FR2922110A1 - Utilisation d'un produit puissant extrait de rhizomes de zingiber officinale dans le traitement d'une maladie associee a helicobacter pylori - Google Patents
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Abstract
La présente invention décrit une nouvelle utilisation d'un produit puissant extrait de rhizomes de Zingiber officinale pour traiter une maladie associée à Helicobacter pylori telle qu'une gastrite, un ulcère gastrique ou un ulcère duodénal chez un patient. Le produit puissant est préparé par un processus incluant les étapes de a) préparer un extrait brut à partir de rhizomes de Zingiber officinale, ledit extrait brut comprenant du 6-gingerol et du 6-shogaol, b) introduire l'extrait brut dans une colonne de chromatographie en phase inverse, et éluer la colonne à l'aide d'un premier éluant ayant une polarité inférieure à celle de l'eau pour obtenir une première fraction puissante et un second éluant ayant une polarité inférieure à celle du premier éluant pour obtenir une seconde fraction puissante. De préférence, la seconde fraction puissante est essentiellement dépourvue de 6-gingerol et 6-shogaol.
Description
Utilisation d'un produit puissant extrait de rhizomes de zingiber officinale dans le traitement d'une maladie associée à Hélicobacter pylori.
Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à une nouvelle utilisation d'un produit puissant extrait de rhizomes de Zingiber officinale pour le traitement d'une maladie associée à Helicobacter pylori telle qu'une gas- trite, un ulcère gastrique ou un ulcère duodénal chez un patient. Arrière-plan technique de l'invention Des médicaments ou épices chinoises brutes, par exemple Zingiber officinale, Eugenia caryophyllata, Al- Mura sativum, ont été utilisées en médecine et dans des aliments aromatiques. Le gingembre brut est utilisé en tant qu'anti-émétique et expectorant, antitussif et accélérateur pour les organes digestifs. Du vieux gingembre brut semi-séché est également utilisé pour le mal d'esto-mac, la douleur thoracique, la lombalgie, la toux, le rhume commun et en tant que cure pour une forme d'oedème appelé "stagnation d'eau". La zingerone est le composant majeur qui constitue le caractère épicé du gingembre, le gingerol et le shogaol sont d'autres composants âcres du gingembre. Le gingerol a une action cardio-tonique, atténue la contraction de veines portes isolées chez les sou-ris, et module la contraction induite par éicosanoïde de vaisseaux sanguins de souris et de rat. Le gingerol et le shogaol sont tous deux mutagéniques, alors que le zinger et la zingerone ont été trouvés comme affichant une activité anti-mutagénique. Le shogaol a une activité inhibitrice sur l'oedème de patte induit par carragénine et agrégation plaquettaire [voir Brevet US n° 5 804 603, Arrière-Plan de l'Invention].
Le Brevet US n° 6 855 347 décrit une composition pour traiter l'ulcère gastrique et un processus pour préparer celle-ci, la composition comprenant un extrait obtenu à partir des parties végétales de Aegle marmetos et Withania somnifra et des parties végétales d'au moins un élément choisi parmi le groupe constitué de huit végétaux, l'un de ceux- ci étant Zingiber officinale. L'ex-trait de la composition est de préférence un extrait aqueux.
La publication de brevet Japonais n° 2004-115 536 décrit un produit puissant anti-Helicobacter pyroli utile pour la prophylaxie et le traitement de gastrite et ulcère gastrique et duodénal, qui comprend l'utilisation d'un ou plusieurs composés galéniques choisis parmi So-phorae radix, Anisi stellati Frutus, Myristica fragrans, Isodon japonicus Hara, Swertia japonica, Florence fennel, Zingiber siccatum, Atractylodes rhizome, gingembre, Saussureae radix et gayangae rhizoma. Il est conclu dans l'étude d'un article publié dans Anticancer Research 23(5A) : 3699-3702, 2003, que des extraits de racine de gingembre contenant les gingerols inhibent la croissance de souches CagA+ de H. Pylori.
