FR2485541A1 - - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE DEMANDE CONCERNE DES DERIVES DE L'UREE DE FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALKYLE EN C-C, HYDROXYALKYLE EN C-C, ALCENYLE EN C-C OU ALCYNYLE EN C-C, R EST UN GROUPE ALDO-PENTOFURANNOSYLE, ALDO-PENTOPYRANNOSYLE, ALDO-HEXAPYRANNOSYLE, O-ALDO-HEXAOPYRANNOSYL-(1 4)-ALDO-HEXOPYRANNOSYLE, OU UN GROUPE DE FORMULE -CH (CHOH)CHOH, DANS LAQUELLE N EST EGAL A 0 OU UN NOMBRE ENTIER COMPRIS ENTRE 1 ET 4; ET UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERIVES.

Description

Derivés de l'urée et leur procédé de préparation.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'urée utilisables notamment, après nitrosation, pour la

préparation de nitroso-urées.

Les produits selon l'invention sont les produits de formule générale R

N-CO-NH-CH2CH CI (II)

R2/ dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1C6,

alcenyle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, R est un groupe aldo-pento-

furannosyle, aldo-pentopyrannosyle, aldo-hexopyrannosyle, O-aldo-

hexopyrannosyl-(l ---) 4)-aldo-hexopyrannosyle, ou un groupe de formule CH2(CHOH)nCH20H, dans laquelle n est égal à O ou un nombre entier

compris entre 1 et 4.

Dans la demande de brevet n 78 22 477 déposée le 28 juillet 1978, on a décrit des produits de formule R1

N-CO-N-CH CH CI (1)

1,2 2(I

2 NO

R

dans laquelle R1 et R2 sont tels que definis ci-dessus.

On a également mentionné dans cette demande n 78 22 477 que les nitrosourees de formule (I) ci-dessus présentent une activité antitumorale ou antileucémique puissante, avec une faible toxicité, et sont utiles pour inhiber la croissance des cellules de tumeurs malignes chez les animaux à sang chaud. Par exemple, lorsque l'on évalue l'effet antitumoral contre la leucémie par administration de chaque médicament par voie intrapéritoneale à des souris auxquelles on a inocule des cellules tumorales (c'est-à-dire des souris auxquelles on a implanté des cellules tumorales de leucémie L-1210) pendant jours consécutifs, la 1-(5chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3- D-galactopyrannosyluree, à la dose journalière de 1,0 mg/kg, ou la

1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-

(1) 4)-D-glucopyrannosyl]-urée, à la dose journalière de 0,9 mg/kg, présente Fe augmentation d'environ 30 % de la duree moyenne de survie desdites souris. Les effets préventifs de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso3-n-butyl-3-D-glucopyrannosylurée, de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3isobutyl-3-D-galactopyrannosylurêe et

de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranno-

syl-(l ---) 4)-D-glucopyrannosyl]urée sur la tumeur ascitique d'Ehrlich sont également environ 8 à 16 fois plus forts que celui de la 1-(2-

1 2

chloroéthyl)-l-nitroso-3-cyclohexylurée (CCNU: R = H, R = cyclo-

hexyle) décrite par T.P. Johnson et col. dans J. Med. Chem. 9, page 892 (1966). De plus, les nitroso-urées de formule (I) selon l'invention ont une faible toxicité et présentent une grande sécurité pour l'utilisation comme agents antitumoraux. Par exemple, lorsque

l'on évalue l'indice thérapeutique par le rapport de la dose opti-

male (dose journalière à laquelle on obtient l'augmentation maximale

de la durée de survie des souris inoculées avec des cellules tumo-

rales) à l'ILS30 (dose journalière minimale qui donne une augmenta-

tion de 30 % de la durée de survie desdites souris) dans le cas de la

leucémie L-210, ledit indice thérapeutique de la 1-(2-chloroéthyl)-

l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 --> 4)-D-gluco-

pyrannosyl]urée peut être plus de dix fois supérieur à ceux de la CCNU et de la GANU. Les composés de formule (I) peuvent également être caracterisés par un indice thérapeutique élevé, exprimé par le rapport de la Dma (dose maximale donnant une inhibition de 100 % Max de la croissance de la tumeur ascitique d'Ehrlich chez les souris sans provoquer la mort desdites souris) a la Dmin (dose minimale qui donne une inhibition de 100 % de la croissance de ladite tumeur ascitique). Par exemple, lesdits indices thérapeutiques (Dmax/Dmin)

