DE3874909T2 - In stellung 7 substituierte 19-norsteroide, ihre herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und die zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents
In stellung 7 substituierte 19-norsteroide, ihre herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und die zusammensetzungen, die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue, in 7-Stellung substituierte 19-Norsteroide, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Die Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel (I)
- worin der Ring A eine der folgenden Strukturen besitzt
- (a) entweder bedeutet A die Gruppe
- (b) oder A bedeutet die Gruppe
- worin Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Acylrest bedeutet,
- R für einen Methyl- oder Ethylrest steht,
- R&sub1; eine Hydroxylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls geschützt oder mit einem Acylrest, ausgewählt unter den Acetyl-, Chloracetyl- oder Trifluoracetylresten, acyliert ist, oder R&sub1; einen Alkoxyrest bedeutet,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryloder Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen wiedergibt, wobei ein jeder dieser Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Resten:
- - Halogen,
- - Alkoxy,
- - Alkylthio,
- - Amino, Alkylamino, Dialkylamino, wobei ein jeder der Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt,
- - Aminoalkyl,
- - Dialkylaminoalkyl,
- - Dialkylaminoalkoxy,
- - Hydroxyl, Acetoxy, einem Rest der Formel
- O- -(CH&sub2;)nCO&sub2;H, worin n = 2 bis 5,
- - Acyl,
- - freies oder verestertes Carboxy,
- - Cyano,
- - Trifluormethyl,
- - Aryl oder Aralkyl,
- wobei die Aryl- und Aralkylreste, die R&sub2; wiedergeben kann, außerdem durch einen Alkylrest substituiert sein können, oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen Rest bilden, ausgewählt unter den Resten
- Ar für einen Arylrest mit 5 oder 6 carbocyclischen oder heterocyclischen Kettengliedern steht, ausgewählt unter den Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl(1,2,3 oder 1,2,4)- Tetrazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Piperidinylresten,
- wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind, ausgewählt unter den Resten
- - Halogen,
- - Alkyl,
- - Alkoxy,
- - Alkylthio,
- - Amino, Alkylamino, Dialkylamino, wobei ein jeder der Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt,
- - Aminoalkyl,
- - Dialkylaminoalkyl,
- - Dialkylaminoalkoxy,
- - Hydroxyl, Acetoxy, einem Rest der Formel
- O- -(CH&sub2;)nCO&sub2;H, worin n = 2 bis 5,
- - Acyl,
- - freies oder verestertes Carboxy,
- - Cyano,
- - Trifluormethyl,
- - Aryl oder Aralkyl,
- sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren und Basen.
- Unter Alkyl versteht man insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Methylpentyl- und 2,2-Dimethylpentylreste.
- Unter Alkenyl versteht man insbesondere die Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2-Methylallyl-, Isobutenyl- oder Butenylreste.
- Unter Alkinyl versteht man insbesondere die Ethinyl-, Propinyl-, Propargyl- oder Isobutinyl- oder Butinylreste.
- Unter Acyl versteht man insbesondere Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.
- Unter Alkoxy versteht man insbesondere die sich von den vorstehend erwähnten Alkylresten ableitenden Reste und vor allem die Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxyreste.
- In der allgemeinen Formel und im folgenden umfaßt der Ausdruck Aryl im allgemeinen die carbocyclischen oder heterocyclischen Reste.
- Unter den Resten mit 5 Kettengliedern versteht man insbesondere die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl(1,2,3 oder 1,2,4)-, Tetrazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolylreste.
- Unter den Resten mit 6 Kettengliedern versteht man insbesondere die Phenyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinylreste.
- Unter den bevorzugten Resten versteht man unter Aryl insbesondere die Phenyl-, Furyl-, Thienylreste,und unter Aralkyl versteht man insbesondere den Benzylrest, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls durch die vorstehend angegebenen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aminoalkyl- oder Dialkylaminoreste substituiert sind.
- Der auf die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylreste angewandte Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" umfaßt vorzugsweise die folgenden Reste:
- - Halogen: Fluor, Chlor, Brom, Jod,
- - Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl für die Aryl- und Aralkylreste,
- - Alkoxy, wie Methoxy, -Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy,
- - Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,
- - Amino, Alkylamino, wie Methylamino oder Ethylamino, Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, wobei ein jeder der Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt,
- - Aminoalkyl, wie Aminomethyl oder Aminoethyl,
- - Dialkylaminoalkyl, wie Dimethylaminomethyl oder Dimethylaminoethyl,
- - Dialkylaminoalkoxy, wie Dimethylaminoethoxy,
- - gegebenenfalls acyliertes Hydroxy, wie z.B. Acetoxy oder ein Rest der Formel -O- -(CH&sub2;)n CO&sub2;H, worin n = 2 bis 5 insbesondere,
- - Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl,
- - freies und verestertes Carboxy, wie Alkoxycarbonyl, z.B. Nethoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl,
- - Cyano,
- - Trifluormethyl,
- - gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl.
- Es versteht sich, daß der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" anzeigt, daß ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können.
- Umfaßt Re einen Substituenten, handelt es sich vorzugsweise um einen Amino- oder Dialkylaminosubstituenten, wie Dimethylamino.
- Der Ausdruck "gegebenenfalls geschütztes Hydroxy" bezeichnet klassische Schutzgruppen, wie die Acylgruppen, wie Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, die Tetrahydropyranyl-Gruppen, die Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl.
- Entsprechend der durch die Reste R&sub2; und Ar eingebrachten Bedeutungen der Substituenten können die Produkte der Formel (I) Salze mit Sauren oder Basen bilden. So können, wenn zumindest einer der Reste R&sub2; oder Ar eine in ein Salz überführbare Aminofunktion aufweist, die Produkte der Formel (I) mit Säuren Salze bilden. Es kann sich dann um Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, der Alkansulfonsäuren, wie der Nebhan- und Ethansulfonsäure, der Arylsulfonsäuren, wie der Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, und der Arylcarbonsäuren handeln.
- Im Gegensatz hierzu kann, wenn zumindest einer der Reste R&sub2; oder Ar eine Carboxyfunktion aufweist, sie durch einen Basenrest in ein Salz überführt sein. Man kann dann ein Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesiumoder Ammoniumsalz vorliegen haben. Unter den organischen Basen kann man Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin nennen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Produkte,der Formel (I), wie vorstehend definiert, worin der Ring A die Gruppe
- bedeutet, worin R'e für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der Formel (I), wie vorstehend definiert, worin Ar bedeutet:
- (a) entweder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter den Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy-, Hydroxyl-, Acyl-, freien, veresterten oder in ein Salz überführten Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Benzylresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- (b) oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt unter den Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridinyl-, Piperidinylresten.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der Formel (I), wie vorstehend definiert, worin R&sub1; einen gegebenenfalls geschützten oder acylierten Hydroxylrest bedeutet, R&sub2; für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht, wobei ein jeder dieser Reste gegebenenfalls durch einen Rest substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenen, den Hydroxyresten, der gegebenenfalls veresterten oder in ein Salz überführten Carboxygruppe oder Cyano.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte, deren Herstellung im experimentellen Teil beschrieben ist und insbesondere:
- 7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β- hydroxy-östr-4-en-3-on,
- 7β-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 7β-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β- hydroxy-östr-4-en-3-on,
- 7α-[4- (Dimethylamino)-phenyl]-östra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol,
- 7α-(4-Methoxyphenyl)-östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol,
- 17β-Hydroxy-7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östr-4-en- 3-on,
- 7α-[4-(Methylthio)-phenyl]-östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (II)
- worin R, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zunächst gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewissäure der Einwirkung
- - entweder eines Produkts der Formel(IIIa)
- Ar-Mg-Hal (IIIa)
- worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, in Anwesenheit eines Kuprosalzes
- - oder eines Produkts der Formel (IIIb)
- Ar&sub2;CuLi (IIIb)
- - oder eines Produkts der Formel (IIIc)
- Ar&sub2;CuCNLi&sub2; (IIIc)
- unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IA)
- gegebenenfalls in Form eines Gemisches der 7α- und 7β- Isomeren zu gelangen, welches man gewünschtenfalls trennt und das einem Produkt der Formel (I) entsprechende Produkt der Formel IA, worin der Ring A für die Gruppe
- steht, man gewünschtenfalls mit einem Aromatisierungsmittel behandelt, um zu einem Produkt der Formel (IB)&sub1;
- worin Ar, R, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und das einem Produkt der Formel I entspricht, worin der Ring A die Gruppe
- worin Re für ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, zu gelangen, und das Produkt der Formel (IB&sub1;) gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsreagens behandelt, um zu einein Produkt der Formel (IB&sub2;) .