Résumé de l'invention Un but de la présente invention est de fournir un produit puissant pour traiter une maladie associée à Helicobacter pylori qui est préparé à partir de rhizomes de Zingiber officinale. De préférence, le produit puis- sant préparé dans la présente invention est nettement plus efficace par comparaison à un extrait aqueux brut ou un extrait de solvant organique brut provenant de rhizomes de Zingiber officinale. Il est décrit dans la présente invention qu'un éluat aqueux obtenu en soumettant l'extrait de solvant organique brut à un traitement d'élution à l'aide d'une colonne de chromatographie en phase inverse a la puissance la plus faible pour traiter la maladie, et un éluat d'un éluant ayant une polarité relativement inférieure a une puissance améliorée. Il est surprenant de trouver qu'un éluat d'un éluant ayant une polarité suffisamment faible pour que l'éluat soit dépourvu à la fois de 6-gingerol et 6-shogaol a la puissance la plus forte. Cette découverte est avantageuse du fait que le 6-gingerol et le 6-shogaol sont des composants âcres et sont des composés chimiques relativement moins stables. Des modes préférés de réalisation de l'invention incluent suivants, mais ne sont pas limités à ceux-ci : 1. Utilisation d'un produit puissant préparé de rhizomes de Zingiber officinale pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une maladie associée à Helicobacter pylori chez un patient, le produit puissant étant préparé par un procédé comprenant les étapes consistant à a) préparer un extrait brut à partir de rhizomes de Zingiber officinale, l'extrait brut comprenant du 6-gingerol et du 6-shogaol, b) introduire l'extrait brut dans une colonne de chromatographie en phase inverse ou une colonne de chromatographie en phase normale, et éluer la colonne à l'aide d'un premier éluant et d'un second éluant à la suite, i) le premier éluant ayant une polarité inférieure à l'eau et le second éluant ayant une polarité inférieure à celle du premier éluant lorsque la colonne de chromatographie en phase inverse est utilisée, ou ii) le second éluant ayant une polarité inférieure à celle d'un mélange d'acétate d'éthyle (EA) et de méthanol selon un rapport en poids de 1:1 et le premier éluant ayant une polarité inférieure à celle du second éluant lorsque la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, de sorte qu'un premier éluat résultant de l'élution du premier éluant et un second éluat résultant d'une élution du second éluant sont obtenus, et c) retirer le premier éluant du premier éluat par évaporation, de sorte qu'un premier éluat concentré est obtenu et est capable d'être utilisé en tant que pro-duit puissant ou retirer le second éluant du second éluat par évaporation, de sorte qu'un second éluat concentré est obtenu et est capable d'être utilisé en tant que pro- duit puissant, dans laquelle l'étape a) comprend les étapes i) à iv), ou comprend l'étape I), l'étape I'), ou l'étape II'), les étapes i) à iv) étant les suivantes : i) prélever des rhizomes frais de Zingiber officinale et filtrer le mélange résultant pour obtenir un filtrat et un résidu, ii) extraire le filtrat avec un premier solvant organique, récupérer la solution d'extraction résul- tante du premier solvant organique, et évaporer le premier solvant organique de la solution d'extraction pour obtenir une première solution d'extraction concentrée, iii) extraire le résidu avec un second solvant organique, récupérer la solution d'extraction résultante du second solvant organique, et évaporer le second solvant organique de la solution d'extraction pour obtenir une seconde solution d'extraction concentrée, et iv) combiner la première solution d'extraction concentrée et la seconde solution d'extraction concentrée pour obtenir l'extrait brut, l'étape I) étant : I) extraire des rhizomes séchés de Zingiber officinale à l'aide d'un solvant organique qui est le même que le second solvant organique, récupérer la solu- tion d'extraction résultante du solvant organique, et évaporer le solvant organique de la solution d'extraction pour obtenir l'extrait brut, l'étape I') étant : I') distiller à la vapeur d'eau des rhizomes séchés de Zingiber officinale, et concentrer le distillat résultant par évaporation pour obtenir l'extrait brut, et l'étape I") étant : I") extraire une poudre de rhizomes séchés de Zingiber officinale avec du CO2 supercritique, récupérer la solution d'extraction résultante du CO2 supercritique, et évaporer CO2 depuis la solution d'extraction pour obtenir l'extrait brut. 2. Utilisation selon point 1, dans laquelle la maladie est un ulcère gastrique. 3. Utilisation selon point 1, dans laquelle l'extrait brut est préparé à partir du procédé comprenant les étapes i) à iv). 