de la l-(2-chloroéthyl)-l-nitro-3-n-butyl-3-D-galactopyrannosyl-

urée, de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-gluco-

pyrannosyl-(l -) 4>-D-glucopyrannosyl]uree et de la 1-(2-chloro-

éthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3-L-arabinopyrannosylurée sont plus de trois fois supérieurs à ceux de la GANU et de la CCNU. Les composes de formule (I) selon l'invention peuvent en outre présenter une

faible toxicité pour la moelle osseuse.

Dans la formule (I) ci-dessus, des exemples. carac-

téristiques du groupe R1 comprennent les groupes alkyle à chatne droite ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,

isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, neo-

pentyle, l-méthylbutyle, l-éthyleropyle, tert-pentyle, n-hexyle, 2méthylpentyle, isohexyle et 3,3-diméthylbutyle; les groupes

alcènyle à chaîne droite ou ramifiée, tels que 2-n-propényle, 2-

méthyl-2-n-propényle, 2-n-butênyle et 3-n-butényle; les groupes

alcynyle, tels que 2-propynyle, 2-butynyle, 3-n-butynyle et 2-

méthyl-3-butynyle; et les groupes hydroxyalkyle, tels que 2- hydroxyethyle et 3-hydroxy-n-propyle. D'autre part, des exemples

caractéristiques du groupe R comprennent les groupes aldo-pento-

furannosyle,tels que D-ribofurannosyle et D-désoxyribofurannosyle; les groupes aldo-pentopyrannosyle, tels que L-arabinopyrannosyle et Dxylopyrannosyle; les groupes aldo-hexopyrannosyle, tels que

D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, L-

rhamnopyrannosyle, D-fucopyrannosyle et D-talopyrannosyle; les groupes 0aldo-hexopyrannosyl-(l -- 4)-aldo-hexopyrannosyle, tels

que 0-a-D-glucopyrannosyl-(l -- 4)-D-glucopyrannosyle (= D-malto-

syle), et 0-P-D-galactopyrannosyl-(1 -) 4)-D-glucopyrannosyle (= Dlactosyle); et les groupes de formule -CH2(CHOH)nCH2R0H, tels

que 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle, 2,3,4-trihydroxy-n-

butyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy-n-pentyle et 2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-

hexyle. Parmi les composés de l'invention, un sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe

alkyle en C1-C5, alcênyle en C3 ou C4, alcynyle en C3 ou 2-hydroxy-

éthyle et 2 est un groupe D-aldo-pentofurannosyle, D- ou L-aldo-

pentopyrannosyle, D- ou L-aldo-hexopyrannosyle, 0-u-D-aldo-hexo-

pyrannosyl-(l --->4)-D-aldo-hexopyrannosyle ou un groupe de formule CH2(CHOH)nCH20H, dans laquelle n est égal à 0 ou à un nombre entier compris entre 1 et 4. Un autre sous-groupe preféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3 ou C4 et R est un groupe D-glucopyrannosyle,

D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-ara-

binopyrannosyle, 0-a-D-glucopyrannosyl-(1 - 4)-D-glucopyrannosyle ou un groupe de formule -CH2(CHOH)m-CH20H, dans laquelle m est égal à 1, 2 our4. Un autre sous-groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle,

isopentyle, neopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle, 2-n-

butenyle ou 3-n-butényle et R est un groupe D-glucopyrannosyle, D-

galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle, 0-a-D-glucopyrannosyl-

