FR3077202A1

FR3077202A1 - Utilisation de cyclopeptides en cosmetique

Info

Publication number: FR3077202A1
Application number: FR1850845A
Authority: FR
Inventors: Philippe Mondon; Emmanuel Doridot; Thibault Marchand
Original assignee: Sederma SA
Current assignee: Sederma SA
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2019-08-02
Anticipated expiration: 2038-02-01
Also published as: CA3087808A1; FR3077202B1; JP7285848B2; US20210052480A1; EP3746041A1; CN111670027B; WO2019149450A1; KR20200115554A; JP2021513520A; CN111670027A

Abstract

Au moins un peptide cyclique est utilisé comme composant actif dans un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau et/ou de ses annexes, ledit peptide cyclique étant constitué d'au moins 5 acides aminés incluant au moins une proline (Pro) et au moins deux phénylalanine (Phe), les autres acides aminés étant choisis dans le groupe comprenant la leucine (Leu), l'isoleucine (Ile), la valine (Val), l'alanine (Ala), la glycine (Gly), la méthionine (Met) et le tryptophane (Trp), la méthionine (Met), lorsqu'elle est présente, pouvant être non-oxydée ou oxydée. De préférence ledit au moins un peptide cyclique est un mélange de peptides cycliques extrait d'huile de graines de lin. Le traitement cosmétique est notamment efficace sur le raffermissement de la peau et plus particulièrement en combinaison avec un extrait de graines d'Apium graveolens efficace sur les pores pour un rendu lissant et satiné de la peau. (FIG 1)

Description

La présente invention concerne un traitement cosmétique à base de peptides, un nouvel ingrédient cosmétique ou dermatologique à base de peptides, des compositions le comprenant et des utilisations cosmétiques ou dermatologiques de ceux-ci. Elle vise plus particulièrement des peptides destinés au traitement de la peau et de ses phanères, de mammifères humains ou animaux.

Elle concerne notamment les industries des produits cosmétiques, dermatologiques et des produits d’hygiène et de soins personnels.

Les peptides ont une importante fonction de signal et coordonnent de nombreux processus biochimiques. Ils sont de ce fait devenus depuis longtemps des ingrédients actifs incontournables et prometteurs plus particulièrement dans l’industrie des cosmétiques où l’on recherche sans cesse des composés nouveaux capables d’embellir la peau et les phanères, c'est-à-dire d’en améliorer l’état général.

De nombreux peptides ou mélanges de peptides ayant des propriétés sur la matrice extracellulaire dermique et de ce fait présentant des applications anti-âges ont déjà été proposés, notamment par la Demanderesse, comme le Pal-KTTKS (SEQ ID NO: 1) vendu sous la marque MATRIXYL®, le mélange Pal-GHK et Pal-GQPR (SEQ ID NO: 2) sous la marque MATRIXYL® 3000, le PalKM0₂K sous la marque MATRIXYL® Synthe’6® (MO₂ correspondant à une méthionine dioxygénée) ou plus récemment le Pal-K(P)HG (avec une proline greffée sur la lysine) sous la marque MATRIXYL®Morphomics™. D’autres peptides connus sont mentionnés plus loin dans la description.

Dans la catégorie générale des peptides, on distingue les peptides cycliques (ou cyclopeptides). Un bon nombre d’entre eux ont été découverts dans la nature. Ils peuvent aussi être synthétisés en laboratoire. Leur longueur varie de deux résidus d'acide aminé à plusieurs centaines. Ils ont de nombreuses applications en médecine et en biologie. Les plus simples sont des peptides n’ayant ni groupe -NH₂ terminal, ni groupe COOH terminal, ces 2 groupes ayant réagi ensemble pour former une liaison peptidique et ainsi fermer le squelette peptidique. Il en existe également pour lesquels la liaison covalente se crée entre l'amine terminale et une chaîne latérale ou entre le carboxyle terminal et une chaîne latérale ou encore entre deux chaînes latérales, ce qui rend la molécule partiellement cyclique.

Les cyclopeptides présentent un certain nombre d’avantages par rapport aux peptides classiques. Ils sont notamment insensibles aux exo-peptidases qui attaquent les peptides linéaires par les extrémités C et/ou N terminales pour les dégrader en aminoacides. Ils sont ainsi plus stables que leurs homologues linéaires. Concernant leur activité, du fait de la courbure de leur squelette et du moindre degré de liberté, beaucoup de rotations de liaisons étant bloquées, les cyclopeptides ont des chaînes latérales plus disponibles pour des interactions avec des cibles extérieures. On peut augmenter ainsi la force des interactions avec leur cible, les aminoacides adjacents ne venant pas pertuber l’interaction moléculaire. Cela peut leur donner une biodisponibilité accrue par rapport aux peptides linéaires.

Les plantes ou microorganismes représentent une source naturelle de cyclopeptides (voir par exemple la revue de synthèse qui répertorie les cyclopeptides de plantes : « Plant cyclopeptides » ; Tan, N. H., Zhou, J.; Chem. Rev. ; 2006 ; 106 (3) ; 840-895). Les cyclopeptides ont ainsi également l’avantage de pouvoir être produits par la voie d’une chimie éco-conçue, à partir d’une matière naturelle et sans solvant dangereux pour l’environnement et la santé.

En particulier, l’huile de graines de lin (Liniim usitatissimum L.) est connue pour contenir des peptides cycliques. Le lin fait partie de la famille des Linaceae. Cette plante herbacée annuelle est exploitée dans sa totalité pour ses fibres et ses graines oléagineuses. Son origine est incertaine. Il proviendrait globalement d’Eurasie. Domestiqué depuis très longtemps (plusieurs milliers d’années, lere trace il y a 36000ans), le lin est maintenant cultivé dans le monde entier. Le Canada en est le premier producteur. L’huile de graines de Lin contient de nombreux composants. Elle est riche en triglycérides d’acides gras insaturés notamment en acide linolénique. Elle contient également du mucilage, des triterpènes et des stérols, des hétérosides cyanogènes, des lignanes et des protéines (dont des cyclopeptides). Les activités médicales de l’huile de graines de lin suivantes sont notamment décrites : laxative, adoucissante sur l’irritation des muqueuses, antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique, préventive sur le système cardiovasculaire, hormonale, antidiabétique et anticancéreuse.

Certains cyclopeptides d’huile de graines de lin (Liniim usitatissimum L.), un sous-produit de l’industrie du lin, ont été proposés dans le cadre d’applications médicales : contre les maladies neurodégénératives, hématologiques, inflammatoires, les infections virales, les maladies autoimmunes et le cancer (WO200979792), pour améliorer la santé en stimulant la croissance, le cycle cellulaire et la prise de poids, en luttant contre l’entérite, la croissance fongique, en modulant les micro-organismes du tractus gastro-intestinal et en inhibant l'infiltration des cellules inflammatoires dans la muqueuse intestinale (W02013091071), contre l’ostéoporose (WO2015/114817) et pour un traitement immunosupresseur (W09007523).

Par ailleurs, une revue de synthèse fait le point sur les cyclopeptides de plantes utilisés dans la pharmacopée chinoise (« Chemical Progress in Cyclopeptide-containing Traditional Medicines Cited in Chinese Pharmacopoeia » ; Zhao, Simeng and coll ; Chin. J. Chem. ; 2012 ; 30 (6) ; 12131225).

Dans le domaine des ingrédients actifs pour la cosmétique, la société MERCK a déjà commercialisé le RonaCare® Cyclopeptide-5, en tant qu’anti-rides. Ce cyclopeptide particulier obtenu par voie de synthèse (le CycZo( 1-aminocyclohexanecarbonyl-L-arginylglycyl-L-alphaaspartyl-D-phenylalanyl, SEQ ID NO: 3) a fait l’objet de la demande de brevet WO2009/124754.

La présente invention a pour but d’offrir des cyclopeptides pouvant être proposés sous la forme d’un ingrédient actif, notamment pour la cosmétique, susceptibles d’améliorer l’état général de la peau et/ou de ses phanères, et plus particulièrement des cyclopeptides actifs non seulement sur la synthèse des principales molécules de la matrice extracellulaire mais également sur d’autres cibles biologiques complémentaires. En outre, elle a pour but de proposer des peptides suffisamment efficaces pour pouvoir être utilisés seuls ou en combinaison, dans des proportions de quelques ppm, et pouvoir être utilisés sous forme de composition topique, notamment cosmétique.

À cet effet, selon un premier aspect, il est proposé Γutilisation d’au moins un peptide cyclique comme composant actif dans un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau et/ou de ses annexes, ledit peptide cyclique étant constitué d’au moins 5 acides aminés incluant au moins une proline (Pro) et au moins deux phénylalanines (Phe), les autres acides aminés étant choisis dans le groupe comprenant la leucine (Leu), l’isoleucine (Ile), la valine (Val), l’alanine (Ala), la glycine (Gly), la méthionine (Met) et le tryptophane (Trp) ; la méthionine (Met), lorsqu’elle est présente, pouvant être non-oxydée ou oxydée.

De préférence, les peptides cycliques selon l’invention sont des peptides cycliques formés d’un seul cycle formé uniquement d’un squelette peptidique et n’ayant ni groupe -NH₂ terminal, ni groupe COOH terminal, comme selon la formule I suivante :

R1 où dans la formule I :

RI est un groupe latéral des amino acides ;

X— NH ou, dans le cas d’une proline, X=N et RI font partie d’un cycle à 5 atomes ;

n = 3 à 13, de préférence 3 à 11, de préférence encore n=6 ou n=7 de manière à former un peptide cyclique comprenant au plus 15 acides aminés, de préférence au plus 12, de préférence encore au plus 9 acides aminés, de préférence comprenant 8 ou 9 acides aminés. Au-delà de 15, le peptide cyclique peut être trop coûteux à fabriquer et/ou trop volumineux pour pouvoir être véhiculé dans la peau.

Comme le montrent les résultats in vitro et in vivo donnés plus loin dans la description détaillée, les cyclopeptides particuliers selon l’invention présentent un intérêt dans le domaine des principes actifs pour l’industrie cosmétique.

Ils possèdent en effet notamment les activités bénéfiques pour la peau et ses annexes suivantes :

1) une activité de stimulation des synthèses des 2 principales molécules constituantes de la matrice extracellulaire (MEC) dermique qui décroissent avec l’âge : le collagène I et l’élastine.

La perte de densité et d’épaisseur du derme, ainsi que l’apparition des rides, sont liées à une réduction des synthèses de ces macromolécules par les fibroblastes dermiques lors du vieillissement. Le collagène I constitue la protéine la plus abondante du derme, elle est essentielle pour avoir une peau dense et ferme. L'élastine est synthétisée et sécrétée dans l’espace extracellulaire dermique. Elle constitue la composante majeure jusqu’à 90 % des fibres élastiques. L’affaiblissement des qualités du derme par le renouvellement insuffisant de ces composants provoque également la perte de soutien et de protection pour les annexes de la peau : les vaisseaux sanguins deviennent plus apparents et fragiles et les pores deviennent plus apparents du fait de la réduction de leur gainage périphérique. Cela va jouer négativement sur l’homogénéité et la texture de la peau.

2) une activité de stimulation des synthèses de deux des principaux types de molécules de la jonction derme/épiderme (JDE) : le collagène IV et l’ensemble des laminines.

La diminution des synthèses de ces molécules entraîne une moins bonne communication entre mélanocytes, kératinocytes et JDE et une moindre souplesse du système. A contrario, une synthèse appropriée de ces molécules contribue à restaurer/renforcer la jonction derme/épiderme (JDE). Le collagène IV forme un réseau bi-dimensionnel et constitue un des composants majeurs de la jonction derme/épiderme. Les laminines sont également contenues dans la couche basale et participent à l’ancrage des surfaces des cellules à la lame basale. Ensemble, ces deux composants essentiels de la JDE assurent au kératinocyte de la lame basale un meilleur ancrage et contribuent à maintenir la souplesse de l’épiderme. La stimulation des synthèses de ces protéines du derme et de la JDE permet d’obtenir des résultats sur l’embellissement et l’état général de la peau, principalement au niveau des propriétés mécaniques : une peau plus dense, regonflée, plus ferme, plus tonique, plus souple et élastique, mais aussi au niveau du visuel avec, en conséquence, une texture de peau plus homogène et plus lisse.

3) une activité de réduction de la production de sébum par les sébocytes afin de diminuer la taille des pores et de les rendre moins visibles (la peau paraît plus lisse avec un grain plus régulier), et le cas échéant afin de contribuer à diminuer l’aspect brillant caractéristique des peaux à tendance grasse.

4) une activité de baisse du niveau des médiateurs de l’inflammation très présents dans les phénomènes microinflammatoires ce qui a pour conséquence de diminuer les sensations d’inconfort des peaux sensibles et les rougeurs.

5) une activité de modulation de la production de la stratifin.

La stratifin est une protéine découverte récemment, fabriquée par l’épiderme, qui se retrouve dans le derme et agit négativement sur ses composants. Cette protéine voit sa production par le kératinocyte augmenter en conditions oxydantes (stress de type UV par exemple) qui sont connues pour augmenter le vieillissement prématuré. Après migration dans le derme, la stratifin provoque d’une part la production par les fibroblastes de protéases qui attaquent les protéines du derme (MMP-1 et -2 notamment), et, d’autre part, elle réduit la production d’ARNm du collagène de type I et de la fibronectine. Son augmentation est donc liée à la dégradation de la qualité des tissus de soutien et au vieillissement prématuré. Il est par conséquent intéressant d’en limiter la production.

6) une activité de stimulation des protéines impliquées dans le bon fonctionnement de la mitochondrie.

Ces protéines participent à la production d’énergie, au transport de métabolites entre le cytoplasme et la mitochondrie, à la défense contre les stresses oxydants. Les synthèses de ces protéines baissent avec l’âge (en quantité et en qualité). La lutte contre le vieillissement cutané passe donc par la régulation positive de la production de ces protéines.

La présente invention peut ainsi viser un traitement cosmétique destiné à améliorer les propriétés élastiques, la fermeté, la texture et/ou l’éclat de la peau. Ce traitement peut être choisi parmi un traitement des rides et des ridules, un traitement lissant, raffermissant, restructurant, repulpant, contre Γ affaissement, pour réduire la taille des pores (resserrement) et/ou pour réduire la brillance de la peau due à un excès de sébum et/ou pour diminuer des micro-inflammations cutanées.

D’autres applications sont aussi envisageables pour le(s) peptide(s) cyclique(s) selon l’invention, notamment une action hydratante, amincissante, détoxifiante, mais aussi anti-glycation, antiradicalaire, , anti-fatigue, anti-poche et/ou cerne, action sur la pousse des poils et des cheveux, action sur la pigmentation, sur le cuir chevelu, effet tenseur etc. à titre préventif ou curatif.

Selon des caractéristiques préférées, le peptide cyclique comprend certains acides aminés et/ou certaines séquences d’acides aminés, plus particulièrement :

au moins une leucine ; et/ou au moins deux phénylalanines et/ou au moins deux prolines ; et/ou au moins une séquence Pro-Phe-Phe ; et/ou au moins une séquence Pro-Pro-Phe-Phe ; et/ou une séquence Ile-Met-Leu ou Val-Met-Leu ; et/ou deux méthionines ; et/ou un tryptophane ; et/ou la séquence Pro-Phe-Phe-Trp.

Ainsi ledit au moins un peptide cyclique est selon le premier aspect de l’invention choisi dans le groupe comprenant :

le CycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

le CycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5 ; montré à la figure 1) ;

le CycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ;

le CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7) ;

le CycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) ; et le CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).