4. Utilisation selon point 3, dans laquelle le premier solvant organique est un éther éthylique, et le second solvant organique est de l'acétone, du méthanol, de l'éthanol, un mélange de méthanol et d'eau, un mélange d'éthanol et d'eau, ou une combinaison de ceux-ci. 5. Utilisation selon point 4, dans laquelle le second solvant organique est l'acétone. 6. Utilisation selon point 1, dans laquelle l'extrait brut est préparé à partir du procédé comprenant l'étape I). 7. Utilisation selon point 6, dans laquelle le solvant organique est de l'acétone, du méthanol, de l'éthanol, un mélange de méthanol et d'eau, un mélange d'éthanol et d'eau, ou une combinaison de ceux-ci. 8. Utilisation selon point 7, dans laquelle le solvant organique est de l'acétone, de l'éthanol ou un mélange d'éthanol et d'eau. 9. Utilisation selon point 1, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase inverse est utilisée, et le premier éluant a une polarité inférieure à celle d'un mélange d'éthanol et d'eau ayant 40 % d'éthanol en poids. 10. Utilisation selon point 9, dans laquelle le premier éluant est du méthanol, un mélange de méthanol et d'eau, de l'éthanol, un mélange d'éthanol et d'eau, un mélange d'acétone et d'eau, ou une combinaison de ceux- ci. 11. Utilisation selon point 10, dans laquelle le premier éluant est un mélange d'éthanol et d'eau. 12. Utilisation selon point 11, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase inverse est éluée avec de l'eau ou avec un mélange d'éthanol et d'eau ayant environ 20 % d'éthanol en poids avant le premier éluant. 13. Utilisation selon point 9, dans laquelle le produit puissant est le premier éluat concentré, et le premier éluat concentré comporte du 6-gingerol et du 6- shogaol. 14. Utilisation selon point 1, 10, 11 ou 12, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase in-verse est utilisée, le produit puissant est le second éluant concentré, et le premier éluant a une polarité in- férieure à celle d'un mélange d'éthanol et d'eau ayant 40 % d'éthanol en poids. 15. Utilisation selon point 14, dans laquelle le second éluant est de l'acétone, un mélange d'acétone et d'eau, un mélange d'acétone et de méthanol, un mélange d'acétone et d'éthanol, un mélange d'acétone et d'alcane C4-C6, un alcane C4-C6, un mélange d'alcane C4-C6 et de méthanol, un mélange d'alcane C4-C6 et d'éthanol, ou une combinaison de ceux-ci. 16. Utilisation selon point 15, dans laquelle le second éluant est de l'acétone. 17. Utilisation selon point 14, dans laquelle le second éluat concentré est essentiellement dépourvu de 6-gingerol ou 6-shogaol. 18. Utilisation selon point 14, dans laquelle le second éluat concentré est sensiblement dépourvu à la fois de 6-gingerol et de 6-shogaol. 19. Utilisation selon point 1, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, le produit puissant est le premier éluat concentré, et le premier éluant a une polarité inférieure à celle d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4. 20. Utilisation selon point 19, dans laquelle le premier éluant a une polarité proche de celle d'un mé- lange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 9:1. 21. Utilisation selon point 20, dans laquelle le premier éluant est un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 9:1. 22. Utilisation selon point 19, dans laquelle ledit premier éluat concentré est sensiblement dépourvu de 6-gingerol ou de 6-shogaol. 23. Utilisation selon point 19, dans laquelle le premier éluat concentré est sensiblement dépourvu à la fois de 6-gingerol et de 6-shogaol. 24. Utilisation selon point 1, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, le produit puissant est le second éluat concentré, le second éluant a une polarité proche de celle d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4, et le second éluat concentré comprend du 6-gingerol et du 6-shogaol. 25. Utilisation selon point 24, dans laquelle le second éluant est un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4.
Le médicament peut de plus comprendre un diluant, un excipient ou un support. Brève description des dessins Les figures 1 à 20 sont les résultats d'une analyse HPLC des Echantillons 1 à 20 préparés dans la présente demande. Description détaillée de l'invention La demanderesse de la présente demande décrit dans GB 2 366 565 un procédé pour préparer un extrait de Zingiber officinale, qui est puissant en termes d'activité anti-inflammatoire, anti-agrégation plaquettaire et antifongique, inclut les étapes suivantes de : préparer un liquide brut de rhizomes de gingembre par extraction avec un solvant organique ou CO2 supercritique ou par distillation à la vapeur ; introduire le liquide brut dans une colonne de chromatographie en phase inverse, et éluer la colonne avec de l'eau, un premier éluant et un second éluant ayant une polarité inférieure à celle du premier éluant mais supérieure à celle du chloroforme, de sorte qu'un premier éluat résultant de l'élution du premier éluant et un second éluat résultant de l'élution du second éluant sont obtenus ; retirer le premier éluant et le second éluant du premier éluat et du second éluat par évaporation, respectivement, de sorte qu'un premier éluat concentré et un second éluat concentré sont obtenus en tant qu'extrait puissant. Les détails peuvent être trouvés dans GB 2 366 565. L'invention est décrite davantage au moyen d'exemples, mais pas dans un quelconque sens limitatif.