(1 -- 4)-D-glucopyrannosyle, 2,3-dihydroxy-n-propyle ou 2,3,4-tri-

hydroxy-n-butyle. En outre, un sous-groupe tout particulièrement apprécie des composes de l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe n-butyle, isobutyle ou 2-méthyl-2-n-propényle, et R est un groupe D-galactopyrannosyle,

L-arabinopyrannosyle ou O-a-D-glucopyrannosyle-(l --- 4)-D-gluco-

pyrannosyle. La présente invention concerne aussi un procéde de préparation des produits de formule II. Ces produits peuvent être prépares par condensation d'une amine primaire de formule R -NH2,

1 2

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule R -X, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et X est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à environ 20 à 80 0C, dans un solvant inerte, par exemple méthanol ou éthanol, pour obtenir une amine secondaire de formule R1 "NE R2/ R dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, et ensuite condensation de ladite amine secondaire avec l'isocyanate de 2-chloroethyle à 0-30 C, dans un solvant convenable, par exemple

tétrahydrofuranne, méthanol ou éthanol.

Les exemples suivants illustrent l'invention

sans toutefois en limiter la portée. Dans la présente description,

les termes "alcanol inférieur" et'klkyle inférieur" désignent les

alcanols et groupes alkyle en C1-C6.

EXEMPLE 1

On chauffe en tube scelle à 60 C pendant 20 min un

mélange de 3,6 g de D-glucose et une solution à 10 % de méthylamine-

méthanol. On concentre le mélange de réaction à siccite sous pression

réduite et on obtient comme produit brut 3,8 g de l-méthylamino-1-

désoxy-D-glucose. On dissout 3,8 g de ce produit brut dans 40 ml de

méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocya-

nate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 C. On agite la solution à la même température pendant 1 h 30 min. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous pression reduite et on ajoute au résidu un n lange d'acétate d'ethyle et d'éther. On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroethyl)-3-méthyl-3-D-glucopyrannosyl-urée

sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, j nujol (cm-): 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20) i: 3,10 (s, CH3).

EXEMPLE 2

On chauffe un mélange de 3,6 g de D-glucose, 1,3 g de n-propylamine et 15 ml de méthanol à 60 C, pendant 30 min. On concentre le mélange de réaction à siccité sous pression réduite

et on lave le résidu à l'éther pour obtenir 4,4 g de l-n-propyl-

amino-l-désoxy-D-glucose comme produit brut. On dissout 4,4 g de ce produit brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne a 0-50C. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h et on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 20 ml d'acide formique et on laisse reposer à la température ambiante

pendant 20 min. On ajoute à la solution 200 ml de mélange éther-n-

hexane (1:1) et on lave le produit huileux résultant plusieurs

fois par l'éther. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-

propyl-3-D-glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel brunâtre que l'on peut purifier, si on le désire, par chromatographie sur gel de silice (solvant: chloroforme-acétate d'éthyle-méthanol 1:2:1) et

obtenir sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, nujol (cm) : 3300, 1630, 1530, 1080, 1040 max

Spectre de RMN (D20)&: 0,93 (t, 3H, CH3), 1,35-2,0 (m, 2H, -CCH3).

EXEMPLE 3

On traite 3,6 g de D-glucose, 2,0 g d'isopropyiamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient 4,8 g de 1-(2-chloroethyl)-3-isopropyl-3-

D-glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR,) nujol (cm): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20) S: 1,38 (d, -CH(CH3)2).

EXEMPLE 4

On traite 3,6 g de D-glucose, 1,7 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient 5,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-butyl-3-D-

glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, anujol (cm): 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20) $ 0,75-1,70 (m, -CH2CH2Cd3).

EXEMPLE 5

On traite 3,6 g de D-glucose, 2,5 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la meme manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-iso-

butyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, nujol (cm-1) 3350, 1635, 1535, 1070, 1030 Max Spectre de RMN (D20): O,90-(d, 6H, CH3)2; 1,7-2,3 (m, 'H, -CH(CH3)2)

- EXEMPLE 6

On traite 3,6 g de D-glucose, 2,1 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 6,5 g de 1-(2-chloroâthyle)-3-n-

pentyl-3-D-glucopyrannosylurèe sous forme d'un caramel brunatre.

