FI92589B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92589B FI92589B FI880742A FI880742A FI92589B FI 92589 B FI92589 B FI 92589B FI 880742 A FI880742 A FI 880742A FI 880742 A FI880742 A FI 880742A FI 92589 B FI92589 B FI 92589B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- beta
- alpha
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
92589
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan (1) 5 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien ja niiden happo- ja emäsadditiosuolojen valmistamiseksi, I' 10 _^Ri ,ο 15 jossa rengas A tarkoittaa a) ryhmää .Cc tai 25 b) ryhmää
JoT
30 2 92589 jossa Re tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, R tarkoittaa metyyli- tai etyyliradikaalia,
Rx tarkoittaa mahdollisesti asetyylillä, klooriasetyy-5 Iillä tai trifluoriasetyylillä asyloitua tai suojattua hydroksyyliradikaalia tai alkoksyyliradikaalia, r2 tarkoittaa vetyatomia tai alkynyyliradikaalia, joka sisältää korkeintaan 8 hiiliatomia ja joka voi olla sub-stituoitu halogeenilla, Ar on fenyyli, joka voi olla sub-10 stituoitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai eri laisella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi, alkyylitio; amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, jolloin dialkyyli-amino voi mahdollisesti olla oksidin muodossa; aminoal-15 kyyli, dialkyyliaminoalkyyli, dialkyyliaminoalkoksi, hyd-
roksyyli, asetoksi, radikaali, jolla on kaava O
If -0-C-(CH2)nC02H, jossa n on 2 - 5, asyyli, karboksi tai esteröity karboksi, syano, trifluorimetyyli, fenyyli tai 20 bentsyyli.
Alkyylillä tarkoitetaan etenkin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, 2-metyylipentyyli-j a 2,2-dimetyy1ipentyy1iradikaalej a.
25 Alkynyylillä tarkoitetaan erikoisesti etynyyli-, • · propynyyli-, propargyyli- tai isobutynyyli- tai butynyy-liradikaalej a.
Asyylillä tarkoitetaan etenkin asetyyli-, propion-yyli-, butyryyli- tai bentsoyyliradikaaleja.
30 Alkoksyylillä tarkoitetaan erityisesti edellä mai nittuja alkyyliradikaalien johdannaisia ja etenkin metok- * 92589 3 si-, etoksi-, propyylioksi-, isopropyylioksi- ja butyyli-oksiradikaaleja.
Fenyyliradikaalin yhteydessä käytetyllä ilmaisulla "mahdollisesti substituoitu" tarkoitetaan edullisesti 5 seuraavia radikaaleja: halogeenit: fluori, kloori, bromi, jodi alkyylit, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, iso-10 propyylioksi, butyylioksi, alkyylitio, kuten metyylitio, etyylitio, propyyli-tio, isopropyylitio, butyylitio, amino, alkyyliamino, kuten metyyliamino tai etyy-liamino, dialkyyliamino, kuten dimetyyliamino, dietyyli-15 amino, metyylietyyliamino, jokaisen näistä dialkyyliami- noradikaaleista ollessa hapettuneessa muodossa, aminoalkyyli, kuten aminometyyli tai aminoetyyli, dialkyyliaminoalkyyli, kuten dimetyyliaminometyyli tai dimetyyliaminoetyyli, 20 dialkyyliaminoalkyylioksi, kuten dimetyyliamino- etyylioksi, mahdollisesti asyloitu hydroksyyli, esimerkiksi asetoksi tai kaavan -0-C-(CHo) C0„H mukainen radikaali, || δ n Δ 0 . 25 jossa n * 2 - 5, varsinkin • 4 asyyli, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, vapaa tai esteröitynyt karboksyyli, kuten alkoksi-karbonyyli, esimerkiksi metoksikarbonyyli tai etoksikar-30 bonyyli, 92589 4 syano, trifluorimetyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Tällöin läsnä voi olla yksi tai useampia samanlai-5 siä tai erilaisia substituentteja.
Silloin kun Re sisältää substituentin, se on edullisesti amino- tai dialkyyliamino, kuten dimetyyliamino substituentti.
Ilmaisulla "mahdollisesti suojattu hydroksyyli" 10 tarkoitetaan klassisia suojaryhmiä, kuten asyyliryhmiä, esim. asetyyli, klooriasetyyli ja trifluoriasetyyli, tet-rahydropyranyyliryhmiä, silyyliryhmiä, kuten trimetyy-lisilyyli ja tert-butyyli-dimetyylisilyyli.
Jos Ar sisältää suolaksi muutettavan aminoryhmän, 15 voivat kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostaa suoloja happojen kanssa. Suolanmuodostukseen voidaan käyttää seu-raavia happoja: kloorivety, bromivety, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, omena-, fumariini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaa-20 li-, glyoksaali- ja asparagiinihappoja, alkaanisulfoni- happoja, kuten metaani- ja etaanisulfonihappoja, aryyli-sulfonihappoja, kuten bentseeni- ja para-tolueenisulfoni-happoja ja aryylikarboksyylihappoja.
Jos Ar sisältää karboksyyliryhmän, voidaan jäljel-25 lä oleva osa muuttaa suolaksi emäksellä. Voidaan siis saada natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesiumia! ammoniumsuola. Orgaanisten emästen joukosta voidaan mainita metyyliamiini, propyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, N,N-dimetyylietanoli-30 amiini, tris(hydroksimetyyli)aminometaani, etanoliamiini, 92589 5 pyridiini, pikoliini, disykloheksyyliamiini, morfoliini, bentsyyliamiini, prokaiini, lysiini, arginiini, histidii-ni ja N-metyyliglukamiini.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä edellä 5 määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa rengas A tarkoittaa ryhmää: e 15 jossa R'e tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia.
Keksinnön kohteena on erityisimmin menetelmä edellä määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rx tarkoittaa mahdollisesti suojattua 20 tai asyloitua hydroksyyliradikaalia ja R2 tarkoittaa al- kynyyliradikaalia.
Keksinnön kohteena on erikoisesti menetelmä myöhemmin kokeellisessa osassa määriteltyjen yhdisteiden valmistamiseksi, näistä voidaan mainita erityisesti seu- . 25 raavat: »« 7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-est-ra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-dioli 7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni 30 7-beta-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-est- ra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-dioli 6 92589 7-beta-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-17-betahydroksi-estr-4-en-3-oni 7-alfa-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-estra-l,3,5-(10)trien-3,17-beta-dioli 5 7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estra-l,3,5(10)-trien- 3,17-betadioli 17-beta-hydroksi-7 alfa-[4-(metyylitio)fenyyli)-estr-4-en-3-oni 7-alfa-[4-(metyylitio)fenyyli]-estra-l,3,5(10)-10 trien-3,17-beta-dioli.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan (II) mukainen yhdiste: ‘ dl·* - 20 jossa R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kun edellä, saatetaan reagoimaan ensin mahdollisesti Lewisin hapon läsnäollessa, . 25 joko kaavan (IIIa) mukaisen yhdisteen kanssa: •«
Ar-Mg-Hal (III.) jossa Ar tarkoittaa samaa kun edellä ja Hai tarkoittaa 30 halogeeniatomia, kuparisuolan läsnäollessa: « 7 92589 tai kaavan (IIIb) mukaisen yhdisteen kanssa:
Ar2CuLi (IIIb) 5 tai kaavan (IIIe) mukaisen yhdisteen kanssa:
Ar2CuCNLi2 (IIIC) kaavan (lA) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 10 Λ#* - mahdollisesti isomeerien 7-al£a ja 7-beta seoksena, jotka haluttaessa erotetaan, ja kaavaa (I) vastaava yhdiste IA 20 eristetään, jossa rengas A tarkoittaa ryhmää: xx . 25 joka haluttaessa käsitellään aromatisoivalla yhdisteellä kaavan (IB) mukaisen yhdisteen saamiseksi:
R
30 Irl^L (Ι,ι> j§a?' φ 8 92589 jossa Ar, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kun edellä ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa rengas A tarkoittaa ryhmää: e
Re tarkoittaessa vetyatomia ja eristetään kaavan (IB1) 10 mukainen yhdiste, joka käsitellään haluttaessa alkyloivalla reagenssilla kaavan (IB2) mukaisen yhdisteen saamiseksi :
Ar 20 jossa Alk tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1 -6 mahdollisesti substituoitua hiiliatomia, vastaten kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa rengas A tarkoittaa , 25 ryhmää: 30 92589 9
Re tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyyliradikaa-lia ja kaavojen (Ia)' ( ^bi ) Ja ( 1b2 ) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan emäksen tai hapon kanssa vastaavien suolojen saamiseksi.
5 Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa Hai tar koittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, edullisesti bromia. Käytetty kuparisuola on kloridi, bromidi, jodidi tai syanidi tai kuparibromidi-dimetyyli-kuparisulfidi-komp-leksi.
10 Reaktioseos voidaan sen jälkeen kaataa vahvaan happoon, kuten suola-, typpi- tai rikkihappoon.
Itse kuparisuola valmistetaan edullisesti in situ kuparikloridin ja litiumbromidin välisellä reaktiolla. Mahdollisesti käytetty Lewis-happo voi olla booritrifluo-15 ridi.
Silloin kun käytetään kaavan Ar2CuLi mukaista yhdistettä, valmistetaan tämä myös edullisesti in situ antaen kuparijodidin reagoida kaavan Ar-Li mukaisen yhdisteen kanssa, joka taas on valmistettu Ar-Hal-halogenidis-20 ta.
Kaavan (IIIC) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kuparisyanidin ja kaavan Ar-Li mukaisen yhdisteen välisellä reaktiolla.
Aromatisoiva yhdiste, jota käytetään edullisesti • a 25 kaavan (IA) mukaisen yhdisteen muuttamiseen kaavan (IB1) mukaiseksi yhdisteeksi, voidaan valita seuraavien rea-genssien joukosta: a/. Kaavan (IA) mukaista yhdistettä käsitellään ensin halogenoivalla yhdisteellä, ja sen jälkeen dehydro-30 halogenoivalla yhdisteellä, kuten kuparibromidi- tai li- tiumbromidireagenssilla liuottimessa, kuten esim. aseto-nitriilissä.