Des pourcentages et autres quantités auxquels ont fait référence dans la présente description sont en poids à moins que cela ne soit indiqué autrement. Les pourcentages sont choisis parmi une quelconque plage utilisée jusqu'à un total de 100 %.
Exemple 1 : Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d'éthanol à 95 %, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'éthanol à 95 % selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés dans un bain d'eau à 70 ° C et sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) en évaporant le solvant de ceux-ci. Le concentré résultant a été in- troduit dans une colonne de chromatographie en phase in-verse (7,1 cm x 90 cm) garnie d'une résine Diaion HP-20 (nom commercial déposé) (Mitsubishi, Japon) selon une quantité de 20 fois le poids sec du concentré du filtrat combiné, qui a ensuite été élué à l'aide de 5 volumes de lit d'eau, 4 volumes de lit d'éthanol à 40 % et 4 volumes de lit d'acétone à la suite. L'éluat provenant de l'élution d'éthanol à 40 %, et l'éluat provenant de l'élution d'acétone ont été collectés séparément. L'éluat provenant d'éthanol à 40 % a été concentré sous vide (Rotavapor R- 220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 1. L'éluat provenant de l'acétone a été concentré sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et en- suite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 2. Exemple 2 : Les opérations de l'Exemple 1 ont été répétés à l'exception que l'éluant de l'éthanol à 40 % a été rem- placé par de l'éthanol à 70 %. L'Echantillon 3 a été obtenu à partir de l'élution d'éthanol à 70 %, et L'Echantillon 4 a été obtenu de l'élution d'acétone. Exemple 3 : Les opérations de l'Exemple 1 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 5 à l'exception que l'éluant d'éthanol à 40 % a été remplacé par de l'éthanol à 95 %. Exemple 4 : Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d'éthanol à 95 %, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'éthanol à 95 % selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés dans un bain d'eau à 70 °C et sous vide (Rotavapor R-220, BOCHI, Suisse) jusqu'à 1/5 de leur poids d'origine en évaporant le solvant depuis ceux-ci. Au concentré résultant, 4 fois en poids d'eau ont été ajoutés pour retrouver son poids d'origine, et le liquide résultant a été introduit dans une colonne de chromatographie en phase inverse (7,1 cm x 90 cm) garnie d'une résine Diaion HP-20 (nom commercial déposé) (Mitsubishi, Japon) selon une quantité de 20 fois en poids sec du concentré du filtrat combiné, qui a ensuite été élué avec 1 volume de lit d'éthanol à 20 % et 4 volumes de lit d'éthanol à 70 % à la suite. L'éluat provenant de l'élution de l'éthanol à 70 % a été collecté et concentré sous vide (Rotavapor R-220, BOCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 6. Exemple 5 : Les opérations de l'Exemple 4 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 7, à l'exception que l'éluant d'éthanol à 70 % a été remplacé par de l'éthanol à 95 %. Exemple 6 : Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d'éthanol à 95 %, et le mélange résultant a été remué dans un homogénéisateur à 2000 tpm (Type X 50/10, Ystral, Allemagne) pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'éthanol à 95 % selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été remué dans un homogénéisateur à 2000 tpm pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés dans un bain d'eau à 70 °C et sous vide (Rotavapor R-220, BOCHI, Suisse) jusqu'à 1/5 de leur poids d'origine en évaporant le solvant depuis ceux-ci. Au concentré résultant, 4 fois en poids d'eau ont été ajoutés pour retrouver son poids d'origine, et le liquide résultant a été introduit dans une colonne de chromatographie en phase inverse (7,1 cm x 90 cm) garnie d'une résine Diaion HP-20 (nom commercial déposé) (Mitsubishi, Japon) selon une quantité de 20 fois en poids sec du concentré du filtrat combiné, qui a ensuite été éluée avec 1 volume de lit d'éthanol à 20 % et 4 volumes de lit d'éthanol à 70 % à) la suite. L'éluat provenant de l'élution de l'éthanol à 70 % a été collecté et concentré