KR102580154B1 - 고리형 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents

고리형 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고리형 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

고리형 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물{Cyclic peptide and composition for skin whitening comprising thereof}
본 발명은 고리형 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
최근 새로운 기능성 화장품 소재로 펩타이드에 대한 관심이 증가되고 있다. 펩타이드는 한 개 아미노산의 카르복시 그룹과 또 다른 아미노산의 아미드 말단이 축합하여 물 한 분자를 내어 놓은 펩타이드 결합이라는 화학 결합 형태로 연결된 물질을 말한다. 펩타이드는 합성법의 발전으로 고순도로 대량 생산이 가능해졌으며, 분자생물학의 발전에 따른 정확한 생체내의 메커니즘이 밝혀짐에 따라 중요한 고기능성 원료로 주목을 받기 시작하고 있다.
펩타이드 의약품은 저분자 유기화합물 기반 약물보다 탁월한 몇 가지 장점이 있다. 펩타이드는 분해되면 아미노산이 되기 때문에 독성에 대한 위험을 줄일 수 있으며, 반감기가 짧기 때문에 체내 조직에서 축적되지 않는다. 또한, 저점도 상태의 고농도로 용해가 가능하며, 높은 청징성(맑은 용액) 유지가 가능하다. 따라서 펩타이드의 단점은 줄이면서, 장점을 극대화 할 수 있는 방법들이 연구되고 있다.
한편, 고리형 펩타이드는 광범위한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 인체 내에서 분해 효소에 의해 잘 분해되지 않기 때문에 반감기가 길어 기존 선형 펩타이드의 짧은 반감기를 극복할 수 있는 장점을 가진다. 또한, 극성 작용기가 적고, 구조적인 제한성이 부여될 수 있으므로 선형 펩타이드의 단점을 극복할 수 있다.
대한민국 등록특허 제10-2094220호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 시스테인(Cys, C), 티로신(Tyr, Y), 글리신(Gly, G), 세린(Ser, S) 및 아르기닌(Arg, R)으로 구성되는 고리형 펩타이드인 사이클릭 펜타펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 사이클릭 펜타펩타이드의 용도를 제공하는 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 사이클릭 펜타펩타이드를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
A는 시스테인(Cys, C)이고,
B는 티로신(Tyr, Y)이고,
C는 글리신(Gly, G)이고,
D는 세린(Ser, S)이고,
E는 아르기닌(Arg, R)이다.
상기 화학식 1로 제시된 펜타펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진다.
본 발명에 의하면, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 상기 화학식 1의 A, B, C, D 및 E 아미노산들이 펩타이드 결합을 통해 고리 구조를 형성하는 것일 수 있다.
상기 사이클릭 펜타펩타이드는 일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환은 피부암, 흑색종, 과색소성 질환, 피부착색, 주근깨, 모반, 이소성몽고반점, 커피반점 및 기미로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 피부 외용제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 티로시나제 과다 발현을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드는 세포독성이 없으며, 피부 미백 및 항산화 효과가 우수하므로 피부 미백용 또는 항산화용 화장료 조성물, 식품 조성물 또는 티로시나제 과다발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 세포 생존율을 평가한 그래프이다.
도 2a는 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 DPPH 라디칼 소거능을 통해 항산화 활성을 평가한 그래프이고, 도 2b는 대조군으로 아스코르브산의 DPPH radical 소거활성을 평가한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 티로시나제 저해 활성을 평가한 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 합성을 확인한 질량분석 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 사이클릭 펜타펩타이드를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
A는 시스테인(Cys, C)이고,
B는 티로신(Tyr, Y)이고,
C는 글리신(Gly, G)이고,
D는 세린(Ser, S)이고,
E는 아르기닌(Arg, R)이다.
상기 화학식 1로 제시된 펜타펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진다.