10 92589 b/. Kaavan (IA) mukaista yhdistettä käsitellään vahvalla emäksellä, kuten litiumbutyylillä, muodostunut litiumenolaatti suojataan esim. tert.-butyylidimetyylisi-lyylikloridilla, minkä jälkeen näin saatu tuote dehydra-5 taan esim. 2,3-dikloori-5,6-disyanobentsokinonilla.
Kaavan (IB1) mukaisten yhdisteiden alkylointi kaavan (ID2) mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan tavanomaisella tavalla. Käytetään esim. halogenidia tai alkyylisulfaattia. Edullisesti käytetään alkyylijodidia. 10 Silloin kun halutaan erottaa kaavan (IA) mukaiset kaksi isomeeriä, toimitaan tavanomaisissa olosuhteissa käyttämällä kiteytys- tai kromatografisia menetelmiä.
Haluttaessa muodostetaan happo- tai emäsadditio-suolat tavanomaisissa olosuhteissa.
15 Yhdisteitä (I) voidaan valmistaa myös siten, että kaavan (Ic) mukainen yhdiste: rXkf" "25 jossa R ja Ar tarkoittavat samaa kun edellä, ja joka vastaa kaavan (lA) mukaista yhdistettä, jossa Ri tarkoittaa hydroksyyliradikaalia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan 3-ketoryhmän blokkaavan yhdisteen kanssa, esimerkiksi enoli- tai ketonieetterin kanssa kaavan (IV) 30 mukaisen yhdisteen saamiseksi: 4 92589 11
R
5 (IV) jossa K ja katkoviivat tarkoittavat suojattua ketoniryh-10 mää, edullisesti kaavojen (IVA) tai (IVB) mukaisten yhdisteiden saamiseksi: -A ~ A".....
20 jossa Alk tarkoittaa edullisesti alkyyliradikaalia ja katkoviivat tarkoittavat kaksoissidoksia asemissa 5(6) tai 5(10), kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapettavan yhdisteen kanssa kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 25 (V, 30 kAAAat 92589 12 joka saatetaan reagoimaan joko organometallisen johdannaisen kanssa, joka on johdettu R2-radikaalista, joka tarkoittaa korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävää alkynyy-liradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu halogee-5 nilla, tai ensin organometallisen johdannaisen kanssa, joka on johdettu kaavan -CsC-CH20H mukaisesta yhdisteestä, jossa OH-ryhmä on mahdollisesti suojattu, jonka jälkeen haluttaessa missä tahansa järjestyksessä suojaryhmän poistavan yhdisteen ja kokonaan tai osittain pelkistävän 10 yhdisteen kanssa, sekä renkaan muodostavan yhdisteen tai hapettajan kanssa, tai ensin yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
Alk^N^ 0 2 Il 15 '^P-0-CH2-CH=CH2
Alk2N — vahvan emäksen läsnäollessa, vastaavasti kaavan (VIA) mukaisten yhdisteiden saamiseksi: 20
R
<VIA> 25 K’ Ar jossa R'2 tarkoittaa samaa kun R2 paitsi vetyä ja K' ja katkoviivat tarkoittavat mahdollisesti suojattua 3-keto-30 4-delta-ryhmää, kaavan (ID) mukaisten yhdisteiden saamiseksi: 92589 13 ί'ΓΊ'Ζ· ..,) jxxr 1 jossa R"! ja R2"*2 tarkoittavat samaa kuin R2 ja R2, lukuunottamatta merkitystä R2 = vety.
10 Kaavan (I„) mukaiset yhdisteet, jossa R'^ = OH, voidaan mahdollisesti saattaa reagoimaan ryhmää 17-beta-OH suojaavan asyloivan tai alkyloivan yhdisteen kanssa. Kaavan (ID) sekä vastaavat kaavan (I'D) mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä 17-beta-OH on suojattu tai asyloitu, 15 ovat kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, jotka voidaan tämän jälkeen käsitellä kuten edellä on kuvattu.
Kaavan (Ic) mukaisen yhdisteen 3-keto-4-delta-ryhmä suojataan edullisesti enolieetterimuodossa, erityisesti saattamalla se reagoimaan alkyyliortoformiaatin kans-20 sa, kuten etyyliortoformiaatin kanssa para-tolueenisulfo-nihapon läsnäollessa.
Hapetin, joka saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi, voidaan valita Jonesin reagenssin, pyridi-> 25 niumdikromaatin tai pyridiniumkloorikromaatin joukosta.
Voidaan myös käyttää Oppenauerin hapetinta sykloheksano-nin ja alumiini-isopropylaatin läsnäollessa tolueenissa refluksoimalla.
Organometalli, joka saatetaan reagoimaan kaavan 30 (V) mukaisen yhdisteen kanssa, on edullisesti magnesium.
92589 14
Voidaan myös käyttää kaavan -ΟξΟΟΗ2ΟΗ mukaista yhdistettä, jonka hydroksyyliryhmä on edullisesti suojattu esim. tetrahydropyranyylillä tai tert-butyylillä.
Täydellisen pelkistyksen aiheuttava yhdiste, joka 5 johtaa kaavan -(CH2)3-OH substituenttiin, on vety katalysaattorin läsnäollessa, kuten palladium hiilen pinnalla tai rodiumkatalysaattori, kuten Wilkinsonin reagenssi.
Osittaisen pelkistyksen saamiseksi, joka johtaa kaavan -CH*CH-CH2OH substituenttiin, käytetään vetyä myr-10 kytetyn katalyytin kanssa, kuten palladiumia bariumsul-faatilla, joka on myrkytetty pyridiinillä tai trietyyli-amiinilla.
Reaktio tetra-alkyyliallyyli-fosforidiamidaatin, edullisesti tetrametyylin kanssa, suoritetaan menetelmän 15 mukaisesti, jonka ovat esittäneet Sturtz ja Yaouanc julkaisussa Synthesis 1980 s. 289. Vahva emäs, jota käytetään, on edullisesti butyylilitium. Voidaan käyttää myös diatsabisyklo-oktaania (DABCO) tai kruunueetteriä.
Kaavojen (VIA) ja (VIB) mukaiset yhdisteet voivat 20 K':sta riippuen, olla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.
Silloin kun K' tarkoittaa samaa kun K, ts. suojattua 3-keto-4-delta-ryhmää, voidaan suojaus poistaa tavanomaisilla menetelmillä, erityisesti happamassa ympäristössä, kuten vesipitoisessa suolahapossa.
23 17-beta-OH-ryhmän suojaus- ja asylointireaktiot voidaan toteuttaa tavanomaisilla menetelmillä. Voidaan käyttää esimerkiksi asyylihalogenidia, kuten asetyyliklo-ridia tai sekoitettua tai symmetristä anhydridiä, kuten etikkahapon anhydridiä.
30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsadditiosuo- 92589 15 lat ovat erityisen mielenkiintoisia farmakologisesta näkö-kulmasta; niillä on erityisesti anti-proliferatiivi-sia, anti-estrogeenisia ja/tai estrogeenisiä ominaisuuksia.
5 Nämä ominaisuudet tekevät niistä käyttökelpoisia hormoniriippuvaisten karsinoomien hoidossa, kuten esimerkiksi rintasyövän ja sen metastaasien hoidossa. Nämä ominaisuudet tekevät kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä happo-10 ja emäsadditiosuoloista käyttökelpoisia hyvänlaatuisten rintakasvainten hoidossa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- ja emäsaddi-tiosuolojen estrogeeniset ominaisuudet tekevät niistä 15 käyttökelpoisia myös hypofollikkuliniaan, esim. amenor- reesiin, dysmenorreesiin, toistuviin keskenmenoihin liittyvien vaivojen, kuukautiskipujen samoin kuin vaihdevuosiin liittyvien vaivojen hoitoon.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, samoin kuin niiden 20 farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- ja emäsadditiosuo- loja, ts. jotka eivät ole toksisia käytettävinä pitoisuuksina, voidaan siis käyttää lääkkeinä.
Käytetty posologia vaihtelee riippuen hoidon kohteesta ja lääkkeen antotavasta; se voi vaihdella esimer- . 25 kiksi välillä 1 mg - 1 g ja edullisesti välillä 1 -» 100 mg päivittäin aikuiselle oraalisesti annettuna.
Kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä ja niiden suoloja, jotka on määritelty edellä, voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältä-30 vät vaikuttavana aineena vähintään yhtä näistä yhdisteistä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja käytetään suun kautta annettuna, parenteraalisesti tai 92585 16 lokaalisesta. Niitä voidaan määrätä tavallisina tai päällystettyinä puristeina, kapseleina, rakeina, suppositöö-reina, ovuuleina, injektoitavina valmisteina, voiteina, salvoina, geeleinä, jotka valmistetaan tavanomaisilla me-5 netelmillä.
Vaikuttava tai vaikuttavat aineet voidaan sisällyttää farmaseuttisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipi-10 toinen tai vedetön väliaine, eläin- tai kasviperäinen rasva, paraffiinin johdannaiset, glykolit, erilaiset kosteuttavat, dispergoivat tai emulgoivat aineet ja säilöntäaineet .
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joita käytetään 15 lähtöaineena kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus prosessissa, ovat yleisesti tunnettuja tai ne voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä, jotka on esitetty edellä kaavan (Ic) kautta saatavien kaavaa (ID) vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi lähtemällä yhdisteestä: 20 joka on esitetty US-patenteissa no. 2 739 974 ja 3 099 664.
30 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä miten kään rajoittamatta.
92589 17
Esimerkki 1 17-beta-asetoksi-7-beta-[4-[2-(dimetyyliamino)- etoksi]fenyyli]-estr-4-en-3-oni ja 17-beta-asetok- si-7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-5 estr-4-en-3-oni.
1. Magnesian valmistus; 1,32 g magnesiumlastuja sekoitetaan inertissä olosuhteissa 6 cm3:iin tetrahydrofuraanin anhydridiä, lämmitetään 40 °C:seen noin 50 min. aikana, jonka jälkeen 10 seokseen lisätään 2 tippaa dibromietaania, 11 g 4-[2-(di-metyyliamino)etoksi]bromibentseeniä 30 cm3:ssa tetrahydrofuraanin anhydridiä, sekoitetaan 2 tuntia 40 °C:ssa, ja todetaan kiteytyminen.