sous vide (Rotavapor R-220, BOCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 8. Exemple 7 Les opérations de l'Exemple 6 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 9, à l'exception que l'éluant d'éthanol à 70 % a été remplacé par de l'éthanol à 95 %. Exemple 8 Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d'acétone, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'acétone selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés dans un bain d'eau à 70 °C et sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) en évaporant le solvant de ceux-ci. Le concentré résultant a été introduit dans une colonne de chromatographie en phase inverse (7,1 cm x 90 cm) garnie d'une résine Diaion HP-20 (nom commercial déposé) (Mitsubishi, Japon) selon une quantité de 20 fois le poids sec du concentré du filtrat combiné, qui a ensuite été élué à l'aide de 5 volumes de lit d'eau, 4 volumes de lit d'éthanol à 40 % et 2 volumes de lit d'acétone à la suite. L'éluat provenant de l'élution d'acétone a été collecté et concentré sous vide (Rotava- por R-220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 10.
Exemple 9 Les opérations de l'Exemple 8 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 11, à l'exception que l'éluant d'éthanol à 40 % a été remplacé par de l'éthanol à 70 %. L'éluat provenant de l'élution d'éthanol à 70 % a été collecté et concentré sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 11. Exemple 10 Les opérations de l'Exemple 8 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 12 à l'exception que la poudre et le résidu ont été portés à ébullition avec de l'acétate d'éthyle à la place d'acétone. Exemple 11 Les opérations de l'Exemple 9 ont été répétés pour obtenir l'Echantillon 13, à l'exception que la poudre et le résidu ont été portés à ébullition à l'aide d'acétate d'éthyle à la place d'acétone. Exemple 12 Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d'éthanol à 95 %, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'éthanol à 95 % selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés dans un bain d'eau à 70 ° C et sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) par évaporation du solvant depuis ceux-ci. Le concentré résultant a été introduit dans une colonne de chromatographie en phase normale garnie de 20 fois en poids de gel de silice 60 (Marck, Allemagne), qui a été ensuite été élué à l'aide de 4 volumes de lit d'un éluant mélangé de nhexane:acétate d'éthyle = 9:1, 3 volumes de lit d'un éluant mélangé de n-hexane:acétate d'éthyle = 6:4 et 2 volumes de lit d'un éluant mélangé d'acétate d'éthyle:méthanol = 1:1 à la suite. L'éluat provenant de l'élution de n-hexane:acétate d'éthyle = 9:1 a été collecté et concentré sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et ensuite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 14. Les Echantillons 15 et 16 ont été obtenus à partir de l'élution de nhexane:acétate d'éthyle = 6:4, et l'élution d'acétate d'éthyle:méthanol = 1:1 respectivement par les mêmes pro- cédés que ceux utilisés pour obtenir l'Echantillon 14. Exemple 13 : Les opérations de l'Exemple 12 ont été répétés à l'exception que l'éthanol à 95 % a été remplacé par de l'acétone. Les Echantillons 17, 18 et 19 ont été obtenus à partir de l'élution de n-hexane:acétate d'éthyle = 9:1 n-hexane:acétate d'éthyle = 6:4, et acétate d'éthyle:méthanol = 1:1, respective-ment. Exemple 14 : Des rhizomes de gingembre tranchés séchés dans l'obscurité ont été pulvérisés et tamisés à l'aide d'un tamis d'une maille n° 10. Une partie en poids de la poudre résultante a été mélangée avec 8 parties en poids d' éthanol à 95 %, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat A et un résidu. Le résidu a été mélangé avec de l'éthanol à 95 % selon un rapport en poids de 1:8, et le mélange résultant a été porté à ébullition sous reflux pendant une heure et filtré pour obtenir un filtrat B. Le filtrat A et le filtrat B ont été combinés, et ils ont été concentrés à l'aide d'un évaporateur sous vide à couche mince (CEP-L, Okawara Mfg. CO., Japon) jus-qu'à 1/5 de son poids d'origine en évaporant le solvant de ceux-ci. Le concentré résultant a été introduit dans une colonne de chromatographie en phase inverse (34, 5 cm x 100 cm) garnie d'une résine Diaion HP-20 (nom commercial déposé) (Mitsubishi, Japon) selon une quantité de 20 fois en poids sec du concentré, qui a ensuite été élué à l'aide de 2 volumes de lit d' éthanol à 95 % et 2 volumes de lit d'acétone à la suite. L'éluat provenant de l'élution d'acétone a été collecté et concentré sous vide (Rotavapor R-220, BÜCHI, Suisse) jusqu'à siccité, et en-suite concentré à nouveau dans un bain d'eau à 80 °C et sous vide (40 mbar) pendant une heure pour obtenir l'Echantillon 20.