- worin Alk für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das einem Produkt der Formel (I) entspricht, worin der Ring A die Gruppe
- in der Re einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, wiedergibt, zu gelangen, und man die Produkte der Formeln (IA), (IB&sub1;) oder(IB&sub2;) entsprechend der Bedeutung der Substituenten R&sub2; und Ar gegebenenfalls der Einwirkung einer Base oder einer Säure unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens bedeutet Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise Brom. Das Kuprosalz, welches man verwendet, ist das Chlorid, Bromid, Jodid oder Cyanid oder der Kuprobromid- Kuprodimethylsulfid-Komplex. Das Reaktionsmilieu kann hierauf einer starken Säure, wie Chlörwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure unterzogen werden.
- Das Kuprosalz seinerseits wird vorzugsweise in situ durch Umsetzung insbesondere von Cuprichlorid mit Lithiumbromid hergestellt. Die gegebenenfalls verwendete Lewissäure kann Bortrifluorid sein.
- Verwendet man eine Kupro-Lithium-Verbindung der Formel Ar&sub2;CuLi, wird diese ebenfalls bevorzugt in situ durch Umsetzung von Kuprojodid mit dem Produkt der Formel Ar-Li hergestellt, welches seinerseits aus dem Halogenid Ar-Hal hergestellt wurde.
- Das Produkt der Formel (IIIc) kann durch Umsetzung von Kuprocyanid mit dem Produkt der Formel Ar-Li hergestellt werden.
- Das Aromatisierungsmittel, welches man vorzugsweise für die Überführung der Produkte der Formel (IA) in ein Produkt der Formel (IB&sub1;) verwendet, kann unter den folgenden Reagentien ausgewählt werden:
- (a) Man behandelt zunächst das Produkt der Formel (IA) mit einem Halogenierungsmittel, danach mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, wie dem Reagens Kuprobromid, Lithiumbromid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril.
- (b) Man behandelt das Produkt der Formel (IA) mit einer starken Base, wie Butyllithium, man blockiert das gebildete Enolat der Lithiumverbindung mit einem Reagens, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, wonach man das so erhaltene Produkt mit einem Reagens, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, einer Dehydrierung unterzieht.
- Die Alkylierung der Produkte der Formel (IB&sub1;) zur Erzielung der Prodtuke der Formel (IB&sub2;) erfolgt auf übliche Weise. Man arbeitet beispielsweise mit Hilfe eines Alkylhalogenids oder eines Alkylsulfats. Vorzugsweise verwendet man Alkyljodid.
- Möchte man die beiden Isomeren der Formel (IA) trennen, arbeitet man unter üblichen Bedingungen unter Verwendung von Kristallisations- oder Chromatographietechniken.
- Die etwaige Bildung von Salzen mit Säuren oder Basen wird auch unter üblichen Bedingungen durchgeführt.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (IC)
- worin R und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und das einem Produkt der Formel (IA) entspricht, worin R&sub1; einen Hydroxylrest wiedergibt und R&sub2; für ein Wasserstoffatom steht, der Einwirkung eines Reagens zur Blockierung der 3-Ketofunktion, z.B. eines Enolethers oder eines Ketals, unterzieht, um ein Produkt der Formel (IV)
- worin K und die gestrichelten Linien eine geschützte Ketofunktion wiedergeben, vorzugsweise ein Produkt der Formeln (IVA) oder (IVB)
- zu erhalten, worin Alk vorzugsweise einen Alkylrest wiedergibt und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in 5(6)- oder 5(10)-Stellung bedeuten, das Produkt der Formel (IV) mit einem Oxidationsreagens behandelt, um zu einem Produkt der Formel (V)
- zu gelangen, mit dem man entweder ein organometallisches Derivat, das sich von einem Rest R&sub2; ableitet, der für einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein jeder dieser Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylreste gegebenenfalls substituiert ist, oder zunächst ein organometallisches Derivat, das sich von einem Reagens der Formel -C C-CH&sub2;OH ableitet, worin die Hydroxylfunktion gegebenenfalls geschützt ist, und danach in beliebiger Reihenfolge gewünschtenfalls mit einem Reagens zur Schutzgruppen-Abspaltung und mit einem Reagens für die vollständige oder teilweise Reduktion und hiernach mit einem Cyclisierungs- oder Oxidationsreagens oder zunächst mit einem Reagens der Formel
- in Gegenwart einer starken Base umsetzt, um zu den Produkten der Formel (VIA)
- worin R'&sub2; die Bedeutungen von R&sub2; mit Ausnahme der Bedeutung Wasserstoff besitzt und K' und die gestrichelten Linien eine 3-Keto-Δ4-funktion die gegebenenfalls geschüzt ist, wiedergeben, bzw. den Produkten der Formel (VIB)
- zu gelangen, worin R"&sub1; und R"&sub2; gemeinsam einen Rest
- wiedergeben, die Produkte der Formeln (VIA) und (VIB) gegebenenfalls einem Reagens zur Schutzgruppen-Abspaltung unterzieht, wenn K' eine Schutzgruppe für die 3-Keto-Δ4- funktion bedeutet, um zu den Produkten der Formel (ID)
- zu gelangen, worin R"'&sub1; und R"'&sub2; die vorstehend für R&sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung R&sub2; = Wasserstoff besitzen.
- Die Produkte der Formeln (ID), worin R"&sub1; = OH, können gegebenenfalls einem Reagens zum Schutz der Acylierung oder der Alkylierung der 17β-OH-Funktion unterzogen werden. Die Produkte der Formel (ID) sowie die entsprechenden Produkte (I'D), worin die 17β-OH-Funktion geschützt, acyliert oder alkyliert worden ist, bilden die Produkte der Formel (IA), die, wie vorstehend angegeben, behandelt werden können.
- Der Schutz der 3-Keto-Δ4-Funktion des Produkts der Formel (IC) erfolgt vorzugsweise in Form eines Enolethers durch Umsetzung insbesondere eines Alkylorthoformiats, wie Ethylorthoformiat, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
- Das Oxidationsmittel, welches man mit dem Produkt der Formel (IV) umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (V) zu gelangen, kann unter dem Jones-Reagens, dem Pyridiniumdichromat oder dem Pyridiniumchlorochromat aus gewählt werden. Man kann auch die Oppenauer-Oxidationsreaktion in Anwesenheit von Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat in Toluol unter Rückfluß verwenden.
- Die organometallische Verbindung, die man mit dem Produkt der Formel (V) umsetzt, ist vorzugsweise eine Magnesiumverbindung. Weist der einzuführende Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest eine reaktive Funktion auf, kann diese Funktion nach üblichen Methoden geschützt werden. Die Umsetzung wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit eines Cerhalogenids, wie CeCl&sub3;, wenn der Rest R&sub2; einen Arylrest darstellt.