본 발명에 의하면, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 상기 화학식 1의 A, B, C, D 및 E 아미노산들이 펩타이드 결합을 통해 고리 구조를 형성하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 상기 화학식 1에 나타낸 바와 같이, 5개의 아미노산들이 서로 펩타이드 결합을 통해 연결된 고리 구조를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 사이클릭 펜타펩타이드는 하기 화학식 2의 구조일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112021018565204-pat00004
본 발명의 일 구현예에서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 티로시나제 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 바람직하게는 티로시나제 과다 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 멜라닌 생성을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 바람직하게는 멜라닌 과다 생성을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 항산화 활성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 세포독성을 나타내지 않는 것일 수 있다. 따라서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드가 세포독성을 나타내지 않으므로, 약학적 조성물, 식품 조성물, 건강기능식품, 화장료 조성물 또는 피부 외용제로 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 사이클릭 펜타펩타이드의 용도가 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환은 피부암, 흑색종, 과색소성 질환, 피부착색, 주근깨, 모반, 이소성몽고반점, 커피반점 및 기미로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 티로시나아제 효소 실험에서 티로시나아제 활성을 억제시키고, 멜라닌 축적이 유도된 세포 모델에서 멜라닌 생성을 억제할 수 있으므로, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 피부외용제의 형태로 제공되는 것이 가장 바람직할 수도 있다. 구체적으로, 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제 또는 에어로졸제 등의 형태로 사용될 수 있다.
또한 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 예컨대, 해당 부위에 국부적으로 사용되는 피부외용제인 경우에는 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분, 즉 사이클로 펜다펩타이드에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는
본 발명의 약학 조성물은 1 내지 10,000㎎/㎏/일, 바람직하게는 1 내지 200㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 화장료 조성물을 제공한다.
인간의 피부에서 멜라닌 생성 과정을 살펴보면 멜라닌은 멜라닌세포(Melanocyte)의 멜라노솜(Melanosome)에서 생합성되며 자극에 의해 멜라닌 형성 관련 효소(Tyrosinase, TRP1, TRP2)가 활성화되고 멜라닌 형성 관련 효소에 의해 멜라닌이 형성되면 형성된 멜라닌이 수지상 돌기를 통하여 각질형성세포(Keratinocyte)로 이동하며 착색되는 과정을 거친다. 멜라닌 세포 자극인자로는 α-MSH(melanocyte-stimulating hormones)가 있다.
멜라닌 생합성 과정의 유일한 건효소(key enzyme)인 티로시나제는 넓은 범위의 페놀화합물을 기질로 이용하는 구리 함유 효소로 작용 기작은 히드록실화와 산화(탈수소화)로 구분할 수 있다. 즉, 생체 내에서의 멜라닌 합성과정은 먼저 티로신을 기질로 하여 L-3,4-디히드록시페닐알라닌을 생성시키고 이를 다시 L-도파퀴논으로 전이시키는 연속된 효소적 산화가 진행된 후 각 생성물의 중합반응 등에 의해 이루어진다 (Raper-Mason pathway).
본 발명에 따른 상기 사이클릭 펜타펩타이드는 티로시나아제 효소 실험에서 티로시나아제 활성을 억제시키고, 멜라닌 축적이 유도된 세포 모델에서 멜라닌 생성을 억제할 수 있으므로, 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는 화장료 조성물은 세포 내 색소 침착을 예방하고, 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 향료 등과 같은 통상적인 보조제 및 담체가 더 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 화장료 조성물에는 글리세린, 부틸렌 글라이콜, 폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 토코페릴 아세테이트, 시트릭산, 판테놀, 스쿠알란, 소듐 시트레이트, 알란토인 등의 보조성분이 추가로 더 포함될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 기본적으로 피부에 도포되는 것이므로, 당업계의 화장료 조성물을 참조하여 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 마스크팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 포함될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄, 디메틸 에테르 등의 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로 용매, 용해화제, 유탁화제 등이 포함될 수 있고, 구체적으로 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로 물, 에탄올, 프로필렌글리콜 등의 액상 희석제; 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 등의 현탁제; 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알콜 설페이트, 지방족 알콜 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알콜, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린유도체, 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.
