje).

MS (Cl+) 292 (M+).

NMR (200MHZ, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J=5Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,17 (t, J=5Hz, 1H); 6, 98 (d, J=9Hz, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,5 (d, 2H, 1H).

Otopinu od 2-benziloksi-5-brombenzil alkohola (14,75 g, 50,2 mmola) u bezvodnom etileteru (150 ml) ohladi se na 4°C. Kap po kap doda se otopinu od PBr3 (13,68 g, 50 mmola) u bezvodnom eteru (40 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Pusti se da reakcijska smjesa dođe na sobnu temperaturu i miješa se još 1 sat. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz silika gel (200 g). Silika gel se ispere s etileterom da se odvoji proizvod. Filtrat se ispere s vodom (1 x 150 ml), vodenom zasićenom otopinom natrijevog hidrogen-karbonata (1 x 150 ml) i s otopinom soli (1 x 150 ml). Organski sloj se osuši (Na2SO4) i ispari. Dobije se 2-benziloksi-5-brombenzilbromid kao blijedo žuto ulje (15,2 g, 85%), koje nakon stajanja kristalizira.

MS (EI+): 354 (M+).

NMR (200MHZ, DMSO-d6) δ 8: 4,65 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,05 (d, J=9Hz, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,66 (d, J=3Hz, 1H).

Otopinu od metil 6-etilaminonikotinata (15,2 g, 84,4 mmola) u DMF-u (50 ml) ohladi se na 0°C i pomiješa s natrijevini hidridom (60%, 75 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat i doda se otopinu od 2-benziloksi-5-broinbenzilbromida (25 g, 70,2 mmola) u DMF-u (50 ml). Pusti se reakcijsku smjesu zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 18 sati. Reakciju se prekine dodatkom vode i ekstrahira se s etilacetatom (tri puta). Skupljeni organski slojevi se isperu s vodom i dva puta s otopinom soli, osuše (MgSO4) i ispare. Dobije se bijelu čvrstu tvar. Prekristalizacijom iz etilacetat/heksana dobije se metil 2-[N-(2-benziloksi-5-brombenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilat (22,7 g, 71%).

MS (CI+): 455/457 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 3,5 (q, 7Hz,2H); 3,78 (s, 3H); 4,77 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,4 (m, 6H); 7,9 (dd, J=2,9Hz, IH); 8, 62 (d, 1H).

Otopinu od metil 2-[N-(2-benziloksi-5-brombenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilata (10,0 g, 22 mmola) u diklormetanu (950 ml) pomiješa se s kompleksom borovog triklorid dimetil-sulfida (40 ml, 2M, 80 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen-karbonata i slojevi se isperu s diklormetanom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i ispare. Dobije se bijelu čvrstu tvar koji se kromatografira (protočno sredstvo: etilacetat/heksan). Dobije se metil 2-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilat (6,02 g, 75%).

MS (CI+): 365 (M+H)+

NMR (250MHZ, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,61 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,66 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 6,8 (d, J=9Hz, 1H); 7,02 (d, J=2Hz, 1H); 7,2 (dd, J=2,9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,64 (d, J=2Hz, 1H); 10,13 (s, 1H).

1-brompropan (0,12 g, 0,69 mmola) pomiješa se s otopinom metil 2-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridil-karboksilata (0,2 g, 0,55 mmola) u DMF-u (4 ml). K toj otopini doda se kalijev karbonat (230 mg, 1,7 inmola) i reakcijsku smjesu miješa se 18 sati. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u vodu (4 ml) i ekstrahira s etilacetatom (3x3 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se ispare i ostatak se kromatografira (protočno sredstvo: etilacetat/heksan). Naslovni spoj se dobije kao blijedo žuto ulje (0,122 g, 54%) koje se koristi za slijedeći postupak bez daljnjeg čišćenja.

Usporedbeni primjer 2

Metil 2-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilat

Otopinu od metil 2-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]piridin-5-karboksilata (usporedbeni primjer 1, paragraf 7) (0,5 g, 1,37 mmola) u THF-u (15 ml) pomiješa se s trifenilfosfinom (0,39 g, 1,49 mmola) i diazoetildi-karboksilatora. Reakcijsku smjesu miješa se 5 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se doda izobutil alkohol (0,152, 2,06 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi, podijeli se između etilacetata i vode i vodeni sloj se ispere s etilacetatom (2 x). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom i s otopinom soli, osuše (MgSO4) i ispare. Ostatak se kromatografira (protočno sredstvo: etilacetat/heksan) i naslovni se spoj (0,35 g, 60%) se dobije kao bijela čvrsta tvar.

MS (CI+): 421 (M+H)+

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J=6Hz, 3H); 1,12 (t, J=7Hz, 6H); 2,04 (m, 1H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,66 (d, J=9Hz, 1H); 6,97 (d, J=9Hz, 1H); 7,05 (d, J=2Hz, 1H); 7,37 (dd, J=2,9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,73 (d, J=2Hz, 1H).

Usporedbeni primjer 3

Butil 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-5-karboksilat

Otopinu od 6-okso-1, 6-dihidropiridazin-3-karboksilne kiseline (Britanski patentni spis br. 856409) (52 g, 0, 33 mola) u BuOAc (80 ml) i butanolu (80 ml) pomiješa se s koncentriranom sumpornom kiselinom (5 ml). Smjesu se grije pod refluksorn pod Dean-Starkovim poklopcem. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i nakon stajanja preko noći talog se odfiltrira, ispere s dietileterom i osuši. Dobije se 6-okso-1,6-dihidro-piridazin-3-karboksilat kao bijela čvrsta tvar (55,2 g, 85%). Talište 81-83°C.

Otopinu gornjeg butil estera (55,2 g, 0,28 mola) u acetonitrilu (220 ml) doda se oprezno k POCl3 (55,2 ml,0,60 mola). Dobivenu otopinu se miješa 2 sata pri 100°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u diklormetanu (280 ml) uz miješanje i doda k hladnoj otopini natrijevog karbonata (55 g) u vodi (280 ml). Smjesu se miješa dok potpuno prestane pjenjenje, zatim se slojevi podijele i organski sloj se osuši (MgSO4) i filtrira kroz silika gel filter. Otopinu se ispari i dobije se butil 6-klorpiridazin-3-karboksilat kao blijedo ružičasta čvrsta tvar (51 g, 85%).