- Das gleiche gilt für den Zusatz eines Reagens der Formel -C C-CH&sub2;OH, dessen Hydroxylfunktion vorzugsweise mit einem Reagens, wie dem Tetrahydropyranyl oder dem tert.-Butyl, geschützt wird.
- Das Reagens für die vollständige Reduktion, die zu dem Substituenten der Formel -(CH&sub2;)&sub3;-OH führt, ist Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle oder ein Rhodium-Katalysator, wie das Wilkinson-Reagens.
- Zur Erzielung einer partiellen Reduktion, die zu dem Substituenten der Formel -CH=CH-CH&sub2;OH führt, verwendet man Wasserstoff mit einem vergifteten Katalysator, wie Palladium-auf-Bariumsulfat, vergiftet mit Pyridin oder Triethylamin.
- Die Cyclisierungsreaktion, die zu den einen Substituenten
- oder in 17-Stellung aufweisenden Produkten führt, erfolgt in Anwesenheit von p-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin.
- Die Oxidationsreaktion, die in situ zur Cyclisierung und zur Erzielung von Produkten mit einem Substituenten
- in 17-Stellung führt, erfolgt mit Hilfe der vorstehend erwähnten Oxidationsmittel.
- Die Umsetzung von Allyl-tetraalkylphosphorodiamidat, vorzugsweise Allyl-tetramethylphosphorodiamidat, erfolgt nach der von Sturtz und Yaouanc in Synthesis 1980, S. 289, beschriebenen Methode. Die starke Base, in deren Gegenwart man arbeitet, ist vorzugsweise Butyllithium. Man kann auch in Anwesenheit von Diazabicyclooctan (DABCO) oder eines Kronenethers arbeiten.
- Die Produkte der Formeln (VIA) und (VIB) können entsprechend der Bedeutung von K' Produkte der Formel (I) sein. Wenn K' für K, d.h. eine geschützte 3-Keto-Δ-4-Gruppe, steht, kann die Abspaltung der Schutzgruppe nach üblichen Methoden, insbesondere in saurem Milieu, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure, erfolgen.
- Die Reaktionen zum Schutz, der Acylierung oder der Alkylierung der 17β-OH-Funktion erfolgen nach üblichen Methoden. Beispielsweise arbeitet man mit Hilfe eines Acylhalogenids, wie Acetylchlorid, oder eines gemischten oder symmetrischen Anhydrids, wie Essigsäureanhydrid.
- Die Produkte der Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen sind In pharmakologischer Hinsicht besonders interessante Produkte. Sie besitzen insbesondere anti-proliferative, anti-östrogene und/oder östrogene Eigenschaften.
- Diese Eigenschaften machen sie bei der Behandlung von hormonabhängigen Karzinomen, wie beispielsweise Mammakarzinomen und ihren Metastasen, verwendbar. Diese Eigenschaften machen auch die Produkte der Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen bei der Behandlung gutartiger Geschwüre der Brust verwendbar.
- Die östrogenen Eigenschaften, die die Produkte der Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen ebenfalls aufweisen können, machen sie auch bei der Behandlung Von Störungen verwendbar, die an eine Hypofollikulinie geknüpft sind, z.B. von Amenorrhoeen, Dysmenorrhoeen, wiederholten Abgängen, prämenstruellen Störungen, sowie bei der Behandlung der Menopause.
- Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen, d.h. bei den verwendeten Dosen nicht toxischen Säuren und Basen.
- Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie vorstehend definiert, worin R&sub1; einen gegebenenfalls geschützten oder acylierten Hydroxyrest bedeutet, R&sub2; für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht, wobei ein jeder dieser Reste gegebenenfalls durch einen Rest, ausgewählt unter den Halogenen, den Hydroxygruppen, der gegebenenfalls veresterten oder in ein Salz überführten Carboxygruppe oder Cyano, substituiert ist.
- Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte der Formel (I) und Insbesondere:
- 7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β- hydroxy-östr-4-en-3-on,
- 7β-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
- 7β-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β- hydroxy-östr-4-en-3-on,
- 7α-[4- (Dimethylamino)-phenyl]-östra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol,
- 7α-(4-Methoxyphenyl)-östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol,
- 17β-Hydroxy-7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östr-4-en- 3-on,
- 7α-[4-(Methylthio)-phenyl]-östra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol.
- Die geeignete Dosierung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg. Sie kann z.B. von 1 mg bis 1 g und vorzugsweise von 1 bis 100 mg/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung variieren.
- Die neuen Produkte der Formel (I) und deren Salze, wie vorstehend definiert, können verwendet werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die als Wirkstoff zumindest eines dieser Produkte enthalten.
- Die Produkte der Formel (I) und deren Salze werden über den Verdauungsweg, den parenteralen Weg oder den lokalen Weg eingesetzt. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Ovula, injizierbaren Präparaten, Pomaden, Cremes, Gelen verordnet werden, die nach den üblichen Methoden hergestellt werden.
- Der oder die Wirkstoffe können hierbei in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tieriscnen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein Produkt der Formel (I) enthalten.
- Die zu Beginn des Verfahrens zur Herstellung der Produkte der Formel (I) verwendeten Produkte der Formel (II) sind bekannt oder können nach Methoden hergestellt werden, wie die vorstehend für die Überführung der Produkte der Formel (IC) In Produkte der Formal (ID) beschriebenen, ausgehend von dem Produkt der Formel
- beschrieben in den US-Patenten 2 759 974 und 3 099 664.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 1,32 g Magnesiumspäne, 6 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran, bringt bei 40ºC Innerhalb etwa 50 Minuten nach Ingangbringen durch 2 Tropfen Dibromethan 11 g 4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]- brombenzol in Lösung in 30 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran ein, führt 2 Stunden bei 40ºC und stellt eine Kristallisation fest.
- Man gibt in die in Absatz 1 erhaltene Suspension der Magnesiumverbindung 1,5 g wasserfreies Kuprochlorid, rührt 30 Minuten bei 20ºC, bringt bei -35ºC innerhalb etwa 45 Minuten 6,6 g 17β-Acetoxy-östra-4,6-dien-3-on in Lösung in 30 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran ein, säuert nach einer Stunde die Reaktionssuspension mit 20 ccm einer 5N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung an, gießt auf eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, mit Salzwasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (12,6 g) an Siliciumdioxid unter Elution unter Stickstoffdruck mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Isopropanol und Ammoniak (95/5/0,5), danach mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Diisopropanol und Ammoniak (90/10/1) und gewinnt 5, 62 g 17β-Acetoxy-7β-[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östr-4-en-3-on (Produkt I), 2,55 g 17β-Acetoxy-7α- [4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östr-4-en-3-on (Produkt II). NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 2,33 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts II (7α), 100 ccm Acetonitril, 3,44 g Kupribromid, 470 mg Lithiumbromid, rührt 1 h 45 min bei 75ºC, kühlt auf 20ºC ab, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (2,4 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamln-Gemisch (8/2) und erhält 1,18 g erwartetes Produkt. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 1,18 g in Beispiel 2 erhaltenes Produkt, 12 ccm Methanol, 3,7 ccm einer methanolischen 2M Kalilaugelösung, rührt die erhaltene Lösung 1 Stunde bei 20ºC, engt unter vermindertem Druck durch Destillation zur Trockene ein, macht mit 4 ccm einer 2N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung sauer, mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck durch Destillation zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (1,08 g) an Slliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamin-Gemisch (8/2) und gewinnt 1,02 g erwartetes Produikt.