Analyse HPLC Préparation d'échantillon : Un échantillon pesé de manière précise dans une bouteille d'échantillon et dissous avec du méthanol pour réaliser une solution d'échantillon ayant une concentra- tion de 10 mg/ml. Filtrer la solution échantillon à l'aide d'un filtre de 0,45 pm et analyse du filtrat par HPLC. Condition HPLC : Colonne Cosmosil 5C18-MS-II 4,6 x 250 mm (Nacalai Tesque Inc.) Colonne de Retenue Lichrospher 100 RP-18e (5 pm) (Merck) Débit 1 ml/min Volume d'injection d'Echantillon 10 }il Temps (min) 0 10 80 Acétonitrile (%) 40 40 100 Acide phosphorique à 0,1 %* (%) 60 60 0 Thermostat de Colonne 37 °C Longueur d'onde de détecteur 204 nm * Acide phosphorique à 0,1 % : Prélever H3PO4 (85 % p/v) 2,35 ml et dilution avec H2O jusqu'à 2000 ml 30 35 5 10 15 20 2530 Les résultats de l'analyse HPLC des Echantillons 1 à 20 préparés ci-dessus sont indiqués sur les figures 1 à 20. Les teneurs en 6-gingerol et 6-shogaol dans les échantillons (mg/g) ont été calculées à partir de l'analyse HPLC et sont indiquées dans le Tableau 1 ensemble avec les conditions d'extraction et les conditions d'élution utilisées pour la préparation des échantillons. Tableau 1 Teneur en Teneur en 6- Conditions Conditions d'élution 6-ging rol shagaol dans d'extraction dans l' échantil- 1'échantil- Ion (mg/g) Ion (mg/g) Echantillon 1 --- --- reflux sous 1) EtOH à 40 % après H20 éthanol à 95 % Echantillon 2 23,11 67,20 "" Acétone après 1) Echantillon 3 31,14 33,76 2) EtOH à 70 % après H20 Echantillon 4 --- 68,36 "" Acétone suivant 2) Echantillon 5 35,36 54,32 "" EtOH à 95 % après H20 Echantillon 6 23,85 85,18 EtOH à 70 % après EtDH à 20 % Echantillon 7 94,79 55,80 "" EtOH à 95 % après EtOH à 20 % Echantillon 8 --- 84,53 Mélange EtoH à 70 % après EtOH à 20 d' éthanol à % 95 % dans ho- mogénéisateur Echantillon 9 8,98 87,15 "" EtOH à 95 % après EtOH à 20 % Echantillon 10 39,28 67,53 Reflux sous Acétone suivant (EtOH à 40 acétone % après H20) Echantillon 11 66,94 103,48 "" EtOH à 70 % après H20 Echantillon 12 38,22 66,16 Reflux sous EA Acétone suivant (EtOH à 40 % après H20) Echantillon 13 112,97 34,37 EtOH à 70 % après H20 Echantillon 14 --- --- Reflux sous 3) n-Hexane:EA = 9:1 éthanol à 95 % Echantillon 15 69,48 96,95 4) n-Hexane:EA = 6:4 sui- vant 3) Echantillon 16 --- --- "" EA:Mc~OH = 1:1 suivant 4) Echant,l1on 17 ------ Reflux sous 5) n- Hexane:EA = 9:1 acétone Echantillon 18 84,37 105,68 "" 6) n-Hexane:EA = 6:4 suivant 5) Echantillon 19 --- --- EA:MaOH = 1:1 suivant 6) Echantillon 20 Reflux sous Acétone suivant EtCH éthanol à 95 % à 95 % "---" : indique qu'il n'y a aucun 6-gingerol ou 6-shogaol détectable dans l'échantillon Les Echantillons 1 à 13 et 20 ont été préparés en utilisant la colonne de chromatographie en phase in-verse. Par comparaison avec l'analyse HPLC d'empreintes représentée sur les figures 1 à 4, on peut voir que l'éluat provenant de l'élution d'éthanol à 40 % contient des composés qui sont plus polaires que le 6-gingerol (Echantillon 1), l'éluat provenant de l'élution d'éthanol à 70 % contient des composés qui sont plus polaires que le 6-gingerol et le 6-shogaol (Echantillon 3), et l'éluat provenant de l'élution d'acétone contient les composés relativement moins polaires restants (Echantillon 2 et Echantillon 4). On peut voir d'après la figure 6 et la figure 7 que plus de pics peuvent être observés sur le côté droit lorsque de l'éthanol à 95 % est utilisé en tant qu'éluant contrairement à l'éthanol à 70 %. La même tendance peut être observée sur les figures 8 et 9 comme sur les figures 6 et 7, où les conditions d'extraction sont différentes. Les empreintes représentées sur les figures 10 et 12 sont similaires à celles représentées sur la figure 2, où les conditions d'extraction sont différentes mais les conditions d'élution sont les mêmes. Les empreintes représentées sur les figures 11 et 13 sont similaires à celles représentées sur la figure 3, où les conditions d'extraction sont différentes mais les conditions d'élution sont les mêmes. L'Echantillon 20 contient principalement les composés moins polaires et aucun 6-gingerol et 6-shogaol détectables comme représenté sur la figure 20, ce qui indique que l'éluant d'éthanol à 95 % a élué la plupart des composés relativement plus polaires incluant le 6-gingerol et le 6-shogaol de la colonne de chromatographie en phase inverse. Les Echantillons 13 à 15 sont similaires aux Echantillons 16 à 19 quant à l'analyse HPLC (figures 13 à 19), où les conditions d'ex-traction sont différentes mais les conditions d'élution de la colonne de chromatographie en phase normale sont les mêmes. L'Echantillon 14 (Echantillon 16) contient principalement les composés non-polaires et une quantité non-détectable de 6-gingerol et 6-shogaol comme représenté sur la figure 14 (figure 16) en utilisant l'éluant de n-hexane:acétate d'éthyle = 9:1, et l'Echantillon 15 (Echantillon 17) contient des quantités significatives de 6-gingerol et 6-shogaol en utilisant l'éluant de nhexane:acétate d'éthyle = 6:4. 1. Test Antimicrobien La concentration inhibitrice minimum (MIC) d'un échantillon sur Helicobacter pylori a été déterminée par le procédé de dilution sur agar [Malanosk G.J. et autres Effect of pH variation on the susceptibility of Helicobacter pylori to three marcolide antimicrobial agents and temafloxacin. Eur. J. Clin. Microbial Infect Dis. 12 : pages 131 à 133, 1993]. La substance test a été dissoute et diluée en série dans DMSO jusqu'à des concentrations de stock voulues. Pour chaque concentration testée, une partie aliquote de 0,01 ml est ajoutée à une plaque de 48 puits contenant 0,99 ml d'une base d'agar Colombia (Oxoid, Angleterre) complétée de sang de lapin défibriné à 7 %. L'inoculum de Helicobacter pylori (ATCC 43504) est préparé en mettant en suspension un bouillon coeur-cervelle à une densité de 5 x 125 CFU/ml. La concentration maximale finale de DMSO est de 1 % et la concentra- tion de la substance test initiale est de 300 ug/ml. Les plaques sont incubées à 35 °C pendant 72 heures dans la condition micro-aérophilique (Gaz mélangé N2 85 %, CO2 10 % et 02 5 %) et ensuite examinées visuellement et notées positif (+) pour une inhibition de la croissance de colonies ou négatif (-) pour aucun effet sur la croissance de colonies. Un véhicule témoin et de la gentamicine sont utilisés en tant que blanc et témoins positifs, respectivement. Chaque concentration est évaluée en double. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2.