Otopinu klor-piridazinskog spoja iz prethodnog postupka (51 g, 0,238 mola) u THF-u (375 ml) pomiješa se s metanolnim amonijakom (zasićen, 80 ml). Reakcijsku smjesu pusti se stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 6-klorpiridazin-3-karboksamid kao ružičasta čvrsta tvar (18,2 g, 49%). (Još materijala može se dobiti isparavanjem filtrata pod smanjenim tlakom i obradom ostatka s THF-om (100 ml) i metanolnim amonijakom (40 ml). Proizvod se izolira kao i prethodno, kao ružičasta čvrsta tvar (17,4 g). Ukupno iskorištenje 35,6 g, 95%.

Suspenziju 6-klorpiridazin-3-karboksamida (28,5 g, 0,18 mol) u metanolu (200 ml) pomiješa se s vodenom otopinom etilamina (70%-tna otopina, 77 ml). Reakcijsku smjesu grije se 3,5 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu pusti se ohladiti na sobnu temperaturu i stajati preko noći. Talog se odfiltrira i ispere s malim volumenom vode i osuši. Dobije se 6-(etilamino)piridazin-3-karboksamid kao ružičasta čvrsta tvar (8,9 g). [Filtrati se ispare na mali volumen razrijede s vodom (100 ml) i odfiltrira se još malo željenog proizvoda, ispere se s vodom i osuši (12,8 g)]. Ukupno iskorištenje 21,7 g, 72%.

Otopinu od 6-(etilamino)-piridazin-3-karboksamida (21,7 g, 0,131 mol) u n-butanolu (109 ml) i BF3 Et2O (54 ml) grije se pod zračnim kondenzatorom (koji omogućuje isparavanje Et2O) 18 sati pri 120°C. Reakcijsku smjesu se ispari pod smanjenim tlakom i ostatak se otopi u led/vodi (400 ml) i neutralizira uz miješanje s čvrstim natrijevim bikarbonatom. Uljasti talog se ekstrahira s diklormetanom (250 ml) koji sadrži metanol (50 ml). Ekstrakti se osuše (MgSO4) i ispare (u vakuumu). Dobije se blago ljepljiva čvrsta tvar koju se prekristalizira iz etilacetata (-250 ml). Dobije se butil 6-(etilamino)piridazin-3-karboksilat kao bijela čvrsta tvar (22,0 g, 75%).

Suspenziju butil estera iz prethodnog postupka (21 g,0,094 mola) u octenoj kiselini (400 ml) pomiješa se sa 4-bromtenolom (65,5 g, 0,378 mola) i paraformaldehidom (3,15 g, 0,105 mola). Reakcijsku smjesu grije se 4,5 sata pri 100°C i doda se daljnji obrok paraformaldehida (6,3 g, 0,21 mola) i reakcijsku smjesu grije se još 16 sati pri 100°C. Dobivenu tamno obojenu reakcijsku smjesu se ispari. Dobije se tamno ulje. Kromatografijom (protočno sredstvo: dietileter/heksan) dobije se nisko viskozni materijal kao smeđe ulje. To ulje se otopi u etilacetatu (-70 ml) i pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Dobije se čvrsti talog koji se odfiltrira i ispere s etilacetatom i osuši. Kao proizvod se dobije 6-[N-(5-brom-2-hidroksi-benzil)-N-etilamino]-piridazin-5-karboksilat (12,3 g, 32%).

Usporedbeni primjer 4

Butil 6-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilat

Otopinu od n-butil 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilat (usporedbeni primjer 3) (0,286 g, 0,69 mmola) u DMF-u (3,5 ml) pomiješa se s brom-metilciklopropanom (0,1 g, 0,78 mmola) i kalijevim karbonatom (0,473 g, 3,4 mmola). Reakcijska smjesa miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom (vakuum pumpa) i ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahira s etilacetatom (2 x 10 ml). Organski slojevi se skupe, osuše (MgSO4) i ispare. Ostatak se očisti kromatografijom (protočno sredstvo: etilacetat/heksan) i dobije se naslovni spoj kao blijedo žuto ulje (0,3 g, 94%).

MS (ESPCI+): 462 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 0,93 (t, J-7Hz, 3H); 1,15 (m, 4H); 1,42 (m, 2H); 3,7 (q, J-7Hz, 2H); 3,89 (d, J=7Hz, 2H); 4,3 (t, J=7H, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,98 (d, J-8HZ, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,4 (dd, J=3, 9Hz); 7,82 (d, J=8Hz, 1H).

Usporedbeni primjer 5

Metil 2-[N-(5-brom-2-(ciklopentilmetoksi)benzil)-N-etil-amino]-piridazin-5-karboksilat

Naslovni spoj pripremljen je sličnom metodom kao u usporedbenom primjeru 2 (od fenola u usporedbenom primjeru 1, paragraf 7) primjenom ciklopentilmetanola umjesto izobutilnog alkohola. Iskorištenje: 60%.

MS (ESP-f): 447 (M+H)4

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J=7Hz, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,9 (d, J-7Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,68 (d, J=9H, 1H); 6,8 (d, J=9Hz, 1H); 7,07 (d, J=2Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2, 9Hz 1H); 7,94 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8, 65 (d, J=2H, 1H).

Usporedbeni primjer 6

Butil 6-[N-(5-brom-2-(propoksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-5-karboksilat

Naslovni spoj proizveden je reakcijom 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-5-karboksilata (usporedbeni primjer 3) primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4.

MS (ESP+): 450/452 (M+H)+

Usporedbeni primjer 7

Butil 6-[N-(5-brom-2-(butoksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilat

Naslovni spoj proizveden je reakcijom 1-jodbutana i butil 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilata primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4.

MS (ESP4): 464/466 (M+H)+

Usporedbeni primjer 8

6-[N-(5-brom-2-(hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina

Otopinu od butil 6-[N-(5-brom-2--hidroksibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilata (usporedbeni primjer 3) (0,36 g, 1,0 mmola) u THF-u (4 ml) i metanol (4 ml) pomiješa se s vodenom 1N otopinom natrijevog hidroksida (4 ml) i pusti se stajati 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu ispari se na mali volumen, razrijedi s vodom i zakiseli s octenom kiselinom. Nakon stajanja tijekom 18 sati talog se odfiltrira, ispere s vodom i eterom i osuši (MgSO4), Dobije se nalovni spoj kao bijela čvrsta tvar (0,26 g, 71%).