Selon le premier aspect de l’invention, de manière préférée, comme le montrent les résultats comparatifs donnés plus loin dans la description, on utilisera un mélange d’au moins deux peptides cycliques, lesdits au moins deux peptides cycliques étant choisis dans le groupe comprenant les trois peptides cycliques suivants :

le CycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

le CycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ; et le CycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ;

plus particulièrement encore, un mélange comprenant avantageusement ces trois peptides cycliques, notamment un mélange en comprenant au moins 50% en % en poids, de préférence au moins 60% en poids, et de préférence encore au moins 70% en poids, par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques.

De préférence, le complément en % en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques comprend au moins un peptide cyclique choisi dans le groupe comprenant : le CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7) ;

Plus particulièrement, le mélange de peptides cycliques comprend :

environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de CycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de CycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ;

environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de CycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ; et le complément en % en poids par rapport au poids total de mélange de peptides cycliques étant un mélange des peptides cycliques CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7), CycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) et CycZo(-MetLeu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).

Selon un deuxième aspect, la présente invention propose un ingrédient actif cosmétique ou dermatologique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable un mélange de peptides cycliques comprenant :

environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de CycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ; et le complément en % en poids par rapport au poids dudit mélange de peptides cycliques étant un mélange des peptides cycliques CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7), CycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) et CycZo(-MetLeu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).

Ces peptide(s) cyclique(s) peuvent être fabriqués par synthèse peptidique ou peuvent être avantageusement extraits d’huile de graines de lin (Linum usitatissimum L.) par un solvant approprié, notamment un solvant alcoolique, par exemple de l’éthanol végétal, ou tout autre solvant à faible impact pour l’homme et l’environnement, soit sous forme de mélange soit seuls après purification. Un mode opératoire d’obtention est donné plus loin dans la description.

De manière préférée, les cyclopeptides utilisés selon l’invention, seuls ou en mélange, sont en partie oxydés, en sulfoxides ou sulfone, de préférence en sulfoxides, et de préférence faiblement oxydés en sulfoxides, et de préférence encore non oxydés.

De manière usuelles, le(s) peptide(s) cyclique(s) peuvent être associés à d’autres actifs, à des concentrations efficaces pouvant agir de façon synergique ou en renfort d’activité, tels que les agents suivants : anti-âges, anti-rides et ridules, éclaircissants, pro-pigmentants, hydratants, humectants, astringeants, anti-séborrhée, amincissants, anti-acné, anti-inflammatoires, antioxydants, agissant sur l’éclat du teint, anti-glycation, volumateurs, restructurants, anticarbonylation, dermo-relaxants, anti-repousse poil, agissants sur la couche cornée, sur la jonction derme-épiderme, sur la production de protéine HSPs, sur la fermeté, l’élasticité, la tonicité de la peau, la repousse des poils (cils, sourcils par exemple), etc.

De manière particulière et avantageuse, dans le cadre de Futilisation selon le premier aspect de l’invention et de l’ingrédient selon le deuxième aspect de l’invention, le(s) cyclopeptide(s) peuvent être associés à au moins un actif adapté à agir de manière complémentaire sur les propriétés de l’épiderme et/ou du stratum corneum (par exemple protecteur de la barrière cutanée et/ou hydratant). Un tel actif additionnel peut être choisi dans le groupe comprenant : les phospholipides, les différentes céramides, la sphingosine, la phytosphingosine, les glycosphingolipides, le cholestérol et ses dérivés, les stérols (en particulier ceux du canola et du soja), les acides gras (notamment l’acide linoléique, l’acide palmitique, l’acide lipoïque, l’acide thioctique), le squalane (notamment des olives), les triglycérides (en particulier de l’huile de coco), la lanoline, les alcools de lanoline, le lanostérol, la vitamine D3, le tocophéryl nicotinate, différentes huiles (en particulier, argan, rose, baobab), l’acide ascorbique, les N-acétyl cystéine et N-acétyl-L-sérine, les composés de la vitamine B3 (comme la niacinamide et l’acide nicotinique), le panthénol, la pseudofilaggrine, l’arginine, la sérine, les sels de PCA (pyrrolidone carboxylic acid), un extrait de feuille de Centella asiatica (titré en madécassoside et asiaticoside), certains extraits végétaux (racines d’igname sauvage, châtaigne, bourgeon de cèdre, solanacées), de plancton et de levure. On peut aussi citer les actifs commercialisés par Sederma : Vénucéane™ (extrait de milieu de fermentation de Thermus thermophilus), Moist 24™ (extrait hydroglycolique de racine d’Imperata cylindrica), Dermaxyl™ (association de céramide 2 et du peptide Pal-VGVAPG), Senestem™ (un extrait de culture cellulaire de Plantago lanceolata), Céramide 2™ (céramide), Céramide HO3™ (hydroxycéramide), Optim Hyal™ (oligosaccharides d’acides glucuroniques acétylés), Meiritage™ (association d’extraits de racines de Bupleurum falcatum, Astragalus membranaceus, Atractylodes macrocephalea), Revidrat™ (myristyl phosphomalate), Pacifeel™ (un extrait de Mirabilis jalapa), Hydronesis™ (issu de la fermentation de Salinococcus hispanicus'), NG insaponifiable de karité™ et Citystem™ (un extrait de culture cellulaire de Marrubium val gare).

De même, de manière particulière et avantageuse, dans le cadre de Futilisation selon le premier aspect de l’invention et de l’ingrédient selon le deuxième aspect de l’invention, le(s) cyclopeptide(s) peuvent être associés à au moins un actif adapté à agir sur la baisse de production de sébum par les sébocytes, le ou les cyclopeptides agissant sur le derme donc sur le renforcement du tissu de soutien des pores et l’actif additionnel agissant en renfort d’activité sur la production de sébum. On offre ainsi de manière avantageuse un ingrédient particulièrement actif pour embellir le grain de la peau et donc son éclat. Un tel actif additionnel peut être choisi dans le groupe comprenant : une ou des molécules pures : un alkyl-phthalide ou un extrait de plante le comprenant, le soufre et ses dérivés organiques (comme par exemple la S-carboxyméthylcystéine) mais aussi les acides aminés soufrés, cystine, cystéine, méthionine, les sels de zinc et/ou de cuivre, par exemple les sels de l’acide L-pyrrolidone carboxylique (Cuivridone® et Zincidone® de Solabia), l’acide rétinoïque, la vitamine B6, le peroxyde de benzoyle, l’acide salicylique, le lactate d’ammonium, l’aluminium hydroxy chloride, l'acide 10-hydroxydécanoïque, la glycine greffée sur chaîne undécylénique, telle que celle vendue sous la dénomination Lipacide UG OR par la société Seppic, le citrate de trialkyle(C12-C13) vendu sous la dénomination COSMACOL® ECI par la société Sasol. Parmi les extraits d’origine naturelle, il existe notamment l’huile d’argan, l’extrait de clou de girofle, l’extrait de Serenoa serrulata, l’extrait d’Ulmaire, l’extrait d’écorce de Cinchona succirubra, l’extrait de Phellodendron, l’extrait de reine des prés, l’extrait de Sophora, des extraits d’algue Laminaria, un extrait de micro-algue Porphyridium cruentum enrichi en zinc commercialisé par Vincience sous la dénomination Algualane Zinc®, le kaolin (argile blanche).

Des actifs de ce type sont aussi commercialisés par Sederma, notamment : Biodermine™ (filtrat de culture bactérienne riche en peptides), Sebosoft™ (acide sébacique dans un gel de polyacrylate), Sebomine SB 12™ (association de lactoferrine, de glucose oxydase, de lactoperoxydase et de potassium thiocyanate), Normaseb™ (filtrat de caséine fermentée), Biomembranes de levure™, Sebuless™ (un extrait de culture cellulaire de Syringa vulgaris). Evermat™ (association d’un extrait à'Enantia chlorantha et d’acide oléanolique) et ac.net™ (association d’acide oléanolique et d’acide nordihydroguaïarétique).

De même encore, de manière particulière et avantageuse, dans le cadre de l’utilisation selon le premier aspect de l’invention et de l’ingrédient selon le deuxième aspect de l’invention, le(s) cyclopeptide(s) peuvent être associés à au moins un actif astringent permettant de resserrer « mécaniquement » les pores pour améliorer encore l’effet lissant immédiat et homogénéisant des cyclopeptides. Un tel actif additionnel peut être choisi dans le groupe comprenant comme molécules pures : certains sels d’aluminium comme l'hydroxychlorure d'aluminium, le dihydroxy alluminium, l’alun, l’acétate d’aluminium, l’allantoin dihydroxy aluminum ; le phenolsulfonate de zinc d’Interchemical, le zinc sulfate, l’oxyde de zinc, l’acide tannique, l’acide oxalique, l’acide citrique, l’acide tartarique ; comme extraits de plantes : les tannins, notamment condensés ou ellagiques, les extraits de marron d'inde, les extraits de mauve, les extraits d'Hammamelis, d’avoine, des extraits d'amandes douces, de racines de guimauve, les extraits de racine de bardane, les extraits d'ortie, les extraits d’écorce de bouleau, les extraits de prêle, les extraits de camomille, les extraits de scutellaria, un extrait de racine de simicaire, les extraits d'Ulmaire, un extrait de millepertuis, de saule, de myrte, un mélange d'extraits de gingembre blanc, de prêle, d'ortie, de romarin, de yucca, les extraits d'acacia, d'orme, de saule blanc, de canelle, de bouleau, de reine des prés, des extraits de gentiane, de concombre, de noyer, de ratanhia, de pamplemousse, des extrait de nombreux fruits de la famille des Rosaseae comme la prunelle, la nèfle, mais aussi la pomme, la poire, le coing, le sorbier, l'aubépine ; le kaki immature, la banane verte, des extraits d’espèces du genre Myrica, des racines de chicorée, les baies de cassis, groseille, myrtille, canneberge, de l’argousier et de goji.

De manière préférée, ledit actif additionnel est au moins un alkyl-phthalide choisi dans le groupe comprenant le sédanénolide, le sédanolide et le 3-n-butylphtalide, de préférence le sédanénolide, ou un extrait de graines à.' Apium graveolens comprenant un mélange de sédanénolide, sédanolide et de 3-n-butylphtalide, de préférence un extrait CO₂ supercritique, et de préférence un extrait comprenant un mélange d’alkyl-phthalides comprenant majoritairement le sédanénolide (en % en poids par rapport au poids total d’alkyl-phthalides). Un ingrédient de ce type est décrit dans la demande de brevet de la Demanderesse WO2016157073. Il est avantageusement capable d’agir sur deux aspects, épiderme via une prodifférenciation des kératinocytes et sur la production de sébum par les sébocytes. Des résultats in-vitro et in-vivo sont donnés plus loin dans la description pour cette combinaison particulièrement avantageuse.

Le ou les cyclopeptides selon l’invention peuvent être combinés également avec au moins l’un des composés choisis parmi les composés de la vitamine B3, les composés comme la niacinamide ou le tocophérol, les composés rétinoïdes comme le rétinol, l’hexamidine, l’acide α-lipoïque, le resvératrol ou la DHEA, l’acide hyaluronique, les peptides, notamment le N-acétyl-Tyr-Arg-O-hexadécyl, le PalVGVAPG (SEQ ID NO: 10), le Pal-KTTKS (SEQ ID NO: 1), le Pal-GHK, le Pal-KMO2K, le PalGQPR (SEQ ID NO: 2) et le Pal-K(P)HG, qui sont des ingrédients actifs classiques utilisés dans les compositions topiques cosmétiques ou dermo-pharmaceutiques.

Selon un troisième aspect, la présente invention propose une composition comprenant l’ingrédient selon le deuxième aspect de l’invention décrit ci-dessus, une telle composition pouvant être utilisée en cosmétique ou pour une application médicale dermatologique de soin de la peau, de ses annexes et des muqueuses.

Selon un quatrième aspect, la présente invention propose également un procédé pour améliorer l’apparence esthétique de la peau comprenant l’application topique sur la peau d’une quantité efficace d’une composition cosmétique comprenant l’ingrédient cosmétique actif selon le deuxième aspect de l’invention décrit ci-dessus.

Les peptides cycliques selon l’invention peuvent être optiquement purs, ou être constitués des isomères L ou D ou d’un mélange de ceux-ci. Les isomères L qui sont ceux présents à l’état naturel peuvent être préférés. Ils peuvent se trouver le cas échéant sous forme de sels.

La présente invention couvre également les dérivés de peptide(s) cyclique(s) (avec modification et/ou addition d’une fonction chimique mais sans changement dans le squelette carboné) et analogues (avec modification et/ou addition d’une fonction chimique mais avec en plus un changement dans le squelette carboné), les complexes avec d’autres espèces tels qu’un ion métal (e.g. cuivre, zinc, manganèse, magnésium, et autres).

Par « milieu physiologiquement acceptable », on entend selon la présente invention, sans être limitatif, une solution aqueuse ou hydro alcoolique, une émulsion eau-dans-huile, une émulsion huiledans-eau, une microémulsion, un gel aqueux, un gel anhydre, un sérum, une dispersion de vésicules, une poudre, ou un milieu hétérogène liquide/particules.

« Physiologiquement acceptable » signifie que les compositions comprenant l’ingrédient selon l’invention conviennent à une utilisation topique ou transdermique, en contact avec les muqueuses, les ongles, le cuir chevelu, les cheveux, les poils et la peau de mammifère et plus particulièrement humaine, des compositions pouvant être ingérées ou injectées dans la peau, sans risque de toxicité, d’incompatibilité, d’instabilité, de réponse allergique, et autres. Ce « milieu physiologiquement acceptable » forme ce que l’on appelle classiquement l’excipient de la composition.

Les peptides cycliques utilisés selon l’invention peuvent être solubilisés dans une matrice lipophile ou hydrophile avec le cas échéant un solubilisant, selon l’application future.

Une composition selon l’invention peut être appliquée sur le visage, le corps, le décolleté, le cuir chevelu, les cheveux, les cils, les poils, sous n’importe quelle forme ou véhicules connus de l’homme de l’art, notamment sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, de pâte ou de poudre, individuellement ou en pré-mélange ou être véhiculée individuellement ou en pré-mélange par des vecteurs comme les macrocapsules, les microcapsules ou les nanocapsules, les macrosphères, les microsphères, ou les nanosphères, les liposomes, les oléosomes ou les chylomicrons, les macroparticules, les microparticules ou les nanoparticules, macroéponges, les microéponges ou les nanoéponges, les microémulsions ou les nanoémulsions, ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites, spores ou exines et autres supports minéraux ou organiques.

En cosmétique notamment, des applications peuvent être proposées notamment dans les gammes de soins de la peau du visage, du corps, des cheveux et des poils et des gammes de maquillages-soins. D’une manière générale, les peptides cycliques selon la présente invention peuvent être utilisés sous n'importe quelle forme, dans une forme liée, incorporée ou adsorbée sur des macro-, micro-, et nanoparticules, ou sur macro-, micro- et nanocapsules, pour le traitement des textiles, des fibres naturelles ou synthétiques, des laines, et tous matériaux destinés à entrer en contact avec la peau et qui peuvent être employés dans l'habillement, les sous-vêtements de jour ou de nuit, les mouchoirs, ou les tissus, afin d’exercer son effet cosmétique ou thérapeutique par l'intermédiaire de ce contact peau/textile et permettre une délivrance topique continue.