- [α]D = +1,5º (c - 1%, Chloroform) NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 480 mg in Beispiel 1 erhaltenes Produkt II (7α) [nämlich 17β-Acetoxy-7α- [4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östr-4-en-3-on], 5 ccm Methanol, 1 ccm 2M methanolische Kalilaugelösung, rührt die erhaltene Lösung 3 h 30 min bei 20ºC, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt zu dem Rückstand Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Salzwasser, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (340 mg) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamin-Gemisch (9/1) und gewinnt 160 mg erwtgartetes Produkt.
- Man chromatographiert 320 mg (entstammend einer Herstellung) des so erhaltenen Produkts an 90 g Lichroprep. Si 60 (5-20 Um) unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamin-Gemisch (9/1) und gewinnt 180 mg erwartetes reines Produkt. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 2,4 g in Beispiel 1 erhaltenes Produkt I (713), 100 ccm Acetonitril, 3,7 g Kupribromid, 500 mg Lithiumbromid, führt 1 h 30 min bei 75 C, führt auf 20ºC zurück, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (2,55 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamin- Gemisch (8/2) und gewinnt 800 mg erwartetes Produkt. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 800 mg in Beispiel 5 erhaltenes Produkt, 8 ccm Methanol, 2,5 ccm einer 2M methanolischen Kalilaugelösung, rührt dio erhaltene Lösung 3 h 30 min bei 20ºC, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, macht mit einer wäßrigen 2N Chlorwasserstoffsäure-Lösung sauer, mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (720 mg) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat- Triethylamin-Gemisch (8/2) und gewinnt 660 mg erwartetes Produkt.
- [α]D = +25º (c = 1%, Chloroform). NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 480 mg in Beispiel 1 erhaltenes Produkt I (nämlich 17β-Acetoxy-7β-[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östr-4-en-3-on), 5 ccm Ethanol, 1 ccm 2M methanolische Kalilaugelösung, rührt 1 h 30 min bei 20ºC, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, gibt zu dem Rückstand Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (410 mg) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ethylacetat-Triethylamin-Gemisch (9/1), gewinnt 215 mg Rohprodukt, löst diese 215 mg in 1 ccm siedendem Ethylacetat, leitet die Kristallisation ein, kühlt auf 0ºC ab, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 160 mg erwartetes Produkt, Fp.149ºC.
- Umkristallisation für die Analyse: Man löst 265 mg (zwei Anteile) in 4 ccm Ethylacetat unter Rückfluß, filtriert, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt auf 0ºC ab, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit eisgekühltem Ethylacetat, trocknet ihn und gewinnt 215 mg erwartetes Produkt, Fp.149ºC. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 2,1 g Magnesiumspäne, 5 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran, danach nach Einleiten bei 35ºC innerhalb 45 Minuten etwa 18 g 4-Bromodimethylanilin in Lösung in 90 ccm Tetrahydrofuran und rührt noch 1 Stunde bei 20ºC.
- Der Titer beträgt aufgrund der Jodometrie 0,65 N.
- Man kühlt die vorstehend erhaltene Lösung der Magnesium Verbindung auf -40ºC, gibt innerhalb etwa 20 Minuten eine Lösung von 25 g Kuprojodid, 11,7 g Lithiumbromid in 100 ccm Tetrahydrofuran zu, rührt 15 Minuten, gibt bei -50ºC innerhalb etwa 15 Minuten zu der erhaltenen, dikken Suspension 17 ccm Bortrifluoridetherat, rührt 15 Minuten, bringt Innerhalb etwa 5 Minuten 8 g 17β-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on, Fp. 187 C, in Lösung in 80 ccm Tetrahydrofuran ein, rührt die erhaltene Suspension 3 Stunden bei -50ºC, läßt dann während 16 Stunden stehen, gießt das Reaktionsgemisch auf 50 ccm halbverdünnte Chlorwasserstoffsäure, rührt 20 Minuten bei 20ºC, macht mit 80 ccm halbverdünntem Ammoniak alkalisch, rührt, dekantiert, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt unter vermindertem Druck durch Destillation zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (13 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einein Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1), gewinnt 7,85 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Acetonitril-Wasser-Gemisch (6/4) chromatographiert, und erhält:
- 3,38 g 7α-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy- östr-4-en-3-on, Fp. 190ºC (I) und
- 1,9 g 7β-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-östr-4-en-3-on (II).
- Man löst 830 mg (I) in 4 ccm Methylenchlorid, versetzt mit 8 ccm Isopropylether, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, bringt auf 0ºC, Isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Isopropylether, trocknet ihn und gewinnt 715 mg erwartetes, gereinigtes Produkt I, Fp. 202ºC. Konstanten des Produkts (I) (7α) NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm Konstanten des Produkts II (7β) NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm H v. < ethyl in 18-St. 0,77 (s)
- Man löst bei 20ºC unter inerter Atmosphäre 1,36 g in Beispiel 8 erhaltenes 7α-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17β- hydroxy-östr-4-en-3-on in 6 ccm Dimethylformamid, gibt 630 mg Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-chlorsilan, 593 mg Imidazol zu, rührt bei 45ºC 1 h 30 min, kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht ist Salzwasser, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (2,15 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat Gemisch (7/3) und gewinnt 1,54 g erwartetes Produkt. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 0,42 ccm Diisopropylamin, 8 ccm Tetrahydrofuran, gibt bei 0ºC innerhalb etwa 10 Minuten 1,85 ccm einer 1,65N n-Butyllithiumlösung in Hexan zu, rührt 30 Minuten, versetzt bei -60ºC innerhalb etwa 5 Minuten mit 394 mg 7α-[4-Dimethylamino)-phenyl]- 17β-[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyloxy]-östra-4-en- 3-on in Lösung in 4 ccm Trimethylsilylchlorid zu, läßt auf 20ºC zurückkehren und gewinnt eine Lösung.
- Man gibt in die in Beispiel 9 erhaltene Lösung des silylierten Enolethers 340 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 0,5 ccm Wasser, rührt 20 Stunden bei 20ºC, filtriert, gießt das Filtrat auf Natronlauge, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, engt durch Destillatiopn unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (840 mg) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Toluol-Ethylacetat- Gemisch (9/1) und gewinnt 116 mg erwartetes Produkt, Fp. 214ºC.
- IR-Spektrum (Chloroform) in cm&supmin;¹:
- Phenol vom OH-Typ 3599
- aromatisch 1613, 1582, 1556, 1521, 1501
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von Si Me&sub2; 0,017 (s)
- H von 18 Me 0,77 (s)
- H v. tBu 0,88 (s)
- H v. NMe&sub2; 2,9 (s)
- H aromatisch 6.56 - 7.28
- Man löst bei 20ºC unter Inerter Atmosphäre 420 mg in Beispiel 10 erhaltenes 7α-[4-(Dimethylamino)-phenyl]- 17β-dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyloxy]-östra-1,3, 5(10)-trien-3-ol in 8 ccm Ethanol, gibt 2 ccm 40%ige wäßrige Fluorwasserstoffsäure-Lösung zu, rührt 4 h 30 min bei 20ºC, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, löst den Rückstand (340 mg, Fp. 262ºC) in 20 ccm Ethylacetat unter Rückfluß, filtriert, engt bis zur Kristallisation ein, bringt auf 0ºC, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn mit Ethylacetat und gewinnt 280 mg erwartetes Produkt, Fp. 262ºC. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) + DMSO in ppm:
- In 50 ccm einer 0,8M Lösung der 4-Bromanisol-magnesiumverbindung in Tetrahydrofuran bringt man bei -40ºC 12,5 g Kuprojodid, 5,5 g wasserfreies Lithiumbromid in Lösung in 50 ccm Tetrahydrofuran ein, rührt 15 Minuten bei -40ºC, gibt bei -50ºC innerhalb etwa 10 Minuten 8,5 ccm Bortrifluoridetherat zu, rührt bei -50ºC 15 Ninuten, bringt 4 g 17β-Hydroxy-östra-4,6-dien-3-on, Fp. 187ºC, in Lösung in 50 ccm Tetrahydrofuran ein, rührt die erhaltene Suspension 3 Stunden bei -50ºC, versetzt mit 25 ccm halbverdünnter Chlorwasserstoffsäure und läßt auf Raumtemperatur zurückkehren. Man gibt Ethylacetat zu, rührt, dekantiert, wäscht mit ammoniakalischem Wasser, wäscht mit Salzwasser, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den erhaltenen Rückstand (6,7 g) an Siliciumdioxöid unter Elution mit einem Cyclohexan- Ethylacetat-Gemisch (1/1), gewinnt 4,8 g Rohprodukt, teigt die 4,8 g in 10 ccm Ethylacetat an, isoliert durch Absaugen den Niederschlag, wäscht mit Ethylacetat, trocknet und gewinnt 2,45 g 17β-Hydroxy-7α-(4-methoxyphenyl)- östr-4-en-3-on, Fig. 260ºC, (Produkt I).