MS (ESP+): 352/354 (M+H)+

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J-6,67Hz, 3H); 3,68 (q, J=6,6Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,83 (d, J=8,34H, 1H); 7,10 (d, J=8,34Hz, 1H); 7,13 (d, J=2,33Hz, 1H); 7,25 (dd, J=10,00, 2,33Hz 1H); 7,83 (d, J=10,00Hz, 1H).

Usporedbeni primjer 9

2-[N-(5-brom-2-(hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilna kiselina

Otopinu od metil 2 -[N-(5-brom-2-(hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilata (vidi usporedbeni primjer 1) (10,2 g, 0,55 mmola) u THF-u (3 ml) i metanola (5 ml) pomiješa se s 1N vodenim natrijevim hidroksidom (2,7 ml) i grije se 24 sata pri 40°C. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s 1N octenom kiselinom (2,7 ml) i talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši zrakom. Dobije se naslovni spoj (0,17 g, 92%).

MS (FAB+): 351 (M+H)+.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, J=7Hz, 3H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,6 (d, J=9Hz, 1H); 6,83 (d, J-9Hz, 1H); 7,06 (d, J=2Hz, 1H); 7,23 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,92 (dd, J=2,9Hz 1H); 8,59 (d, J=2Hz, 1H).

Usporedbeni primjer 10

Butil 6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-5-karboksilat

Butil 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridin-5-karboksilat (usporedbeni primjer 3) (1,12 g, 2,76 mmola) u dimetilformamidu (16 ml) pomiješa se s kalijevim karbonatom i zatim s 1-brom-2-metilpropanom (0,16 ml, 770 mg, 5,6 mmola) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Završetak reakcije kontrolira se pomoću TLC i doda se slijedeći obrok kalijevog karbonata (1,12 g) i 1-brom-2-metilpropana. Miješa se dva dana pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim ispari na mali volumen i ostatak se očisti izravno pomoću MPLC. Naslovni spoj dobije se kao bezbojna guma (1/26 g, 98%).

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,73 (q, 2H); 3,80 (d, 1H); 4,28 (t, 1H); 4,82 (s, 2H); 6,97 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,38 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 11

Butil 6-[N-(5-klor-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilat

Naslovni spoj proizveden je od butil 6-(etilamino)-piridazin-3-karboksilata i 4-klorfenola primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 3, osim što se k reakcijskoj smjesi doda 0,4 ekvivalenta trifluoroctene kiseline.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,1, (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 10,1 (bs, 1H).

Usporedbeni primjer 12

Butil 6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilat

Naslovni spoj proizveden je reakcijom butil 6-[N-(5-klor-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilata (usporedbeni primjer 11) s 1-brom-2-metilpropanom primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,68 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,10, (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).

MS (ES+): 420 (M+H)+

Usporedbeni primjer 13

N-etil-5-brom-2-(ciklopropilmetoksi) benzilamin

1-metil-2-pirolidon (90 ml) (NMP) doda se k benzvodnom kalijevom karbonatu (27,6 g, 0,2 mola) u atomosferi argona. Uz miješanje k smjesi se doda obrok 5-bromsalicilaldehida (20,1 ml, 0,1 mola) i miješa se još 10 minuta. Brom-metilciklopropan (14,4 ml, 0,15 mol) otopi se u NMP (10 ml) i doda se kap po kap tijekom 15 minuta pri temperaturi ispod 30°C. Reakcijsku temperaturu povisi se na 35-40°C tijekom 3 sata, na 70°C tijekom 1 sata i zatim se ohladi na 35°C. Etilamin hidroklorid (13,85 g, 0,17 mola) otopi se u metanolu (60 ini) i brzo se doda k smjesi koju se zatim zagrije na 35-40°C tijekom 3 sata i miješa se preko noći (pusti se ohladiti na sobnu temperaturu). Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na ledu. Kap po kap doda se natrijev bor-hidrid (5,3 g, 0,14 mola) otopljen u NMP-u (58 ml) i (do 15°C se pjeni i egzotermno je) i reakcijsku smjesu grije se 2 sata pri 40-45°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na ledu. Kap po kap doda se 2N solnu kiselinu (250 ml) i temperaturu se drži ispod 30°C. Smjesu se prenese u lijevak za separaciju i ekstrahira se s etilacetatom (2 x). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 20% otopine soli/vodom (3 x) i otopinom soli (1 x), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ispare. Ostatak se otopi u etilacetatu (100 ml) i ohladi na ledu. Zatim se kroz otopinu uz miješanje provodi plinoviti klorovodik. Naslovni spoj istaložen kao hidroklorid se odfiltrira, ispere s etilacetatom (2 x) i osuši u visokom vakuumu (12, 6 g, 28,5%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,37 (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 1,27 (m, 4H); 2,95 (q, 2H); 3,89 (d, 2H); 4,07 (s, 2H);7,02 (d, J=8,OHz, 1H); 7,53 (dd, J-8, O, 2,9 Hz, 1H); 7,73 (d, J=2, 9 Hz, 1H); 9,25 (br s, 2H).

MS (ESP+): 284 (M+H)+

Usporedbeni primjer 14

6-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksi)benzil-N-etilamino]-3-cijanopiridazin

6-[N-(5-brom-2-ciklopropilmetoksi)benzil-N-etilamino]-3-piridazin-3-karboksamid (primjer 11) (2, 03 g) suspendira se u piridinu (25 ml) i ohladi u atmosferi argona na 4°C. Kap po kap doda se metansulfonil klorid (4,6 ml, 59,5 mmola) (egzotermno do -8°C) i zatim piridin (20 ml). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijeti i miješa se preko noći. Piridin se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etilacetata i 1N solne kiseline. Organski sloj se ispere s 50% 1N HCl/zasićenim vodenim amonijevim kloridom (1 x), zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom (1 x) i s osopinom soli (1 x), osuši se preko Na2SO4, filtrira i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni uz ispiranje s 2,5% etil-acetat/diklormetanom i frakcije koje sadrže proizvod se ispare do gume (1,65 g, 85,0%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 1,15 (m, 4H); 3,69 (q, 2H); 3,85 (d, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,38 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H).