Le CTFA (“International cosmetic ingrédient dictionary & handbook (17ème Ed. 2017) publié par “the Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc.”, Washington, D.C.) décrit une grande variété, sans limitation, d’ingrédients cosmétiques et pharmaceutiques habituellement utilisés dans l’industrie du soin de la peau, qui conviennent pour être utilisés comme ingrédients additionnels dans les compositions selon la présente invention.

D’autres actifs cosmétiques additionnels peuvent être trouvés dans la documentation commerciale de Sederma et sur le site www.sederma.fr ou www.crodarom.fr.

On peut aussi citer à titre d’exemples les actifs commerciaux suivants : la bétaïne, le glycérol, l’Actimoist Bio 2™ (Active organics), AquaCacteen™ (Mibelle AG Cosmetics), Aquaphyline™ (Silab), AquaregulK™ (Solabia), Carciline™ (Greentech), Codiavelane™ (Biotech Marine), Dermaflux™ (Arch Chemicals, Inc), Hydra'Flow™ (Sochibo), Hydromoist L™ (Symrise), RenovHyal™ (Soliance), Seamoss™ (Biotech Marine), Argireline™ (nom commercial de l’acétyl hexapeptide-3 de Lipotec), le spilanthol ou un extrait d’Acmella oleracea connu sous le nom Gatuline Expression™, un extrait de Boswellia serrata connu sous le nom Boswellin™, Deepaline PVB™ (Seppic), Syn-AKE™ (Pentapharm), Ameliox™, Bioxilift™ (Silab), PhytoCellTec™Argan (Mibelle), Papilactyl D™ (Silab), Preventhelia™ (Lipotec), ou l’un ou plusieurs des ingrédients actifs suivants vendus par Sederma : Subliskin™, Venuceane™, Moist 24™, Vegesome Moist 24™, Essenskin™, Juvinity™, Revidrat™, Resistem™, Chronodyn™, Kombuchka™, Chromocare™, Calmosensine™, Glycokin factor S™, Biobustyl™, Idealift™, Ceramide 2™, Ceramide A2™, Ceramide HO3™, Legance™, Intenslim™, Prodizia™, Beautifeye™, Pacifeel™, Zingerslim™, Meiritage™, Senestem™, Sebuless™, Majestem™, Apiscalp™, Rubistem™, Citystem™,

Neonyca™, NG Insaponifiables de Beurre de Karité™, Majestem™, Hydronesis™, ou des mélanges de ceux-ci.

Parmi les extraits de plante (sous la forme d’extraits classiques ou préparés par une méthode in vitro) pouvant être combinés avec le(s) peptide(s) cyclique(s) selon l’invention, on peut mentionner, en outre et en particulier, les extraits de lierre, par exemple de lierre grimpant (Hedera hélix), de Bupleurum chinensis, de Bupleurum faie atum, d’arnica (Arnica montana L.), de romarin (Rosmarinus officinalis N.), de souci (Calendula officinalis), de sauge (Salvia officinalis L.), de ginseng (Panax ginseng), de ginko biloba, de millepertuis (Hyperycum perforation), de fragon (Ruscus aculeatus L.), d’ulmaire (Filipendula ulmaria L.), d'orthosiphon (Orthosiphon stamincus Benth.), d’algues (Fucus vesiculosus), de bouleau (Betula alba), de thé vert, de noix de cola (Cola nipida), de marronniers d'Inde, de bambou, Centella asiatica, de bruyère, fucus, saule, piloselle, les extraits d'escine, les extraits de cangzhu, les extraits de crysanthellum indicum, de plantes du genre Armeniacea, Atractylodis platicodon, Sinnomenum, pharbitidis, Flemingia, de Coleus comme C. forskohlii, C. blumei, C. esquirolii, C. scutellaroides, C. xanthantus et C. barbatus, comme un extrait de racines de Coleus barbatus, des extraits de Ballote, Guioa, Davallia, Terminalia, Barringtonia, Tréma, Antirobia, Cecropia, Argania, Dioscoreae comme Dioscorea opposita ou mexicain, des extraits de Ammi visnaga, de Siegesbeckia, en particulier Siegesbeckia orientalis, des extraits végétaux de la familles des Ericaceae, en particulier des extraits de myrtilles (Vaccinium angustifollium) de Arctostaphylos uva ursi, Aloe vera, de plantes contenant des stérols (notamment des phytostérols), de Manjistha (extrait de plantes du genre Rubia, en particulier Rubia cordifolia), de Guggal (extrait de plantes du genre Commiphora, en particulier Commiphora mukul), un extrait de kola, camomille, trèfle violet, de Piper methysticum (Kava Kava de Sederma), de Bacopa monieri (Bacocalmine™, Sederma) et de fouet de mer, de Glycyrrhiza glabra, de mûrier, de melaleuca (arbre à thé), de Larrea divaricata, de Rabdosia rubescens, de Euglena gracilis, de Fibraurea recisa hirudinea, de Chaparral sorghum, de fleur de tournesol, à’Enantia chlorantha, de Mitracarpe du genre Spermacocea, de Buchu barosma, de Lawsonia inermis L., d’Adiantium capillus-veneris L., de Chelidonium majus, de Lujfa cylindrica, de « Japanese Mandarin » (Citrus reticulata blanco var. unshiu), de Camélia sinensis, de Imperata cylindrical, de Glaucium flavum, de Cupressus sempervirens, de Polygonatum multiflorum, de Loveyly hemsleya, de Sambucus nigra, de Phaseolus lunatus, de Centaurium, de Macrocystis pyrifera, de Turnera diffusa, de Anemarrhena asphodeloides, de Portulaca pilosa, à’Humulus lupulus, de café Arabica, d’Ilex paraguariensis, de Globularia cordifolia, d’Oxydendron arboreum, d’Albizzia julibrissin, de Zingiber zerumbet smith, à’Astragalus membranaceus, à’Atractylodes macrocephalae, de Plantago lanceolata, de Leontopodium alpinum (ou eldelweiss), de Mirabilis jalapa, à’Apium graveolens, de Marrubium vulgare ou d’orchidées.

Les compositions selon la présente invention peuvent comprendre un ou plusieurs peptides, incluant, sans se limiter, les, di-, tri-, tetra-, penta- et hexapeptides et leurs dérivés. Selon un mode de réalisation particulier, la concentration du peptide additionnel, dans la composition, varie entre 1x10 ⁷% et 20%, de préférence entre 1x10⁶ % et 10%, préférentiellement entre 1x10 ⁵% et 5%, en poids. Le terme « peptide » désigne ici les peptides contenant 10 acides aminés ou moins, leurs dérivés, isomères et complexes avec d’autres espèces telles qu’un ion métal (e.g. cuivre, zinc, manganèse, magnésium, et autres). Le terme peptides se réfère à la fois à des peptides naturels et à des peptides de synthèse. Il se réfère également à des compositions qui contiennent des peptides et qui se rencontrent dans la nature, et/ou qui sont commercialement disponibles.

Des exemples non limitatifs de dipeptides utilisables dans le cadre de la présente invention, comprennent la Carnosine (beta-AH), YR, VW, NF, DF, KT, KC, CK, KP, KK, TT, PA, PM ou PP.

Des exemples non limitatifs de tripeptides comprennent RKR, HGG, GHK, GGH, GHG, KFK, KAvaK, ΚβΑΚ, KAbuK, KAcaK, KPK, KMOK, KM02K, PPL, PPR, SPR, QPA, LPA ou SPA.

Des exemples non limitatifs de tétrapeptides sont RSRK (SEQ ID NO: 11), GQPR (SEQ ID NO: 12) ou KTFK (SEQ ID NO: 13), KTAK (SEQ ID NO: 14), KAYK (SEQ ID NO: 15) ou KFYK (SEQ ID NO: 16). Un exemple non limitatif de pentapeptide est le KTTKS (SEQ ID NO: 17) et d’hexapeptides les GKTTKS (SEQ ID NO: 18) et VGVAPG (SEQ ID NO: 19).

D’autres peptides utilisables dans le cadre de la présente invention peuvent être choisis dans la liste suivante sans qu’elle soit limitative : les dérivés lipophiles de peptides, de préférence les dérivés palmitoyl et myristoyl, et les complexes avec les ions métal mentionnés plus haut (e.g. complexe cuivre du tripeptide HGG). Les dipeptides préférés comprennent par exemple le N-Palmitoyl-bétaAla-His, N-Acetyl-Tyr-Arg-hexadecylester (Calmosensine™, Idealift™, Sederma), le Pal-KT, le Pal-RT (Sederma). Les tripeptides préférés comprennent notamment le N-Pal-Gly-Lys-His, (PalGKH, Sederma), le dérivé cuivre de HGG (Lamin™, Sigma), le Pal-GHK, la lipospondin (NElaidoyl-KFK) et ses analogues de substitution conservative, N-Acetyl-RKR-NH₂ (Peptide CK+), le N-Biot-GHK (Sederma), le Pal-KAvaK, le Pal-KpAlaK, le Pal-KAbuK, le Pal-KAcaK, le PalKM02K (Sederma) et leurs dérivés.

On peut également citer ici les tripeptides anti-âges de formule générale X-Pro*-Pro*-Xaa-Y décrits dans la demande WO2015181688 avec Xaa choisi parmi Leu, Arg, Lys, Ala, Ser, et Asp, en extrémité N terminale, X choisi parmi H, -CO-R1 et -SO2-R1 et en extrémité C terminale Y choisi parmi OH, OR1, NH2, NHR1 ou NR1R2, RI et R2 étant, indépendamment l’un de l’autre, choisis parmi un groupement alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryl, alkoxy et aryloxy, pouvant être linéaire, ramifié, cyclique, polycyclique, insaturé, hydroxylé, carbonylé, phosphorylé et/ou soufré, ledit groupement pouvant posséder dans son squelette un hétéroatome notamment O, S et/ou N, et Pro* correspondant à la Proline, un analogue ou un dérivé de celle-ci ; comprenant par exemple le MyrPPL-OH et le Myr-PPR-OH.

On peut également citer encore ici les dipeptides et tripeptides pro-pigmentants et/ou pro-Mec de formule générale X-(Xaal)n-Pro*-Xaa2-Y décrits dans la demande W02014/080376, avec n=0. 1 ou 2, Xaal un aminoacide hydrophobe choisi parmi Ala, Val, Met, Leu, Iso, Phe, Pro, et les analogues ou dérivés de ceux-ci ; ou un aminoacide polaire choisi parmi Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu et les dérivés et analogues de ceux-ci ; et lorsque n=2 les deux aminoacides Xaal pouvant être identiques ou différents ; Xaa2 un aminoacide hydrophobe choisi parmi Ala, Val, Met, Leu, Iso, Phe, et les analogues ou dérivés de ceux-ci ; un aminoacide basique choisi parmi Arg, Lys, His, et les dérivés et analogues de ceux-ci ; en extrémité N terminale du peptide, X est choisi parmi H, -CO-R1 et -SO2-R1 ; en extrémité C terminale du peptide, Y est choisi parmi OH, OR1, NH2, NHR1 ou NR1R2, RI et R2 étant, indépendamment l’un de l’autre, choisis parmi un groupement alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryl, alkoxy et aryloxy, pouvant être linéaire, ramifié, cyclique, polycyclique, insaturé, hydroxylé, carbonylé, phosphorylé et/ou soufré, ledit groupement pouvant posséder dans son squelette un hétéroatome notamment O, S et/ou N ; Pro* correspondant à la Proline, un analogue ou un dérivé de celle-ci ; comprenant par exemple les peptides Pal-SPR-OH, Pal-PPR-OH, Pal-QPA-OH, Pal-LPA-OH, Myr-SPA-OH, Pal-PM-OH, Pal-PA-OH et Pal-PP-OH.

Des dérivés tétrapeptides pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention comprennent, sans y être limités, le Pal-GQPR (Sederma) (SEQ ID NO: 2), le Pal-KTFK (SEQ ID NO: 20) ou Ela-KTFK (SEQ ID NO: 21), le Ela-KTAK (SEQ ID NO: 22), le Ela-KAYK (SEQ ID NO: 23) ou le Ela-KFYK (SEQ ID NO: 24). Des dérivés pentapeptides utilisables sont, sans y être limités, le Pal-KTTKS (SEQ ID NO: 1) (MATRIXYL™, Sederma), le N-Pal-Tyr-Gly-Gly-Phe-X (SEQ ID NO: 25) avec X étant Leu ou Pro, le N-Pal-His-Leu-Asp-Ile-Ile-X avec X étant Trp, Phe, Tyr, Tic, 7-hydroxy-Tic ou Tpi (SEQ ID NO: 26), ou leur mélange. Des dérivés hexapeptides utilisables, comprennent sans y être limités : N-Pal-VGVAPG (SEQ ID NO: 10), Pal-GKTTKS (SEQ ID NO: 27) et dérivés. On peut citer aussi le mélange Pal-GHK et Pal-GQPR (SEQ ID NO: 2) (Matrixyl™ 3000, Sederma).

Les compositions préférées disponibles dans le commerce contenant un tripeptide ou dérivé comprennent le Biopeptide CL™, Maxilip™ ou Biobustyl™ de Sederma. Les compositions préférées, disponibles dans le commerce, sources de tétrapeptides comprennent : RIGIN™, Eyeliss™, Matrixyl™ Reloaded et Matrixyl 3000™, qui contiennent entre 50 et 500 ppm de palmitoyl-GQPR (SEQ ID NO: 2) et un excipient, proposées par Sederma.

Les peptides commerciaux suivants peuvent également être mentionnés comme ingrédients actifs additionnels :

le Vialox™ (nom INCI = Pentapeptide-3 (peptide synthétique comprenant alanine, arginine, isoleucine, glycine et proline)), le Syn-ake™ (β-Ala-Pro-Dab-NH-Bzl) ou le Syn-Coll™ (Pal-Lys-Val-Lys-OH) vendus par la société Pentapharm, l’Argireline™ (Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂ (Nom INCI = Acetyl hexapeptide-3) (SEQ ID NO: 28), le Leuphasyl™ (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu) (SEQ ID NO: 29), l’Aldenine™ (Gly-His-Lys), le Trylagen™ (Nom INCI = Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydro lyzed Wheat Protein, Hydro lyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline (produit de la réaction de Citrulline et du Tripeptide-10 (peptide synthétique constitué d’acide aspartique, d’isoleucine et de lysine)), Tripeptide-1), l’Eyeseryl™ (Ac-P-Ala-HisSer-His)(SEQ ID NO: 30), le Serilesine™ (Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val) (SEQ ID NO: 31) ou le Decorinyl™ (Nom INCI : Tripeptide-10 Citrulline = produit de la réaction de Citrulline et du Tripeptide-10 (peptide synthétique constitué d’acide aspartique, d’isoleucine et de lysine) vendus par la société Lipotec, le Collaxyl™ (Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln (SEQ ID NO: 32)) ou la Quintescine™ (Cys-Gly) vendus par la société Vincience, le Cytokinol™LS (hydrolysat de caséine) vendu par les Laboratoires Serobiologiques/Cognis, le Kollaren™ (Gly-His-Lys), 1ΊΡ2000™ (Pal-Val-Tyr-Val) ou le Meliprene™ (Nom INCI = Monofluoroheptapeptide-1 : produit de la réaction d’acide acétique et d’un peptide synthétique contenant arginine, glycine, acide glutamique, histidine, norleucine, pfluorophenylalanine et tryptophan) vendus par l’institut Européen de Biologie Cellulaire, le Neutrazen™ (Pai-His-D-Phe-Arg-NH₂) vendu par la société Innovations, ou le BONT-L-Peptide™ (Nom INCI = Palmitoyl Hexapeptide-19 : produit de la réaction d’acide palmitique et d’Hexapeptide-19 (peptide synthétique constitué d’asparagine, d’acide aspartique, de lysine et de méthionine), le Timp-Peptide™ (Nom INCI = Acetyl Hexapeptide-20 : produit obtenu par acétylation d’Hexapeptide-20 (peptide synthétique constitué d’alanine, glycine, lysine, valine et proline) ou l’ECM Moduline™ (Nom INCI = Palmitoyl Tripeptide-28 : produit de la réaction de l’acide palmitique et de Tripeptide-28 (peptide synthétique constitué d’arginine, lysine et de phénylalanine) vendus par la société infinitec Activos.