Spectre IR,) CHC3 (cm-1): 3350, 1640, 1540, 1070) Max3

Spectre de RMI (D20) G: 0,70- 2,00 (m, -(C_2)3CH3).

EXEMPLE 7

On traite 3,6 g de D-glucose, 2,5 g de n-hexylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la méme manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 7,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-

3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunatre.

Spectre IR,)CH 3 (cm -): 3350, 1640, 1520, 1080, 1040

EXEMPLE 8

On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit

& l'exemple 2. On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-propyl-

3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

EXEMPLE 9

On traite 3,6 g de D-galactose, 2,4 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la méme manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-iso-

propyl-3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, 0 nujol (cm -1): 3350, 1640, 1535, 1050 max

Spectre de UN (D20) S: 1,38 (d, -CH(CH3)2).

EXEMPLE 10

On traite 3,6 g de D-galactose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que

décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-

n-butyl-3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR,) nujol (cm1): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20) J: 0,8-1,90 (m, G1)2CH3).

EXEMPLE 11

On traite un mélange de 3,6 g de D-galactose, 2,0 g d'isobutylamine et 2, 5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même

manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-

chloroêthyl)-3-isobutyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un

caramel incolore.

Spectre IR,') nujol (cm1): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20) S: 0,93 (d, 6H, -CH(CH3)2); 1,75-2,20 (m, 1H,

-CH(CH 3)2)

EXEMPLE 12

On traite 3,6 g de D-galactose, 5 g de sec-butylamine et 3,0 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, de la même manière que

décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-

sec-butyl-3-D-galactopyrannosylurêe sous forme d'un caramel brun pâle. Spectre IR,)maxq (cm1): 3360, 1630, 1535, 1050 Spectre de RMN (D20) 6: 0, 90 (t, 3H, -CH2-CH3; 1,20 (d, 3H, CH-CH); 1,30-1,75 (m, 2H, -C H2-CH3)

EXEMPLE 13

On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-

3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, 0 CHC13 (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1060 max

Spectre de RMN(D20) 0: 0,75-2,00 (m, CH)3CH).

EXEMPLE 14

On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g d'isopentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroëthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroâthyl)-3-iso-

pentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, à C13 (cm-): 3350, 1640, 1535, 1060 max Spectre de RMN (D20): 0,87 (d, 6H, -CH('CH3)2); 1,20-2,00(m, 3H,

-%CH2-C(CH3)2.

EXEMPLE 15

On traite 3,6 g de D-galactose, 3,5 g de néopentyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que

décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-

neopentyl-3-D-galactopyrannosylurée, sous forme d'un caramel inco-

lore. Spectre IR, CHC13 (cm 1): 3350, 1640, 1540, 1070 Max

Spectre de RMN (D20): 0,90 (s, -C(CH3)3).

EXEMPLE 16

On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de 2-propényl-

amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que

décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroethyl)-3-

(2-propenyl)-3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel inco-

lore. Spectre IR, nujiol (cm -l)': 3400 1640, 1535, 1070 max 5

Spectre de RMN: impossible à interpréter.

EXEMPLE 17

On traite 3,6 g de D-galactose, 1,4 g de 2-propynylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient 4,3 g de 1-(2-chloroethyl)-3-(2-propynyl)-

3-D-galactopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, maujol (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1050 max

Spectre de RMN (D20) S: 2,80 (m, -C-C1).

EXEMPLE 18

On traite 3>0 g de D-ribose, 1,0 g de méthylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 1. On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-

3-D-ribofurannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1635, 1540, 1050 max

Spectre de RHN (D20): 3,08 (s, CH3).

EXEMPLE 19

On traite 3,0 g de D-ribose, 1,9 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroathyl)-3-n-

butyl-3-D-ribofurannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR,;max 3 (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1060 Max

Spectre de RM (D20) 6: 0,70-1,90 (m, -(CH2)2CH3).