MS (ESP+): 386,8 (M-H)-.

Usporedbeni primjer 15

6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin

6-[N-(5-klor-2-(2-metilpropoksi)benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-karboksilnu kiselinu (primjer 10) (2,0 g) otopi se u piridinu (30 ml) u atmosferi argona i ohladi na 4°C. K smjesi se doda metansulfonilklorid (0,75 ml, 9,7 mmola) i miješa se 1,5 sata pri 4°C. Dobije se tamno purpurnu otopinu. Kroz otopinu se 2 minute provodi plinoviti amonijak i dobije se crvenu otopinu (egzotermo do +15°C). Otopinu se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u piridinu (30 ml) i ohladi u atmosferi argona. Kap po kap doda se metansulfonil klorid (5,1 ml, 66 mmola) (egzotermno do 10°C) i dobivenu smeđu suspenziju miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Smeđu otopinu se zatim ispari i ostatak se podijeli između vodenog amonijevog klorida i etilacetata. Organski sloj se ispere s 10% 2N HCl/zasićenim vodenim amonijevim kloridom (2 x), zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom (1 x) i s otopinom soli (1 x), osuši se preko Na2SO4, filtrira se i ispari. Naslovni spoj izolira se kromatografijom u koloni s 20% etilacetat/izoheksanom kao protočnim sredstvom (1,18 g, 62,2%). [OPPI 14: 396-9 (1982)].

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (d, 6H); 1,12 (t, 3H); 2,00 (m, 1H); 3,67 (q, 2H); 3,79 (d, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H).

MS (EP+): 345 (M+H)+.

Usporedbeni primjer 16

n-butil 6-[N-(5-brom-2-(2-hidroksi-3,3,3-trifluorpropoksi)-benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilat

Naslovni spoj proizveden je reakcijom 3-brom-1,1,1-trifluorpropan-2-ola i butil 6-[N-(5-brom-2-hidroksi-benzil)-N-etilamino]piridazin-3-karboksilata primjenom slične metode kao u usporedbenom primjer 4.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (d, 3H); 1,15 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,20 (m, 4H); 4,42 (m, 1H); 4,83 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,42 (dd, 1H); 7, 63 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 17

6-[N-(2-ciklopropilmetokai)-metansulfonilbenzil)-N-etil-amino]-3-cijanopiridazin

4-metilmerkaptofenol (8,96 g, 64 mmola) suspendiran u toluenu (80 ml) doda se k otopini magnezijevog metoksida u metanolu (5,5 ml, 8%-tna otopina, 41,4 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri refluksu. Nakon toga žutu otopinu pomiješa se s toluenom (80 ml) i metanol se odstrani destilacijom iz reakcijske smjese, pri čemu rcakcijska temperatura dosegne otprilike 95°C. Istaloži se nešto čvrste tvari. K reakcijskoj smjesi doda se paraformaldehid (5,84 g, 194 mmola) u toluenu (60 ml) i miješa se 3,5 sata pri refluksu (temperatura mora biti najmanje 95°C). Reakcijska smjesa koja sadrži malo čvrste tvari se ohladi i pomiješa s 2N sumpornom kiselinom (80 ml), toluenom (80 ml), miješa se 15 minuta i odvoji. Organski sloj se ispere s vodom (3 x), osuši i ispari. Dobije se narančasto ulje (9,6 g). To ulje se čisti pomoću MPLC s eter/izoheksanom i dobije se 2-hidroksi-5-metil-tiobenzaldehid (3,3 g).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,48 (dd, J=2,3, 9, OHz, 1H); 7,55 (d, J=2,3Hz, 1H); 10,25 (s, 1H); 10,67 (s, 1H).

MS (CI+): 168 (M)+.

2-hidroksi-5-metiltiobenzaldehid alkilira se s brom-metilciklopropanom primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4. Dobije se ciklopropilmetoksi-5-metiltiobenzaldehid.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,26 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 4,0 (d, J=8,25Hz, 1H); 7,2 (d, J-9,2Hz, 1H); 7,52-7,62 (ni, 2H); 10,38 (s, 1H).

MS (CI+): 223f 3 (M+H)+.

N-etil 2-ciklopropilmetoksi-5-metiltiobenzilamin proizveden je reduktivnim aminiranjem 2-ciklopropil-metoksi-5-metiltiobenzilamina primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 19 (1).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,03 (t, J=7,3Hz, 3H); 1,30-1,13 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,53 (q, J=7,3Hz, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,83 (d, J=6,25Hz, 2H); 6,88 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,10 (dd, J=2,5, 8,3Hz, 1H); 7,25 (d, J-2,5Hz, 1H).

MS (ESP+): 252,4 (M+H)+.

N-etil 2-ciklopropilmetoksi-5-metiltiobenzilamin reagira s 3-klor-6-cijanopiridazinom (proizveden u usporedbenom primjeru 18) primjenom slične metode kao u primjeru 11. Dobije se 6-[N-(2-ciklopropilmetoksi)-5-metil-tiobenzil)-N-etilaminoj-3-cijanopiridazin.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,28 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 1,20-1,08 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 3,84 (d, J=8,3Hz, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,95 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,03 (d, J=2,l, 1H); 7,19 (dd, J=10,4, 2,1Hz, 2H); 7,8 (d, J=10,4Hz, 1H).

MS (ESP+): 355 (M+H)+.

6-[N-(2-ciklopropilmetoksi)-5-metiltiobenzil)-N-etil-amino]-3-cijanopiridazin (201 mg, 0,57 mmola) u diklor-metanu (5 ml) ohladi se na ledu na otprilike -10°C i pomiješa se s 50%-tnom m-klorperbenzojevom kiselinom (196 mg, 0,57 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri -10 do 0°C, zatim se razrijedi s diklormetanom i ekstrahira sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 x). Organski ekstrakti se osuše i ispare. Dobije se blijedo smeđa pjena (180 mg). Pjenu (180 mg, 0,49 mmola) u diklormetanu (5 ml) se ohladi na -10°C, pomiješa se s m-klorperbenzojevom kiselinom (170 mg, 0,49 mmola) i miješa se još 1,25 sata pri temperaturi od 0°C. Doda se još diklormetana i smjesu se ekstrahira sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 x), osuši i ispari. Dobije se pjenu koju se očisti pomoću MPLC s 2:1 etilacetat/heksanom kao protočnim sredstvom. Dobije se naslovni proizvod (100 mg, 53%).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 1,27-1,08 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,7 (q, 2H); 3,98 (d, J=8, 3Hz, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,22 (d, J=10,4Hz 1H); 7,26(d, J=10,4Hz, 1H); 7,26 (d, J=10,4Hz, 1H); 7,61 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,77-7,78 (m, J=10,21Hz, 2H).