Selon l’invention, par « traitement topique » ou «utilisation topique » on entend une application qui est destinée à agir à l’endroit où elle est appliquée : peau, muqueuse, phanères.

Le(s) cyclopeptide(s) ou la composition selon l'invention le(s) contenant peuvent être appliqués localement sur les zones ciblées.

La quantité «efficace» dépend de divers facteurs, comme l’âge, l’état cutané de l’utilisateur, l’intensité du désordre cutané et du mode d’administration. Une quantité efficace signifie une quantité non toxique suffisante pour obtenir l’effet désiré.

Dans une composition cosmétique selon l’invention, le(s) peptide(s) cyclique(s) pour être présents en quantité efficace, se trouvent en général dans des proportions comprises entre 0,000001% et 5% par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,00001% et 0,1%, de préférence encore entre environ 0,0005 et 0,005%, en fonction de la destination de la composition et de l’effet recherché plus ou moins prononcé.

Tous les pourcentages et ratios utilisés dans la présente demande sont par poids de la composition totale et toutes les mesures sont faites à 25 °C, à moins que cela ne soit précisé autrement.

À titre d’exemple, pour un traitement cosmétique du visage, la Directive Européenne sur les Cosmétiques a fixé une quantité standard d’application d’une crème de 2,72 mg/cm²/jour/personne et pour une lotion pour le corps de 0,5 mg/cm²/jour/personne.

Selon d’autres particularités, le procédé de traitement cosmétique selon l’invention peut être associé avec un ou plusieurs autres procédés de traitement visant la peau, comme par exemple les traitements par luminothérapie, par la chaleur ou par aromathérapie.

Selon l’invention, il est possible de proposer des dispositifs à plusieurs compartiments ou kits destinés à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, et qui pourrait comprendre, à titre d’exemple, et sans que ce soit limitatif, dans un premier compartiment une composition contenant une composition comprenant un ingrédient actif selon l’invention et dans un second compartiment un excipient et/ou actif additionnel, les compositions contenues dans lesdits premier et second compartiments étant ici considérées comme composition de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps notamment dans l’un des traitements définis ci-dessus.

Une composition selon le troisième aspect de l’invention est adaptée pour un traitement thérapeutique, notamment un traitement de la peau, notamment encore d’une peau déficiente en molécules consituant la matrice extracellulaire dermique.

Les exemples qui suivent décrivent et illustrent certains aspects de l’invention. Ils ne doivent pas être perçus comme limitant la divulgation, étant donné qu’ils apportent principalement des informations utiles pour sa compréhension et sa mise en œuvre. La description détaillée est faite en référence aux dessins annexés sur lesquels :

- la figure 1 montre à titre d’illustration un cyclopeptide selon l’invention, le Cyc/o(-Met-Leu-IlePro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ;

- la figure 2 est un tableau montrant la composition en cyclopeptides du mélange de l’exemple

A) ; et

- la figure 3 montre un graphe de déformation de la peau en fonction du temps obtenu à l’aide d’un cutomètre utilisé pour une évaluation in-vivo.

A) Exemple d’obtention de cyclopeptides selon l’invention

Des graines de lin (Limim usitatissimum L.) sont broyées dans une presse à huile puis est extraite par de l’éthanol aqueux. Le mélange est ensuite agité environ 1 heure sous pales ou tout autre moyen approprié. On laisse la suspension se séparer en 2 phases pendant 3 à 5 jours. Les fractions d’huile épuisée (vidée des cyclopeptides) et d’éthanol sont séparées. La fraction huileuse est éliminée. L’éthanol est évaporé sous vide. Le résidu solide constituant le mélange de cyclopeptides selon l’invention est collecté et séché. Il est broyé en une poudre fine.

Le mélange obtenu par cette méthode est essentiellement constitué de cyclopeptides et pour le reste de lipides (acides gras et triglycérides).

Les cyclopeptides ont été séparés et quantifiés par HPLC dans le système : Colonne Cl8, avec un gradient d’acétonitrile/formate d’ammonium 5mM (détection à 214 nm pouvant être complétée par une analyse par spectrométrie de masse).

La figure 2 donne la composition qualitative et quantitative du mélange :

- trois cyclopeptides sont majoritaires : le Linusorb B1 (SEQ ID NO: 4), le Linusorb B2 (montré à titre illustratif à la figure 1 et SEQ ID NO: 5) et le Linusorb B3 (SEQ ID NO: 6) ; ils représentent respectivement, 22%, 21% et 23%, donc un total de 65% en poids par rapport au poids total du mélange de cyclopeptides ;

- trois autres cyclopeptides sont en moindre proportion, les Linusorb Al (SEQ ID NO: 7), Linusorb A2 (SEQ ID NO: 8) et Linusorb A3 (SEQ ID NO: 9), représentant 35 % en poids par rapport au poids total du mélange de cyclopeptides.

Les Linusorb Bl, B2, Al, A2, A3 possèdent dans leur séquence une méthionine qui peut être oxydée selon notamment la provenance des graines. Dans le mélange décrit ci-dessus une partie des méthionines est oxydée en sulfoxides, représentant environ 40% en poids par rapport au poids total de cyclopeptides.

D’autres exemples de cyclopeptides selon l’invention et de leur préparation ont également été décrits dans les demandes de brevets WO200979792 et W02013091070.

B) Exemple de préparation d’ingrédients actifs cosmétiques ou dermatologiques selon l’invention

1/ Préparation d’un ingrédient à base d’un mélange de cyclopeptides

Actif : lOOOppm du mélange de cyclopeptides selon l’invention dont la fabrication a été décrite en A) ci-dessus.

Excipient : un excipient gras, par exemple une huile estérifiée de type Caprylic/Capric Triglycéride.

Mode opératoire : solubilisation à chaud de l’actif et sous agitation moyenne dans l’excipient gras.

2/ Préparation d’un ingrédient à base d’une association d’un mélange de cyclopeptides selon l’invention et d’un extrait CO₂ supercritique d'Apium graveolens

Comme on l’a décrit ci-dessus le mélange selon l’invention de cyclopeptides peut être combiné avantageusement à un extrait CO₂ supercritique de graines de céleri (Apinm graveolens).

Un extrait de ce type, décrit par la Demanderesse dans la demande de brevet WO 2016/157073, est préparé de la façon suivante : les graines de céleri sont broyées pour obtenir une poudre de granulométrie autour de 800pm. Cette poudre est ensuite extraite par CO₂ supercritique sous 90 bars de pression et à 40°C. L’eau résiduelle pouvant être présente dans l’extrait final est ensuite éliminée. L’extrait se présente sous la forme d’un liquide huileux comprenant 71% en poids de phthalides totaux comprenant 3 alkyl-phthalides : 10% de 3-n-butylphthalide, 30% de sédanolide et 60% sédanénolide, en % en poids par rapport au poids total de phthalides.

Actifs : 500ppm du mélange de cyclopeptides selon l’invention dont la fabrication a été décrite en A) ci-dessus + 700ppm de l’extrait CO₂ supercritique de graines de céleri (comprenant au final 500ppm de phthalides totaux).

Excipient : un excipient gras (par exemple une huile estérifiée de type Caprylic/Capric Triglycéride) en présence d’un tensioactif (par exemple un sorbitan trioléate).

Mode opératoire : le mélange de cyclopeptides selon l’invention fabriqué en A) est solubilisé à chaud et sous agitation moyenne dans une partie de l’excipient gras, en présence du tensioactif. Sans refroidir, on rajoute le reste de l’excipient gras en poursuivant l’agitation jusqu’à température ambiante. L’extrait CO₂ supercritique de graines de céleri est ensuite solubilisé dans le mélange sous agitation moyenne.

À titre d’exemple, et pour la description des tests in vivo et de la galénique du point D), ce sont ces ingrédients qui ont été utilisés (entre 0,5% et 10% de l’un ou l’autre ingrédient dans une composition cosmétique applicable sur la peau).

C) TESTS D’EFFICACITÉ in vitro

Elles ont été conduites en 3 phases distinctes développées ci-après :

1) Effet du mélange de cyclopeptides selon l’invention (tel que préparé en A) ci-dessus)

2) Tests comparatifs cyclopeptides purs contre le mélange de cyclopeptides

3) Effet de la combinaison entre le mélange de cyclopeptides et l’extrait CO₂ supercritique de graines de céleri

1/ Interet des cvclopeptides selon l’invention

1.1/ Effet densifiant du derme/renfort des tissus de soutien

Le derme d’une personne de 80 ans contient quatre fois plus de collagène fragmenté que celui de personnes ayant 20-30 ans qui elles présentent des fibres plus longues. Cette fragmentation conduit à réduire jusqu’à 80% des interactions qu’entretiennent les cellules avec leur matrice. Avec l’âge, les fibroblastes dermiques produisent moins de protéines de soutien, notamment moins de collagène-I, la protéine la plus abondante de la peau, et d’élastine.

Ceci explique le déclin structurel et fonctionnel de la peau qui devient moins dense, moins organisée, moins dynamique. L’affaiblissement des qualités du tissu de soutien provoque une baisse des caractéristiques visco-élastiques de la peau : fermeté, élasticité et tonicité sont ainsi réduites d’environ 13% par décennie.

Un actif cosmétique capable de stimuler les productions de composants de la matrice du derme est donc particulièrement recherché.

Principe :

Deux méthodes complémentaires ont été employées. Des fibroblastes humains d’origine dermique (EHD) ont été ensemencés dans un milieu de culture leur apportant les facteurs de croissance nécessaires à leur physiologie et à leur multiplication. Lorsque les cellules ont atteint la confluence, elles ont reçu les produits à tester. Après trois jours de contact, les milieux de culture ont été prélevés et la quantité d’élastine produite par les cellules a été dosée par ELIS A (n=5) et comparée à celle obtenue avec le solvant du produit (contrôle) (Tableau 1 ci-dessous).

Dans une deuxième série d’expériences, après un contact de sept jours, les fibres d’élastine produites par les cellules ont été mises en évidence par immunocytologie par fluorescence (IME ; n=3) sur les tapis fixés et quantifiées par analyse d’images, les résultats sont exprimés en unités de fluorescence arbitraires/10⁷ cellules.

Le nombre de cellules a été évalué à l’aide de la méthode Hoescht 33258, qui marque l’ADN. Une étude des variances et un test t de Student pour séries appariées ont été effectués afin de juger de la significativité des résultats.

La production de collagène-I a été mise en évidence avec ces mêmes méthodes (Tableau 2).

Résultats :

Tableau 1 : Variation de la production d’élastine en présence du mélange de cyclopeptides selon l’invention.

Concentrations	Elastine (ELISA) % de variation / contrôle	Elastine (IMF) % de variation / contrôle
Contrôle	Référence	Référence
10 ppm	+ 40% ; p<0,01	+ 295% ; p<0,01
15 ppm	+ 142% ; p<0,01	+ 519% ; p<0,01

Aucun effet toxique n ’a été noté.

Tableau 2 : Variation de la production de collagène-I en présence du mélange de cyclopeptides selon l’invention.

Concentrations	Collagène I % (ELISA) % de variation / contrôle	Collagène I % (IMF) % de variation / contrôle
Contrôle	Référence	Référence
10 ppm	+ 60% ; p<0,01	+ 219% ; p<0,01
15 ppm	+ 115% ; p<0,01	+ 349% ; p<0,01

Aucun effet toxique n ’a été noté.

Ces données indiquent le potentiel du mélange de cyclopeptides selon l’invention dans une optique de renfort des tissus de soutien du derme, pour plus de fermeté et d’élasticité.

1.2/ Renforcement de la jonction dermo-épidermique (JDE)

Les laminines sont importantes au niveau de la JDE. Elles font partie de la couche basale et assurent le bon ancrage des kératinocytes basaux sur la membrane basale et sont responsables de la souplesse de l’épiderme. Par ailleurs, elles stimulent la prolifération des kératinocytes leur permettant ensuite de s’engager dans la différenciation. Sur les cellules âgées elles ne sont plus remplacées avec autant d’efficacité que sur les cellules jeunes, d’où l’intérêt d’en stimuler la biosynthèse pour un meilleur renouvellement.

L’augmentation des synthèses de collagène IV est également recherchée. Elle contribue à restaurer/renforcer la jonction derme/épiderme (JDE). Le collagène IV forme un réseau bidimensionnel et constitue un des composants majeurs de la jonction derme/épiderme.

La réduction des synthèses protéiques avec l’âge se fait sentir au niveau de la JDE. Ainsi le collagène IV est plus fragmenté et en même temps moins produit, tout comme les laminines, ce qui entraîne dans certaines zones une altération de la JDE et une moins bonne communication entre mélanocytes, kératinocytes et JDE et une moindre souplesse du système. L’intérêt de stimuler la synthèse de ces deux protéines apparaît donc clairement.

Principe :

Le mélange de cyclopeptides selon l’invention en solution dans le milieu de culture a été mis en contact de fibroblastes humains dermiques (FHD). Un dosage des laminines et de collagène IV a été fait sur les milieux ; le résultat est ramené aux nombre de cellules présentes sur le tapis.

Résultats :

Tableau 3 : Variation de la production des laminines par des FHD en présence de différentes concentrations du mélange de cyclopeptides selon l’invention ; Elisa (n=4).

Concentrations	% de variation / contrôle
Contrôle	Référence
5ppm	+27% ; p<0,01
lOppm	+43% ; p<0,01
12,5ppm	+62% ; p<0,01
15ppm	+16% ; p<0,01

Aucune toxicité n ’a été observée.

Le mélange de cyclopeptides selon l’invention module positivement la production des laminines. L’effet est net dès 5 ppm et atteint +76% (p<0,01).

Tableau 4 : Variation de la production du collagène IV par des FH en présence de différentes concentrations du mélange de cyclopeptides selon l’invention ; Elisa (n=4).

Concentrations	% de variation / contrôle
Contrôle	Référence
5 ppm	+ 37,6 ; p<0,01
10 ppm	+ 44,1 ; p<0,01

Aucune toxicité n ’a été observée.

Le mélange de cyclopeptides selon l’invention module positivement la production de collagène IV. L’effet est net dès 5ppm et atteint + 44,1% (p<0,0ï).

Le mélange de cyclopeptides selon l’invention stimule donc la synthèse de laminines et collagène IV favorisant un meilleur ancrage des kératinocytes basaux à la JDE, leur prolifération/différenciation et un meilleur ancrage de la JDE sur les composants élastiques du derme.

1.3/ Baisse des médiateurs de l’inflammation

Les peaux sensibles et irritées se caractérisent par une sécrétion anormalement élevée de cytokines, peptides pro-inflammatoires (IL-8, IL-6 par exemple) et de lipides pro-inflammatoires (PGE-2 par exemple).