2. Lisäys 1-6: 15 Kappaleessa 1 saatuun magnesiasuspensioon lisätään 1,5 g vedetöntä kuparikloridia, sekoitetaan 20 °C:ssa 30 min. ajan, lisätään -35 °C:ssa noin 45 min. aikana 6,6 g 17-beta-asetoksi-estra-4,6-dien-3-onia 30 cm3:ssa tetrahydrofuraanin anhydridiä, muutetaan reaktioseos happamak-20 si tunnin kuluttua lisäämällä 20 cm3 5 N suolahapon vesi-liuosta, kaadetaan seos natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään ammo-niumkloridin vesiliuoksella, suolatulla vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, 25 puhdistetaan jäännös (12,6 g) silikageelikromatografiällä eluoimalla paineen alla typessä metyleenikloridin, isopropanolin ja ammoniakin seoksella (95/5/0,5), jonka jälkeen metyleenikloridin, isopropanolin ja ammoniakin seok-- sella (90/10/1) ja saadaan 5,62 g 17 beta-asetoksi-7-be-30 ta-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-estr-4-en-3-onia (tuote I) ja 2,53 g 17-beta-asetoksi-7-alfa-[4-[2-(dime-tyyliamino)etoksi]fenyyli]-estr-4-en-3-onia (tuote II).
NMR Spektri (CDC13) ppm:nä: H Me:ssä asemassa 18 0,82 (s) 35 HO AC:ssa 2,02 (s) 92589 18 H N(^:ssa 2,33 (s) H O Ό :ssa 2,73-(t) 5 H cAA 4,06- (t) 17 alfa H 4,49-(t) H4 5,81 " " 7,08(d) 6,84(d) NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä: H Me:ssä asemassa 18 0,88 (s) 6,74-6,84 15 H OAC:ssa 2,02 (s) _ 7,03-7,13 H -N<^ 2,35 (s) A/< H 0 XT :ssa -2,73-(t) 20 7 beta H 3,06 H -4,07- (t) 17 alfa H -4,43-(t) H4 5,88 25 Esimerkki 2 * tm 17-beta-asetoksi-7-alfa-/4-^2-(dimetyyliamino)-etoksi7 fenyyli/-estra-l,3,5(10)-trien-3-oli. Sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 2,33 g esimer- 3 kissä 1 saatua tuotetta II (7-alfa), 100 cm asetonitrii-30 liä, 3,44 g kuparibromidia ja 470 mg litiumbromidia, liuosta sekoitetaan 1 tunnin ja 45 min. ajan 75 °C:ssa, jäähdytetään 20 °C:een, muutetaan emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, uutetaan kloroformilla, pestään ammoniumkloridin vesiliuoksella, kuivataan^ konsentroidaan kuiviin tislaa-35 maila alipaineessa, puhdistetaan jäännös (2,4 g) silika-geelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja tri- 92585 19 etyyliamiinin seoksella (8/2) ja saadaan 1,18 g haluttua tuotetta.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä: H Meissä asemassa 18 0,84 (s) 5 HO AC:ssa 2,03 (s) H -N<^ :ssa 2,35 (s)
✓N
H CT c' :ssa 2,75 f 10 7 beta H 3,07 Jh7_h8 3 Hz H 4,04
Aromaattiset H:t 6,63-7,20 1 5 Esimerkki 3 7-alfa-/3-/2-(dimetyyliamino)etoksi7fenyyli7-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17-beta-dioli 3 1,18 g esimerkissä 2 saatua tuotetta, 12 cm metano-lia, ja 3,7 cm^ 2M kaliumin metanolista liuosta sekoite-20 taan inerteissä olosuhteissa keskenään, saatua liuosta sekoitetaan 20 °C:ssa 1 tunti, konsentroidaan kuiviin tislaa- 3 maila alipaineessa, muutetaan happamaksi 4 cm :llä 2N suolahapon vesiliuosta, muutetaan emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla 25 vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (1,08 g) silikageeli-kromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyli-amiinin seoksella (8/2) ja saadaan 1,02 g haluttua tuotetta: 30 (alfa)^ = +1,5° (1 % kloroformi) NMR Spektri (CDCl^) ppmiinä:
Me:n H asemassa 18 0,78 (s) H -N<^:ssä 2,35 (s)
N
35 H 2,75 (t) 17 alfa H 3,60 92589 20
S N
H cr NV/ 4,02 (t)
Aromaattinen H 6,61-7,23
Esimerkki 4 5 7-alfa-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7fenyyli7—17 beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni 480 mg esimerkissä 1 saatua tuotetta II (7-alfa) ts. 17-beta-asetoksi-7-alfa-/4-/$-(dimetyyliamino)etoksi]- 3 3 fenyyli7estr-4-en-3-oni), 5 cm metanolia, ja 1 cm 2M 10 kaliumin metanolista liuosta sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keskenään, saatua liuosta sekoitetaan 20 °C:ssa 3 tuntia ja 30 min., metanoli poistetaan tislaamalla alipaineessa, lisätään tähteeseen vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, metyleenikloridillä, pestään orgaaniset faasit 15 suolatulla vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (340 mg) silikageelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (9/1) ja saadaan 160 mg haluttua tuotetta.
20 320 mg näin saatua tuotetta puhdistetaan kromato- grafisesti 90 g:11a lichroprep. Si 60 (5-20 Um) eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (9/1) ja saadaan 180 mg haluttua puhdasta tuotetta.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:inä: 25 Me:n H asemassa 18 0,83 (s) H -N<^ :ssä 2,32 (s) H 2,71 (t)
M
30 H 'S 4,04 (t) H4 5,88 7'°6 (d) {r <-» 6,82 (d) 21 92589
Esimerkki 5 17-beta-asetoksi-7-beta-/4-/'2- (dimetyyliamino) etok-si7fenyyli7-estra-1/3/5(10)-trien-3-oli 2,4 g esimerkissä 1 saatua tuotetta I (7-beta), 100 5 cm3 asetonitriiliä, 3,7 g kuparikloridia, ja 500 mg litium bromidia sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keskenään, saatua liuosta sekoitetaan 75 °C:ssa 1 tunti ja 30 min., jäähdytetään 20 °C:seen, muutetaan emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, uutetaan kloroformilla, pestään ammonium-10 kloridin vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (2,55 g) si-likageelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (8/2) ja saadaan 800 mg haluttua tuotetta.
15 NMR Spektri (CDCl^) ppm:inä:
Me:n H asemassa 18 0,76 (s) OAc:n H 2,02 (s) H -N<^:ssä 2,32 (s)
/\/N
20 H 0 K. 2,71 (t)
/ M
H CT 4,03 (t)
Aromaattiset H:t 6,58-7,21
Esimerkki 6 25 7-beta-/4-^2-(dimetyyliamino)etoksi7fenyyli7-estra- « 1,3,5(10)-trien-3,17-beta-dioli 3 800 mg esimerkissä 5 saatua tuotetta, 8 cm metano- 3 lia, ja 2,5 cm 2M kaliumin metanolista liuosta sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keskenään, saatua liuosta se-30 koitetaan 20 °C:ssa 3 tuntia ja 30 min., metanoli poistetaan tislaamalla alipaineessa, muutetaan liuos happamaksi 2N suolahapon vesiliuoksella, muutetaan liuos emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kui-35 viin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (720 mg) silikageelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin 92589 22 ja trietyyliamiinin seoksella (8/2) ja saadaan 660 mg haluttua tuotetta.
/älfa7D = +25° (c = 1 %, kloroformi).
NMR Spektri (CDCl^) ppm:inä: 5 Me:n H asemassa 18 0,70 (s) H -NtC^:ssä 2,33 (s)
/N
H &K. 2,77 (t) 17 alfa H 3,62 (t)
10 / ,N
H O ^ 4,04 (t)
Aromaattiset H:t 6,50 - 7,22
Esimerkki 7 7-beta-/"4-/2- (dimetyyliamino) etoksi_7fenyyli7-17-be- 15 ta-hydroksi-estr-4-en-3-oni 480 mg esimerkissä 1 saatua tuotetta I (ts. 17-beta- asetoksi-7-beta-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/fenyyli/-estr- 3 3 4-en-3-oni), 5 cm etanolia, ja 1 cm 2M kaliumin metano-lista liuosta sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keske-20 nään, saatua liuosta sekoitetaan 20 °C:ssa 1 tunti ja 30 min., konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, lisätään tähteeseen vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, me-tyleenikloridillä, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puh-25 distetaan jäännös (410 mg) silikageelikromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (9/1) ja saadaan 215 mg karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 3 1 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia, pannaan liuokseen kideydin, jäähdytetään 0 °C:seen, eristetään siivilöimällä 30 muodostunut saostuma, pestään se, kuivataan ja saadaan 160 mg haluttua tuotetta, Sp. = 149 °C.
Uudelleenkiteytys analyysiä varten: Liuotetaan 3 265 mg (kaksi erää) 4 cm :iin etyyliasetaattia refluksoi-malla, suodatetaan, konsentroidaan juuri kiteytymisen al-35 kuun, jäähdytetään 0 °C:een, erotetaan muodostunut sakka linkoamalla, pestään se jäisellä etyyliasetaatilla, kuivataan ja saadaan 215 mg haluttua tuotetta, Sp. = 149 °C.
23 92569 NMR Spektri (CDCl^) ppm:inä:
Me:n H asemassa 18 0,77 (s) H -NC^:ssä 2,36 (s)
ν' /K
5 H Ci" 2,74 (t) H 4,07 (t) 4H 5,81 ’· 7,07 (d) 6,84(d) 1 5 Esimerkki 8 7-alfa -/"4- (dimetyyliamino) fenyyli7-1 7-beta-hydrok-si-estr-4-en-3-oni ja 7-beta-/4-(dimetyyliamino)fe-nyyli7—17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni 1. Magnesian valmistus: 20 2,1 g magnesium lastuja sekoitetaan inerteissä olo suhteissa 5 cm·*:iin tetrahydrofuraanin anhydridiä, lisä-tään 18 g 4-bromidimetyylianiliinia 90 cm :ssä tetrahydro-furaania 35 °C:ssa noin 45 min. aikana, jonka jälkeen liuosta sekoitetaan vielä tunnin ajan 20 °C:ssa.