EXEMPLE 20

On traite 3,6 g de D-mannose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloioéthyle de la même manière que

décrit A l'exemple 2. On obtient ainsi 5,3 g de 1-(2-chloroethyl)-

3-n-butyl-3-D-mannopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, nujol (cm -1): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 0,7-1,9 (m, 7H, -(CH 2)2H3); 5,1-5,3

(m, 1H, C1-H).

EXEMPLE 21

On traite 3,0 g de Doxylose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroêthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-

propyl-3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3370, 1640, 1520, 1040 max Spectre de RMN (D20) : 0,85 (t, 3H, CR3);:1,45-1,95 (m, 2H,

-CH -CH)

-23

EXEMPLE 22

On traite 3,0 g de D-xylose, 2,5 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroèthyl)-3-iso-

propyl-3-D-xylopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR, ?CHC13 (cm'1): 3325, 1665, 1540, 1090 max

Spectre de RMN (D20): 1,35 (d, CH(CH3)2).

EXEMPLE 23

On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que decrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,1 g de 1-(2-chloroethyl)-3.-n-

propyl-3-L-arabinopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR,nuj maxol (cm 1): 3400, 1645, 1540, 1070 SpetreIR:-- max

Spectre de RMN (D20) 5: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -C_-CH3).

EXEMPLE 24

On traite 3,0 g de L-arabinose, 2,5 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,2 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-iso-

propyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

-CHC1 -

Spectre IR, HCma 3 (cm1): 3350, 1660, 1540, 1090

Spectre de RMN (D20): 1,35 (d, CH(CH3)2).

EXEMPLE 25

On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,8 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit

à l'exemple 2. On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-

3-L-arabinopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore.

CGHC1 -

Spectre IR, Vmax 3 (cm-): 3360, 1630,-1540, 1090 Spectre de RMN (D20): 0, 90 (d, 6H11, CH(C_3)2); 1,90-2,30 (m, 1H,

-CH(CH3)2).

EXEMPLE 26

On traite 4,5 g de L-arabinose, 2,5 g de 2-propényl-

amine et 3,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que

décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-

(2-propényl)-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'une poudre inco-

lore. Spectre IR, nujol (cm-): 3340, 1630, 1530, 1080 max Spectre de RMN (D20): 5,0-6,3 (m, 4H, -CH-=C2, C1-H)

EXEMPLE 27

On traite 3,3 g de L-rhamnose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que

décrit & l'exemple 2-. On obtient ainsi 4,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-

n-butyl-3-L-rhamnopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore.

Spectre IR,)nujol (cm-1): 3350, 1640, 1530, 1070.

max

EXEMPLE 28

On chauffe pendant 1 h à 60 C en tube scellé un mélange de 7,2 g de Dmaltose monohydraté, 0,9 g de méthylamine et 20 ml de méthanol. On amène le mélange de réaction à sec sous vide, on lave

* le résidu à l'éther; on obtient 7,1 g de [O-a-D-glucopyrannosyl-

(1 -- 4)-D-glucopyrannosyl]méthylamine (c'est-à-dire le 1-méthyl-

amino-l-désoxy-D-maltose) brute; on dissout ces 7,1 g de produit brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à une température de O à 5 C, une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution à température ambiante I1 pendant 1 h 30 min. On concentre la solution sous vide et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On

obtient 7,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-

(1 -4 4)-D-glucopyrannosyl]uree (c'est-à-dire la 1-(2-chlorodthyl)-

3-mêthyl-3-D-maltosyl-urée) a l'état de poudre amorphe incolore. Spectre IR,) nujol (cm1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 max Spectre de RUN (D20) 5:3,15 (s, CH3)

EXEMPLE 29

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, comme décrit

dans l'exemple 28 On obtient 8,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-

3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 -- 4)-D-glucopyrannosyl]uree (c'est-a-

dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-maltosylurée) à l'état de

poudre incolore amorphe.