Par ailleurs, les médiateurs de l’inflammation, IL-6 et PGE-2, sont connus pour induire via des micro-inflammations, des phénomènes de vieillissement prématuré.

On va donc chercher dans les formulations cosmétiques à intégrer des actifs visant à diminuer la production d’IL-8, d’IL-6 et de PGE2, de façon à atténuer la réponse inflammatoire et à ralentir le vieillissement de la peau.

Pour tester les actifs, des cellules de la peau ont été placées en culture dans des conditions de stress légères (application d’un rayonnement UVB) de façon à mimer une micro-inflammation. Dans cette situation une baisse significative des médiateurs de l’inflammation IL-8, IL-6 et PGE-2 sera interprétée dans le sens d’une action anti-inflammatoire.

Principe :

Des FHD sont cultivés jusqu’à l’obtention d’un tapis confluent. A ce stade, ils sont mis au contact des produits à tester pendant 24h, puis les tapis sont irradiés aux UVB et remis à nouveau en contact des produits à tester pendant 24 heures. Les quantités de PGE-2 et d’IL-8 synthétisées sont mesurées dans les surnageants de culture par dosage ELISA. Le nombre de cellules a été évalué afin de pouvoir normaliser les données. Une étude des variances et un test t de Student pour séries appariées ont été effectués afin de juger de la significativité des résultats.

Résultats :

Tableau 5 : Variation de la quantité de PGE₂ et IL-8 produite par des fibroblastes en présence de différentes concentrations du mélange de cyclopeptides selon l’invention ; (n=3)

Concentrations	PGE2 (ELISA) % de variation / contrôle	IL-8 (ELISA) % de variation / contrôle
Contrôle	Référence	Référence
12,5 ppm	-50 ; p<0,01	-30 ; p<0,05
15 ppm	-79 ; p<0,01	-45 ; p<0,01

Aucune toxicité n ’a été observée.

Des kératinocytes humains (KH) sont cultivés jusqu’à l’obtention d’un tapis confluent. A ce stade, ils sont mis au contact des produits à tester pendant 24h, puis les tapis sont irradiés aux UVB et remis à nouveau en contact des produits à tester pendant 24 heures. Les quantités de PGE-2 et d’IL8 synthétisées sont mesurées dans les surnageants de culture par dosage ELISA. Le nombre de cellules a été évalué afin de pouvoir normaliser les données. Une étude des variances et un test t de Student pour séries appariées ont été effectués afin déjuger de la significativité des résultats.

Tableau 6 : Variation de la quantité de PGE₂ et IL-8 produite par des kératinocytes en présence de différentes concentrations du mélange de cyclopeptides selon l’invention ; (n=3)

Concentrations	PGE2 (ELISA) % de variation / contrôle	IL-8 (ELISA) % de variation / contrôle
Contrôle	Référence	Référence
5 ppm	-39 ; p<0,05	-31 -,p<0,05
15 ppm	-66 ; p<0,01	-35 ; p<0,01

Aucune toxicité n ’a été observée.

Ainsi, avantageusement le mélange de cyclopeptides selon l’invention réduit fortement et de façon significative les 2 messagers pro-inflammatoires dans les 2 types de cellules.

1.4/ Réduction de la production de sébum par les sébocvtes

La peau présente de nombreux pores à sa surface ayant pour fonction d’évacuer l’excès de sébum et les impuretés de la peau comme les cellules mortes et la sueur. La peau grasse est associée à une production de sébum trop abondante par les sébocytes. Trop de sébum entraîne des modifications de propriétés de la peau et du cuir chevelu, par exemple en augmentant la formation de boutons, points noirs et en obstruant les pores qui vont alors se dilater, devenir plus visibles et rendre le grain de la peau irrégulier.

Un actif cosmétique anti-séborrhéique va s’opposer à cette évolution en réduisant la production de sébum ; ce qui aura pour effet de resserrer les pores de la peau, de la lisser et de diminuer l’aspect gras/brillant avec un grain irrégulier, caractéristique notamment des peaux grasses.

Principe : des sébocytes ont été ensemencés dans leur milieu de croissance. À confluence, les cellules sont mises au contact du mélange de cyclopeptides selon l’invention pendant 48 heures. Après élimination des milieux, les tapis cellulaires sont incubés avec du Rouge Nil, marqueur des lipides intracellulaires, ce qui permet d’estimer la quantité de lipides présents dans les cellules par mesure de la fluorescence émise. L’estimation de la viabilité est réalisée en parallèle sur les même tapis à l’aide d’un colorant fluorescent.

Tableau 7 : Modulation de la synthèse des lipides dans des sébocytes en présence de différentes concentrations du mélange de cyclopeptides selon l’invention ; (n=3)

Concentrations	% de variation / contrôle
Contrôle	Référence
10 ppm	-33 % ; p<0,05
15 ppm	-27 % ; p<0,05

Aucun effet cytotoxique n ’a été noté.

Ces résultats montrent que l’exposition des sébocytes au mélange de cyclopeptides selon l’invention permet de réduire la quantité de lipides dans ces cellules productrices du sébum.

Le mélange de cyclopeptides selon l’invention peut donc être utilisé pour traiter les désordres cutanés liés aux peaux grasses ou à tendance grasse comme l’aspect brillant, luisant, la taille et le nombre des pores, pour redonner à la peau un aspect plus lisse, uniforme, plus harmonieux.

1.5/ « Cross-talking » anti-matriciels liés aux kératinocytes (tests en milieux conditionnés) a/ Test préliminaire :

Principe :

Des KH sont cultivés jusqu’à la confluence et reçoivent différentes doses du mélange de cyclopeptides selon l’invention ou rien (contrôle solvant) pendant 24h. Les cellules, une fois rincées, sont alors irradiées avec des ultraviolets B, de façon à créer un stress oxydatif léger, et remises en culture pendant 24h. Une culture de KH non irradiée sert de contrôle négatif. Le milieu de culture de ces KH stressés (milieu conditionné) a été prélevé puis déposé sur des fibroblastes humains afin de mesurer la production du collagène-I (par IMF) et la production de MMPI (par ELIS A) pouvant être induites par ce milieu conditionné.

Résultats :

Ce test a permis de confirmer la hausse de production de collagène-I et des MMPI par les fibroblastes en présence de stratifin.

b/ Test de “Cross-talking” anti-matriciel

Principe :

Des KH ont été préparés comme précédemment, puis ont reçu le mélange de cyclopeptides selon l’invention ou son solvant comme contrôle négatif pendant 24h et ont été irradiés avec des ultraviolets de type B dans un tampon neutre afin d’augmenter la production de la protéine stratifin. Celle-ci a été ensuite dosée par la technique du Western Blot dans les milieux de culture.

Résultats :

Ce test a permis de mettre en évidence que le mélange de cyclopeptides selon l’invention avait la capacité de faire baisser la production de stratifin par des KH soumis à une irradiation UVB et par voie de conséquence de limiter fortement les effets induits par cette protéine sur les fibroblastes (baisse des synthèses de collagène et augmentation des protéases des protéines du derme).

Le mélange de cyclopeptides a donc bien un effet protecteur vis-à-vis des effets néfastes de la stratifin sur le collagène I et les MMPI.

1.6/ Action sur les protéines mitochondriales

Chaque cellule de mammifères comprendrait environ 1500 mitochondries qui fournissent l’énergie nécessaire au fonctionnement, aux synthèses, à la défense, et plus généralement à l’homéostasie cutanée. Les mutations sur l’ADN mitochondrial associées à l’âge peuvent affaiblir la chaîne respiratoire et augmenter les espèces radicalaires oxygénées bien connues comme facteur majeur du vieillissement. Il existe aussi des liens entre la baisse de composés essentiels pour la mitochondrie et des défaillances dans la production d’énergie mitochondriale, des dysfonctionnements voire pathologies. Ce phénomène accélère le vieillissement des organes et de la peau en particulier.

Les mitochondries ont besoin de 1200 protéines : 99% sont codées par l’ADN du noyau, seules 13 protéines, toutes importantes pour la respiration et la production d’ATP, sont conçues dans la mitochondrie. L’âge ou des raisons exogènes (stress solaire, alcool, polluants, médicaments...) réduisent l’apport en protéines issues du cytoplasme, produisent des protéines défaillantes et provoquent des lésions sur l’ADN mitochondrial.

Le bon fonctionnement de la mitochondrie nécessite une quantité suffisante de toutes ces protéines ainsi que leur intégrité. Un actif capable de réguler positivement la production de ces protéines clés est considéré comme un outil contre le vieillissement cutané. On peut citer quelques unes de ces protéines et leurs fonctions :

MPV17 : impliquée dans la maintenance du génome mitochondrial et la régulation du métabolisme des espèces réactives de l’oxygène.

DNJB4 : impliquée dans la réponse à la chaleur et dans le repliement des proteines.

SELT : impliquée dans l’équilibre redox et l’action antioxidante.

TIM14 : action sur le transport de protéines à l’intérieur de la membrane interne de la mitochondrie (participe au complexe protéique permettant ce transport).

MEN2 : impliquée entre autre, dans l’organisation de la membrane mitochondriale.

PTCD3 : impliquée dans les mécanismes de translation mitochondriale.

MTCH1 : impliquée dans la régulation du processus apoptotique.

TIMMDC1 : impliquée dans l’assemblage du complexe I de la chaîne respiratoire.

TOM20 : impliquée dans l’assemblage du complexe permettant la translocation dans la membrane mitochondriale externe.

SLC25A20 : impliquée dans le transport au sein de la mitochondrie.

hPREP : protease qui détruit un peptide de repérage permettant l’entrée des proteines dans la mitochondrie, après que ce peptide se soit détaché de la protéine.

MsRA : action détoxifiante sur les protéines oxydées.

TIM16 : action sur le transport de protéines à l’intérieur de la membrane interne de la mitochondrie (participe au complexe protéique permettant ce transport).

MFTC : transporte la vitamine folate dans les mitochondries.

LYRM7 : facteur d’assemblage du complexe III indispensable à l’homéostasie de la mitochondrie.

Principe :

Des FHD sont cultivés jusqu’à l’obtention d’un tapis confluent. Ils ont été ensuite mis en présence de 10 ppm du mélange de cyclopeptides selon l’invention (ou son excipient pour les cas contrôle) pendant 10 jours, avec changement du milieu tous les 3 jours. A l’issue de ce contact, les cellules ont été lysées de façon à extraire les protéines et à les analyser sous forme de broyât par une méthode associant l’action d’une protéase sur le broyât, la séparation des fragments par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse puis l’identification et la concentration des protéines préexistantes en fonction de la nature et de la quantité des fragments obtenus. Une étude de variance et un test t de Student pour séries appariées ont été effectués afin de juger de la significativité des résultats. N=3 pour chaque condition.

Résultats :

Tableau 8 : Variation par rapport au contrôle de différentes protéines mitochondriales de fibroblastes. Effet de 10 ppm du mélange de cyclopeptides selon l’invention.

Protéine	MPV17	DNJB4	SELT	TIM14	MFN2	PTCD3
Variation	x 2,08 p<0,01	x2,39 p<0,01	x 1,76 p<0,05	x 1,74 p<0,01	x 1,69 p<0,01	x 1,58 p<0,01
Protéine	MTCH1	TIMMDC1	TOM20	SLC25A20
Variation	x 2,64 p<0,01	x 2,73 p<0,01	x 3,52 p<0,01	x 6,43 p<0,01

Aucun effet toxique n ’a été noté.

Ces résultats montrent que 10 ppm du mélange de cyclopeptides selon l’invention sont à même de stimuler la synthèse de plusieurs protéines mitochondriales intervenant au niveau du transport des protéines dans la mitochondrie, de la défense de la mitochondrie face aux stress oxydatifs, du dynamisme et de l’homéostasie des mitochondries. Ces stimulations améliorent le métabolisme de la mitochondrie et, par la même, des cellules cutanées les contenant.

2/ Tests comparatifs cyclopeptides purs contre mélange de cyclopeptides

L’objet de cette partie est de comparer l’activité des cyclopeptides purifiés selon l’invention à celle d’un mélange de cyclopeptides selon l’invention. Les tests utilisés pour cette comparaison sont ceux portant sur les synthèses de collagène et d’élastine par des fibroblastes.

2.1/ Synthèse de collagène I et d’élastine par ELISA

Des EHN sont cultivés en plaques 24 puits pendant 24h. Les cellules sont mises en contact ou non avec des produits à tester à différentes concentrations pendant 3 jours. La synthèse de collagène est évaluée par dosage ELISA sur le surnageant de culture et le résultat est ramené au nombre de cellules.

Tableau 9 : Comparaison de la production de collagène I entre le mélange de cyclopeptides selon l’invention et 2 cyclopeptides purifiés (méthode ELISA).

Concentrations	Linusorb B3	Linusorb B2	Mélange de cyclopeptides
10 ppm	-0,4% ; dns	+36,2% ; p<0,01	+60,2% ; p<0,01
15 ppm	+62,6% ; p<0,01	+39,2% ; p<0,01	+121,6% -,p<0,01

Tableau 10 : Comparaison de la production d’élastine entre le mélange de cyclopeptides selon l’invention et deux cyclopeptides purifiés (méthode ELISA).

Concentration	Linusorb B3	Linusorb B2	Mélange de cyclopeptides
12,5 ppm	+58% ; p<0,05	+43% ; p<0,05	+72% ; p<0,01

2.2/ Synthèse de Collagène I par IMF

Des FHN sont cultivés en plaques 24 puits pendant 24h. Les cellules sont mises en contact avec des produits à tester (ou leur excipient) à différentes concentrations pendant 6 jours. Le collagène I produit par les cellules est ensuite quantifiée par immunofluorescence sur les tapis fixés, puis le résultat est ramené au nombre de cellules.

Tableau 11 : comparaison de la production de collagène I entre le mélange de cyclopeptides selon l’invention et deux cyclopeptides purifiés (méthode IMF).

Concentrations	Linusorb B3	Linusorb B2	Mélange de CP
5 ppm	+111,1 -,p<0,01	+34,2 ; dns	+118,2 ; p<0,01
10 ppm	+121,7 -,p<0,01	+41,8 ; p<0,01	+149 ; p<0,01

Les résultats de ces tests montrent l’intérêt qu’il peut y avoir à utiliser un mélange de cyclopeptides dans certains cas par rapport à des cyclopeptides purifiés.

3/ Association du mélange de cyclopeptides selon l’invention avec un extrait de graines d'Apium graveolens

Les principes dans les différents essais présentés ci-dessous sont les mêmes que ceux décrits précédemment dans cette partie, au point 1/.

Dans ces essais, c’est l’ingrédient actif selon l’invention défini ci-dessus en B)2), associant 500 ppm de mélange de cyclopeptides (voir partie A) et 700 ppm de l’extrait CO₂ supercritique de graines d'Apium graveolens (comprenant au final 0,05% de phthalides totaux), tel que décrit dans la partie B), qui a été évalué.

Cet ingrédient actif a été testé à 1,5%, 2% ou 3% ; soit respectivement 7,5 ppm, 10 ppm ou 15 ppm du mélange de cyclopeptides, et 10,5 ppm, 14 ppm ou 21 ppm de l’extrait CO₂ supercritique de graines d'Apium graveolens.

Pour les tests in vitro, les cyclopeptides et les alkyl phthalides ont été pré-solubilisés dans le DMSO acide (pour les cyclopeptides) et dans l’éthanol (pour l’extrait de graines d’Apium graveolens contenant les alkyl phthalides), avant d’être introduits dans le milieu de chaque essai. On parlera donc d’un équivalent de l’ingrédient actif (dans les tableaux 13-16 et 18 ci-dessous).