MS (ESP+): 387,2 (M+H)+.

Usporedbeni primjer 18

6-[N-(5-brom-2-propoksibenzil)-N-etilamino]-3-cijano-piridazin

(1) Mješavinu od 6-klorpiridazin-3-karboksamida (opisan u usporedbenom primjeru 3) (15 g, 95,5 mmola) i piridina (22,6 g, 23,1 ml, 286,6 mmola) suspendira se u diklormetanu i ohladi se na -30°C u atmosferi argona. K tome se uz miješanje kap po kap doda se TFAA i temperaturu se drži ispod -20°C. Reakcijsku smjesu miješa se 19,5 sati pustivši da se zagrije na sobnu temperaturu. Smjesu se prelije u vodu (500 ml) i ispere s vodom (4 x 500 ml) dok vodena faza postane blijedo žuta. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, filtrira kroz silika gel filter (promjera 50 mm, dubine 30 mm), i zgusne u vakuumu. Dobivenu čvrstu tvar se očisti pomoću MPLC (40% diklormetan/20% etilacetat/heksan) i dobije se 3-klor-6-cijanopiridazin kao bezbojnu čvrstu tvar (5,25 g, 59%).

MS (EI+): 139 (M+)

NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7,71 (d, J=8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8Hz, 1H).

(2) Otopinu 5-bromsalicilaldehida (20 g, 100 mmola) u NMP-u (100 ml) miješa se s K2CO3 (41,4 g, 300 mmola) 30 minuta pri 40°C. Doda se n-propil jodid (25,5 g, 150 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 19 sati pri 40°C. Doda se otopinu etilamin-hidroklorida (11,41 g, 140 ml) u etanolu (50 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri 40°C, nakon čega se tijekom 1 sata doda kap po kap otopinu natrijevog borhidrida (5,292 g, 140 mmola) u NMP-u (20 ml) (OPREZ: jako se pjeni). Reakcijsku smjesu miješa se 19 sati pri 40°C, ohladi na sobnu temperaturu i doda se 5M solnu kiselinu (500 ml). Otopinu se pomiješa s 5M otopinom natrijevog hidroksida do pH 14 i ekstrahira s etilacetatom (3 x 300 ml). Sjedinjene organske faze se isperu s vodom (4 x 500 ml), osuše preko kalijevog karbonata i preko otopine se pusti proći suhi plin HCl. Mulj se koncentrira u vakuumu i dobije se žutu čvrstu tvar koju se prekristalizira iz acetonitril/toluena. Dobije se N-etil-2-propoksi-5-brombenzilamin-hidroklorid kao bijela čvrsta tvar. (15,47 g, 50%).

MS (ESP): 375 (MH+)

NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (t, J=7Hz, 3H); 1,25 (t, J=6Hz, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,77 (q, J=6Hz, 2H); 3,92 (t, J-7HZ, 2H); 4,80 (br s, 2H); 6,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (d, H=Hz, 1H); 7,12 (d, J-2Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8,2, 1H); 7, 36 (d, J=8,5Hz, 1H).

(3) N-etil 2-propoksi-5-brombenzilamin hidroklorid 2 (5,17 g, 16,8 mmola) i 3-klor-6-cijanohidrazin (2,65 g, 16, 8 mmola) otopi se u NMP-u (25 ml) i doda se natrijev hidrogen-karbonat (3,54 g, 42,1 mmol). Smjesu se grije 7,5 sati pri 110°C u atmosferi argona i zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Smjesu se prelije u etilacetat (200 ml), ispere s vodom (5 x 200 ml) i s otopinom soli (200 ml), organsku fazu se osuši preko MgSO4 i zgusne u vakuumu. Ostatak se očisti pomoću MPLC (20% etilacetat/heksan) i zatim kristalizira iz eter/heksana. Dobije se naslovni proizvod (4,80 g, 76%).

MS (ESP): 272 (MH+), 227 (M-EtNH2)+.

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, J=6Hz, 3H); 1,26 (t, J=7Hz, 3H); 1,78 (m, 2H); 3,92 (q, J=7Hz, 2H); 3,95 (t, J=6Hz, 2H); 4,02 (s, 2H); 7,02 (d, J=8Hz, 1H); 7,52 (dd, J=8, 2Hz, 1H); 7,75 (d, J=2Hz, 1H); 9,32 (brs, 2H).

Usporedbeni primjer 19

6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-3-cijano-piridazin

(1) Otopinu od 5-brom-salicilaldehida (20,1 g, 0,1 mmol) u THF-u (150 ml) pomiješa se s otopinom etilamina u metanolu (2M, 70 ml, 0,14 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja na ledenoj kupelji u obrocima se doda natrijev borhidrid (5,3 g, 0,14 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u etilacetatu i ispere s vodom, Organski sloj se osuši preko MgSO4 i zakiseli se s plinovitim HCl. N-etil-5-brom-2-hidroksibenzilamin-hidroklorid se skupi filtracijom kao bijela čvrsta tvar, (17,53 g, 66%).

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (t, 3H); 2,94 (q, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 9,02 (bs, 1H); 10,59 (s, 1H).

MS (ESP+): 230/232 (M+H)+.

(2) Naslovni spoj pripremljen je reakcijom N-etil-5-brom-2-hidroksibenzilamin-hidroklorida i 3-klor-6-cijano-piridazina primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 18, osim što se u kromatografiji kao protočno sredstvo koristi 2% dietileter/diklormetan (iskorištenje 50%).

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 8,37 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H); 10,12 (bs, 1H).

Usporedbeni primjer 20

N-etil-klor-(ciklopropilmetoksi)benzilamin

Naslovni spoj proizveden je reakcijom 5-klor-2-hidroksibenzilaldehida s brommetilciklopropanom primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4. MS (CI+): 240/242 (M+H)+.

NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,34 (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 1,13 (t, J=7Hz, 23H); 1,26 (m, 1H); 2,65 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (d, 2H); 3,80 (d, 2H); 6,72 (d, J=8Hz, 1H); 7,13 (dd, J=2, 8Hz, 1H); 7,21 (dd, J=2Hz, 1H),

Usporedbeni primjer 21

6-[N-(5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin

Uz miješanje k 6-[N-(5-klor-2-(ciklopropilmetoksi)-benzil)-N-etilamino]piridazin-karboksamidu (3,5 g, 9,7 mmola u piridinu (120 ml) ) pri 20°C doda se tijekom 20 minuta kap po kap metansulfonilklorid (10,0 ml, 124 mmola). Smjesu se miješa 60 sati pri 20°C i prelije na led (300 g) i uz snažno miješanje doda se 10N solnu kiselinu

(100 ml). Ekstrahira se s eterom (500 ml). Organski sloj se osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i ispari. Dobije se proizvod kao blago smeđa guma (3,3 g, 99%).

MS (ESP+): 343/345 (M+H)+.

NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,32 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,20 (m, 1H); 1, 25 (t, J=7Hz, 3H); 3, 82 (d, 2H); 3, 85 (g, J-7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,78 (d, J=8Hz, 1H); 7,06 (d, J-SHz, 1H); 7,09 (d, J=2Hz, 1H); 7,22 (dd, J=2,8Hz, 1H); 7,52 (d, J=8Hz, 1H).

Usporedbeni primjer 22

N-etil 5-klor-2-(ciklopentoksi)benzilamin

K 5-klorsalicilaldehidu (20,3 g, 130 mmola) i bromciklopentanu (22,0 g, 148 mmola) u dimetilformamidu (100 ml) doda se bezvodni kalijev karbonat (23,4 g, 169 mmola) i otopinu se miješa 16 sati pri 50°C. Anorgansku čvrstu tvar se ekstrahira i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod se ekstrahira iz vode (200 ml) u diklormetan i organski sloj se zatim osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrira i otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom. Ponovno otopljen proizvod se očisti ispiranjem kroz kolonu silika gela (diklormetan) i ispere s 2 normalnom otopinom natrijevog hidroksida (3 x 100 ml). Dobije se 5-klor-2-ciklopentoksibenzaldehid (19,22 g, 66%).

M.S. (CI+): 225/227 (MH+)

NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,80 (m, 8H); 4,98 (m, 1H); 7,24 (d, J=8Hz, 1H); 7,58 (d, J=2Hz, 1H); 7,62 (dd, J=2, 8 Hz, 1H); 10,28 (s, 1H).

5-klor-2-ciklopentoksibenzaldehid (9,35 g, 41,6 mmola) i etilamin-hidroklorid (18, 6 g, 299 mmola) u emtanolu (100 ml) miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi, k tome se zatim doda natrijev cijanoborhidrid (5, 6 g, 88 mmola) i reakcija se odvija 70 sati pod refluksom pri 70°C s povremenim zakiseljivanjem s ledenom octenom kiselinom na pH 6. Kap po kap doda se normalnu solnu kiselinu (100 ml) i dobivenu mješavinu se zaluži s 2 normalnom otopinom natrijevog hidroksida do pH 11, nakon čega se proizvod ekstrahira u diklormetan (2 x 250 ml) i etilacetat (2 x 250 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrira se i otapalo se odstrani. Dobije se naslovni spoj (8,5 g, 80%).

Usporedbeni primjer 23

6-(N-[5-klor-2-(ciklopentoksi) benzil]-N-etilamino)-3-cijanopiridazin

Naslovni spoj proizveden je reakcijom spoja iz usporedbenog primjera 22 i 3-klor-6-cijanopiridazina (usporedbeni primjer 18 (1) primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 18 (3).

Usporedbeni primjer 24

6-[N-(5-brom-2-(ciklobutiloksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin

Naslovni spoj proizveden je alkilacijom odgovarajućeg nitrila (usporedbeni primjer 18) s bromciklobutanom primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4, osim što je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 10 dana.

MS (ESP)+: 387 (M+H)+

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: l, 14 (t, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 3,68 (q, 2H); 4,72 (kvintet, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7, 83 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 25

6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropoksi)benzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazin

Naslovni spoj proizveden je reakcijom 6-[N-(5-brom-2-hidroksibenzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridazina s l, l, 1-trifluor-3-brom-propan-2-olom primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 4.

M. S. (ESP)+: 445 (M+H)+

NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 3,68 (q, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,85 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,43 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 26

2-[N-(5-brom-2-(ciklopropilmetoksibenzil)-N-etilamino]-3-cijanopiridin

Naslovni spoj proizveden je reakcijom N-etil-5-brom-2-ciklopropilmetoksibenzilamina (usporedbeni primjer 13) i 2-klor-5-cijanopiridina primjenom slične metode kao u usporedbenom primjeru 18.

MS: 365 (M+H)+

NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,15 (m, 4H); 3,60 (q, 2H); 3, 88 (d, 2H); 4,75 (s, 2H; 6,70 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 27

6-[N-(5-klor-2-(ciklobutilmetoksibenzil)-N-etilamino]-3-ci janopiridazin

Ciklobutanmetanol (5, g, 58 mmola) otopi se u diklormetanu (150 ml) i ohladi se na kupelji ledene vode. Doda se trietilamin (10,5 ml, 75,5 mmola) i zatim kap po kap otopinu tosiklorida (13,3 g, 69,8 mmola) u diklormetanu (50 ml). Rashladnu kupelj se ukloni i smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 16 sati. Smjesu se ispere s vodom (2 x 100 ml), osuši (MgSO4) i zgusne u vakuumu. Dobije se ciklobutanmetanol-tosilat kao žuto ulje koje se koristi bez daljnjeg čišćenja.

MS: 241 (M+H)+

5-klorsalicilaldehid (1,1 g, 49,4 mmola) otopi se u DMF-u (20 ml) s kalijevim karbonatom (7,5 g, 54,1 mmola) i ciklobutanmetanol-tosilatom (13 g, 54,1 mmola). Smjesu se miješa 16 sati pri 50°C. Prelije se u vodu (500 ml), ekstrahira s etilacetatom (4 x 100 ml) i sjedinjene organske frakcije isperu se s 1M otopinom natrijevog hidroksida (100 ml), vodom (100 ml), zasićenom otopinom soli (100 ml), osuše (MgSO4) i zgusnu u vakuumu. Dobije se 5-klor-2-(ciklobutilmetoksi)benzaldehid kao smeđe ulje (13 g) koje se koristi bez daljnjeg čišćenja.