Spectre IR,)uaJo (cm1): 3350, 1640, 1535, 1070

Spectre de RN (D20) -: 0,90 (t, 3H, CH3); 1,40-1,90 (m, 2H, -C!2-CH3).

EXEMPLE 30

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,0 g d'iso-

propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle comme décrit

dans l'exemple 28. Onobtient 7,2 g de 1-(2-chlorobthyl)-3-isopropyl-3-

ÉO-a-D-glucopyrannosyl-(l -4 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D-maltosyluree) à l'état de poudre

amorphe incolore.

Spectre IR, nujol (cm): 3350, 1620, 1540, 1070, 1040 max

Spectre de RlIN (D20): 1,20 (d, -CH(CH3)2).

EXEMPLE 31

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,2 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit

dans l'exemple 28. On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-

3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 -) 4)-D-glucopyrannosyl}rée' (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-maltosylurêe) à l'état de poudre

incolore fondant a 91-95 C (décomposition).

Spectre IR, naujol (cm): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max

Spectre de RM (D20) 5 0,7-2,0 (m, -(CH2)2(CH3).

EXEMPLE 32

On traite 7,2 g de D-maltose monohydrate, 2,9 g d'iso-

butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans

l'exemple 28. On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-

[O-a-D-glucopyrannosyl-(l, 4)-D-glucopyrannosylluree (c'est-à-

dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D-maltosyluree) à l'état de

poudre incolore fondant à 86-90 C (decomposition).

Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1635, 1540, 1080, 1030 max Spectre de RMN (D20); : 0,91 (d, 6H, -CH(CH3)2; 1,80-2,25 (m, 1H,

-CH(CH3_)2)

[a]D = +72,30 (c = 0,8 dans le méthanol).

EXEMPLE 33

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,5 g de n-

pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle comme décrit

dans l'exemple 28. Oncbtient 8,1 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-pentyl-

3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 --4 4)-D-glucopyrannosyl]uree (c'est-à-

dire la 1-(2-chloroethyl)-3-n-pentyl-3-D-maltosyluree) à l'état de

poudre incolore.

Spectre IR, 0nujol (cm 1): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20) $: 0,7-1,0 (m, 3H, CH3), 1,0-2,0 (m, 6H,

1 -C2CH2C 12 CH3)

_EBr 2%!2O3 Spectre IR, 'max (cm1) 3370, 1685, 1050

Spectre de RMN (D20): 0,7-1,0 (m, 3H, CH3); 1,0-2,0 (m, 6H, -

-C2CH26 C-CH3); 4,15 (t, 2H, -N(NO)-C_2-)

[a]D6 = + 58,4 (c = 0,8 dans le methanol).

EXEMPLE 34

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 3,0 g de n-

hexylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle comme décrit dans

l'exemple 28. On obtient 8,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-[0-

a-D-glucopyrannosyl-(l1 - 4)-D-gluwcopyrannosyl]uree (c'est-a-dire la 1(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D-maltosylurêe) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nuj l (cm -): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20): 0,70-2,10 (m, -(C)4C).

2 0,02,0(,(H) 4CH-3)

EXEMPLE 35

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g de 2-propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit

dans l'exemple 28. On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propé-

nyl)-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-

à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propdnyl)-3-D-maltosylurde) à

l'état de poudre incolore.

Spectre IR, nujol (cm-): 3350, 1645, 1540, 1070, 1030.

rmax

EXEMPLE 36

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,8 g de 2-méthyl-2propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle

comme décrit dans l'exemple 28. On obtient 7,8 g de 1-(2-chloro-

éthyl)-3-(2-méthyl-2-propnyl)-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1 -- 4)-

D-g]lucopyrannosyl]urée (c'est-a-dire la 1-(2-chloroethyl)-3-(2-

méthyl-2-propényl)-3-D-maltosylurée à l'état de poudre incolore.