Tableau 12 :

Equivalent de l’ingrédient actif selon l’invention dans le test	Concentration en cyclopeptides selon l’invention	Concentration en extrait CO₂ de graines d’Apium graveolens
1,5%	7,5 ppm	10,5 ppm
2%	10 ppm	14 ppm
3%	15 ppm	21 ppm

3.1/ Baisse des médiateurs de l’inflammation

Principe : tel que décrit au point 1.3/ ci-dessus.

Résultats :

Tableau 13 : Variation de la quantité de PGE₂ et IL-6 produite par des fibroblastes en présence de différents % de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention.

	IL-6 % de variation / contrôle	PGE-2 % de variation / contrôle
Contrôle non irradié (NI)	Référence	Référence
Actif : 2% (NI)	-36 ; p<0,01	-38 ; p<0,05
Actif : 3% (NI)	-56 ; p<0,01	-36 ; p<0,05
Contrôle (UVB)	+42 Référence UVB	+435 Référence UVB
Actif : 2% (UVB)	-49 ; p<0,01	-51 ; p<0,01
Actif : 3% (UVB)	-70 ; p<0,01	-67 ; p<0,01

Ces données montrent que l’ingrédient actif selon l’invention modère de façon significative les productions basales, en l’absence d’irradiation, d’IL6 et de PGE2, médiateurs connus pour leur implication dans les micro-inflammations.

Comme attendu, le stress modèle utilisé (UVB) induit de fortes augmentations d’IL-6 et PGE2 dans le contrôle sans actif. L’ingrédient actif selon l’invention réduit ces inductions de façon dosedépendantes et significatives.

Ces résultats ont été confirmés sur kératinocytes dans des essais complémentaires où l’ingrédient actif selon l’invention réduit de façon dose dépendante la production d’IL-6 UVB-induite (-48%, p<0,05, à 3% de son équivalent).

3.2/ Réduction de la production de sébum par les sébocytes

Principe : tel que décrit au point 1.4/ ci-dessus.

Résultats :

Tableau 14 : Modulation de la synthèse des lipides dans des sébocytes en présence de différentes concentrations de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention ; (n=3)

	Lipides intracellulaires % de variation / contrôle
Contrôle solvant	Référence
Actif : 2%	-54 ; p<0,01
Actif : 3%	-45 ; p<0,01

Comme dans les études précédentes, on note une réduction nette du stockage des lipides dans les sébocytes in-vitro. Ce moindre stockage (-54% pour l’équivalent de 2% de l’ingrédient actif selon l’invention.) par rapport aux cas contrôles indique une moindre production de lipides destinés à former du sébum.

3.3/ Action contre le « cross-talking » anti-matriciels liés aux kératinocytes (tests avec milieux conditionnés)

Les mêmes tests que ceux décrits au point 1.5/ plus haut ont été menés et ont permis de mettre en évidence que le mélange de cyclopeptides et d’extrait de graines d’Apium graveoloens selon l’invention avait également la capacité de faire baisser la production de stratifin par des kératinocytes soumis à une irradiation UVB et par voie de conséquence de limiter fortement les effets induits par cette protéine sur les fibroblastes (baisse des synthèses de collagène et augmentation des protéases des protéines du derme).

3.4/ Action sur les protéines mitochondriales

Principe : tel que décrit au point 1.6/ ci-dessus.

Résultats :

Tableau 15 : Variation par rapport au contrôle de différentes protéines mitochondriales de fibroblastes. Effet de 2% de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention.

Concentration	MPV17	hPREP	MsRA	TIM14	TIM 16	TOM20	MFTC	LYRM7
Actif : 2%	x 3,47*	x 1,51*	x 3,32**	x 3,74*	x 2,09**	x 3,64*	x 4,28*	x 3,59*

Aucun effet toxique n’a été noté. *p<0,01 ; **p<0,05.

Ces résultats montrent que l’ingrédient actif selon l’invention stimule la synthèse de plusieurs protéines intervenant au niveau du transport des protéines dans la mitochondrie ou de la défense de la mitochondrie. Ces stimulations vont améliorer le métabolisme mitochondrial.

3.5/ Action sur le maintien d’une barrière cutanée intègre

La couche cornée est la couche la plus externe de l’épiderme. Elle se renouvelle continuellement par la desquamation. Elle forme une barrière hydrophobe très efficace vis-à-vis des molécules de l’environnement extérieur. De plus, elle permet de limiter les pertes en eau du corps, grâce notamment au NMF. Cette barrière est un assemblage d’une grande complexité associant, d’une part, des cellules sans noyau, plates et fortement liées entre elles et, d’autre part, des lipides et protéines dont la composition et l’assemblage assurent les propriétés uniques de cette structure très résistante aux agressions physiques, chimiques et biologiques de l’environnement.

Il est donc important dans une perspective de maintien d’une bonne hydratation de la peau de garder la barrière cutanée en bon état.

Quelques tests vont montrer que l’ingrédient selon l’invention permet de tenir cet objectif, le premier au niveau visuel (état de la différenciation d’un tapis cellulaire), les suivants au niveau moléculaire par le dosage de différents marqueurs de la différenciation épidermique sur 2 systèmes biologiques distincts (culture en couche mince de kératinocytes humains ou culture d’explants de peau humaine).

a) Amélioration de la qualité de la différenciation des kératinocytes

Des kératinocytes humains presque à confluence sont mis en contact 2, 3 et 6 jours avec l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention (ou son placebo) dans un milieu de culture approprié afin d’étudier leurs modifications phénotypiques au microscope en suivant l’aspect des cellules. On observe avec l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention (dès 1%) une accélération nette des phénotypes caractéristiques de la différenciation avec présence de structures typiques des couches supérieures de l’épiderme (présence de structures ramifiées caractéristiques de la matrice rigide protéo-lipidique et en multicouches de l’enveloppe cornée; réseau réfringent).

b) Etude de la différenciation sur kératinocytes

Principe :

Les mêmes tapis cellulaires que ceux étudiés ci-dessus à l’état frais dans la partie sont arrêtés après 4 jours de contact avec l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention (ou son contrôle solvant). Ils sont ensuite fixés et immunomarqués (grâce à l’utilisation d’anticorps primaires spécifiques et d’anticorps secondaires fluorescents) afin de visualiser la synthèse de 2 protéines marqueurs de la différenciation épidermique, la loricrine et l’involucrine. 5 photos sont réalisées sur chacun des 3 répliquas. Une quantification des marquages est réalisée par analyse d’image. Une contrecoloration des noyaux cellulaires permet d’estimer le nombre de cellules et de normaliser ainsi les données. Une étude de variance et un test de student apparié sont effectués pour validation de la significativité des résultats.

Résultats :

Tableau 16 : Modulation de l’expression de la loricrine et de l’involucrine par des kératinocytes au contact de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention à 2%.

	Loricrine % de variation / contrôle	Involucrine % de variation / contrôle
Contrôle	Référence	Référence
Actif : 2%	+222% ; p<0,01	+56% ; p<0,01

c) Etude de la différenciation sur expiants

Principe :

Des expiants de peau abdominale standardisés d’un patient sont reçus juste après leur prélèvement. Après 24 d’acclimatation à 37°C, une crème contenant 3% de l’ingrédient actif selon l’invention ou une crème placebo sont appliquées à la surface des expiants 1 fois par jour pendant 6 jours avec un renouvellement tous les jours de l’application. Après 6 jours de culture les expiants sont arrêtés, congelés en azote et coupés. Vient ensuite un immuno-marquage des protéines marqueurs de la différenciation : PNPLA1, K24 et K10, grâce à rutilisation d’anticorps primaires spécifiques et d’anticorps secondaires fluorescents. Chaque condition est photographiée au microscope à fluorescence. Une quantification des marquages est réalisée par analyse d’image. Une étude de variance et un test de student apparié sont effectués pour validation de la significativité des résultats.

Résultats :

Tableau 17 : Modulation de l’expression de PNPLA1, K24 et K10 sur des expiants de peaux. Effet de l’ingrédient actif selon l’invention à 3%.

	PNPLA1 % de variation/contrôle	K24 % de variation/contrôle	K10 % de variation/contrôle
Contrôle	Référence	Référence	Référence
Actif : 3%	+16 ; p<0,01	+44 ; p<0,05	+39 ; p<0,01

d) Synthèse des lipides neutres sur kératinocytes

Principe :

Les mêmes tapis cellulaires que ceux étudiés ci-dessus à l’état frais dans la partie sont arrêtés après 4 jours de contact avec 2% de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention (ou son placebo). Ils sont ensuite fixés puis colorés par le bleu de Nil (marqueurs des lipides neutres) et par un marqueur des noyaux pour la quantification cellulaire. Des photos sont prises pour évaluer chaque marquage et quantifiées par analyse d’images. Une étude de variance et un test de student apparié sont effectués pour validation de la significativité des résultats.

Résultats :

Tableau 18 : Modulation de la synthèse de lipides neutres par des kératinocytes au contact de l’équivalent de l’ingrédient actif selon l’invention à 2%.

	% de variation/contrôle
Contrôle solvant	Référence
Actif : 2%	+92 ; p<0,01

Tous ces résultats concordent pour montrer l’intérêt de l’ingrédient actif selon l’invention dans l’établissement, le renfort et la restauration de la barrière cutanée. Les marqueurs protéiques connus de la qualité de la formation de cette barrière : involucrine, loricrine PNPLA1, K24 et K10 sont tous en augmentation grâce à l’ingrédient actif selon l’invention. Il en est de même d’une catégorie de lipides déterminante pour la formation de la couche cornée : les lipides neutres.

D) GALÉNIQUE

Différentes compositions/formulations sont décrites ci-après. Des ingrédients actifs cosmétiques additionnels, venant le cas échéant en soutien et/ou en complément de l’activité de l’ingrédient actif selon l’invention, peuvent être ajoutés dans la phase appropriée selon leur nature hydrophobe ou hydrophile. Ces ingrédients peuvent être de toute catégorie selon leur(s) fonction(s), le lieu d’application (corps, visage, cou, buste, mains, cheveux, cils, sourcils, poils, etc.), l’effet final recherché et le consommateur ciblé, par exemple antioxydant, tenseur, hydratant, nourrissant, protecteur, lissant, remodelant, volumateur (lipofiling), agissant sur l’éclat du teint, anti-tâches, anti-cernes, anti-glycation, amincissant, apaisant, myo-relaxant, anti-rougeurs, anti-vergetures, écran solaire, etc. Ils sont mentionnés plus haut dans la description.

Ingrédient actif selon l’invention : tel que décrit au point B.l/ ci-dessus ou au point B.2/ ci-dessus (comprenant en outre un extrait de graines à.' Apium graveolens). Cet ingrédient peut être formulé entre 1 et 5%, de préférence 3%.

1) Forme crème, par exemple une crème de jour anti-âge pour le visage.

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O . Carbopol™ Ultrez 10	/ . Carbomer	/ . Épaississant/Gélifiant	qsplOO 0,30

Partie B : . Brij S2-SS-(RB)™	. Steareth-2	. Émulsifiant	0,40
. Brij SIO-SO-(RB)™	. Steareth-10	. Émulsifiant	1,20
. Crodafos CES-PA-(RB)™	. Cetearyl Alcohol (and) Dicetyl Phosphate (and) Ceteth-10 Phosphate	. Émulsifiant /conditionneur	4,00
. Crodamol ™ OSU-LQ-(JP)	. Diethylhexyl Succinate	. Émollient	4,00
. Crodamol ™ AB-LQ-(RB)	. 012-15 Alkyl	. Émollient	1,50
	Benzoate
Partie C :
. Ingrédient selon l’invention	/	. Actif	3,00
Partie D :
. Glycérine	. Glycerin	. Humectant	4,00
. Octanediol	. Caprylyl Glycol	. Humectant/ Émollient	0,50
Partie E :
. Phénoxyéthanol	. Phénoxyéthanol	. Conservateur	qs
Partie F :
. Sorbate de potassium	. Potassium Sorbate	. Conservateur	qs
Partie G :
H₂O	/	/	4,00
. NaOH 30 %	. Sodium Hydroxide	. Ajusteur de pH	0,40

Exemple(s) d’ingrédient(s) additionnel(s) :

- un ingrédient sébo-régulateur comme :

SEBULESS™, commercialisé par Sederma, comprenant un extrait de Syringa vulgaris obtenu par culture cellulaire in vitro, séborégulateur purifiant, matifie et rafraîchit le teint, estompe les 5 imperfections.

Ac-Net™ : commercialisé par Sederma pour un traitement pour les peaux grasses à tendance et acnéique.

EVERMAT™, commercialisé par Sederma, comprenant une association d’un extrait à’Enantia chlorantha riche en protoberbérines et d’acide oléanolique ; diminue la taille des pores et la 10 brillance ; affine le grain d’une peau acnéique.

- un ingrédient à effet tenseur comme :

IDEALIFT™, commercialisé par Sederma, comprenant le lipodipeptide N-acetyl-TyrosylArginyl-O-hexadecyl ester, combatant la flaccidité du visage et améliore la résistance à la gravité, via une stimulation notamment de l’élastine.

2) Forme crème fluide, par exemple pour réaliser une base légère raffermissante pour le visage avant maquillage (agissant notamment sur la densification du derme et donc sur le resserrement des pores).

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O . Pentylène glycol . Phénoxyéthanol	/ . Pentylene glycol . Phénoxyéthanol	/ . Humectant . Conservateur	qsplOO 3,00 0,80
Partie B : . Ingrédient selon l’invention . Crodamol™ GTEH . VisiaOptima™ SE	/ . Triethylhexanoin . Sodium Polyacrylate (and) Ethylhexyl Cocoate (and) PPG-3 Benzyl Ether Myrisate (and) Polysorbate 20	. Actif . Émollient . Modificateur de rhéologie et stabilisateur d’émulsion	3,00 1,00 0,80
Partie C : . Sorbate de potassium	Potassium Sorbate	. Conservateur	0,10

Exemple(s) d’ingrédient(s') additionnel(s) :

- un ingrédient calmant pour peau sensible comme :

Phytofleur™ Lily, commercialisé par Crodarom, comprenant un extrait de fleurs de Lilium candidum.

- un ingrédient hydratant comme :

AQUALANCE™, commercialisé par Sederma, actif hydratant osmoprotecteur composé d’homarine et d’érythritol.

- un ingrédient antiâge comme :

RESISTEM™, commercialisé par Sederma, aidant la peau à construire son propre système de défense anti-âge, à base d’un extrait obtenu par culture cellulaire de la plante Globularia cordifolia.

3) Forme masque

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O . Sorbate de potassium	/ . Potassium sorbate	/ . Conservateur	qsplOO 0,10

. Glycérine . Volarest™ FL	. Glycerin . Acrylates/Beheneth-25 Méthacrylate Copolymer	. Humectant . Modificateur de rhéologie	10,00 1,00
Partie B : . Ingrédient selon	/	. Actif	3,00
l’invention . Crodamol™ ISIS	. Isostearyl Isostearate	. Émollient	3,00
. Cromollient™ DP3A	. Di-PPG-3 Myristyl Ether Adipate	. Émollient	2,00
. ViscOptima™ SE	. Sodium Polyacrylate (and)	. Modificateur de	2,50
. Phénoxyéthanol	Ehtylhexyl Cocoate (and) PPG-3 Benzyl Ether Myristate (and) Polysorbate 20 . Phénoxyéthanol	rhéologie et stabilisateur d’émulsion . Conservateur	0,80
Partie C : . Tween™ 20	. Polysorbate 20	. Émulsifiant	0,50
Partie D : H₂O	/	/	4,00
. Hydroxyde de sodium	. Sodium hydroxyde	. Ajusteur de pH	0,40
30%

Exemple(s) d’ingrédient(s') additionnel(s) :

- un ingrédient à effet « rafraîchissant » comme :

Covafresh™ (Mentyl Lactate (and) PPG-26-Buteth-26 (and) PEG-40 Hyrogenated castor Oil), commercialisé par Firmenich.