- Die Anteigungs-Mutterlaugen werden durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht, und man erhält 2,29 g 17β-Hydroxy-7β-(4-methoxyphenyl)-östr- 4-en-5-on (Produkt II).
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von 18 Me 0,85 (s)
- 17 alpha H 3,48 (t)
- H von OMe 3,78 (s)
- 4 H 5,86
- H aromatisch ( 6,76 (d)
- ( 7,06 (d)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von 18 Me 0,77 (s)
- 17 alpha H 3,50 (t)
- H von OMe 3,78 (s)
- 4H 5,79
- H aromatisch ( 6,79 (d)
- ( 7,06 (d)
- Man mischt unter Inerter Atmosphäre 2,3 g in Beispiel 12 erhaltenes 17β-Hydroxy-7α-(4-methoxyphenyl)-östr-4- en-3-on (Produkt I), 12 ccm Dimethylformainid, 1,09 g Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-chlorsilan, 1,03 g Imidazol, rührt 3 h 15 min bei 40ºC (Auflösen), bringt auf 20ºC, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (3,84 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1) und erhält 2,72 g erwartetes Produkt.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von SiMe&sub2; 0,05 (s)
- H von 18 Me 0,78 (s)
- H von tBu 0,85 (s)
- 17 alpha H 3,39
- H von OMe 3,77 (s)
- 4H 5,84
- H aromatisch ( 6,76 (d)
- ( 7,06 (d)
- Man mischt unter Inerter Atmosphäre 0,35 ccm Diisopropylamin, 7 ccm Tetrahydrofuran, gibt bei -5 ºC Innerhalb etwa 5 Minuten 1,7 ccm einer 1,65N Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu, rührt 30 Minuten bei -5ºC, versetzt bei -60ºC innerhalb etwa 10 Minuten mit 530 mg 17β-[Dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyloxy]-7α(4-methoxyphenyl)-östr- 4-en-3-on, erhalten in Beispiel 13, in Lösung in 4 ccm Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde 30 Minuten bei -65ºC, versetzt mit 0,7 ccm Trimethylsilylchlorid, läßt auf 20ºC zurückkehren, rührt 1 Stunde bei 20ºC.
- Man gibt zu dem vorstehend erhaltenen Reaktionsgemisch 366 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 0,7 ccm Wasser, rührt 16 Stunden bei 20ºC, gießt das Reaktionsgemisch auf eine 2N wäßrige Natronlaugelösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (880 mg) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Toluol-Ethylacetat-Gemisch (9/1) und gewinnt 293 mg erwartetes Produkt.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von Si Me&sub2; 0,017 (s)
- H von 18 Me 0,79 (s)
- H von TBu 0,91 (s)
- 17 alpha H 3,50
- H von OMe 3,78 (s)
- H aromatisch 6,7 - 7,27.
- Man löst bei 20ºC unter inerter Atmosphäre 646 mg in Beispiel 14 erhaltenes 17β-[Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)- silyloxy]-7α-(4-methoxyphenyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3- ol in 50 ccm Acetonitril, gibt 5 ccm einer 40%igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäure-Lösung zu; es entsteht eine Bildung eines Gummis, das man durch Zusatz von 40 ccm Acetonitril löst, beläßt 16 Stunden bei 20ºC, engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (1,02 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat- Gemisch (1/1) und gewinnt 370 mg erwartetes Produkt, Fp. 190ºC, dann 227ºC.
- Man löst die vorstehend erhaltenen 370 mg in 12 ccm Ethylacetat unter Rückfluß, filtriert, engt bis zur Kristallisation ein, bringt auf 0ºC, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Ethylacetat, trocknet ihn und erhält 300 mg erwartetes, gereinigtes Produkt, Fp. 190ºC, dann 228ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von 18 Me 0,8 (s)
- H von OMe 3,74 (s)
- H beweglich 4,71
- H aromatisch von 6,61 bis 7,22.
- Man mischt unter inerter Atmosphäre bei 20ºC 2 g Magnesiumspäne, 2 ccm Tetrahydrofuran, bringt nach Ingangbringen durch Dibrommethan innerhalb etwa 1 Stunde 15 g 4-Bromthioanisol in Lösung in 45 ccm Tetrahydrofuran ein, wobei während des Einbringens die Temperatur bei 50ºC gehalten wird, rührt noch 1 Stunde bei 50ºC, wonach man durch Jodometrie den Titel ermittelt. Der Titer der Magnesiumverbindung beträgt 1,1M.
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 50 ccm vorstehend erhaltene 1,1M Magnesiumverbindung, 15 g Kuprojodid, 7 g Lithiumbromid in Lösung in 40 ccm Tetrahydrofuran, rührt 15 Minuten, bringt innerhalb etwa 5 Minuten bei -50ºC 10 ccm Bortrifluoridetherat ein, rührt 15 Minuten bei -50ºC, bringt innerhalb etwa 15 Minuten 4,9 g 17β- Hydroxy-östra-4,6-dien-3-on, Fp.187ºC,in Lösung in 50 ccm Tetrahydrofuran ein, rührt die erhaltene Suspension 1 Stunde, gießt das Reaktionsgemisch in eine Mischung der wäßrigen Ammoniumchloridlösung und von Eis, rührt, gibt eine 5M ammoniakalische, wäßrige Lösung zu, dekantiert, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (14,5 g) an Siliciumdioxid unter Stickstoffdruck unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1) und erhält 2,89 g Gemisch der Epimeren, Fp. 220ºC.
- Man löst die vorstehend erhaltenen 2,89 g in 35 ccm Methylenchlorld unter Sieden, gibt 35 ccm Isopropylether zu, engt bis zur Kristallisation ein, kühlt auf 0ºC ab, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Isopropylether, trocknet ihn und erhält 1,65 g 17β-Hydroxy-7α-[4-(methylthio)-phenyl]- östr-4-en-3-on (Produkt I).
- Man löst 400 mg Produkt I in 20 ccm siedendem Methanol, filtriert, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, führt eine Eiskühlung durch, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 330 mg, Fp. 244ºC.
- H von Methyl in 18-Stell. 0,82 (s)
- H von SCH&sub3; 2,45 (s)
- 17 alpha H 3,49 (t)
- H&sub4; 5,87
- H aromatisch 7,0 bis 7,2.