25 Jodometrisesti mitattu pitoisuus on 0,65 N.
* 2. Lisäys 1-6:
Edellä saatu magnesialiuos jäähdytetään -40 °C:een, jonka jälkeen siihen lisätään noin 20 min. aikana liuosta, jossa on 25 g kuparijodidia, 3a 11,7 g litiumbro-3 30 midia 100 cm :ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan 15 min. ajan, lisätään -50 °C:ssa noin 15 min. aikana saatuun * paksuun liuokseen 17 cm* booritrifluoridieetteriä, sekoitetaan 15 min. ajan, lisätään noin 5 min. aikana 8 g 17 beta-hydroksi-estra-4,6-dien-3-oni^ sp. = 187 °C, 80 Λ 35 cm :SSä tetrahydrofuraania, sekoitetaan saatua liuosta -50 °C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen annetaan sen seisoa 16 3 24 92589 tuntia, kaadetaan reaktioseos 50 cm :iin suolahappoa, sekoitetaan 20 min. 20 °C:ssa, muutetaan emäksiseksi 80 3 cm :llä ammoniakkia, sekoitetaan, dekantoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, 5 kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipainees sa, puhdistetaan jäännös (13 g) silikageelikromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (1/1), saadaan 7,85 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä eluoimalla asetonitrii-10 Iin ja veden seoksella (6/4) ja saadaan 3,38 g 7-alfa/4-(dimetyyliamino)fenyyli/-17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-onia, Sp. = 190 °C (I) ja 1,9 g 7-beta-(4-dimetyyliamino)fenyyli-17-beta-estr-4-en-3-onia (II) 15 Liuotetaan 830 mg yhdistettä (I) 4 cm-5: iin mety- 3 leenikloridia, lisätään 8 cm isopropyylieetteriä, konsentroidaan juuri kiteytymisen alkuun, jäähdytetään 0 o— C:-seen, erotetaan muodostuneet kiteet linkoamalla, pestään ne isopropyylieetterillä, kuivataan ja saadaan 715 g 20 haluttua, puhdasta yhdistettä I, Sp. = 202 °C.
Yhdisteen (I) (7-alfa) vakiot.
NMR Spektri (CDC13) ppm:nä: H Me:ssä asemassa 18 0,83 (s) ^^ch3 25 H N<^ 2,92 ^-ch3 4 H 2,92
Aromaattiset H:t ·Γβ,66 (d) L7,06 (d) 30 Yhdisteen (II) (7-beta) vakiot.
NMR Spektri (CDClj) ppm:nä: H Me:ssä asemassa 18 0,77 (s) ^CH3 H 2,93 (s) 35 ^CH3 17 alfa H 3,53 „ 92589 4 H 5,82
Aromaattiset H:t f 6,7 2 (d) 17,15 (d)
Esimerkki 9 5 7-alfa-/H-(dimetyyliamino)fenyyli7~17-beta-/dime- tyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi/-estr-4-en- 3-oni 1,36 g esimerkissä 8 saatua 7-alfa-/3-(dimetyyliamino) fenyyli/-1 7-beta-hydroksi-estr-4-en-3-onia liuotetaan 10 20 °C:ssa 6 cm^:iin dimetyyliformamidia, lisätään 630 mg dimetyyli (1,1-dimetyylietyyli)kloorisilaania, 593 mg imidatsolia, sekoitetaan 45 °C:ssa 1 tunti ja 30 min., jäähdytetään, kaadetaan reaktioseos veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan, kon-15 sentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (2,15 g) silikageelikromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (7/3) ja saadaan 1,54 g haluttua tuotetta.
NMR Spektri (CDCl^) ppmrinä: 20 Si Me2:n H 0,055 (s)
Metyleenin H asemassa 18 0,89 (s) tBu:n H 0,96 (s) ✓ Me H 3,03 (s) 25 ^^Me 17 alfa H 3,5 4 H 5,97
Aromaattiset H:t f 6,72 (d) ,7,12 (d) 30 Esimerkki 10 7— alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyyli/—17-beta-/dime-‘ tyyli Π/1“dimetyylietyyli)silyylioksi7~estra- 1,3,5(10)-trien-3-oli 1. Silyloidun enolieetterin valmistus 3 3 35 0,42 cm di-isopropyyliamiinia ja 8 cmJ tetrahydro- furaania sekoitetaan inertissä olosuhteissa, lisätään i 26 92589 O °C:ssa noin 10 min. aikana 1,85 cm3 liuosta, joka on 1,65 N n-butyylilitiumin suhteen heksaanissa, sekoitetaan 30 min., lisätään -60 °C noin 5 min. aikana 394 mg 7-alfa-£&-(dimetyyliamino)fenyyli7—17—beta-^äimetyyli(1,1- 3 5 dimetyylietyyli) silyylioksij7-estra-4-en-3-onia 4 cm :ssa 3 tetrahydrofuraania, sekoitetaan 1 tunti, lisätään 0,63 cm trimetyylisilvylikloridia, annetaan lämpötilan kohota 20 °C;een ja saadaan liuos.
2. Aromatisointi 10 Esimerkissä 9 saatuun silyloituun enolieetteri- liuokseen lisätään 340 mg 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentso-kinonia, 0,5 cm3 vettä, sekoitetaan 20 tuntia 20 °C:ssa, suodatetaan, kaadetaan suodos NaOHriin, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan, kon-15 sentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (840 mg) silikageelikromatografiällä eluoimal-la tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) ja saadaan 116 mg haluttua tuotetta Sp. = 214 °C.
IR Spektri (Kloroformi) cm ^:nä: 20 Fenolin OH 3, 599 cm-ppm1
Aromaattinen 1 613, 1 582, 1 556, 1 521, 1 501 NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä:
Si Me2:n H 0,017 (s) H Me:ssä asemassa 18 0,77 (s) 25 tBu:n H 0,88 (s) : NMe2:n H 2,9 (s)
Aromaattiset H:t 6,56-7,28
Esimerkki 11 7-alfa-/”4- (dimetyyliamino) fenyyli7-estra-1 ,3,5(10)-30 trien-3,17-beta-dioli 420 mg esimerkissä 10 saatua 7-alfa-/^-(dimetyyliamino) fenyyli7-17-beta^Simetyyli(1,1-dimetyylietyyli)si-lyylioksi7-estra-1,3,5(10)-trien-3-olia lisätään 8 cmJ:iin
O
etanolia, lisätään 2 cmJ 40-% fluonvetyhapon vesiliuosta, 35 sekoitetaan 20 °C:ssa 4 tuntia ja 30 min., muutetaan emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, 92589 27 pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, liuotetaan jäännös (340 mg, Sp. = 262 °C) 20 cm"*:iin etyyliasetaattia ref-luksoimalla, suodatetaan, konsentroidaan kiteytymispistee-5 seen, jäähdytetään 0 °C:seen, sekoitetaan, eristetään muo dostunut saostuma, pestään se ja kuivataan etyyliasetaatilla ja saadaan 280 mg haluttua tuotetta Sp = 262 °C.
NMR Spektri (CDCl^) + DMSO ppmiinä:
Me:n H asemassa 18 0,78 (s) 10 N Me2:n H 2,87 (s)
Bentseenirenkaan H -Γβ ,53 (d) 1.6,91 (d) H1 7,13 (d) H2 ja H4 6,58 - 6,73 15 Liikkuva 1H 8,11
Esimerkki 12 17-beta-hydroksi-7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estr-4-en-3-oni ja 17-beta-hydroksi-7-beta-(4-metoksifenyy-li)—estr-4-en-3-oni
O
20 50 cm :iin 0,8 M 4-bromianisolimagnesian tetrahyd- rofuraaniliuosta lisätään -40 °C:ssa 12,5 g kuparijodidia, 3 5,5 g litiumbromidin anhydridiä 50 cm :ssä tetrahydrofu- raania, sekoitetaan 15 min. -40 °C:ssa, lisätään -50 °C:ssa 3 . .
noin 10 min. aikana 8,5 cm booritrifluorieteraattia, se-25 koitetaan -50 °C:ssa 15 min. ajan, lisätään 4 g 17 beta-* hydroksi-estra-4^-dien-S-onia, sp. = 187 50 cm3:ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan saatua suspensiota -50 °C:ssa 3 tuntia, lisätään 25 cm3 suolahappoa ja sallitaan lämpötilan kohota vallitsevaan lämpötilaan; lisätään etyy-30 liasetaattia, sekoitetaan, dekantoidaan, pestään vedellä, jossa· on ammoniakkia, jonka jälkeen suolatulla vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan saatu jäännös (6,7 g) silikageelikromato-grafiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 35 seoksella (1/1), saadaan 4,8 g karkeaa tuotetta, joka liuo- 3 tetaan 10 cm :iin etyyliasetaattia, eristetään saostuma, 2β 92589 pestään etyyliasetaatilla, kuivataan ja saadaan 2,43 g 17 beta-hydroksi-7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estr-4-en-3-onia. Sp. = 260 °C (yhdiste I).
Emäliuokset kuivattiin tislaamalla alipaineessa 5 ja saatiin 2,29 g 17-beta-hydroksi-7-beta-(4-metok- sifenyyli)—estr-4-en-3-onia (yhdiste II).
Yhdisteen I (7-alfa) vakiot.
NMR Spektri (CDC13) ppm:nä: 18 Me:n H 0,83 (s) 10 17 alfa H 3,48 (t) OMe:n H 3,78 (s) 4 H 5,86
Aromaattiset H:t f6,76 (d) 7,06 (d) 15 Yhdisteen II (7-beta) vakiot.