- un ingrédient calmant pour peau sensible comme :

Pacifeel™, commercialisé par Sederma, comprenant un extrait de Mirabilis Jalapa.

- un ingrédient tenseur/lisseur comme :

Dynalift™, commercialisé par Sederma, comprenant un extrait de Jus de Sorgho riche en polyoside et sucroses.

Tenseur végétal ST, commercialisé par Sederma, comprenant un polymannuronate (un polysaccharide hydrophile de l’algue Macrocystis pyrifera) et des prolamines (protéines de blé de très haut poids moléculaire et très riches en glutamine/acide glutamique).

4) Forme texture légère s’évaporant pour ne laisser qu’un voile sur la peau

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O	/	/	qsplOO

. Sorbate de potassium	. Potassium sorbate	. Conservateur	0,10
Partie B : . Glycérine . Phénoxyéthanol . Keltrol® CG-SFT	. Glycerin . Phénoxyéthanol . Xanthan Gum	. Humectant . Conservateur . Modificateur de rhéologie	5,00 0,80 1,00
Partie C : . Crodafos™ MCK	. Potassium Cetyl Phospate	. Émulsifiant	4,00
Partie D : . Duraquench™ IQ SA . Arlamol™ HD . Crodamol™ AB . Crodamol™ STS . Ingrédient selon l’invention	. Cetyl Stéarate (and) Isostearyl Isostearate (and) Cetyl Alcohol (and) Potassium Cetyl Phosphate (and) Stearic Acid .Isohexadecane . Cl2-15 Alkyl Bezoate . PPG-3 Benzyl Ehter Myristate	. Agent hydratant . Émollient . Émollient . Émollient . Actif	1,00 3,00 1,50 1,00 3,00
Partie E : H₂O . Acide lactique	/ . Lactic Acid	/ . Ajusteur de pH	6,00 0,60

Exemple(s) d’ingrédient(s') additionnel(s) :

- un ingrédient antioxydant/antiâge comme :

MAJESTEM™, commercialisé par Sederma, à base de cellules végétales de Leontopodium alpinum obtenues par culture cellulaire in-vitro titrées en acide léontopodique ; neutralise le 5 stress oxydatif (pollution, rayonnement UV) et rétablit la tension cutanée.

SENESTEM™, commercialisé par Sederma, comprenant des cellules végétales obtenues par culture cellulaire in-vitro de Plantago lanceolata.

- un ingrédient hydratant comme :

Crodarom® Honey, commercialisé par Crodarom, à base de miel.

5) Forme crème grasse, pour un « masque », de nuit par exemple

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O . Volarest™ FL	/ . Acrylates/Beheneth-25 Méthacrylate	/ . Modificateur de	qsplOO 2,50

. Sorbate de potassium . Sulfite de sodium	Copolymer . Potassium Sorbate . Sodium Sulfite	rhéologie . Conservateur . Antioxidant	0,10 0,01
Partie B :
. Arlatel™ LC	. Sorbitan Stéarate (and) Sorbityl	. Émulsifiant	1,70
	Laurate
. Glycérine	. Glycerin	. Humectant	5,00
. Propanediol	. Xanthan Gum	. Humectant	5,00
. Phénoxyéthanol	. Phénoxyéthanol	. Conservateur	0,80
. Tween™ 20	. Polysorbate 20	. Émulsifiant	1,00
Partie C :
. Crodamol™ ISIS	. Isostearyl Isostearate	. Émollient	3,00
. Crodamol™ GTIS	. Triisostearin	. Émollient	2,00
. Crodamol™ AB	. Cl2-15 Alkyl Benzoate	. Émollient	1,50
. Cromollient™ DP3A	. Di-PPG-3 Myristyl Ether Adipate	. Émollient	1,00
. Crodamol™ SSA	. Decyl Isostearate (and) Isostearyl	. Émollient	1,00
	Isostearate
. Ingrédient selon	/	. Actif	3,00
l’invention
. Tween™ 60	. Polysorbate 60	. Émulsifiant	1,00
Partie D :
H₂O	/	/	2,00
. Hydroxyde de sodium	. Sodium Hydroxyde	. Ajusteur de pH	0,20
30%

Exemple(s) d’ingrédient(s) additionnel(s) :

- un ingrédient hydratant/lissant comme :

Optim Hyal™, commercialisé par Sederma, contient des oligosaccharides d’acides glucuroniques acetylés ayant une structure analogue à des fragments d’acide hyaluronique.

- un ingrédient anticernes/contours des yeux comme :

HALOXYL™, commercialisé par Sederma, association de 2 matrikines, le Pal-GHK et le PalGQPR avec du N-hydroxysuccinimide et un flavonoïde, la chrysine.

EYELISS™, commercialisé par Sederma, combine trois composant l’hespéridine méthyl chalcone, le dipeptide Valyl-Tryptophan (VW) et le lipopeptide Pal-GQPR.

PRODIZIA™, commercialisé par Sederma, comprenant un extrait dAlbizia julibrissin, qui favorise la réduction visible des signes de fatigue : cernes, poches, teint terne et traits tirés en réparant et protégeant la peau des dommages causés par la glycation.

6) Forme émulsion « Blur ». diffuseuse de lumière

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : . Microcare^(R) Silicone W3045	. C30-45 Alkyl Dimethicone	. Co-émulsifiant	2,00
. Microcare^(R) Silicone E9016	. Cetyl PEG/PPG-10/1	Huile/Eau . Émulsifiant	2,00
. Microcare^(R) Silicone Ml600	Dimethicone . Cetyl Dimethicone	Huile/Eau . Stabilisateur	5,00
. Arlamol™ HD	. Isohexadecane	d’émulsion . Émollient	4,00
. Xiameter® PMX 200 5cs	. Dimethicone	. Huile de silicone	2,00
. Covabead Velvet 10	. Polymethyl Méthacrylate	. Polymère de focus	2,00
. KSG-016F	. Dimethicone (and)	doux . Elastomère de	12,00
. SH219	Dimethicone/V inyl Dimethicone Crosspolymer . Silica (and) Titanium	silicone à effet matifiant . Poudre de focus doux	6,00
. Coviox® T70	Dioxide . DI Alpha Tocopherol	. Antioxydant	0,10
. Ingrédient selon l’invention	/	. Actif	3,00
Partie B : H₂O	/	/	qsp 100
. Chlorure de sodium	. Sodium Chlorure	. Stabilisant	1,00
. Sorbate de potassium	. Potassium Sorbate	. Conservateur	0,10
Partie C : . Glycérine	. Glycerin	. Humectant	5,00
. Phénoxyéthanol	. Phénoxyéthanol	. Conservateur	0,80

Exemple(s) d’ingrédient(s) additionnel(s) :

- un ingrédient anti-âge global comme :

RENOVAGE™, commercialisé par Sederma, à base de téprénone.

7) Forme « stick ». pour un effet localisé sur la zone « T » du visage

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : . Crodacol™ C90 . Syncrowax™ HRC	. Cetyl Alcohol . Tribehenin	. Agent structurant . Agent structurant.	24,00 7,00

. Span™ 60 . Ingrédient selon l’invention	. Sorbitan Stéarate /	. Stabilisateur d’émulsion . Actif	2,00 3,00
Partie B : . Butylène Glycol . Phénoxyéthanol . Crodesta™ Fl60	. Butylène Glycol . Phénoxyéthanol . Sucrose Stéarate	. Humectant . Conservateur . Émulsifiant	qsp 100 0,80 3,00

Exemples d’ingrédients additionnels :

- un ingrédient écran solaire comme :

Solaveil™ CT-300 (Titanium Dioxide (and) Caprylic/Capric Trigyceride (and) Polyhydroxystearic Acid (and) Aluminium Stéarate (and) Alumina), commercialisé par Croda.

- un ingrédient « revitalisant » comme :

Floral Nectar™, commercialisé par Crodarom, un extrait de fleurs de Combretiimfarinosiim.

- un ingrédient « antipollution » comme :

CITYSTEM™, commercialisé par Sederma, à base de cellules végétales obtenues in-vitro de

Marrubium vulgare à forte concentration en Forsythoside B ; utilisé contre les attaques de la 10 pollution : rend la peau douce et lisse, affine le grain de peau, atténue la visibilité des comédons, laissant la peau radieuse et purifiée.

8) Forme beaume huileux transparent

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A :
. Oleocraft™ LP-20	. Polyamide 8	. Polymère structurant huileux	25,00
. Crodamol™ AB	. C12-15 Alkyl Benzoate	. Émollient léger	Qsp 100
. Prisorine™ 3515	. Isostearyl Alcool	. Émollient nettoyant	7,00
. Arlasolve™ DMI PC	. Dimethyl Isosorbide	. Émollient	4,00
. Pentylène Glycol	. Pentylene Glycol	. Émollient	3,00
. Crodamol™ OP	. Ethylhexyl Palmitate	. Émollient	10,00
. Arlamol™ HD	. Isohexadecane	. Émollient	3,00
. DI Alpha Tocophérol		. Antioxydant	0,50
. Ingrédient selon l’invention	/	. Actif	3,00

Partie B : . Span™ 120 . Cithrol™ 10GTIS H₂O	. Sorbitan Isostearate . PEG-20 Glyceryl Triisostearate /	. Émulsifiant . Émulsifiant /	3,00 15,00 3,00
Partie C : . Phénoxyéthanol	. Phénoxyéthanol	. Conservateur	0,40

9) Forme « Tonie »

Matières premières	Nom INCI	Fonction	%
Partie A : H₂O . Sorbate de postassium	/ . Potassium Sorbate	/ . Conservateur	Qsp 100 0,10
Partie B : . Croduret™ 54 . Tween™ 60 . Cromollient™ SCE . Ingrédient selon l’invention	. PEG-54 Hydrogenated Castor Oil . Polysorbate 60 . Di-PPG-2 Myteth-10 Adipate /	. Tensio-actif . Solubilisant . Émollient . Actif	4,50 3,00 1,00 3,00
Partie C : . Propanediol . Phénoxyéthanol	. Propanediol . Phénoxyéthanol	. Humectant . Conservateur	5,00 0,80

Exemple(s) d’ingrédient(s') additionnel(s) :

- un ingrédient tonifiant comme :

CHRONODYN™, commercialisé par Sederma, extrait biotechnologique à'Euglena gracilis, qui tonifie et raffermit la peau, qui efface les marques de fatigue.

E) TESTS D’EFFICACITÉ in vivo

Produit testé : la crème 1) du point D) Galénique ci-dessus.

Principes : l’évaluation de l’efficacité du mélange a été menée sur un total de 31 volontaires lors 10 d’une étude, contre placebo, visant à mesurer l’amélioration de la qualité de la peau en suivant les paramètres re-densification, fermeté, état de surface et effet re-pulpant.

Plusieurs techniques complémentaires ont été utilisées afin d’étudier différents paramètres :

- une évaluation des propriétés visco-élastiques, réalisée avec un cutomètre ;

- une évaluation de la densité dermique, réalisée avec un Translucymètre ;

- une évaluation des tissus de soutien des pores par microscopie laser confocale ; et

- une évaluation de la texture de surface, réalisée avec un Goniolux® et une analyse d’empreintes en silicone.

Protocole :

Critères d’inclusion particuliers

L’étude a été menée sur un panel de 31 femmes volontaires, d’âge moyen 47 ans (35 - 58 ans), présentant visuellement une baisse de densification de la peau constatée par la présence de pores légèrement dilatés. Il leur était demandé une constance hormonale durant les 3 mois précédant le test et pendant le test. En outre, les volontaires devaient observer une période de wash-out de 10 jours, avec une crème hydratante et exclure tout acte esthétique de type gommage ou masque.

Type d’étude, durée, applications

Les volontaires n’avaient pas connaissance de la composition des 2 produits testés, ceux-ci étant identiques sur le plan organoleptique et visuel. Les crèmes ont été appliquées sur le visage, chaque volontaire a appliqué sur un côté du visage une crème selon l’invention et une crème placebo sur l’autre côté du visage. Les crèmes ont été appliquées en massage bi-quotidien pendant 8 semaines. Le synopsis de l’étude peut se résumer selon le schéma ci-dessous

T0 T4semaines T8semaines

->

Texture

Texture (Goniolux®/Empreintes)

Cutomètre

Translucymètre

Microscopie confocale laser

Statistiques (Goniolux®/Empreintes)

Cutomètre

Translucymètre

Microscopie confocale laser

Les études statistiques ont été effectuées à T aide du test t de Student ou si besoin avec un test non paramétrique de Wilcoxon. Les tests ont été effectués sur séries appariées.

Méthode et résultats

Evaluation des propriétés visco-élastiques de la joue

Principe :

Le Cutometer® MPA580 (Courage & Khazaka) a été utilisé pour mesurer les paramètres viscoélastiques sur la joue des volontaires. Cet appareil mesure la déformation d’une zone cutanée, soumise à des contraintes mécaniques répétées de succion, ainsi que son pouvoir de récupération. L’appareil fourni des graphes de déformation de la peau en fonction du temps tel que montré à la figure 3. Sur cette figure sont indiqués les paramètres Ur/Ue, Ur/Uf et Ur, respectivement appelés

Fermeté, Elasticité et Tonicité, variant avec l’âge, qui ont été choisis. Trois acquisitions indépendantes ont été réalisées à TO et T8 semaines.

Résultats :

Tableau 19 : Variation de la fermeté, élasticité et tonicité de la joue - effet du mélange selon 5 l’invention et du placebo, (n = 30 vol.; n = 3 mesures)

Cutometer®	Placebo
Fermeté Ur/Ue	Elasticité Ur/Uf	Tonicité Ur
TO	T8s	T0	T8s	T0	T8s
Moyenne	0,394	0,399	0,275	0,277	0,0982	0,0975
+/- écart type	+/- 0,059	+/- 0,071	+/- 0,044	+/- 0,037	+/- 0,0166	+/- 0,0176
% variation vs.T0		+1,3%		+0,7%		-0,7%
Significativité		dns		dns		dns

Cutometer®	Crème selon l’invention
Fermeté Ur/Ue	Elasticité Ur/Uf	Tonicité Ur
T0	T8s	T0	T8s	T0	T8s
Moyenne +/- écart type	0,388 +/- 0,069	0,420 +/- 0,065	0,269 +/- 0,041	0,288 +/- 0,038	0,0961 +/- 0,0162	0,1005 +/- 0,0131
% variation vs.T0		+8,2%		+7,1%		+4,6%
Significativité Maximum Répondeurs		p<0,05 55% 77%		p<0,05 47% 73%		p<0,05 35% 77%
Significativité vs placebo	p<0,05	p<0,05	p<0,05

Les résultats du tableau ci-dessus montrent une augmentation nette des 3 paramètres étudiés :

Ces résultats montrent donc une nette amélioration des paramètres viscoélastiques de la joue liée à l’effet re-pulpant de la crème selon l’invention, Fermeté +8,2% ; Elasticité +7,1% et Tonicité 10 +4,6%. Cette amélioration est significative (p<0,05~) par rapport au placebo. Ces résultats sont en ligne avec ceux obtenus in vitro montrant que les peptides cycliques activent la synthèse de collagène-I et modèrent le « cross-talking » des agents anti-matriciels.