Tableau 2 Echantillons Concentration inhibitrice minimum (MIC, }ag/ml) Echantillon 1 * Echantillon 2 30 Echantillon 3 30 Echantillon 4 30 Echantillon 5 * Echantillon 6 30 Echantillon 7 30 Echantillon 8 30 Echantillon 9 30 Echantillon 10 30 Echantillon 11 30 Echantillon 12 100 Echantillon 13 10 Echantillon 14 30 Echantillon 15 10 Echantillon 16 30 Echantillon 17 30 Echantillon 18 10 Echantillon 19 300 Echantillon 20 10 Gingerol 10 Shogaol 10 25 * Des concentrations inhibitrices minimum (MIC) de l'Echantillon 1 et de l'Echantillon 5 sur Helicobacter pylori sont supérieures à 300 pg/ml. 2. Ulcère Gastrique Induit par Helicobacter pylori Des effets d'échantillons sur un ulcère gastri- 30 que induit par Helicobacter pylori ont été évalués comme décrit précédemment [Marchetti, M., Arico, B., Burroni, D., Figura, N., Rappuoli, R. et Ghiara, P. Development of a mouse model of Helicobacter pylori infection that mimics human disease. Science 267: 1655-1658, 1995]. Des 35 groupes de 5 souris mâles dérivées CD-1 (Cri.) pesant 10 15 20 24 2 g ont été mises à jeûner pendant 18 heures avant inoculation intragastrique de Helicobacter pylori isolé clinique en suspension à 3,2 x 109 unités de formation de colonies/0,4 ml/souris. Des échantillons test et un véhi- cule (CMC à 2 %, 10 ml/kg) ont chacun été administrés par voie orale à des animaux test, en commençant une heure après l'inoculation de Helicobacter pylori, un dosage deux fois par jour (10 heures du matin et 4 heures de l'après midi) pendant 7 jours consécutifs. De l'omépra- zole (1 mg/kg) et de la clarithromycine (10 mg/kg) en combinaison, ont été utilisés pour les agents témoins positifs et administrés par voie orale à un animal test une fois par jour pendant 7 jours consécutifs en suivant le même programme. Huit jours après infection, tous les ani- maux ont été mis à jeûner toute la nuit, sacrifiés et les estomacs disséqués le long de la courbure supérieure. L'ulcération gastrique a été notée à quatre niveaux conformément au degré d'hémorragie et à la sévérité de lésions ulcéreuses : 0 = apparence normale 1 = points rouges moyens 2 = points rouges modérés et/ou points hémorragiques 3 = points hémorragiques marqués. L'inhibition en pourcentage sur l'ulcère gastrique induit par Helicobacter pylori a été calculée de la manière suivante : (Scores du groupe véhicule - Scores du groupe test)/(Scores du groupe véhicule) x 100 % Les résultats sont indiqués dans le Tableau 3.
Tableau 3 Echantillons Dose Pourcentage d'inhibition sur l'ulcère gastrique induit par Helicobacter pylori Véhicule 10 ml/kg 0 Echantillon 1 300 mg/kg 17 Echantillon 2 300 mg/kg 66 Echantillon 3 300 mg/kg 83 Echantillon 4 300 mg/kg 73 Echantillon 5 300 mg/kg 50 Echantillon 6 300 mg/kg 64 Echantillon 7 300 mg/kg 71 100 mg/kg 57 Echantillon 8 300 mg/kg 57 Echantillon 9 300 mg/kg 57 Echantillon 10 300 mg/kg 47 Echantillon 11 300 mg/kg 73 Echantillon 12 300 mg/kg 67 Echantillon 13 300 mg/kg 73 Echantillon 14 300 mg/kg 58 Echantillon 15 300 mg/kg 67 Echantillon 16 300 mg/kg 58 Echantillon 17 300 mg/kg 58 Echantillon 18 300 mg/kg 75 Echantillon 19 300 mg/kg 65 Echantillon 20 100 mg/kg 83 30 mg/kg 75 10 mg/kg 67 3 mg/kg 50 6-Gingerol 35 mg/kg 25 Oméprazole et 1 mg/kg + 10 mg/kg 83 Clarithromycine Seul l'Echantillon 1 est moins efficace que le 35 6-gingerol pour traiter un ulcère gastrique induit par 10 15 20 25 30 Helicobacter pylori parmi les échantillons préparés dans les exemples ci-dessus. L'Echantillon 20 est le plus efficace, il a une inhibition de 83 %, 75 %, 67 % et 50 % sur un ulcère gastrique induit par Helicobacter pylori à des dosages de 100 mg/kg, 30 mg/kg, 10 mg/kg et 3 mg/kg, respectivement. Bien que la présente invention ait été décrite en référence à des détails spécifiques de certains modes de réalisation de celle-ci, on ne souhaite pas que ces détails soient considérés comme étant des limitations sur la portée de la présente invention à l'exception et dans la mesure où ils sont inclus dans les revendications annexées. De nombreuses modifications et variations sont possibles au vu de la description qui précède.