본 발명의 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 피부 외용제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 식품조성물은 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 건강기능식품은 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환을 예방 또는 개선, 피부 미백 또는 항산화 기능성을 제공하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 사이클릭 펜타펩타이드 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 사이클릭 펜타펩타이드, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 사이클릭 펜타펩타이드 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 사이클릭 펜타펩타이드 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은사이클릭 펜타펩타이드, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 사이클릭 펜타펩타이드, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 μm), 14호 (1410 μm) 및 45호 (350 μm) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 사이클릭 펜타펩타이드를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제, 드링크제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 식품 조성물은 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 식품류는 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 액상, 환, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 음료, 젤리 또는 바인 형태로 사용할 수 있다.
사이클릭 펜타펩타이드의 함량은 건강기능식품 총 중량을 기준으로 0.01 내지 15 중량%로 함유할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우에는 총 100 g을 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g으로 함유할 수 있다.
상기 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 또한, 상기 건강음료조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서, 상기 사이클릭 펜타펩타이드 외에 첨가되는 성분에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외, 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는 식품 조성물 또는 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1.
Fmoc-chemistry 방법으로 NH2-시스테인-티로신-글리신-세린-아르기닌-OH로 구성되는 펜타펩타이드를 합성하고, 이를 고리화시켜 사이클릭 펜타펩타이드를 합성하였다. 합성된 사이클릭 펜타펩타이드는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 정제하였고, LC/MS(액체 크로마토그래피 질량분석기) 및 MALDI-TOF MS (말디-토프 질량분석기)를 통해 도 4에 나타낸 바와 같이 Mass 값이 566.66으로 확인되어 성공적으로 합성되었음을 확인하였다.
시험예 1. 세포 독성 평가
세포 배양
마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 1% penicillin/streptomycin이 함유된 DMEM (Eagle's minimal essential medium) 배지를 이용하여 100 mm cell culture dish를 사용하여 5% CO2 배양기에 배양하였다.. Confluence에 도달한 세포는 scraper를 사용하여 계대 배양하여 유지하였다.
생존률 평가
살아있는 세포 내의 미토콘드리아에 존재하는 탈수소효소는 WST(water soluble Tetrazolium Salt)에서 포마잔(formazan)이라는 발색 물질을 생성한다. 따라서 이를 측정하여 살아있는 세포의 수를 측정하였다. 96-well cell culture plate에 1×104 cells/well 농도의 RAW 2647 세포를 10% fetal bovine serum(FBS), 1% Penicillin/Streptomycin이 첨가된 DMEM 배양액으로 24시간 배양하였다. 그 후 시료가 농도별로 포함된 DMEM 배지로 교체하여 24시간 배양하였다. 배양이 끝난 세포에 EZ-CYTOX 시약을 처리하고 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 측정하였으며, 결과를 도 1에 나타내었다.
Cell viability (%) = (시료 첨가군의 흡광도/무처리군의 흡광도)×100
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드는 400 μg/mL 이하의 농도에서 90% 이상의 세포 생존율을 나타내었다. 이에, 본 발명의 화학식 1에 따른 사이클로 펜타펩타이드는 세포독성이 없는 것이 입증되었다.