NMR Spektri (CDCl^) ppmrnä: 18 Me:n H 0,77 (s) 17 alfa H 3,50 (t) OMe:n H 3,7 8 (s) 20 4 H 5,79
Aromaattiset H:t -(6,79 (d) (7,06 (d)
Esimerkki 13 1 7-beta-/dimetyyli (1,1 -dimetyylietyyli) silyylioksiJ7-25 7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estr-4-en-3-oni) 2,3 g esimerkissä 12 saatua 17-beta-hydroksi-7-al-fa-(4-metoksifenyyli)—estr-4-en-3-onia (yhdiste I) sekoi- 3 tetaan inerteissä olosuhteissa 12 cm :iin dimetyyliforma-midia, lisätään 1,09 g dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)-30 kloorisilaania, 1,03 g imidatsolia, sekoitetaan 40 °C:ssa 3 tuntia ja 15 min. (liukeneminen), muutetaan lämpötila 20 °C:een, kaadetaan reaktioseos veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, 35 puhdistetaan jäännös (3,84 g) silikageelikromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin (1/1) seoksella, ja saadaan 2,72 g haluttua tuotetta.
92589 29 NMR Spektri (CDCl^) ppmrnä:
SiMe2:n H 0,05 (s) 18 Me:n H 0,78 (s) tBu:n H 0,85 (s) 5 17 alfa H 3,39 OMe:n H 3,77 (s) 4 H 5,84
Aromaattiset H:t ·6,76 (d) 7,06 (d) 10 Esimerkki 14 17-beta-/dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi7— 7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estra-1,3,5(10)-trien-3- oli 1. Silyloidun enolieetterin valmistus: 3 3 15 0,35 cm di-isopropyyliamiinia 3a 7 cm tetrahydro- furaania sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keskenään, seokseen lisätään -5 °C:ssa noin 5 min. aikana 1,7 crn n-butyylilitiumin 1,65 N liuosta heksaanissa, sekoitetaan 30 min. ajan -5 °C:ssa, lisätään -60 °C:ssa noin 10 min.
20 aikana 530 mg esimerkissä 13 saatua 17-beta-/dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi7—7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estr-4-en-3-onia 4 emeissä tetrahydrofuraania, sekoitetaan -65 °C:ssa 1 tunti ja 30 min., lisätään 0,7 cm^ trimetyyli-silyylikloridia, annetaan lämpötilan asettua 20 °C:een, 25 sekoitetaan 1 tunti 20 °C:ssa.
2. Dehydrogenaatio:
Edellä saatuun reaktioseokseen lisätään 366 mg 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinonia, ja 0,7 cm vettä, sekoitetaan 16 tuntia 20 °C:ssa, kaadetaan reaktioseos 2N 30 NaOH-liuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (800 mg) silika-geelikromatografiällä eluoimalla tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) ja saadaan 293 mg haluttua tuotet-35 ta.
92589 30 NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä:
SiMe2:n H 0,017 (s) 18 Me:n H 0,79 (s) tBu:n H 0,91 (s) 5 17 alfa H 3,50 OMe:n H 3,78 (s)
Aromaattiset H:t 6,7-7,27
Esimerkki 15 7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estra-1,3,5(10)-trien-10 3,17-beta-dioli 646 mg esimerkissä 14 saatua 17-be ta-</5ime tyyli (1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi7-7-alfa-(4-metoksifenyyli)-estra-1,3,5(10)-trien-3-olia liuotetaan 20 °C:ssa, iner- 3 teissä olosuhteissa 50 cm :iin asetonitriiliä, lisätään 3 15 5 cm 40-% fluorivetyhapon vesiliuosta, jonka jälkeen muo- dostuu kumia, joka liuotetaan lisäämällä 40 cm asetonitriiliä, jätetään 20 °C:seen 16 tunnin ajaksi, konsentroidaan tislaamalla alipaineessa, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään nat-20 riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (1,02 g) silikageelikromatografiällä eluoimalla syklohek-saanin ja etyyliasetaatin seoksella (1/1) ja saadaan 370 mg haluttua tuotetta. Sp. = 190 °c, jonka jälkeen 227 °C. 25 Kiteyttäminen analysointia varten: ' 370 mg edellä saatua yhdistettä liuotetaan 12 cm^:iin etyyliasetaattia refluksoimalla, suodatetaan, konsentroidaan juuri kiteytymispisteeseen, jäähdytetään 0 °C:een, sekoitetaan, erotetaan muodostunut saostuma, 30 pestään se etyyliasetaatilla, kuivataan ja saadaan 300 mg haluttua, puhdasta tuotetta. Sp. = 190 °C, jonka jälkeen 228 °C.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä: 18 Me:n H 0,8 (s) 35 OMe:n H 3,74 (s)
Liikkuva H 4,71 92589 31
Aromaattiset H:t 6,61-7,22
Esimerkki 16 17-beta-hydroksi-7-alfa-/4-(metyylitio)fenyyli7~ estr-4-en-3-oni ja 17-beta-/4-(metyylitio)fenyyli7-5 estr-4-en-3-oni 1. Magnesian valmistus 2 g magnesiumlastuja sekoitetaan inerteissä olosuhteissa 20 °C:ssa 2 cm :iin tetrahydrofuraania, ja seokseen lisätään noin 1 tunnin dibromimetaanikäsittelyn 10 jälkeen 15 g 4-bromitioanisolia 45 cm :ssä tetrahydrofu-raania, jonka aikana lämpötila pysyy 50 °C:ssa, liuosta sekoitetaan vielä 1 tunti 50 °C:ssa, jonka jälkeen sen pitoisuus määritetään jodometrisesti. Magnesian pitoisuus on 1,1 M.
15 2. Lisäys 1-6: 3 50 cm :iin edellä saatua 1,1 M magnesialiuosta lisätään inerteissä olosuhteissa 15 g kuparijodidia, 7 g li- 3 tiumbromidia 40 cm :ssä tetrahydrofuraania, ja liuosta sekoitetaan 15 min., jonka jälkeen siihen lisätään -50 20 °C:ssa noin 5 min. aikana 10 cm^ booritrifluoridieteraat-tia, sekoitetaan 15 min. -50 °C:ssa, lisätään noin 15 min. aikana 4,9 g 17-beta-hydroksi-estra-4,6-dien-3-onia, sp. = 187 °C, 50 emeissä tetrahydrofuraania, sekoitetaan saatua liuosta tunnin ajan, kaadetaan reaktioseos ammoniumklori-25 din ja jään seokseen, sekoitetaan, lisätään 5M ammoniakin ’ vesiliuosta, dekantoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (14,5 g) silikageelikromatografiällä, 30 typpipaineessa, eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (1/1) ja saadaan 2,89 g epimeerien seosta Sp. = 220 °C.
Kiteytys: 3 2,89 edellä saatua yhdistettä liuotetaan 35 cm :iin
O
35 metyleenikloridiin kiehuttamalla, lisätään 35 cmJ isopro-pyylieetteriä, konsentroidaan juuri kiteytymispisteeseen, 92589 32 jäähdytetään O °C:seen, sekoitetaan, erotetaan muodostunut saostuma, pestään se isopropyylieetterillä, kuivataan ja saadaan 1,65 g 17-betahydroksi-7-alfa-/4-(metyylitio)fe-nyyli_7-estr-4-en-3-onia (yhdiste I).
3 5 400 mg yhdistettä I liuotetaan 20 cm :iin kiehuvaa metanolia, suodatetaan, konsentroidaan juuri kiteytymisen alkuun, jäähdytetään jäillä, eristetään muodostunut saostuma, pestään, ja kuivataan saostuma, ja saadaan 330 mg tuotetta, sp. = 244 °C.
10 Yhdisteen I vakiot.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä: H Meissä asemassa 18 0,82 (s) H SCH3:ssa 2,45 (s) 17 alfa H 3,49 (t) 15 H 4 5,87
Aromaattiset Hit 7,0-7,2
Yhdisteen I kiteytyksen emäliuokset kuivataan, ja saadaan 1,24 g yhdistettä II, joka sisältää 3/4 isomeeriä 7-beta, ts. 17—beta-hydroksi-7-beta-/4-(metyylitio)fenyy-20 li/-estr-4-en-3-onia.
Yhdisteen II vakiot.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä:
Me:n H asemassa 18 0,77 (s) SCH3:n H 2,47 (s) 25 17 alfa H 3,51 (s) : H 4 5,80
Aromaattiset H:t 7,0-7,2
Esimerkki 17 17-beta-/äimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi7~ 30 7-alfa-/4-(metyylitio)fenyyli7~estr-4-en 3-oni 0,9 g esimerkissä 16 saatua 17-beta-hydroksi-7-alfa-(metyylitio)fenyyli7-estr-4-en 3-onia, 500 mg dimetyyli-(1,1-dimetyylietyyli)kloorisilaania, 476 mg imidatsolia 3 ja 5 cm dimetyyliformamidia sekoitetaan inerteissä olo-35 suhteissa. Suspensiota sekoitetaan 50 °C:ssa 1 tunti ja 25 min, jonka aikana todetaan nopea liukeneminen, muute- 92589 33 taan lämpötila 20 °C:seen, kaadetaan reaktioseos veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (1,39 g) silikagee-5 likromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyli asetaatin (7/3) seoksella, ja saadaan 916 mg haluttua tuotetta.
NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä:
SiMe2:n H 0,05 (s) 10 18 Me:n H 0,79 (s) tBu:n H 0,84 (s) SMe:n H 2,51 (s) 4 H 5,86
Aromaattiset H:t 7,08 15 Esimerkki 18 17-beta-/dimetyyli (1,1 -dimetyylietyyli) silyylioksi_7- 7-alfa-/*4- (metyylitio) fenyyli^-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-oli 3 3 0,49 cm di-isopropyyliamiinia ja 10 cm tetrahydro- 20 furaania sekoitetaan inerteissä olosuhteissa keskenään, seokseen lisätään 0 °C:ssa noin 5 min. aikana 2,2 cm'* 1,65 N n-butyyli litiumin heksaaniliuosta, sekoitetaan 30 min. ajan, lisätään -70 °C:ssa noin 20 min. aikana 890 mg esimerkissä 17 saatua 17-beta-/dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli) 25 silyylioksi7-7-alfa-Z4-(metyylitio)fenyyli7-estr-4-en-3- • 2 onia 6 cm :ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan 30 min.
3 ajan, lisätään 1,05 cm trimetyylisilyylikloridia, annetaan lämpötilan kohota 20 °C:seen, lisätään 600 mg 2,3-di- 3 kloori-5,6-disyano-bentsokinonia, 1 cm vettä, annetaan 30 seisoa 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, kaadetaan reaktioseos 3 50 cm :iin 2N NaOH vesiliuosta, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin tislaamalla alipaineessa, puhdistetaan jäännös (1,3 g) silikageelikromatografiällä 35 eluoimalla tolueenin ja etyyliasetaatin (95/5) seoksella, ja saadaan 187 mg haluttua tuotetta.