Spectre IR,)nujol (cm-): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 1,78 (s, CH3)

EXEMPLE 37

On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,1 g de 2-butênylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit

dans l'exemple 28. On obtient 8,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-butényl)-

3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroêthyl)-3-(2-butênyl)-3-D-maltosylurée) à l'état de

poudre incolore fondant à 71-75 C (décomposition).

Spectre IR,) anujol (cm): 3350, 1640, 1530, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20): 1,75 (d, CH3>.

EXEMPLE 38

On traite 7,2 g de D-maltose monhydraté, 2,0 g de 3-buténylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit

dans l'exemple 28. On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-butényl)-

3-[O-a-D-gluicopyrannosyl-(1 - 4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-

dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-butenyl)-3-D-maltosylurée) à l'état

de poudre incolore.

Spectre IR,) nujl (cm1): 3350, 1635, 1530, 1070, 1030 max

Spectre de RMN (D20): 2,40-2,60 (m, -CHCH=CH2).

EXEMPLE 39

On traite 7,2 g de D-lactose monohydraté, 1,9 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit

dans l'exemple 28. On obtient 8,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-

3-[O-P-D-galactopyrannosyl-(1 -4 4)-D-glucopyrannosyljure (c'est-

à-dire la 1-(2-chloroêthyl)-3-n-butyl-D-lactosylurée) a l'état de

poudre incolore.

Spectre IR, nujol (cm1): 3350, 1640, 1540, 1080, 1040 max $14,18,10 Spectre de RMN (D20): 0,70-1,90 (m, -(CH2)2CH3).

EXEMPLE 40

On traite 7,2 g de D-lactose monhydraté, 2,5 g d'iso-

butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans

l'exemple 28. On obtient 8,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-

[O-9-D-galactopyrannosyl-(1 --4) -D-glucopyrannosyl]urée (c' est-a-

dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D-lactosyluree) à l'état de

poudre incolore fondant à 99-103 C (décomposition).

Spectre IR,) nujol (cm-): 3350, 1630, 1525, 1070 max Spectre de RMN (D20) S: 0,90 (d, 61H, -CH(CH)2 1,80-2,20 (m, 1H,

-CH(CH3)2)

EXEMPLE 41

On dissout 1,5 g de N-méthyléthanolamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute, goutte a goutte, à 0-5 C, 2,1 g d'isocyanate de 2chloroethyle. On agite la solution à température ambiante pendant 1 h 30 min. On la concentre ensuite sous vide; on obtient 3,5 g de 1-(2chloroéthyl)-3-méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)urée

à l'état d'huile incolore.

Spectre IR, liq (cm1): 3320, 1620, 1530 max

Spectre de masse (m/e): 182, 180 (M+).

EXEMPLE 42

On dissout 2,1 g de diéthanolamine dans 30 ml de tétra-

hydrofuranne et on ajoute, goutte à goutte, entre O et 5 C, 2,1 g d'isocyanate de 2-chloréthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h, puis on la concentre sous vide. On obtient 4,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3,3-bis-(2-hydroxyéthyl)uree à l'état

d'huile incolore.

Spectre IR, 0 iq (cm-): 3330, 1620, 1540.

max

EXEMPLE 43

On laisse reposer à température ambiante, pendant 3 jours, un mélange de 3,3 g de 3-chloro-l,2-dihydroxy-n-propane et 20 ml de solution de méthylamine à 30 % dans le méthanol. On amène le mélange de réaction à sec sous vide; on obtient 4,2 g de chlorhydrate de N-méthyl-2,3-dihydroxyn-propylamine brut. On dissout ces 4,2 g de produit brut et 3 g de triéthylamine dans 30 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte à la solution, à 0-5 C, 3,2 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle. On agite à température ambiante pendant 2 h. On

concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chroma-

tographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 3:1:1. On obtient 3,5 g de 1-(2chloroethyl)-3-méthyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)urêe a l'état

d'huile incolore.

Spectre IR,) liq (cm-): 3350, 1630, 1540 max

Spectre de masse (m/e): 210 (M faible), 143(B).

EXEMPLE 44

On dissout 6,1 g de 1-n-butylamino-l-désoxy-2,4O0-

éthylidène-D-érythritol (préparé à partir du 2,4-O-éthylidène-D-

érythrose selon le mode opératoire décrit par I. Ziderman et E. Dimant, J. Org. Chem. 31, 223 (1966)) dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux a 10 % et on chauffe la solution pendant 1 h à 80 C. On amène

à sec sous vide; on obtient 6,4 g de chlorhydrate de l-n-butylamino-

l-désoxy-D-érythritol brut. On dissout 6,4 g de ce produit brut et 3 g de triéthylamine dans 40 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte,à 0-5 C, 3,2 g d'isocyanate de 2-chloroâthyle. On traite

ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 5,0 g de 1-(2-

chloroéthyl)-3-n-butyl-3-(1-désoxy-D-érythrityl)-urée à l'état d'huile incolore. Spectre IR,) liq (cm): 3320, 1620, 1540, 1260, 1070 max

EXEMPLE 45

On laisse reposer a température ambiante pendant 5 jours un mélange de 3, 3 g de 3-chloro-l,2-dihydroxy-n-propane et 8 g de

n-propylamine. On amène à sec sous vide; on obtient 5,0 g de chlor-

hydrate de N-N-propyl-2,3-dihydroxy-n-propylamine brut. On dissout les 5, 0 g de produit brut et 3 g de triéthylamine dans 40 ml de

méthanol. On ajoute, à 0-5 C, 3,2 g d'isocyanate de 2-chloroethyle.

On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 43. On obtient 3,0 g de l(2-chloroéthyl)-3-N-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)urêe à

l'état d'huile incolore.

Spectre IR, liq (cm-1): 3300, 1620, 1530, 1260, 1050 max +

Spectre de masse (m/e): 238 (M très faible), 171(B+).

EXEMPLE 46

On ajoute une solution de 1,6 g d'isocyanate de 2-chloro-

éthyle dans 5 ml de tétrahydrof;ranne en refroidissant à la glace à 50 ml de la solution méthanolique de 2,9 g de N-mèthylglucamine et on agite à température ambiante pendant i h. On concentre ensuite sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3- méthyl-3-(1-désoxy-D-glucityl) urée à l'état de cristaux incolores

fondant à 88-90 C.

Spectre IR,) nujol (cm1): 3350, 3270, 1630, 1540 max

EXEMPLE 47

On traite 2,4 g de N-n-butylglucamine préparée par hydrogénolyse du l-nbutylamino-l-désoxy-D-glucose (cf. F. Kagan et col., J. Am. Chem. Soc., 79, 3541 (1957)) et 1,1 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle, comme décrit dans l'exemple 46. On obtient 3,5 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-n-butyl-3-(1désoxy-D-glucityl)urée à l' état

de substance caramélisée incolore.

Spectre IR, liq (cm 1): 3350, 1620, 1540, 1080.

max

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de l'urée de formule générale R1 R i-CO-NH--CH2CH2Cc (II)

R22

dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-c6, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, R est un groupe

aldo-pentofurannosyle, aldo-pentopyrannosyle, aldo-hexopyrannosyle,.

O-aldo-hexopyrannosyl (1 --> 4)-aldo-hexopyrannosyle, ou un groupe de formule -CH2(CHOH)nCH20H, dans laquelle n est égal à O ou un

nombre entier compris entre 1 et 4.

2. Procédé de préparation de produits selon la revendication 1, caractérise en ce qu'on réalise la condensation d'une amine primaire de formule R -NH2, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, avec 2 22

un composé de formule R -X, dans laquelle R2 est tel que défini ci-

dessus, et X est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à envi-

ron 20 à 80 C, dans un solvant inerte, par exemple mdthanol ou éthanol, pour obtenir une amine secondaire de formule R1

NH

R2/ dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et ensuite

condensation de ladite amine secondaire avec l'isocyanate de 2-

chloroéthyle à 0-30 C, dans un solvant convenable, par exemple tétra-

hydrofuranne, méthanol ou éthanol.