Evaluation de la densité dermique de la joue

Principe :

Comme expliqué plus haut, la densité dermique dans le cadre de stratégies anti-âges est très importante. La qualité de la peau est évaluée depuis longtemps de façon non-invasive à l’aide de mesures de sons (ultrasons par exemple) ou grâce à différents types de lumières (UV, visible, IR) ce qui permet de réaliser des mesures sur et dans la peau. Un Translucymeter® TLS 850 (Diastron), mesurant le parcours de la lumière dans la peau, a été utilisé. La peau, comme beaucoup de matériaux, n’est ni totalement transparente (transmission d’une image claire), ni totalement opaque (aucune lumière transmise) : elle est translucide. Le degré de translucidité dépend du coefficient d’absorption et de dispersion de la matière vis-à-vis de la lumière qui y rentre.

Le Translucymeter®, illumine la peau à l’aide de faisceaux étroits de couleurs. Ces lumières pénètrent dans la peau où elles rencontrent les couches (jonctions entre stratum corneum et épiderme, épiderme-derme...) et les macromolécules (fibres de collagènes notamment qui représentent en quantité 80% de la masse de la peau). Ces fibres sont de densité et de qualité très différente selon la profondeur et l’âge. Les lumières vont être plus ou moins absorbées ou être déviées dans différentes directions ou encore être renvoyées vers la sonde (rétrodiffusion), cette dernière analyse le signal et le traduit en niveau de lumière.

Résultats :

Des mesures à T2mois sur les 31 volontaires (n=3), ayant appliqué la crème selon l’invention sur un côté du visage et le placebo en controlatéral, ont été réalisées.

Tableau 20 : Variation de l’atténuation de la lumière rouge sur le visage de 31 volontaires

Translucymeter® Unités arbitraires	Crème selon l’invention	Placebo
Moyenne +/- écart type	225,2 +/- 12,4	219,9 +/- 14.3
% variation vs.Placebo	+ 2,4%
Significativité	p<0,01
Maximum	11,8%
Répondeurs**	71%

** % de personnes présentant une différence en faveur du côté traité avec la crème selon l’invention.

On constate que la valeur d’atténuation de la lumière est significativement plus forte de +2,4% (ρ<0,0Γ) du côté du visage ayant reçu la crème selon l’invention pendant 2 mois comparée à celle ayant reçu le placebo. Ces données indiquent que le côté traité avec la crème selon l’invention serait donc plus dense que l’aube côté.

Tissus de soutien des pores du visage par microscopie confocale laser

Principe :

Comme expliqué plus haut, les tissus de soutien perdent en densité avec l’âge, cela se traduisant par l’impression d’avoir une peau avec des pores plus ouverts. A un temps intermédiaire (Tlmois) une étude a été réalisée sur les personnes qui présentaient nettement des pores visibles à T0 (n=23) : des coupes horizontales optiques de la peau ont été réalisées à l’aide d’un microscope confocal laser (VivaScope® 3000 ; Mavig GmbH).

Cet appareil effectue des photos à différentes profondeurs de la peau et permet de façon totalement indolore et non invasive de « voyager » dans cette dernière jusque dans le derme papillaire (partie proche de l’épiderme). Les coupes optiques ainsi réalisées ne sont espacées entre elles que de 2,6 microns mètres (pm) de profondeurs.

L’ensemble des photos horizontales, prises au niveau du derme de 2 pores, a permi d’extraire la zone périphérique des pores. On obtient une image d’un canal vertical entouré de son tissu de soutien, cette image permet l’analyse et de la quantification de la densité du tissu de soutien.

Résultats :

Des photos, prises sur des volontaires, illustrent l’effet de la crème selon l’invention entre T0 et T2mois sur le paramètre ouverture des pores. On observe chez ces volontaires une nette modification de l’aspect de la peau après application.

Tableau 21 : Variation de l’intensité de la gaine collagénique après application de la crème selon l’invention (n=2 mesures, 23 volontaires).

	Crème selon l’invention	Placebo
T0	T4sem	T0	T4sem
Moyenne	57,8	66,1	62,8	64,3
E-type	14,5	18,1	12,2	13,3
% variation vs.T0		+14,4%		+2,4%
Significativité Maximum		p<0,01 +50%		dns
Significativité vs Placebo	p<0,05

Contre placebo : Test paramétrique, unilatéral ; p<0,09 en bilatéral.

Les résultats montrent que l’application pendant seulement 4 semaines de la crème selon l’invention permet d’améliorer la densification du tissu périphérique des pores de 14,4% en un mois ceci de façon très significative (p<0,05) par rapport au placebo qui lui ne permet pas d’améliorer significativement ce tissu (+2,4%, dns). Ces résultats confirment ceux obtenus à l’aide du cutomètre et du translucymètre : on constate que la crème selon l’invention re-pulpe et re densifie mieux les tissus de soutien de la peau et de façon significative par rapport au placebo. A noter, pas de différence significative entre les deux côtés à T0.

Evaluation de la texture à l’aide du Goniolux®

Principe :

Avec l’âge, la surface de la peau perd de son homogénéité à cause de l’augmentation de la microrugosité et de l’agrandissement des pores notamment. Une peau jeune avec une texture régulière et uniforme va mieux rediffuser la lumière qu’elle reçoit et va donner à la peau un rendu satiné. C’est la perte d’homogénéité de la texture qui modifie la façon dont la lumière est réfléchie par celle-ci et qui peut rendre la peau plus terne, moins éclatante. La crème selon l’invention exerce un effet bénéfique de resurfaçage de la peau outre son effet repulpant du derme.

La quantification de la diffusion de la lumière à la surface de la peau peut être réalisée 1) par l’observation clinique, ce qui est très opérateur dépendant, 2) par l’extraction des composantes de brillance sur photos, méthode très liée à la qualité des photos captant cette brillance, ou 3) par des moyens optiques métrologiques de type goniomètre, méthode qui a été retenue ici en employant le Goniolux® (Orion Technoloabtm, France).

Le Goniolux® mesure l’intensité de la lumière réfléchie selon différents angles. Son cylindre est appliqué de façon contrôlée sur la zone de peau choisie, son système d’illumination envoie une lumière dont le retour est collecté au moyen de plusieurs fibres optiques régulièrement réparties sur un hémisphère. La lumière réfléchie par la peau se décompose en lumière réfléchie spéculaire (effet miroir) et en lumière réfléchie diffuse (effet satin), paramètre qui a été utilisé. L’échelle de l’appareil est en unités arbitraires et convertie ensuite en pourcentage (donc de 0 à 100). Sur peaux caucasiennes, la dynamique évolue peu : 35% pour une peau très brillante à 45% pour une peau très satinée. Les variations ont été exprimées à Γ aide de cette échelle.

Résultats :

Tableau 22 : Variation de l’aspect satinée de la peau après application de la crème selon l’invention ou de son placebo (n = 3 mesures, 31 volontaires)

Taux de lumière diffusée (%)	Crème selon l’invention	Placebo
T0	T4sem	T0	T4sem
Moyenne	40,0	42,2	40,0	40,8
E-type	0,4	0,8	0,3	0,6
Différence		2,2		0,8
Variation physiologique		22%		8%
Significativité Maximum Répondeurs		p<0,01 +40% 100%		p<0,01

Significativité vs Placebo

p<0,01

On observe, après un mois d’application avec la crème selon l’invention, que le taux de lumière diffusée est augmenté significativement, sur l’échelle physiologique, de 22% (ρ<0,0Γ) par rapport au début du test et par rapport au placebo. Dans le même temps, le massage avec le placebo permet d’améliorer également l’aspect satiné mais de façon plus modérée (+8%).

Ceci conduit à un visage plus satiné ou la lumière diffuse à la surface de la peau et produit une illumination naturellement plus douce.

Evaluation de la texture de la peau de la joue par analyse d’empreinte

Principe :

La variation de la texture a été mesurée à l’aide d’une autre technique, robuste et éprouvée, qui complète parfaitement la méthode utilisée précédemment et les observations sur photos. A chacun des temps, un moulage négatif de la peau de joues des volontaires a été réalisé à l'aide d'un polymère de silicone. Une acquisition est ensuite faite par la technique des ombres portées (Visioline, Monaderm) puis l’analyse est menée avec un logiciel spécialisé.

Afin de rendre compte de la texture du réseau micro-dépressionnaire de la peau, le paramètre d’isotropie a été retenue. On sait qu’une peau jeune, présente une forte homogénéité de surface, elle est isotrope. Cette peau diffuse mieux la lumière car elle possède des microsillons bien présents et orientés dans toutes les directions, elle possède en outre moins de défauts de surfaces et ceux-ci sont moins exacerbés. Les empreintes de 28 volontaires ont été retenues.

Résultats :

Tableau 23 : Variation de l’isotropie après application de la crème selon l’invention ou de son placebo sur les joues. (n=28 )

	Crème selon l’invention	Placebo
T0	T4sem	T0	T4sem
Moyenne	31,8	35,0	36,3	35,3
E-type	7,1	7,1	7,5	6,9
% variation vs.T0		+10%		-2,7%
Significativité Maximum Répondeurs		p<0,05 +121% 71%		dns
Significativité vs. placebo	p<0,06

* Variation significative par rapport à T0 avec p<0,05 / ($) Variation significative par rapport au placebo avec p<0,06.

Les données du tableau 23 indiquent, qu’après seulement 1 mois, l’isotropie de la peau de la joue est nettement et significativement augmentée de 10% après application de la crème selon l’invention (p<0,05 vs TO et p<0,06 vs Placebo). L’application du placebo, au contraire, réduit ce paramètre mais sans significativité (-2,7%, dns). Ces données les résultats obtenus avec le Goniolux® et sur photos : la texture de la peau est améliorée. Ceci est lié notamment à l’amélioration des qualités de la peau sous-jacente (fermeté, tonicité, élasticité), du renfort des 5 tissus de soutien périphérique aux pores cutanés et au dynamisme énergétique.

Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation d’au moins un peptide cyclique comme composant actif dans un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau et/ou de ses annexes, ledit peptide cyclique étant constitué d’au moins 5 acides aminés incluant au moins une proline (Pro) et au moins deux phénylalanine (Phe), les autres acides aminés étant choisis dans le groupe comprenant la leucine (Leu), l’isoleucine (Ile), la valine (Val), l’alanine (Ala), la glycine (Gly), la méthionine (Met) et le tryptophane (Trp), la méthionine (Met), lorsqu’elle est présente, pouvant être non-oxydée ou oxydée.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le peptide cyclique comprend au moins une leucine.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le peptide cyclique comprend au moins deux phénylalanines et/ou au moins deux prolines.
4. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1-3, dans laquelle le peptide cyclique comprend une séquence Pro-Phe-Phe.
5. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1-4, dans laquelle le peptide cyclique comprend une séquence Pro-Pro-Phe-Phe.
6.

Utilisation selon l’une quelconque des revendications

1-5, dans laquelle le peptide cyclique comprend une séquence Ile-Met-Leu ou Val-Met-Leu.

Utilisation selon l’une quelconque des revendications

1-6, dans laquelle le peptide cyclique comprend deux méthionines.

8.

Utilisation selon l’une quelconque des revendications

1-7, dans laquelle le peptide cyclique comprend un tryptophane.
9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le peptide cyclique comprend la séquence

Pro-Phe-Phe-Trp.
10. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1-9, dans laquelle le peptide cyclique comprend au plus 12 acides aminés.
11. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit au moins un peptide cyclique est choisi dans le groupe comprenant :

- le ÇycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

- le ÇycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ;

- le Çycfo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ; le ÇycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7) ;

- le ÇycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) ; et le CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).
12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle un mélange d’au moins deux peptides cycliques est utilisé, lesdits au moins deux peptides cycliques étant choisis dans le groupe comprenant :

- le ÇycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

- le ÇycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ; et

- le ÇycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6).
13. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle le mélange de peptides cycliques comprend les trois peptides cycliques suivants :

- le ÇycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

- le ÇycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ; et

- le ÇycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ;
14. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle un mélange de peptides cycliques comprend au moins 50% en % en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques des trois peptides cycliques suivants :

o le Cyclo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

o le Cyclo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ; et o le Cyclo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ;

le complément en % en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques comprenant au moins un peptide cyclique choisi dans le groupe comprenant :

o le ÇycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7) ;

o le CycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) ; et o le ÇycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).
15. Utilisation selon la revendication 14, dans laquelle le mélange de peptides cycliques comprend :

- environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de ÇycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

- environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de ÇycZo(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ;

- environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de ÇycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ IDNO: 6) ; et

- le complément en % en poids par rapport au poids total de mélange de peptides cycliques étant un mélange des peptides cycliques CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7), ÇycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) et ÇycZo(-Met-LeuMet-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).
16. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle le(s) peptide(s) cyclique(s) sont extraits d’huile de graines de lin.
17. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle ledit traitement cosmétique est destiné à améliorer les propriétés élastiques, la fermeté, la texture et/ou l’éclat de la peau.
18. Utilisation selon la revendication 17, dans laquelle le traitement est choisi parmi un traitement des rides et des ridules, un traitement lissant, raffermissant, restructurant, contre l’affaissement, pour réduire la taille des pores et/ou pour réduire la brillance de la peau due à un excès de sébum.
19. Ingrédient actif cosmétique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable un mélange de peptides cycliques comprenant :

- environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de ÇycZo(-Met-Leu-Val-Phe-Pro-Leu-Phe-Ile) (SEQ ID NO: 4) ;

environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de Cyc/o(-Met-Leu-Ile-Pro-Pro-Phe-Phe-Val-Ile) (SEQ ID NO: 5) ;

- environ de 15 à 25% en poids par rapport au poids total dudit mélange de peptides cycliques de ÇycZo(-Ile-Leu-Val-Pro-Pro-Phe-Phe-Leu-Ile) (SEQ ID NO: 6) ; et

- le complément en % en poids par rapport au poids dudit mélange de peptides cycliques étant un mélange des peptides cycliques CycZo(-Met-Leu-Met-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 7), ÇycZo(-Met-Leu-Leu-Pro-Phe-Phe-Trp-Ile) (SEQ ID NO: 8) et Cyc7o(-Met-LeuMet-Pro-Phe-Phe-Trp-Val) (SEQ ID NO: 9).
20. Ingrédient selon la revendication 19, dans lequel le mélange de peptides cycliques est un extrait d’huile de graines de lin.
21. Ingrédient selon la revendication 19 ou la revendication 20, dans lequel ledit ingrédient comprend en outre au moins un actif cosmétique adapté à agir sur les propriétés de l’épiderme etZou du stratum comeum et/ou sur la baisse de la production de sébum par les sébocytes et/ou ayant une activité astringeante.
22. Ingrédient selon la revendication 21, dans lequel ledit autre ingrédient actif est au moins un alkylphthalide choisi dans le groupe comprenant le sédanénolide, le sédanolide et le 3-n-butylphtalide ou un extrait de graines à'Apium graveolens comprenant un mélange de sédanenolide, sédanolide et de 3-n-butylphtalide.
23. Composition cosmétique ou dermatologique comprenant un ingrédient selon l’une quelconque des revendications 19 à 22.