— 1 34 92589 IR Spektri (kloroformi) cm :nä OH 3610
Esimerkki 19 7-alfa-/~4- (metyylitio) fenyyliy^— estra-1 ,3,5(10)-5 trien-3,17—beta-dioli 185 mg esimerkissä 18 saatua 17-beta-/dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyylioksi7-7-alfa-/4-(metyylitio)fenyy- 3 li/—estra-1,3,5(10)-trien-3-olia liuotetaan 6 cm :iin etanolia, lisätään 0,9 cm3 40-% fluorivetyhappoa, sekoi-10 tetaan 3 tuntia 20 °C:ssa, huomioidaan saostuman ilmestyminen, jätetään 16 tunniksi seisomaan, kaadetaan reak-tioseos natriubikarbonaatin vesiliuokseen, sekoitetaan, eristetään muodostunut saostuma, pestään se vedellä, kuivataan, ja saadaan 260 mg karkeaa tuotetta, johon li-15 sätään 10 cm3 kiehuvaa etyyliasetaattia, poistetaan liukenematon jäännös suodattamalla, konsentroidaan suodos pieneen tilavuuteen, lisätään kiteytymisvdin, jäähdytetään 0 °C:seen, sekoitetaan 1 tunti 0 °:ssa, eristetään muodostunut saostuma, pestään se, ja kuivataan, jon-20 ka jälkeen saadaan 94 mg haluttua tuotetta, Sp. = 186 °C. NMR Spektri (CDCl^) ppm:nä: 18 He:n H 0,80 (s) SMen: H 2,42 (s) 17 alfa H 3,56 25 OH:n H 4,85
Aromaattiset H:t 6,63-7,16
Esimerkki 20 (dimetyyliamino) fenyyli/-1 7-beta-hydrok-si-19-nor-17-alfa-pregn-4-en-20-yn-3-oni 30 Vaihe A: (1,2-etaanidiyyli)-7-alfa-fa-(dimetyyliamino)fenyy-li/-17-beta-hydroksi-estr-5(10)-en-3-onin syklinen ase-taali ja 3,3- (1 ,2-etaanidiyylj)-7-alfa-/4-(dimetyyliamino) -fenyyli7-17-beta-hydroksi-estr-5-en-3-onin syklinen ase-?5 taali.
Liuosta, jossa on 4 g esimerkin 8 mukaisesti val- 3- 3 . mistettua yhdistettä 16 cm :ssä etyleenialykolia ja 8 cm 92589 35 etyyliortoformiaattia sekä 4 g paratolueenisulfonihapon dihydraattia,kuumennetaan 75/80 °C:ssa inerteissä olosuhteissa 2 tuntia ja 15 min. Lämpötilan annetaan asettua vallitsevaan lämpötilaan, liuos muutetaan emäksiseksi nat-5 riumbikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa ja saadaan 7,49 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluaatti: pet-roolieetteri (kp. 40 - 70 °C) - etyyliasetaatti 1-1) 10 ja saadaan 3,07 g haluttua yhdistettä delta 5(10) ja 0,470 g haluttua yhdistettä delta 5, sp. = 220 °C.
Vaihe B: 3,3-(1,2-etaanidiyyli)-7-alfa-/4-(dimetyyliamino)-fenyyli7-estr-5-(10)-en-3,17-dionin syklinen asetaali ja 15 3,3-(1,2-etaanidiyyli) -7-ai f a-/4- (dimetyyliamino) fenyylij7- estr-5-en-3,17-dionin syklinen asetaali.
Liuosta, jossa on 2,63 g vaiheen A mukaista seosta 3 50 cm :ssä tolueenia 3a 1,2 g alumiiniisopropylaattia, kuumennetaan refluksoimalla inerteissä olosuhteissa, jon- 3 20 ka jälkeen lisätään tipoittain 3 tunnin aikana 4 cm syk- 3 loheksaania 20 cm :ssä tolueenia. Lämpötilan annetaan asettua vallitsevaan lämpötilaan, pestään suolatulla vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 4,76 g karkeaa tuotetta, 25_ joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluaatti: petroolieetteri (kp. 40 - 70 °c) - etyyliasetaatti - tri-etyyliamiini 60-50-0,1), ja saadaan 2,05 g haluttua yhdistettä delta 5(10), sp. = 208 °C ja 0,14 g haluttua yhdistettä delta 5, sp. =210 °C.
30 Yhdiste delta 5(10): Analyysi C28H37N03: 435,61 Laskettu: C% 77,20 H% 8,56 N% 3,22 Saatu: 77,3 8,7 2,9
Vaihe C: (1,2-etaanidiyyli)-7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyy-35 li7“17-beta-hydroksi-19-nor-17-alfa-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-onin syklinen asetaali.
• 3 36 92589
Liuosta, jossa on 17 cm kaliumtert.butylaattia 0,955 N liuoksena tetrahydrofuraanissa, 3,4 cm^ heksame- 3 tyylifosfotriamidia ja 17 cm tetrahydrofuraania, joka on jäähdytetty +4 °C:een, kuplitetaan tunnin ajan asetylee-5 nillä. Liuokseen lisätään 1,15 g edellisessä vaiheessa valmistettua öelta-5110)-yhdistettä 20 cm : ssä tetrahydro-furaania. Lämpötilan annetaan asettua vallitsevaan lämpötilaan, jonka jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia, se kaadetaan ammoniumkloridi-liuokseen, uutetaan etyyliase-10 taatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa 50 °C:ssa. Saadaan 3,1 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromato-grafiällä (eluentti: tolueeni-etyyliasetaatti-trietyyli-amiini 80-20-0,1), ja saadaan 1,35 g haluttua tuotetta.
15 IR Spektri (CHCl3) OH : 3 610 cm-1 -C=CH : 3 306 cm"1
Aromaattinen: 1 614-1 556 - 1 520 cm ^
Vaihe D: 20 7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyyli7-17-beta-hydroksi- 19-nor-17-alfa-pregn-4-en-20-yn-3-oni.
Liuosta, jossa on 1,3 g vaiheessa C saatua yhdistet-3 3 tä 13 cm :ssä metanolia ja 2,6 cm 2N suolahappoa, kuumennetaan 35 - 40 °C:ssa 3 tuntia inerteissä olosuhteissa.
25 Metanoli poistetaan alipaineessa, liuos muutetaan emäksi-• · seksi natriubikarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja saatetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 1,17 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: petroli-30 eetteri (kp. 40 - 70 °C) - etyyliasetaatti 1 - 1) ja saadaan 0,81 g haluttua tuotetta. Sp. = 210 °C.
Analyysi: C28H35tI02: 417 Laskettu: C% 80,53 H% 8,45 N% 3,35 Saatu: 80,6 8,5 3,2 37 92589 IR Spektri (CHC1-) J -1 OH : 3 601 cm -1 -C=CH : 3 306 cm konjugoitu ketoni: 1 660 cm 1 -1 5 Aromaattinen : 1614-1556-1520 cm
Esimerkki 21 7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyyli7-17-beta-hydrok-si-17-alfa-(1-propynyyli)-estr-4-en-3-oni Vaihe A: 10 (1,2-etaanidiyyli)-7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyy- li/-17-beta-hydroksi-17-alfa-(1-propynyyli)-estr-5(10-en- 3-onin syklinen asetaali.
Toimitaan kuten esimerkin 20 vaiheessa C lähtemällä 0,875 g:sta esimerkin 20 vaiheen B mukaisesti valmistettua 15 yhdistettä, ja korvaamalla asetyleeni metyyliasetyleenil-lä. Puhdistamalla 1,5 g saatua, karkeaa tuotetta kromato-grafisesti saadaan haluttua tuotetta.
IR Spektri (CHC13) OH : 3 603 cm"1 20 -C=CH : 2 240 cm"1
Aromaattinen : 1 613 - 1 560 - 1 519 cm 1
Vaihe B: 7-alfa-/4- (dimetyyliamino) fenyyli_7-17-beta-hydrok- si-17-alfa-(1-propynyyli)-estr-4-en-3-oni.
25 Toimitaan kuten esimerkin 20 vaiheessa D lähtemäl- • ♦ lä 1,05 g:sta edellisessä vaiheessa A saatua tuotetta. Saadaan 0,94 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä (eluentti: petrolieetteri (kp.
40 - 70 °C) - etyyliasetaatti 4 - 6), jonka jälkeen liuo-30 tetaan saatu jäännös kiehuvaan metyleenikloridiin, lisätään 9 cm^ isopropyylieetteriä, konsentroidaan osittain, jäähdytetään jäillä, lingotaan, kuivataan 50 °C:ssa alipaineessa, ja saadaan 0,49 g haluttua tuotetta. Sp. = 217 °C.
• · 92589 38
Analyysi C2gH3^N02: 431,63 Laskettu: C% 80,70 H% 8,64 N% 3,24
Saatu: 80,6 8,9 3,1 IR Spektri (CHC13) 5 OH : 3 602 cm_1 -C=CH : 2 235 cm”1
Konjugoitu asetoni: 1 660 - 883 cm ^ -1
Aromaattinen : 1 613 - 1 522 cm
Esimerkki 22 1 0 7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyyli7-17—beta-hvdroksi- estr-4-en-3-oni ja 7-beta-/4-(dimetyyliamino)fenyy-li_7-1 7-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni Vaihe: 17-beta-/dimetyyli (1,1 -dimetyylietyyli) silyylioksi/— 15 estra-4,6-dien-3-oni.
74,55 g 17-beta-hydroksi-estra-4,6-dien-3-onia, 4,6 g imidatsolia ja 49 g tert.butyylidimetyylisilyyliklo- 3 ridia 210 cm :ssä dimetyyliformamidia sekoitetaan keskenään vallitsevassa lämpötilassa inerteissä olosuhteissa.