- Man bringt die Kristallisations-Mutterlaugen des Produkts I zur Trockene und gewinnt 1,24 g Produkt II, enthaltend 3/4 7b-Isomeres, nämlich 17β-Hydroxy-7β-[4- (methylthio)-phenyl]-östr-4-en-3-on.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von Methyl in 18-Stell. 0,77 (s)
- H von SCH&sub3; 2,47 (s)
- 17 alpha H 3,51 (s)
- H&sub4; 5,80
- H aromatisch 7,0 bis 7,2.
- Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 0,9 g 17βHydroxy-7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östr-4-en-3-on (in Beispiel 16 erhaltenes Produkt), 500 mg Dimethyl-(1,1- dimethylethyl)-chlorsilan, 476 mg Imidazol in 5 ccm Dimethylformamid, rührt 1 h 25 min bei 50ºC, stellt eine rasche Auflösung fest, bringt bei 20ºC dieses Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (1,39 g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (7/3) und erhält 916 mg erwartetes Produkt.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von Si Me&sub2; 0,05 (s)
- H von 18 Me 0,79 (s)
- H von tBu 0,84 (s)
- H von SMe 2,51 (s)
- H&sub4; 5,86
- H aromatisch 7,08.
- Man mischt unter inerter Atmosphäre 0,49 ccm Diisopropylamin, 10 ccm Tetrahydrofuran, gibt bei 0ºC innerhalb etwa 5 Minuten 2,2 ccm einer Suspension von n-Butyllithium 1,65 N in Hexan zu, rührt 30 Minuten, bringt bei -70ºC innerhalb etwa 20 Minuten 890 mg in Beispiel 17 erhaltenes 17β-[Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyloxy]- 7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östr-4-en-3-on in Lösung in 6 ccm Tetrahydrofuran ein, rührt 30 Minuten, bringt 1,05 ccm Trimethylsilylchlorid ein, läßt auf 20ºC zurückkehren, versetzt mit 600 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano benzochinon, 1 ccm Wasser, beläßt 16 Stunden bei 20ºC, gießt das Reaktionsgemisch in 50 ccm einer 2N wäßrigen Natronlaugelösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand (1,3g) an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Toluol-Ethylacetat-Gemisch (95/5) und gewinnt 167 mg erwartetes Produkt.
- IR-Spektrum (Chloroform) in cm&supmin;¹:
- OH 3610.
- Man löst unter illerter Atmosphäre 185 mg in Beispiel 18 erhaltenes 17β-[Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyloxy]- 7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol in 6 ccm Ethanol, gibt 0,9 ccm 40%ige Fluorwasserstoffsäure zu, rührt 3 Stunden bei 20ºG, stellt das Auftreten eines Niederschlags fest, beläßt 16 Stunden, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, rührt, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn, gewinnt 260 mg Rohprodukt, gibt zu diesem 10 ccm siedendes Ethylacetat, entfernt durch Filtrieren verbliebene Unlöslichkeiten, engt das Filtrat auf ein geringes Volumen ein, leitet die Kristallisation ein, kühlt auf 0ºC ab, rührt 1 Stunde bei 0ºC, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und gewinnt 94 mg erwartetes Produkt, Fp. 186ºC.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) in ppm:
- H von 18 Me 0,80 (s)
- H von SMe 2,42 (s)
- H&sub1;&sub7; alpha 3,56
- H von OH 4,85
- H aromatisch 6,63 bis 7,16.
- Man erhitzt unter inerter Atmosphäre während 2 1/4 Stunden 4 g in Beispiel 8 hergestelltes Produkt in 16 ccm Ethylenglykol und 8 ccm Ethylorthoformiat in Gegenwart von 4 g p-Toluolsulfonsäure-dihydrat auf 75/80ºC. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gewinnt 7,49 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Petrolether (Kp.40-70ºC)-Ethylacetat, 1/1] chromatographiert, und erhält 3,07 g erwartetes Δ-5(10)-Produkt und 0,470 g Δ5-Produkt, Fp. 220ºC.
- Man erhitzt unter inerter Atmosphäre 2,63 g wie in Stufe A erhaltenes Gemisch in 50 ccm Toluol mit 1,2 g Aluminiumisopropylat, wonach man innerhalb 3 Stunden 4 ccm Cyclohexanon in 20 ccm Toluol unter ständigem Destillieren einbringt. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, wäscht mit Salzwasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gewinnt 4,76 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid chromatographiert [Elutionsmittel: Petrolether (Kp.40-70ºC)-Ethylacetat-Triethylamin, 60/40/0,1], und sammelt 2,05 g erwartetes Δ5(10)-Produkt, Fp.208ºC, und 0,14 g Δ5-Produkt, Fp. 210ºC.
- Δ5(10)-Produkt: Analyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;NO&sub3; = 455,61
- berechnet: C 77,20,% H 8,56% N 3,22%
- gefunden : 77,5 8,7 2,9
- Man leitet 1 Stunde Acetylen in 17 ccm Kalium-tert.- butylat als 0,955N Lösung in Tetrahydrofuran, 3,4 ccm Hexamethylphosphosphor-trisamid und 17 ccm Tetrahydrofuran, abgekühlt auf +4ºC, ein. Man gibt 1,15 g Δ5(10)-Produkt, hergestellt in der vorhergehenden Stufe, in Lösung in 20 ccm Tetrahydrofuran zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 2 Stunden, gießt in eine Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50ºC. Man gewinnt 3,1 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid chromatogrophiert (Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat-Triethylamin, 80/20/0,1), und sammelt 1,35 g erwartetes Produkt.
- IR-Spektrum (CDCl&sub3;) in cm&supmin;¹
- OH 3601
- -C=CH 3306
- aromatisch 1614 - 1556 - 1520.
- Man erhitzt während 3 Stunden unter inerter Atmosphäre 1,3 g in Stufe C erhaltenes Produkt in 13 ccm Methanol und 2,6 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure auf 35 bis 40ºC. Man entfernt das Methanol unter Vermindertem Druck, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Man sammelt 1,17 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid chromatographiert [Elutionsmittel: Petrolether (Kp.40-70ºC)- Ethylacetat, 1/1], und gewinnt 0,81 g erwartetes Produkt, Fp. 210ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub5;NO&sub2; = 417,60
- berechnet: C 80,53,% H 8,45% N 3,35,%
- gefunden : 80,6 8,5 3,2
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;) in cm&supmin;¹
- OH 3601
- -C=CH 3306
- konjugiertes Keton 1660
- aromatisch 1614 - 1556 - 1520.
- Man arbeitet wie in Stufe C von Beispiel 20, ausgehend von 0,875 g in Stufe B von Beispiel 20 hergestelltem Produkt, wobei man das Acetylen durch Methylacetylen ersetzt. Nach Chromatographie von 1,5 g erhaltenem Rohprodukt sammelt man das erwartete Produkt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;) in cm&supmin;¹:
- OH 3603
- -C=CH 2240
- aromatisch 1613 - 1560 - 1519.
- Man arbeitet Wie in Stufe D des Beispiels 20, ausgehend von 1,05 g in vorstehender Stufe 4 erhaltenem Produkt. Man erhält 0,94 g Rohprodukt, welches man Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Petrolether (Kp.40-70º)-Ethylacetat 4/6) chromatographiert, wonach man den erhaltenen Rückstand in siedendem Methylenchlorid löst, mit 9 ccm Isopropylether versetzt, teilweise einengt, eine Eiskühlung vornimmt, absaugt, bei 50ºC unter vermindertem Druck trocknet und 0,49 g erwartetes Produkt gewinnt, Fp. 217ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;NO&sub2; = 431,63
- berechnet: C 80,70% H 8,64% N 3,24%
- gefunden : 80,6 8,9 5,1
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;) in cm&supmin;¹:
- OH 3602
- -C=CH 2255
- konjugiertes Aceton 1660 - 883
- aromatisch 1615 - 1522.