MS: 225 (M+H)+

5-klor-2-(ciklobutilmetoksi)benzaldehid (13 g) otopi se u DMF-u (100 ml) i doda se kalijev karbonat (16 g, 116 mmola) i zatim etilamin-hidroklorid (9,5 g, 117 mmola). Smjesu se grije 1 sat pri 40°C i zatim ohladi na kupelji s ledenom vodom. Doda se kap po kap otopinu natrijevog borhidrida (4,3 g, 116 mmola) u minimalnoj količini DMF-a. Po završetku dodavanja ukloni se rashladnu kupelj i reakcijsku smjesu grije se 16 sati pri 40°C. Reakcijsku smjesu ohladi se na sobnu temperaturu i doda se oprezno 5M solnu kiselinu dok mješavina dođe na pH 2. Zatim se doda kruti natrijev hidroksid i namjesti pH na 14. Mješavinu se ekstrahira s etilacetatom (3 x 300 ml), sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom (100 ml), zasićenom otopinom soli (100 ml), osuše (MgSO4) i koncentriraju u vakuumu. Dobije se ulje (15 g). Ovo ulje se očisti pomoću MPLC (5% metanol/diklormetan). Dobije se N-etil 5-klor-2-(ciklobutilmetoksi)benzilamin kao guma koja kristalizira stajanjem (2,1 g, 17%). MS: 254 (M+H)+

NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,75 (q, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,92 (d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H).

N-etil-5-klor-2-(ciklobutilmetoksi)benzilamin (2, 1 g, 8,3 mmola) poveže se u 3-klor-5-cijanopiridazin (1,3 g, 8,25 mmola) s natrijevini hidrogen-karbonatom (0,71 g, 8,45 mmola) u NMP-u (10 ml) sličnom metodom kao u primjeru 18. Naslovni spoj se očisti pomoću MPLC (diklometan, 1% MeOH/diklormetan) i dobije se čvrstu tvar (2,3 g, 78%).

MS: 357 (M+H)+

NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 3,65 (q, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).

Usporedbeni primjer 28

N-etil-5-brom-2-(ciklopropilmetoksi)benzilamin

K 5-bromsalicilaldehidu (15,0 g, 74 mmola) u dimetilformamidu doda se bezvodni kalijev karbonat (36, 8 g, 266 mmola) i brom-metilciklopropan (9 ml, 93 mmola) i otopinu se miješa 60 sati pri 50°C. Zatim se doda propilamin (26,5 g, 450 mmola) i otopinu se pusti miješati još 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon toga doda se dietileter (50 ml) i natrijev borhidrid (2,6 g, 68 mmola) i otopinu se pusti miješati još 6 sati. Kap po kap doda se 6 normalnu solnu kiselinu i otopinu se miješa još 16 sati. Nečistoće se ekstrahiraju s dietileterom (2 x 200 ml), otopinu se zaluži s otopinom lužine i zatim se proizvod ekstrahira u dietileter (250 ml). Organski sloj se zatim osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se naslovni spoj (4,8 g, 22%).

MS (EI+): 298/300 (MH+)

NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,44 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,82 (d, 2H); 6,86 (d, J=8Hz, 1H); 7,31 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,46 (d, J2 Hz, 1H).

Claims

1. Spoj formule I: [image] naznačen time, da A je po potrebi supstituirani fenil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, tienil, tiazolil, oksazolil ili tiadiazolil koji ima najmanje dva susjedna ugljikova atoma u prstenu; pod uvjetom da su -CH (R3) N (R2) B-R1 i -OR4 skupine smještene na ugljikovim atomima prstena jedna prema drugoj u 1,2 odnosu i da atom prstena smješten u orto položaju prema veznoj skupini -OR4 (i zbog toga u položaju 3 prema veznoj skupini -CHR3NR2) nije supstituiran; B je po potrebi supstituirani fenil, piridil, tiazolil, oksazolil, tienil, tiadiazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil ili pirimidil; R1 je smješten na prstenu B u 1,3 ili 1,4 odnosu prema veznoj skupini -CH(R3)N(R2) i on je karboksi, karboksiC1-3-alkil, tetrazolil, tetrazolilC1-3alkil, tetronična kiselina, hidroksamična kiselina, sulfonska kiselina, ili R1 ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik ili C1-6alkil, a Ral je vodik, C1-6alkil (po potrebi supstituiran s halogenim, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi ili C1-4alkoksikarbonilom), C2-6alkenil (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinil (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1), karboksifenil, petero- ili šesteročlani heterociklilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heteroarilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heterociklil, ili petero- ili šesteročlani heteroaril, ili Ra i Ral zajedno s amidnim dušikom na kojeg su vezani (NRaRal) tvore ostatak amino kiseline ili njen ester ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-6alkil (po potrebi supstituiran s halogenim, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4alkilamino, ili C1-4alkoksikarbonilom), C2-6alkenil (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinil (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1), petero-ili šesteročlani heterociklilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heteroarilC1-3alkil fenilC1-3alkil, petero- ili šesteročlani heterociklil, petero- ili šesteročlani heteroaril, ili fenil; pri čemu bilo koja heterociklilna ili heteroarilna skupina u Ral je po potrebi supstituirana s halogenim, hidroksi, nitro, cijano, trifluormetilom, C1-4alkoksi ili C1-4alkoksi-karbonilom, a bilo koja fenilna, heterociklilna ili heteroarilna skupina u Rb je po potrebi supstituirana s halogenim, trifluormetilom, nitro, hidroksi, amino, cijano, C1-6alkoksi, C1-6alkilS(O)p (p je 0, 1 ili 2), C1-6-alkilkarbamoilom, C1-4alkilkarbamoilom, di (C1-4alkil)-karbamoilom, C2-6alkenilom, C2-6alkinilom, C1-4alkoksi-karbonilamino, C1-4alkanoilamino, C1-4alkanoil(N-C1-4alkil)-amino, C1-4alkansulfonamido, benzensulfonamido, amino-sulfonilom, C1-4alkilaminosulfonilom, di (C1-4alkil) amino-sulfonilom, C1-4alkoksikarbonilom, C1-4alkanoiloksi, C1-6-alkanoilom, formilC1-4alkilom, hidroksiaminoC1-6alkilom, C1-4alkoksiiminoC1-6alkilom ili C1-6alkilkarbamoilamino; ili R1 ima formulu -SO2N(Rc)Rc1 u kojoj Rc je vodik ili C1-4alkil, a Rcl je vodik ili C1-4alkil; ili R1 ima neku od formula (IA), (IB) ili (IC): [image] u kojoj X je CH ili dušik, Y je kisik ili sumpor, Y je kisik ili NRd, a Z je CH2, NRd ili kisik pod uvjetom da nema više od jednog kisika u prstenu i da se u prstenu nalaze najmanje dva heteroatoma i Rd je vodik ili C1-4alkil; R je vodik, C1-6alkil, po potrebi supstituiran s hidroksi, cijano ili trifluormetilom, C2-6alkenil (pod uvjetom da dvostruka veza nije u položaju 1), C2-6alkinil (pod uvjetom da trostruka veza nije u položaju 1); fenil-C1-3-alkil ili piridil-C1-3-alkil; R3 je vodik, metil ili etil; R4 je po potrebi supstituirani C1-6alkil, C3-7ciklo-alkilC1.3alkil ili C3-7cikloalkil; ili N-oksidi od -NR2 gdje su kemijski mogući; ili S-oksidi prstenova koji sadrže sumpor gdje su kemijski mogući; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri ili amidi koji mogu hidrolizirati in vivo; osim 2-[2-metoksibenzilamino]piridin-5-karboksilne kiseline, 4-[2-metoksibenzilamino]benzojeve kiseline, 5-[2, 3-dimetoksibenzilamino]-2-klor-3-aminosulfonil benzojeve kiseline i 5-[2,5-dimetoksibenzilamino]-2-hidroksi benzojeve kiseline.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da A je po potrebi supstituirani fenil.