Claims (25)
1. Utilisation d'un produit puissant préparé à partir de rhizomes de Zingiber officinale pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une maladie associée à Helicobacter pylori chez un patient, ledit produit puissant étant préparé par un procédé comprenant les étapes de a) préparer un extrait brut de rhizomes de Zingiber officinale, ledit extrait brut comprenant du 6- gingerol et du 6-shogaol, b) introduire l'extrait brut dans une colonne de chromatographie en phase inverse ou une colonne de chromatographie en phase normale, et éluer la colonne à l'aide d'un premier éluant et d'un second éluant à la suite, i) ledit premier éluant ayant une polarité inférieure à l'eau et ledit second éluant ayant une polarité inférieure à celle du premier éluant lorsque la colonne de chromatographie en phase inverse est utilisée, ou ii) ledit second éluant ayant une polarité inférieure à celle d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol selon un rapport en poids de 1:1 et ledit premier éluant ayant une polarité inférieure à celle du second éluant lorsque la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, de sorte qu'un premier éluat résultant de l'élution du premier éluant et un second éluat résultant d'une élution du second éluant sont obtenus, et c) retirer le premier éluant du premier éluat par évaporation, de sorte qu'un premier éluat concentré est obtenu et est capable d'être utilisé en tant que pro-duit puissant ou retirer le second éluant du second éluat par évaporation, de sorte qu'un second éluat concentré est obtenu et est capable d'être utilisé en tant que pro-duit puissant,dans laquelle l'étape a) comprend les étapes i) à iv), ou comprend l'étape I), l'étape I'), ou l'étape II'), les étapes i) à iv) étant les suivantes : i) prélever des rhizomes frais de Zingiber officinale et filtrer le mélange résultant pour obtenir un filtrat et un résidu, ii) extraire le filtrat avec un premier solvant organique, récupérer la solution d'extraction résultante du premier solvant organique, et évaporer le pre- mier solvant organique de la solution d'extraction pour obtenir une première solution d'extraction concentrée, iii) extraire le résidu avec un second solvant organique, récupérer la solution d'extraction résultante du second solvant organique, et évaporer le second sol- vant organique de la solution d'extraction pour obtenir une seconde solution d'extraction concentrée, et iv) combiner la première solution d'extraction concentrée et la seconde solution d'extraction concentrée pour obtenir l'extrait brut, l'étape I) étant : I) extraire des rhizomes séchés de Zingiber officinale à l'aide d'un solvant organique qui est le même que le second solvant organique, récupérer la solution d'extraction résultante du solvant organique, et évaporer le solvant organique de la solution d'extraction pour obtenir l'extrait brut, l'étape I') étant : I') distiller à la vapeur des rhizomes séchés de Zingiber officinale, et concentrer le distillat résul- tant par évaporation pour obtenir l'extrait brut, et l'étape I") étant : I") extraire une poudre de rhizomes séchés de Zingiber officinale avec du CO2 supercritique, récupérer la solution d'extraction résultante du CO2 supercritique,et évaporer CO2 depuis la solution d'extraction pour obtenir l'extrait brut.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la maladie est un ulcère gastrique.
3. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l'extrait brut est préparé à partir du procédé comprenant les étapes i) à iv).
4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ledit premier solvant organique est un éther éthylique, et ledit second solvant organique est de l'acétone, du méthanol, de l'éthanol, un mélange de méthanol et d'eau, un mélange d'éthanol et d'eau, ou une combinaison de ceux-ci.
5. Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle ledit second solvant organique est l'acétone.
6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait brut est préparé à partir du procédé comprenant l'étape I).
7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle ledit solvant organique est de l'acétone, du méthanol, de l'éthanol, un mélange de méthanol et d'eau, un mélange d'éthanol et d'eau, ou une combinaison de ceux- ci.
8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ledit solvant organique est de l'acétone, de l'éthanol ou un mélange d'éthanol et d'eau.
9. Utilisation selon la revendicatio n ldans laquelle la colonne de chromatographie en phase inverse est utilisée, et le premier éluant a une polarité plus faible que celle d'un mélange d'éthanol et d'eau ayant 40 % d'éthanol en poids.
10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle le premier éluant est du méthanol, un mélange de méthanol et d'eau, de l'éthanol, un mélange d'éthanol etd'eau, un mélange d'acétone et d'eau, ou une combinaison de ceux-ci.
11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle le premier éluant est un mélange d'éthanol et d'eau.
12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase inverse est éluée avec de l'eau ou avec un mélange d'éthanol et d'eau ayant environ 20 % d'éthanol en poids avant le pre- mier éluant.
13. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle ledit produit puissant est le premier éluat concentré, et ledit premier éluat concentré comporte du 6-gingerol et du 6-shogaol.
14. Utilisation selon la revendication 1, 10, 11 ou 12, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase inverse est utilisée, ledit produit puissant est ledit second éluat concentré, et le premier éluant a une polarité inférieure à celle d'un mélange d'éthanol et d'eau ayant 40 % d'éthanol en poids.
15. Utilisation selon la revendication 14dans laquelle ledit second éluant est de l'acétone, un mélange d'acétone et d'eau, un mélange d'acétone et de méthanol, un mélange d'acétone et d'éthanol, un mélange d'acétone et d'alcane C4-C6, un alcane C4-C6, un mélange d'alcane C4-C6 et de méthanol, un mélange d'alcane C4-C6 et d'éthanol, ou une combinaison de ceux-ci.
16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle ledit second éluant est de l'acétone.
17. Utilisation selon la revendication 14, dans laquelle ledit second éluat concentré est essentiellement dépourvu de 6-gingerol ou 6-shogaol.
18. Utilisation selon la revendication 14, dans laquelle ledit second éluat concentré est sensiblement dépourvu à la fois de 6-gingerol et de 6-shogaol.
19. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, ledit produit puissant est le premier éluat concentré, et le premier éluant a une polarité inférieure à celle d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4.
20. Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle le premier éluant a une polarité proche de celle d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 9:1.
21. Utilisation selon la revendication 20, dans laquelle le premier éluant est un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 9:1.
22. Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle ledit premier éluat concentré est sensiblement dépourvu de 6-gingerol ou de 6-shogaol.
23. Utilisation selon la revendication 19, dans laquelle ledit premier éluat concentré est sensiblement dépourvu à la fois de 6-gingerol et de 6-shogaol.
24. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la colonne de chromatographie en phase normale est utilisée, ledit produit puissant est ledit second éluat concentré, le second éluant a une polarité proche de celle d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4, et le second éluat concentré comprend du 6-gingerol et du 6-shogaol.
25. Utilisation selon la revendication 24, dans laquelle ledit second éluant est un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle selon un rapport en poids de 6:4.30
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