- Man mischt bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre 74,55 g 17β-Hydroxy-östra-4,6-dien-3-on, 4,6 g Imidazol und 49 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 210 ccm Dimethylformamid. Man erhitzt 2 1/4 Stunden auf 50ºC, führt auf Raumtemperatur zurück, gießt auf Wasser, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck bei 50ºC und gewinnt 110 g Rohprodukt, welches man durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan- Ethylacetat 7/3) reinigt, und gewinnt 92 g erwartetes Produkt, Fp. 110ºC.
- Man kühlt unter inerter Atmosphäre 500 ccm 4-(Dimethylamino)-phenyl-magnesiumbromid als 0,9N Lösung in Tetrahydrofuran auf 0/+5ºC ab, versetzt mit 9 g CuBr, Me&sub2;S, rührt 15 Minuten, kühlt auf -65ºC ab, gibt 20 ccm Trimethylsilylchlorid zu, danach innerhalb 40 Minuten 38,7 g in Stufe A hergestelltes Produkt in Lösung in 390 ccm Tetrahydrofuran und 45 ccm Hexamethylphosphortrisamid. Man rührt 45 Minuten, versetzt mit 350 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 1 h 45 min, macht mit 70 ccm konzentriertem Ammoniak alkalisch, dekantiert, wäscht mit Salzwasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, entfernt die Lösungsmittel unter Vermindertem Druck und gewinnt 114 g Rohprodukt, welches man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt [Elutionsmittel: Petrolether(Kp. 40-70ºC)-Ethylacetat, 8/2], und gewinnt 31 g erwartetes Produkt.
- Man gibt 90 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure in 31 g in Stufe B erhaltenes Produkt in Suspension in 300 ccm Methanol, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in 300 ccm wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in 20 ccm Äcetonitril auf, leitet die Kristallisation ein, führt eine Elskühlung durch, saugt ab und trocknet die Kristalle bei 50ºC unter Vermindertem Druck. Man sammelt 3,1 g erwartetes Produkt (7α-Isomeres), das mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch ist, Fp. 200ºC.
- Man chromatographiert 26,3 g, entstammend den Mutterlaugen, an Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Petrolether(Kp. 40-70ºC)-Ethylacetat, 4/6], kristallisiert den Rückstand in Acetonitril und gewinnt 4,45 g 7α-Isomeres. Eine Chromatographie an Siliciumdioxid von 1,54 g den Mutterlaugen entstammendem Rückstand (Elutionsmittei: Acetonitril-Wasser, 6/4) erlaubt es, 170 mg 7α-Isomeres, 160 mg 7β-Isomeres und 450 mg Isomerengemisch zu erhalten.
- Analyse des 7α-Isomeren: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;O&sub2;N = 379,57
- berechnet: C 79,35% H 8,96% H 3,56%
- gefunden : 79,2 9,2 3,5.
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Produkt von Beispiel 1 100 ug
- Exzipient q.s. für eine Tabletten mit einem Endgewicht von 100 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
- MCF-7-Linien werden in Kultur in SVF(I)-Milieu bei 37ºC unter feuchter, 5% CO&sub2; enthaltender Atmosphäre gehalten. Die Zellen mit Subzusammenfluß werden durch Trypsination gesammelt (Trypsin 0,05% EDTA 0,02%), hiernach durch mildes Zentrifugieren gespült. Eine Probe der Zellen in Suspension wird auf Malassez-Zelle gezahlt.
- In dem SVF-Milieu resuspendierte Zellen werden in einer Menge von 30 000 Zellen je Tüpfel in Multitüpfelplatten (24 Tüpfel von 2,5 cm²) eingeimpft. 24 Stunden nach dem Einimpfen (JO) wird das zu untersuchende Produkt dem Milieu in ethanolischer Lösung (Endkonzentration in Ethanol: 0,1%) in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5;M zugesetzt, wobei Kontrolltüpfel lediglich die gleiche Konzentration an Ethanol erhalten. Die Milieus werden alle 48 Stunden erneuert. Am Ende des Versuchs (J6) wird das Milieu belüftet und die Zellen werden unmittelbar mit 150 ul Methanol fixiert, um ADN zu bestimmen.
- Die anti-proliferative Aktivität der Produkte wird durch ihr Vermögen, die Vermehrung von ADN zu inhibieren, bewertet.
- ADN wird nach einer fluorimetrischen Methode unter Verwendung von DABA (3,5-Diaminobenzoesäure) (2) bestimmt. 150 ul DABA werden in jedes Tüpfel gegeben; die Platten werden dann 45 min bei 56ºC inhibiert, wonach 1,5 ml 1N HCl zugesetzt werden. Man mißt die Fluoreszenz mit einem Fluorimeter (Erzeugerlänge: 400 nm, Emissionswellenlänge: 500 nm).
- Die ADN-Menge je Tüpfel wird in bezug auf ein Eichmaß bewertet, erhalten durch Behandlung unter den gleichen Bedingungen eines ADN-Standards von Kälberthymus.
- Die Konzentration in nM, die zu 50% das Wachstum der MCF&sub7;- Zellen inhibiert (IC50), wurde in der vorstehend angegebenen Weise für die Produkte der Beispiele 3, 4 und 6 bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
- Produkt von Beispiel 3 IC50 - 0 1 nM
- Produkt von Beispiel 4 IC50 = 100 nM
- Produkt von Beispiel 6 IC50 = 10 nM.
- (1) Das Serumkulturmilieu von fötalen Kälbern (SVF) wird wie folgt hergestellt:
- EM-Milieu (minimal Essential Medium), zu dem zugegeben werden:
- - nicht-essentielle Aminosäuren (GIBCO)
- - Peni-Strepto (Penicillin 100 E/ml, Streptomycin 0,1 mg/ml)
- - Fungizon 0,1%
- - Insulin (5 ng/ml)
- - fötales Kälberserum (4% Endkonzentration).
- (2) Puzas und Goodman, Analytical Biochemistry, Band 86, Seiten 50, 1978.
Claims (10)
1. Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin der Ring A eine der folgenden Strukturen besitzt:
(a) entweder bedeutet A die Gruppe
(b) oder A bedeutet die Gruppe
worin Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist,
oder einen Acylrest bedeutet,
R für einen Methyl- oder Ethylrest steht,
R&sub1; eine Hydroxylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls
geschützt oder mit einem Acylrest, ausgewählt unter den
Acetyl-, Chloracetyl oder Trifluoracetylresten, acyliert
ist, oder R&sub1; einen Alkoxyrest bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-
oder Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen
wiedergibt, wobei ein jeder dieser Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Aryl- oder Aralkylreste gegebenenfalls durch einen oder
mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten
substituiert ist, ausgewählt unter den Resten:
- Halogen,
- Alkoxy,
- Alkylthio,
- Amino, Alkylamino, Dialkylamino, wobei ein jeder der
Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form
vorliegt,
- Aminoalkyl,
- Dialkylaminoalkyl,
- Dialkylaminoalkoxy,
- Hydroxyl, Acetoxy, einem Rest der Formel
-O- -(CH&sub2;)nCO&sub2;H, worin n = 2 bis 5,
- Acyl,
- freies oder verestertes Carboxy,
- Cyano,
- Trifluormethyl,
- Aryl oder Aralkyl,
wobei die Aryl- und Aralkylreste, die R&sub2; wiedergeben
kann, außerdem durch einen Alkylrest substituiert sein
können, oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen Rest bilden,
ausgewählt unter den Resten
Ar für einen Arylrest mit 5 oder 6 carbocyclischen oder
heterocyclischen Kettengliedern steht, ausgewählt unter
den Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-,
Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-(1,2,3 oder 1,2,4)-
tetrazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-,
Pnenyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-,
Pyrazinyl-, Piperidinylresten,
wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere
gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert
sind, ausgewählt unter den Resten
- Halogen,
- Alkyl,
- Alkoxy,
- Alkylthio,
- Amino, Alkylamino, Dialkylamino, wobei ein jeder der
Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form
vorliegt,
- Aminoalkyl,
- Dialkylaminoalkyl,
- Dialkylaminoalkoxy,
- Hydroxyl, Acetoxy, einem Rest der Formel
O- -(CH&sub2;)nCO&sub2;H, worin n = 2 bis 5,
- Acyl,
- freies oder verestertes Carboxy,
- Cyano,
- Trifluormethyl,
- Aryl oder Aralkyl,
sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit
Säuren und Basen.
2. Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 1
definiert, worin der Ring A die Gruppe
bedeutet, worin R'e für ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
3. Produkte der Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 oder 2 definiert, worin Ar bedeutet:
(a) entweder einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist,
ausgewählt unter den Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder
Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy-, Hydroxyl-,
Acyl-, freien, veresterten oder in ein Salz überführten
Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder
Benzylresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch einen oder
mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
(b) oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt
unter den Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridinyl-,
Piperidinylresten.
4. Produkte der Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 bis 3 definiert, worin R&sub1; einen gegebenenfalls
geschützten oder acylierten Hydroxylrest bedeutet, R&sub2; für
einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht, wobei
ein jeder dieser Reste gegebenenfalls durch einen Rest
substituiert ist, ausgewählt unter den Halogenen, den
Hydroxy-, gegebenenfalls veresterten oder in ein Salz
überführten Carboxy- oder Cyanoresten.
5. Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, mit den folgenden
Bezeichnungen:
7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
7α-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β-
hydroxy-östr-4-en-3-on,
7β-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-östra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
7β-[4-(Dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-17β-
hydroxy-östr-4-en-3-on,
7α-[4-[2-(Dimethylamino)-phenyl]-östra-1,3,5(10)-
trien-3,17β-diol,
7α-(4-Methoxyphenyl)-östra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol,
17β-Hydroxy-7α-[4-(methylthio)-phenyl]-östr-4-en-
3-on,
7α-[4-(Methylthio)-phenyl]-östra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol.
6. Verfahren zur Herstellung der Produkte der
allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II)
worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, zunächst gegebenenfalls in Anwesenheit einer
Lewissäure der Einwirkung
- entweder eines Produkts der Formel(IIIa)
Ar-Mg-Hal (IIIa)
worin Ar die Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt
und Hal für ein Halogenatom steht, in Anwesenheit eines
Kuprosalzes
- oder eines Produkts der Formel (IIIb)
Ar&sub2;CuLi (IIIb)
- oder eines Produkts der Formel (IIIc)
Ar&sub2;CuCNLi&sub2; (IIIc)
unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IA)
gegebenenfalls in Form eines Gemisches der 7α- und 7β-
Isomeren zu gelangen, welches man gewünschtenfalls trennt
und das einem Produkt der Formel (I) entsprechende
Produkt der Formel IA, worin der Ring A für die Gruppe
steht, man gewünschtenfalls mit einem
Aromatisierungsmittel behandelt, um zu einem Produkt der Formel
(IB)&sub1;
worin Ar, R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und das einem Produkt der Formel I
entspricht, worin der Ring A die Gruppe
worin Re für ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, zu
gelangen, und das Produkt der Formel (IB&sub1;)
gewünschtenfalls mit einem Alkylierungsreagens behandelt, um zu
einem Produkt der Formel (IB&sub2;)
worin Alk für einen gegebenenfalls substituierten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das einem
Produkt der Formel (I) entspricht, worin der Ring A die
Gruppe
in der Re einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest bedeutet, wiedergibt, zu gelangen, und
man die Produkt der Formeln (IA), (IB&sub1;) oder(IB&sub2;)
entsprechend der Bedeutung der Substituenten R&sub2; und Ar
gegebenenfalls der Einwirkung einer Base oder einer Säure
unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (IC)
worin R und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen und das einem Produkt der Formel (IA)
entspricht, worin R&sub1; einen Hydroxylrest wiedergibt und R&sub2;
für ein Wasserstoffatom steht, der Einwirkung eines
Reagens zur Blockierung der 3-Ketofunktion, z.B. eines
Enolethers oder eines Ketals, unterzieht, um ein
Produkt der Formel (IV)
worin K und die gestrichelten Linien eine geschützte
Ketofunktion wiedergeben, vorzugsweise ein Produkt
der Formeln (IVA) oder (IVB)
zu erhalten, worin Alk vorzugsweise einen Alkylrest
wiedergibt und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung
in 5(6)- oder 5(10)-Stellung bedeuten, das Produkt der
Formel (IV) mit einem Oxidationsreagens behandelt, um zu
einem Produkt der Formel (V)
zu gelangen, mit dem man entweder ein organometallisches
Derivat, das sich von einem Rest R&sub2; ableitet, der für
einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest mit höchstens 8
Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit
höchstens 15 Kohlenstoffatomen steht, wobei ein jeder
dieser Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder
Aralkylreste gegebenenfalls substituiert ist, oder zunächst ein
organometallisches Derivat, das sich von einem Reagens
der Formel -C C-CH&sub2;OH ableitet, worin die
Hydroxylfunktion gegebenenfalls geschützt ist, und danach in
beliebiger Reihenfolge gewünschtenfalls mit einem Reagens zur
Schutzgruppen-Abspaltung und mit einem Reagens für die
vollständige oder teilweise Reduktion und hiernach mit
einem Cyclisierungs- oder Oxidationsreagens oder zunächst
mit einem Reagens der Formel
in Gegenwart einer starken Base umsetzt, um zu den
Produkten der Formel (VIA)
worin R'&sub2; die Bedeutungen von R&sub2; mit Ausnahme der
Bedeutung Wasserstoff besitzt und K', und die gestrichelten
Linien eine 3-Keto-Δ4-funktion, die gegebenenfalls
geschützt ist, wiedergeben, bzw. den Produkten der Formel
(VIB)
zu gelangen, worin R"&sub1; und R"&sub2; gemeinsam einen Rest
wiedergeben, die Produkte der Formeln (VIA) und (VIB)
gegebenenfalls einem Reagens zur Schutzgnippen-Abspaltung
unterzieht, wenn K' eine Schutigruppe für die 3-Keto-Δ4-
funktion bedeutet, um zu den Produkten der Formel (ID)
zu gelangen, worin R"'&sub1; und R"'&sub2; die vorstehend für R&sub1;
und R&sub2; angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der
Bedeutung R&sub2; = Wasserstoff besitzen, man die Produkte der
Formel (ID) gegebenenfalls, wenn R"'&sub1; für einen
Hydroxylrest steht, der Einwirkung eines Reagens zur Einfürrung
einer Schutzgruppe, eines Acylierungsreagens oder eines
Alkylierungsreagens unterzieht, um ein entsprechendes
Produkt (I'D) zu erhalten, worin die 17β-OH-Funktion
geschützt, acyliert oder alkyliert ist, und man das den
Produkten der Formel (IA) entsprechende Produkt der
Formeln(ID) und (I'D) gegebenenfalls, wie in Anspruch 1
angegeben, behandeln kann.
8. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder deren
pharmazeutisch verträgliche Salze.
9. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen
Formel (I), wie in einem der Ansprüche 2 bis 5 definiert,
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß einem der
Ansprüche 8 oder 9.
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