20 Liuosta kuumennetaan 50 °C:ssa 2 tuntia ja 15 min., jonka jälkeen lämpötilan annetaan vakiintua vallitsevaan lämpötilaan, liuos kaadetaan veteen, lingotaan, kuivataan alipaineessa 50 °C:ssa ja saadaan 110 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: 25 sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3) ja saadaan 92 g ha-* luttua tuotetta. Sp. = 110 °C.
Vaihe B: 7-/4- (dimetyyliamino) fenyyli7-1 7-beta-^7dimetyyli-(1,1 -dimetyylietyyli) silyylioksi_7-estr-4-en-3-oni.
3 30 500 cm 0,9 N 4-(dimetyyliamino)fenyylimagnesium- bromidin 0,9 N liuosta tetrahydrofuraanissa jäähdytetään 0°/+5 °C:seen inerteissä olosuhteissa, lisätään 9 g CuBr, Me~S, sekoitetaan 15 min., jäähdytetään -65 °C:seen, li- ^ 3 sätään 20 cm trimetyylisilyylikloridia, jonka jälkeen 35 40 min. aikana 38,7 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä 3 3 390 cm :ssä tetrahydrofuraania sekä 43 cm heksametyyli- 92589 39 fosfotriamidia. Liuosta sekoitetaan 45 min., lisätään 3 350 cm 2N suolahappoa, annetaan lämpötilan vakiintua vallitsevaan lämpötilaan, sekoitetaan 1 tunti 45 min., muu- 3 tetaan emäksiseksi 70 cm :llä väkevää ammoniakkia, dekan-5 toidaan, pestään suolatulla vedellä, uutetaan etyyliase taatilla, kuivataan, poistetaan liuottimet alipaineessa, ja saadaan 114 g karkeaa tuotetta, joka puhdistetaan si-likageelikromatografiällä (eluentti: petrolieetteri (kp.
40 - 70 °C) - etyyliasetaatti 8-2) ja saadaan 31 g ha-10 luttua tuotetta.
Vaihe C: 7-alfa-/4-(dimetyyliamino)fenyylij ~17-beta-hydrok-si-estr-4-en-3-oni ja 7-beta-/4-(dimetyyliamino) fenyyli_7-17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni.
15 31 g:aan vaiheessa B saatua tuotetta 300 emeissä metanolia lisätään 90 cm^ 2N suolahappoa, sekoitetaan 1 3 tunti vallitsevassa lämpötilassa, kaadetaan 300 cm :iin natriumbikarbonaatin vesiliuosta, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolatulla vedellä, kuivataan ja poiste-20 taan liuottimet alipaineessa. Saatu jäännös otetaan 20 cm :iin asetonitriiliä, lisätään kiteytymisydin, jäähdytetään jäillä, lingotaan ja kuivataan kiteet alipaineessa 50 °C:ssa. Saadaan 3,1 g haluttua tuotetta (isomeeri 7-alfa), joka on identtinen esimerkin 8 tuotteen kanssa.
25 Sp. = 200 °C.
* Emäliuoksista saatu 26,3 g tuote puhdistetaan si- likageelikromatografiällä (eluentti: petrolieetteri (kp.
40 - 70 °C) - etyyliasetaatti 4 - 6), jonka jälkeen saatu jäännös kiteytetään asetonitriilissä, ja saadaan 4,45 g 30 isomeeriä 7-alfa. 1,34 g:sta emäliuosten jäännöstä saadaan kromatografoinnin jälkeen (eluentti: asetonitriili -vesi 6-4) 170 mg isomeeriä 7-alfa, 160 mg isomeeriä 7-beta ja 450 mg isomeerien seosta.
Isomeerin 7 alfa analyysi: C26H35°2N: ^79,57 35 Laskettu: C% 79,35 H% 8,96 N% 3,56
Saatu: 79,2 9,2 3,5 92589 40
Farmakologinen tutkimus keksinnön mukaisille yhdisteille
Yhdisteiden anti-proliferatiivinen vaikutus tumo-raalisten rintasolujen MCF-7 lisääntymiseen.
5 Menetelmän kuvaus: a. Soluvlljely MCF-7-solulinjoja kasvatettiin SVF(1)-alustassa 37 °C:ssa, kosteassa ympäristössä 5-% C02-pitoisuudessa. Solut kerättiin trypsiini-käsittelyn avulla (trypsiini 10 0,05 %, EDTA 0,02 %), jonka jälkeen ne huuhdeltiin ke vyellä sentrifugoinnilla. Solususpensionäytteestä laskettiin solut Malassezin kammiossa.
b. Kasvututkimus SVF-alustaan uudelleen suspendoituja soluja jaet-15 tiin kuoppalevyille 30 000 solua/kuoppa (24 kuoppaa/- 2,5 cm2). 24 tuntia jakamisen jälkeen (pvä 0) lisättiin ravintoliuokseen tutkittavaa yhdistettä etanoliliuoksessa (etanolin lopullinen pitoisuus: 0,1 %), pitoisuutena 10~5 M, vertailukaivoille lisättiin sama määrä etanolia.
20 Ravintoliuos vaihdettiin joka 48. tunti. Kokeen lopussa (pvä 6) ravintoliuos imettiin pois ja solut kiinnitettiin 150 ui:11a metanolia ADN:n analysoimiseksi.
Tutkittavien yhdisteiden anti-proliferatiivinen vaikutus määritettiin niiden kykynä estää ADN:n lisäänty-25 mistä.
• · c. ADN:n analysointi ADN analysoitiin fluorometrisesti käyttämällä DABA:a (3,5 diaminobentsoehappoa) (2) 150 ui DABA:a lisättiin jokaiseen kaivoon; levyjä inkuboitiin tämän jäl-30 keen 45 min. 56 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 1,5 ml IN HC1. Fluoresenssi mitattiin fluorometrillä (kiihdyttävä aallonpituus: 400 nm, emissioaallonpituus: 500 nm).
ADN:n määrä per kalvo määritettiin suhteessa standardikuvaa jaan, joka oli saatu samoissa olosuhteissa va-35 sikan kateenkorvan vakiopitoisella ADN:llä. 1 92589 41
Tulokset:
Konsentraatlo nM:na, joka inhiboi 50 % MCF7 (Cl50) solujen kasvua, määritettiin edellä esitetyllä tavalla esimerkkien 3,4 ja 5 yhdisteille. Saatiin seuraavat tu-5 lokset:
Esimerkin 3 yhdiste: C150 - 0,1 nM
Esimerkin 4 yhdiste: C150 - 100 nM
Esimerkin 6 yhdiste: C150 = 10 nM
(1) Vasikan sikiöseerumia sisältävä alusta (SVF) 10 valmistettiin seuraavasti: MEM-alusta (minimal Essential Medium), johon lisättiin: ei-välttämättömiä aminohappoja (GIBCO), peni-strepto (penisilliini 100 U/ml, streptomysii-15 ni 0,1 mg/ml), fungitsoni 0,1 % insuliini (5 ng/ml) vasikan sikiöseerumia (4 % loppukonsentraatiosta) (2) Puzas ja Goodman, Analytical Biochemistry, 20 Voi. 86, ss. 50, 1978. 1 · >
Claims (10)
1. Menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-5 norsteroidien ja niiden happo- ja emäsadditiosuolojen valmistamiseksi, R 15 jossa rengas A tarkoittaa a) ryhmää ΓΤ 20. tai b) ryhmää ..25 foT jossa Re tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka 30 sisältää 1-6 hiiliatomia, R tarkoittaa metyyli- tai etyyliradikaalia, Rx tarkoittaa mahdollisesti asetyylillä, klooriasetyylillä 92589 43 tai trifluoriasetyylillä asyloitua tai suojattua hydrok-syyliradikaalia tai alkoksyyliradikaalia, R2 tarkoittaa vetyatomia tai alkynyyliradikaalia, joka sisältää korkeintaan 8 hiiliatomia ja joka voi olla substi-5 tuoitu halogeenilla, Ar on fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai erilaisella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi, alkyylitio; amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, jolloin dialkyyliamino voi 10 mahdollisesti olla oksidin muodossa; aminoalkyyli, dial-kyyliaminoalkyyli, dialkyyliaminoalkoksi, hydroksyyli, asetoksi, radikaali, jolla on kaava 0 II -0-C-(CH2)nC02H, jossa n on 2 - 5, asyyli, karboksi tai es-15 teröity karboksi, syano, trifluorimetyyli, fenyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste R ” nhK1 25 jossa R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ensin reagoimaan, mahdollisesti Lewis-hapon läsnäollessa, joko kaavan (III.) mukaisen yhdisteen kanssa
30 Ar-Mg-Hal (IHa) 44 92589 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, kuparisuolan läsnäollessa tai kaavan (IIIb) mukaisen yhdisteen kanssa
5 Ar2CuLi (IIIb) tai kaavan (IIIC) mukaisen yhdisteen kanssa Ar2CuCNLi2 (IIIC) 10 kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi mahdollisesti isomeerien 7-alfa ja 7-beta seoksena, jotka 20 haluttaessa erotetaan, ja eristetään kaavan (I) mukainen yhdiste (IA), jossa rengas A tarkoittaa ryhmää • t 25 joka haluttaessa käsitellään aromatisoivalla yhdisteellä kaavan (1B1) mukaisen yhdisteen saamiseksi 30 Ί l 35 92589 45 jossa Ar, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin yhdiste (IB1) vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa rengas A tarkoittaa ryhmää jossa Re tarkoittaa vetyatomia, ja eristetään kaavan (IB1) 10 mukainen yhdiste, joka käsitellään haluttaessa alkyloival-la reagenssilla kaavan (IB2) mukaisen yhdisteen saamiseksi Ar jossa Alk tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyyli-20 radikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, jolloin yhdiste (IB2) vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa rengas A tarkoittaa ryhmää : 25 JOT ReO'xS\x'^ jossa Re tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyylira-dikaalia, tai kaavan (Ic) mukainen yhdiste 30 35 rAx' » 46 92589 jossa R ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka vastaa kaavan (IA) mukaista yhdistettä, jossa Rj tarkoittaa hydroksyyliradikaalia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan 3-ketoryhmän blokkaavan yhdisteen kanssa, 5 esimerkiksi enolieetterin tai ketaalin kanssa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi R I / 0H
10 J. JL v | j | (IV) Ar 15 jossa K ja katkoviivat tarkoittavat suojattua ketoniryh-mää, edullisesti kaavojen (IVA) tai (IVB) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, R R OH r/r^" ' ΑΛΛ ,IVä1 UVB’ ; 25 joissa Alk tarkoittaa edullisesti alkyyliradikaalia ja katkoviivat tarkoittavat kaksoissidoksia asemissa 5(6) tai 5(10), kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapettavan yhdisteen kanssa kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi
30 R
35 Ar 47 92589 joka saatetaan reagoimaan joko organometallisen johdannaisen kanssa, joka on johdettu R2-radikaalista, joka tarkoittaa korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävää alkynyyliradikaa-lia, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, tai 5 ensin organometallisen johdannaisen kanssa, joka on johdettu kaavan -C=C-CH2OH mukaisesta yhdisteestä, jossa 0H-ryhmä on mahdollisesti suojattu, jonka jälkeen haluttaessa missä tahansa järjestyksessä suojaryhmän poistavan yhdisteen ja kokonaan tai osittain pelkistävän yhdisteen kansio sa, sekä renkaan muodostavan yhdisteen tai hapettimen kanssa, tai ensin yhdisteen kanssa, jonka kaava on Alk^N'— O