3. Spoj prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time, da R3 je vodik.

4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da R2 je vodik, metil, etil ili propil.

5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da B je po potrebi supstituirani piridil, fenil, tiazolil, tienil, piridazinil ili oksazolil.

6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R1 je karboksi, karbamoil ili tetrazolil ili R1 ima formulu -CONRaRal u kojoj Ra je vodik ili C1-6-alkil i Ral je po potrebi supstituiran s hidroksi, C2-6-alkenilom, 1-morfolinilom, 1-piperidinilom, 1-pirolidinilom, piridilC1-3alkilom ili R1 ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je po potrebi supstituirani C1-6-alkil, fenil, ili petero- ili šesteročlani heteroaril.

7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R1 je karboksi, tetrazol ili ima formulu -CONRal u kojoj Ral je piridilmetil ili C1-4alkil po potrebi supstituiran s hidroksi, ili ima formulu -CONHSO2Rb u kojoj Rb je C1-4alkil, 3,5-dimetilizoksazol-4-il ili 5-acetamido-1,3, 4-tiadiazol-2-il.

8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da A je supstituiran s halogenira, nitro, trifluormetilom, cijano, amino, C1-6alkoksi, karbamoilom, C1-4alkilkarbamoilom, di (C1-4alkil) karbamoilom, C1-4alkanoilamino, C1-6alkilS(O)p, C1-4alkansulfonilamido, benzensulfonamido, C1-6alkanoilom, C1-4alkoksiiminoC1-4alkilom ili hidroksiiminoC1-4alkilom.

9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da B je supstituiran s halogenim, trifluormetilom, C1.4alkilom, amino, C1-4alkilamino, di-C1-4-alkilamino, nitro, hidroksi, C1-6alkoksi ili cijano ili B nije supstituiran (drugačije nego je označeno u formuli (I).

10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačen time, da R4 je po potrebi supstituirani C1-4alkil, C3-6cikloalkil ili C3-6cikloalkilmetil.

11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je bilo koji od spojeva iz primjera 1 do 40 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

12. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

13. Metoda ublažavanja bolova, naznačena time, da se u slučaju potrebe pacijentu daje učinkovitu količinu spoja formule (I).

14. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje deprotekciju spoja formule (III) [image] u kojoj R6 je R1 kako je definiran u zahtjevu 1 ili zaštićeni R1, R7 je R2 kako je definiran u zahtjevu 1 ili zaštićeni R2, a R3, R4, A i B su kao definirani u zahtjevu 1 i bilo koji od proizvoljnih supstituenata su po potrebi zaštićeni i prisutna je najmanje jedna zaštitna skupina; i zatim ako je potrebno: i) pripravu farmakološki prihvatljive soli; ii) pripravu estera ili amida koji može hidrolizirati in vivo; iii) pretvorbu jednog proizvoljnog supstituenta u drugi proizvoljni supstituent.

15. Postupak za pripravu spoja prema zahtjevu 1 ili spoja formule (III) kako je definirano u zahtjevu 14, naznačen time, da uključuje a) redukciju spoja formule (IV) [image] ili b) ako je B aktivirani heterocikl, a R7 je vodik ili C1-6alkil, reakciju spoja formule (V) sa spojem formule (VI): [image] ili c) reakciju spoja formule (VII) sa spojem formule (VIII): [image] ili d) pretvorbu X2 u R6 u spoju formule (IX): [image] ili e) ako R7 nije vodik, reakciju spoja formule R7X3 sa spojem formule (X): [image] ili e) reakciju spoja formule (XI) sa spojem formule (XII): [image] ili g) reakciju spoja formule (XIII) sa spojem formule (XIV): [image] ili h) reakciju spoja formule (XV) sa spojem formule X7R4: [image] pri čemu R3, R4, R7, R9, A i B su kao što je definirano u zahtjevu 14, a X i X1 su otpusne skupine, X2 je prekurzor za R7, X3 je otpusna skupina, X4 je aktivacijska skupina koja se može ukloniti, X5 je otpusna skupina, X6 je aktivacijska skupina i X7 je otpusna skupina; i zatim ako je potrebno: i) uklanjanje svih zaštinih skupina; ii) pripravu farmaceutski prihvatljive soli; iii) pripravu estera ili amida koji može hidrolizirati in vivo; (iv) pretvorbu jednog proizvoljnog supstituenta u drugi proizvoljni supstituent.

17. Spoj formule (III), nazančen time, da je kao onaj definiran u zahtjevu 14.