시험예 2. 항산화 활성 평가
실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드와 양성 대조군인 아스코르브산을 농도별로 희석하여 준비하였다. 에탄올 50 μL에 시료 12.5 μL를 첨가한 다음 0.1 mM 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) 62.5 μL를 첨가하였다. 4℃, 암상태에서 30분간 반응시켰다. 520 nm에서 흡광도를 측정하여 DPPH 라디칼의 농도를 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 모든 실험 결과의 통계적 유의성은 t-test (Welch'st-test, 이분산가정, 양측검증)으로 평가하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
Free radical 소거활성(%) = 100-(b-b'/a-a')×100
a : 공시료액의 반응 후의 흡광도
b : 시료액의 반응 후의 흡광도
a', b' : 0.1 mM DPPH 대신 완충액으로 대체하여 측정한 흡광도
도 2a는 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 DPPH 라디칼 소거능을 통해 항산화 활성을 평가한 그래프이고, 도 2b는 대조군인 아스코르브산의 DPPH radical 소거활성을 평가한 그래프이다. 아스코르브산과 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드는 0.313 내지 10 μg/mL 범위에서 농도 의존적이고 통계적으로 유의한 (p<0.05) 수준의 DPPH radical 소거활성을 나타내었음을 알 수 있다. 대조군인 아스코르브산의 IC50는 1.99 μg/mL인 반면, 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드의 IC50는 16.52 μg/mL으로 나타났으며, 200 μg/mL 농도에서는 83.18%의 높은 라디칼 소거 활성을 보여주었다. 이는, 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드의 항산화 활성이 아스코르브산에 비해 현저히 우수함을 보여준다.
시험예 3. 티로시나제 활성 저해 평가
실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드와 양성 대조군인 β-알부틴(β-Arbutin)을 농도별로 희석하여 준비하였다. 0.1M sodium phosphate buffer(pH 6.5) 110 μL에 시료 10 μL를 첨가한 다음 1500 U/mL Mushroom tyrosinase 10 μL와 1.5 mM L-Tyrosine 20 μL를 첨가하고, 37℃에서 10분간 반응시켰다. 다음으로 490 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 모든 실험 결과의 통계적 유의성은 t-test (Welch'st-test, 이분산가정, 양측검증)으로 평가하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
Tyrosinase inhibition (%) = 100-(b-b'/a-a')×100
a : 공시료액의 반응 후의 흡광도
b : 시료액의 반응 후의 흡광도
a', b' : Mushroom tyrosinase 대신 완충액으로 대체하여 측정한 흡광도
도 3a는 본 발명에 따른 사이클릭 펜타펩타이드의 티로시나제 저해 활성을 통해 피부 미백 기능성을 평가한 그래프이고, 도 3b는 대조군인 β-알부틴의 타로시나제 저해 활성을 평가한 그래프이다. 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드와 β-알부틴은 12.5 내지 800 μg/mL 범위에서 농도 의존적이고 통계적으로 유의한 (p<0.05) 수준의 티로시나제 저해 활성을 나타내었다. 대조군인 β-알부틴의 IC50는 160.12 μg/mL인 반면, 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드의 IC50는 130.77 μg/mL으로 나타났으며, 800 μg/mL 농도에서는 97.79%의 높은 티로시나제 저해 활성을 보여주었다. 이는, 실시예 1의 사이클로 펜타펩타이드의 티로시나제 저해 활성이 우수함을 보여준다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation Wonkwang University <120> Cyclic peptide and composition for skin whitening comprising thereof <130> wku1-129 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclic pentapeptide <400> 1 Cys Tyr Gly Ser Arg 1 5

Claims (11)

  1. 화학식 1로 표시되는, 사이클릭 펜타펩타이드:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서
    A는 시스테인(Cys, C)이고,
    B는 티로신(Tyr, Y)이고,
    C는 글리신(Gly, G)이고,
    D는 세린(Ser, S)이고,
    E는 아르기닌(Arg, R)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클릭 펜타펩타이드는 상기 화학식 1의 A, B, C, D 및 E 아미노산들이 펩타이드 결합을 통해 고리 구조를 형성하는 것인, 사이클릭 펜타펩타이드.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 사이클릭 펜타펩타이드는 인, 사이클릭 펜타 펩타이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환은 피부암, 흑색종, 과색소성 질환, 피부착색, 주근깨, 모반, 이소성몽고반점, 커피반점 및 기미로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 티로시나아제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 의약외품.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 피부 외용제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 화장료 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 티로시나제 과다 발현 또는 멜라닌 과다 생성을 억제하는 것인, 화장료 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 식품 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 펜타펩타이드를 포함하는, 피부 미백용 또는 항산화용 건강기능식품.
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