2 Il P-0-CH2-CH=CH2
15 Alk2N^^ vahvan emäksen läsnäollessa, vastaavasti kaavan (VIA) mukaisen yhdisteiden saamiseksi
20 R Yj ^ <VIA>
25 Ar jossa R'2 tarkoittaa samaa kuin R2, paitsi vetyä, ja K’ ja katkoviivat tarkoittavat mahdollisesti suojattua 3-keto-4-delta-ryhmää, kaavan (IVA) mukainen yhdiste saatetaan 30 haluttaessa reagoimaan suojaryhmän poistavan yhdisteen kanssa, silloin kun K’ tarkoittaa 3-keto-4-delta-ryhmän suojaryhmää, kaavan (ID) mukaisten yhdisteiden saamiseksi 35 92589 48 R .as!3' - jossa R"! ja R"'2 tarkoittavat samaa kuin Rx ja R2, lukuunottamatta merkitystä R2 - vety, 10 kaavan (ID) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaes sa, kun R"' tarkoittaa hydroksyyliradikaalia, reagoimaan suojaavan tai asyloivan yhdisteen kanssa vastaavan, kaavan (I'D) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 17-beta-OH-ryhmä on suojattu tai asyloitu, ja kaavojen (IA), (IB1), (IB2), 15 (IB) ja (I'D) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan emäksen tai hapon kanssa vastaavien suolojen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 20 7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]estra- 1,3,5(10)-trieeni-3,17-beta-dioli, 7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni, 7-beta-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]estra-; 25 1,3,5(10)-trieeni-3,17-beta-dioli, 7-beta-[4-(dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-17-beta-hydroksi-estr-4-en-3-oni, 7-alfa-[4-[2-(dimetyyliamino)fenyyli]estra-1,3,5 (10)-trieeni-3,17-beta-dioli, 30 7-alf a-(4-metoksi fenyyli) estra-1,3,5( 10 )-trieeni- 3,17-beta-dioli, 17-beta-hydroksi-7-alfa-[4-(metyylitio)fenyyli]-estr-4-en-3-oni, tai 7-alfa-[4-(metyylitio)fenyyli]estra-1,3,5(10)-tri-35 eeni-3,17-beta-dioli. 49 92589
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8702072 | 1987-02-18 | ||
| FR8702072A FR2610933B1 (fr) | 1987-02-18 | 1987-02-18 | Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880742A0 FI880742A0 (fi) | 1988-02-17 |
| FI880742A7 FI880742A7 (fi) | 1988-08-19 |
| FI92589B true FI92589B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92589C FI92589C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=9348042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880742A FI92589C (fi) | 1987-02-18 | 1988-02-17 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874754A (fi) |
| EP (1) | EP0280618B1 (fi) |
| JP (1) | JP2717792B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007868B1 (fi) |
| AT (1) | ATE81133T1 (fi) |
| AU (1) | AU610560B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313653C (fi) |
| DE (1) | DE3874909T2 (fi) |
| ES (1) | ES2043862T3 (fi) |
| FI (1) | FI92589C (fi) |
| FR (1) | FR2610933B1 (fi) |
| GR (1) | GR3006139T3 (fi) |
| MX (1) | MX174129B (fi) |
| PT (1) | PT86783B (fi) |
| ZA (1) | ZA881030B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1212835B (it) * | 1983-08-18 | 1989-11-30 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| US5686465A (en) * | 1988-10-31 | 1997-11-11 | Endorecherche Inc. | Sex steroid activity inhibitors |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| US5204337A (en) * | 1988-10-31 | 1993-04-20 | Endorecherche Inc. | Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| KR970700199A (ko) * | 1994-01-06 | 1997-01-08 | 에드워드 이. 데이비스 | 신규한 항남성호르몬제 및 이와 관련된 조성물 및 사용방법(novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use) |
| US6355630B1 (en) | 1997-10-23 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Estra-1,3,5(10)-triene-7α-thioethers |
| WO1999020646A1 (en) * | 1997-10-23 | 1999-04-29 | American Home Products Corporation | Estra-1,3,5(10)-triene-7alpha-thioethers |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| EP1490390A2 (en) * | 2002-03-22 | 2004-12-29 | Pharmacia Corporation | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| PL356465A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-05 | ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. | METHOD OF MANUFACTURE OF 17beta-HYDROXY-7alpha-METHYL-19-NOR-17alpha-PREGN-5(10)-ENE-20-YNE-3-ONE |
| WO2012058463A2 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Dignity Health | Trimegestone (tmg) for treatment of preterm birth |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2739974A (en) | 1953-04-06 | 1956-03-27 | Searle & Co | Process of preparing delta4,6-3-ketosteroids |
| US3099664A (en) | 1959-01-12 | 1963-07-30 | Syntex Corp | 7-cyano androstane compounds |
| US3673225A (en) * | 1970-01-16 | 1972-06-27 | Organon | New 7-alkyl-steroids |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3427795A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-02-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 17(alpha)-halogenvinyl-estran-derivate, ihre herstellung und verwendung in der medizin |
-
1987
- 1987-02-18 FR FR8702072A patent/FR2610933B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-02-15 ZA ZA881030A patent/ZA881030B/xx unknown
- 1988-02-17 US US07/157,417 patent/US4874754A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 FI FI880742A patent/FI92589C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 KR KR1019880001724A patent/KR960007868B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 AU AU11785/88A patent/AU610560B2/en not_active Ceased
- 1988-02-17 CA CA000559130A patent/CA1313653C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 MX MX010471A patent/MX174129B/es unknown
- 1988-02-18 PT PT86783A patent/PT86783B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 EP EP88400371A patent/EP0280618B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 AT AT88400371T patent/ATE81133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 JP JP63034136A patent/JP2717792B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 DE DE8888400371T patent/DE3874909T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 ES ES88400371T patent/ES2043862T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-04 GR GR920402132T patent/GR3006139T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3874909T2 (de) | 1993-05-13 |
| DE3874909D1 (de) | 1992-11-05 |
| EP0280618A1 (fr) | 1988-08-31 |
| ES2043862T3 (es) | 1994-01-01 |
| JPS63222198A (ja) | 1988-09-16 |
| KR960007868B1 (ko) | 1996-06-13 |
| MX174129B (es) | 1994-04-22 |
| PT86783B (pt) | 1992-05-29 |
| FR2610933B1 (fr) | 1989-06-09 |
| PT86783A (pt) | 1988-03-01 |
| FI880742A7 (fi) | 1988-08-19 |
| ATE81133T1 (de) | 1992-10-15 |
| CA1313653C (fr) | 1993-02-16 |
| ZA881030B (en) | 1989-04-26 |
| EP0280618B1 (fr) | 1992-09-30 |
| FI92589C (fi) | 1994-12-12 |
| FI880742A0 (fi) | 1988-02-17 |
| MX10471A (es) | 1993-09-01 |
| AU1178588A (en) | 1988-08-25 |
| KR880009987A (ko) | 1988-10-06 |
| JP2717792B2 (ja) | 1998-02-25 |
| AU610560B2 (en) | 1991-05-23 |
| FR2610933A1 (fr) | 1988-08-19 |
| US4874754A (en) | 1989-10-17 |
| GR3006139T3 (fi) | 1993-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92589B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 19-norsteroidien valmistamiseksi | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| KR100511815B1 (ko) | 플루오르화된 17α-알킬 사슬이 있는 항제스타겐성 스테로이드 | |
| KR960001529B1 (ko) | 11베타 위치에 알킨일기를 갖는 페닐기에 의해 치환된 19-노르 또는 19-노르 d-호모스테로이드 생성물의 제조방법 | |
| DK169077B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med aryl, aralkyl, arylthio, alkenyl eller alkynyl og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne | |
| FI95710B (fi) | 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi | |
| FI111844B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11beta-aryyli-4-estreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP7034093B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、特に、オベチコール酸の合成のための中間体 | |
| JP7034092B2 (ja) | 化学的中間体としてのステロイド６．７．β－エポキシド | |
| FI94349B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi | |
| CA2277924A1 (en) | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
| US5977096A (en) | Steroids with radical-attracting aromatic substituents, process for the production thereof and pharmaceutical compounds containing the said substances | |
| JP3065109B2 (ja) | １０位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP2760870B2 (ja) | １１β−フェニル−１４βＨ−ステロイド、その製法および該化合物を含有する抗ゲスターゲン作用剤 | |
| JP3202229B2 (ja) | ８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤 | |
| JP3466651B2 (ja) | １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| CA1310957C (en) | 10.beta.-ALKYNYLESTRENE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| JP2999258B2 (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| AU7511700A (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| HUT67311A (en) | 6,7-modified 11 beta-aryl-4-estrenes, pharmaceutical compositions containing them, process for their production and intermediate products | |
| HUT67262A (en) | D-homo(16-en)-11beta-aril-4 estenes, pharmaceutical compositons containing the sama and process for their production and new intermediate products | |
| CA2710486A1 (en) | 15,16-methylene-17-(1'-propenyl)-17,3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof and drug containing the derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |