FI81800C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-bensisoxazol-3-yl-1-piperidinylalkylpyridopyrimidinon- och -tiazolopyrimidinonderivat. - Google Patents

Description

81800

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli-l-piperidinyylialkyylipyridopyri-midinoni- ja -tiatsolopyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli-l-pipe-ridinyylialkyylipyridopyrimidinoni- tai -tiatsolopyrimidinoni johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

10

10 O

jossa R1 on vety, halogeeni, hydroksi, C1.4-alkoksi tai C^-alkyyli, Alk on C2_4-alkyleeni; R5 on C^-alkyyli; ja A

20 on ryhmä -CH=CR6-CR7=CR8-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CR9-tai -(CH2)4-; jolloin R6 on vety tai C^-alkyyli; R7 on vety, halogeeni tai Cj^-alkyyli; R8 on vety tai C^-alkyyli ja R9 on vety tai Cj_4-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

25 US-patenttijulkaisuissa 4 352 811 ja 4 458 076 ku vataan 3-piperidinyyli-l, 2-bentsisoksatsoleja ja 3-piperi-dinyyli-1,2-bentsisotiatsoleja, joilla on antipsykoottisia ja analgeettisia ominaisuuksia.

Terapeuttisen vaikutuksen omaavia, kemialliselta 30 rakenteeltaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaltaisia yhdisteitä on kuvattu mm. suomalaisissa patenttijulkaisuissa 71737, 75828 ja 77868, ja patenttihakemuksissa 843934 ja 844708 (vastaavat eurooppa-patenttijulkaisuja 144 101 ja 145 037).

35 Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat aikai- 2 81800 senunin tunnetuista yhdisteistä piperidiinirenkaan 1-asemassa sisältämänsä substituentin osalta.

Edellä esitetyissä määrittelyissä ilmaus halogeeni on yleisnimitys fluorille, kloorille, bromille ja jodille; 5 "C1.4-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia ja haaroittuneita tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiili-atomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, 1-metyyli-etyyli-, 1,1-dimetyylietyyli-, propyyli- ja butyyliryhmää; "C2_4-alkenyyli" tarkoittaa bivalenttisia, suoraketjuisia 10 tai haaroittuneita alkenyyliryhmiä, jotka sisältävät 2-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi etyleeni-, trimetyleeni- ja tetrametyleeniryhmää.

Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai halogeeni.

15 Aivan erikoisen edullisia mainituista erityisen edullisista yhdisteistä ovat sellaiset yhdisteet, joissa A on -S-CH2-CH2-, -S-(CH2)3-, S-CH=CR9-, jossa R9 on vety tai metyyli, -CH*CH-CR7=CR8-, jossa kumpikin ryhmistä R7 ja R8 on itsenäisesti vety tai metyyli, tai -CH2-CH2-CH2-CH2-.

20 Poikkeuksellisen edullisia mainituista aivan eri koisen edullisista yhdisteistä ovat sellaiset yhdisteeet, joissa R1 on vety.

Kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat 3—[2—[—(6— fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyy-25 li]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-: din-4-oni ja 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yy- li ) -1 -piperidinyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2,-a]py-rimidin-4-oni sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) .. mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista,

I! että esterijohdannainen, jolla on kaava II

” «' T " il ' ' ni) /·: 0

II

3 81 800 jossa W on reaktiivinen esteritähde, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava 111 5 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen ine-rtissä liuottimessa, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan 15 terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä niitä sopivalla hapolla tai, päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä emäksellä.

Kaavan (II) mukaisessa reaktiivisessa esterissä W 20 merkitsee reaktiivista esteriryhmää, kuten halogeenia, esimerkiksi klooria, bromia tai jodia tai sylfonyylioksi-ryhmää, esimerkiksi metyylisulfonyylioksi- tai (4-metyyli-fenyyli)sulfonyylioksiryhmää tai vastaavaa.

Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa voi-25 daan toteuttaa kätevästi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä tai vastaavassa; alemmassa alkanolissa, esimerkiksi meta-nolissa, etanolissa, 1-butanolissa tai vastaavassa; keto-30 nissa, esimerkiksi 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonis-sa tai vastaavassa; eetterissä, esimerkiksi 1,4-dioksaa-nissa, 1,1-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa; Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF) tai N,N-dimetyy-liasetamidissa (DMA); nitrobentseenissä, l-metyyli-2-pyr-35 rolidinonissa; tai vastaavissa. Reaktion kuluessa vapau- 4 81800 tuvan hapon sitomiseksi voidaan lisätä jotakin sopivaa emästä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -alkoksidia tai -hydri-diä, esimerkiksi natriumkarbonaattia, natriumvetykarbo-5 naattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natrium- metoksidia, natriumhydridiä tai vastaavaa; tai orgaanista emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi N,N-di-etyylietaaniamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamii-nia, 4-etyylimorfoliinia tai vastaavaa. Joissakin olosuh-10 teissä on jodidisuolan, edullisesti alkalimetallijodidin, lisääminen tarkoituksenmukaista. Lämpötilan kohottaminen jonkin verran saattaa lisätä reaktionopeutta.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä, ja siten ne voidaan muuttaa terapeuttises-15 ti aktiivisten myrkyttömien happoadditiosuolojen muotoon käsittelemällä niitä sopivilla hapoilla, esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapoilla, esimerkiksi kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavalla; rikkihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla tai orgaani-20 silla hapoilla, kuten etikka-, propaani-, hydroksietik- ka-, 2-hydroksidipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikar-boksyyli-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidi-25 karboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me-tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydr-oksibentsoe- tai 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai muulla vastaavalla hapolla. Vastaavasti suola voidaan 30 muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä sitä emäksellä.

Monet käytettävistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa menetelmin, jotka ovat alalla tunnettuja mainittujen tai sa-35 mankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkiksi kaa-

II

5 81800 van (II) mukaisia välituotteita ja niiden valmistuksia kuvataan US-patentijulkaisuissa 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 ja 4 485 107. Muita välituotteita voidaan valmistaa menetelmin, jotka ovat alalla tunnettuja samankal-5 täisten yhdisteiden valmistuksessa, ja joillekin niistä esitetään valmistusmenetelmiä alla.

Kaavan (III) mukaisia välituotteita voidaan yleensä valmistaa bentsoyylipiperidiinistä, jolla on kaava (XIV) ^ halogeeni H\ / n \ / (XIV) 15 jossa halogeeni on edullisesti fluori, noudattamalla alalla tunnettuja menettelytapoja, esimerkiksi saattamalla bentsoyylipiperidiini (XIV) reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa ja syklisoimalla näin saatu oksiimi (XV) 20 halogeeni •OCjy* " \ —/ (XV)

25 NOH

alalla tunnettuja menettelytapoja noudattaen, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen välituote.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-30 tisesti hyväksyttävät happoaddituosuolat ovat voimakkaasti antagonistisia joukolle hermoärsytyksen välittäjäaineita, ja niillä on siten hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on esi-35 merkiksi voimakas antipsykoottinen vaikutus ja serotonii- 6 81 800 nin vastainen vaikutus.

Farmakologisen aktiivisuutensa vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää psykoosien hoi-5 dossa ja monien sellaisten vaivojen hoidossa, joissa sero-toniinin vapautumisella on dominoiva merkitys, kuten esimerkiksi serotoniinin aiheuttaman keuhkoputkikudosten ja verisuonten, sekä valtimoiden että laskimoiden, supistumisen estämisessä. Keksinnön kohteena olevilla yhdisteillä 10 on myös edullisia ominaisuuksia rauhoittavina, ahdistusta, aggressiivisuutta ja stressiä lievittävinä, lihaksia suo-jaavina ja sydäntä sekä verisuonia suojaavina aineina, ja ne soveltuvat siten suojausvaikutuksen aikaansaantiin tasalämpöisissä eläimissä esimerkiksi stressitilanteissa, 15 kuten esimerkiksi kuljetusten aikana ja muissa vastaavissa tilanteissa. Lisäksi keksinnön kohteena olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia endotoksiinishokeilta suojaavina aineina sekä ripulilääkkeinä.

Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden tehokkuuden 20 antipsykoottisina aineina osoittavat koetulokset, jotka saatiin käytettäessä ainakin toista kahdesta eri testausmenetelmästä, jotka olivat yhdistetty apomorfiini-, tryp-tamiini- ja norepinefriinitesti rotilla ja apomorfiinitesti koirilla. Testit suoritetaan alla kuvattuja menettely-25 tapoja noudattaen ja yhteenveto koetuloksista on esitetty taulukossa 1.

Yhdistetty apomorfiini-, tryptamiini- ja norepinefriini testi rotilla (APO-rotta, TRY-rotta ja NOR-rotta (taulukossa 1) 30 Tässä testissä käytetyt koe-eläimet olivat täysi kasvuisia urospuolisia Wistar-rottia (paino 240 ± 10 g). Sen jälkeen kun eläimiä oli pidetty paastolla yön yli, niille annettiin ihon alle (1 ml/100 g) tutkittavan yhdisteen vesiliuosta (aika * 0) ja ne laitettiin eristettyihin 35 tarkkailuhäkkeihin. 30 minuuttia myöhemmin (aika « 30 min)

II

7 81 800 rotille annettiin laskimoruiskeena 1,25 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia (APO) ja niitä tarkkailtiin tunnin ajan seu-raavien apomorfiinin indusoimien ilmiöiden esiintymisen tai puuttumisen toteamiseksi: levottomuus ja toistuva, 5 pakonomainen pureskelu. Tämän 1 tunnin jakson lopussa (aika = 90 min) samoille eläimille annettiin laskimoruiskeena 40 mg/kg tryptamiinia (TRY) ja tyypilliset tryp-tamiinin indusoimat, molemminpuoliset, yhtäjaksoiset kou-ristuskohtaukset pantiin merkille. Kahden tunnin kuluttua 10 esikäsittelystä (aika = 120 min) samoille eläimille annettiin laskimoon 1,25 mg/kg norepinefriiniä (NOR) ja mahdollisia kuolemia odotettiin sen jälkeen 60 minuutin ajan.

Taulukossa 1 on esitetty muutamien testattujen yhdisteiden ED50-arvot. Tässä yhteydessä ED50-arvo tarkoittaa 15 sitä annosta, joka suojaa 50 % eläimistä apomorfiinin, tryptamiinin tai norepinefriinin indusoimilta ilmiöiltä. Apomorfiinitesti koirilla (APO-koira) Käytetty menetelmä on esitetty artikkelissa P.A.J. Janseen ja C.J.E. Niemegeers, Arzneim-Forsch. (Drug Res.) 20 9 (1959) 765-767. Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä an nettiin beagle-koirille ihon alle erilaisina annoksina ja 1 tunnin kuluttua tästä eläimille annettiin vakioannos 0,31 mg/kg (subkutaanisesti) apomorfiinia.

Taulukossa 1 on esitetty muutamien testattujen yh-25 disteiden ED50-arvot. Tässä yhteydessä EDS0-arvo tarkoittaa sitä annosta, joka estää oksentelun 50 %:lla eläimistä.

8 81800 —-m

•H

0 —

Ai oo in in oo ^ oo m m «s* «*· in

1 O OO^HrMfMOOlOnHn rHlOOOrHIO

^ · OOOOOOOr—(OO o o o o o o O tn ^ ^ ^ > > « « » > ^ ^ ^ ~ ^ - pL| oooooooooo o o o o o o < - en

o Ai O

m ^ +j Q cp tn ΛχΧΛΛΑΧΧΛΑΛΑ ΐ £ £ ,C Λ £ w e oi

Ai rHtN^OOlOi-l^riOiH^r rH »S· i-H i-H ^1* H r—( r0

P

•P — 0 ρ υ

1 · ΙΟ rH ID 00 i—( (H

—* in fH m rponn

Pi W ** «I s ^ ^ O'- o o oooo Z Cp - a:

O

in cp Ω 6 ω ~ to -p m m

I—I -p · 00 O rH (N O rH

OO o o oooo O ρ · * * - * - ^ AS lino o o o o o

« >H

D PS

Ω E-· Cp D - Ai < O \ E-ι m cp Ω E W — (0

: -P

-P — o : ρ υ | «

. ^ ω CO CM CM CM CM CO

• O O o oooo

** *fe «. *. Kl V

< tp o o oooo — A! o \ m cp ω e w ^

G

<D

0)

P

: tn

•H

* T) O rH cg »h co ^ tn ‘. M rH rH «H r-1

Sh C |____

Il 9 81 800

Ottaen huomioon kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edulliset farmakologiset ominaisuudet ne voidaan formuloida monenlaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostelua varten. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tehoava 5 määrä tiettyä vaikuttavana aineena toimivaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka voi olla vapaana emäksenä tai happoadditiosuolan muodossa, sekoitetaan hyvin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen, joka voi olla monessa eri muodossa riippuen siitä, missä muodossa valio miste halutaan annettavan. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti jakamattomien annosten muodossa, jotka soveltuvat annettaviksi edullisesti suun kautta, peräsuolen kautta, ihon läpi tai parenteraalisina ruiskeina.

Psykoosien hoidon asiantuntijat kykenevät helposti 15 määrittämään tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tässä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleensä katsotaan, että tehokas määrä olisi 0,01-4 mg/kg ruumiinpainoa, vielä edullisemin 0,04-2 mg/kg ruumiinpainoa.

Keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit. Ellei toi-20 sin ole mainittu, kaikki niissä ilmoitetut osuudet ovat paino-osia ja kaikki lämpötilat celsiusasteita. Kokeellinen osa A) Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 25 Seokseen, joka sisälsi 65 osaa 1,3-difluoribent- seeniä, 130 osaa alumiinikloridia ja 195 osaa dikloorime-taania ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain ja samalla jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 95 osaa 1-asetyy-li-4-piperidiinikarbonyylikloridia 65 osassa dikloorime-30 taania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskan ja suolahapon seokseen. Tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 48 osaa (36 %) 35 l-asetyyli-4-(2,4-difluoribentsoyyli)piperidiiniä (välituote 1).

10 81 800

Seosta, joka sisälsi 48 osaa l-asetyyli-4-(2,4-di-fluoribentsoyyli)piperidiinlä ja 180 osaa 6 N suolahappo-liuosta, sekoitettiin ja refluksoitiin 5 tuntia. Reaktio-seos haihdutetiin ja jäännöstä sekoitettiin 2-propanolis-5 sa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 39 osaa (83 %) (2,4-difluorifenyyli)(4-piperidi-nyyli)metanonihydrokloridia (välituote 2).

Seosta, joka sisälsi 12 osaa (2,4-difluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonihydrokloridia, 12 osaa hydroksyy-10 liamiinihydrokloridia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin 10,5 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia. Koko seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11 15 osaa (100%) (2,4-difluorifenyyli)(4-piperidinyyli)metano-nioksiimia (välituote 3).

Seosta, joka sisälsi 11 osaa (2,4-difluorifenyyli)-(4-piperidinyyli)metanonioksiimia, 25 osaa kaliumhydrok-sidia ja 25 osaa vettä, sekoitettiin ja refluksoitiin 2 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin metyyli-bentseenillä. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin petrolieetterissä, jolloin saatiin 6,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bents-isoksatsolia (välituote 4).

25 Esimerkki 2

Seosta, joka sisälsi 50 osaa 2-tiatsoliamiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia, 1,2 osaa väkevää suolahappoa ja 270 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tuntia käyttäen vedenerotinta. 30 Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 20-30sC:een lämpötilassa 340 osaa fosforyylikloridia. Koko seos kuumennettiin hitaasti 100-110°C:seen ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin jäämurskan ja ammoniumhydrok-35 sidin seokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uut- li H 81800 toliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiapylväässä käyttäen adsorbentti-na silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaani-metanoli-seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot kerättiin ja 5 eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2-propa-nolin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saatiin 36 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyri-midin-5-onia (välituote 5).

Esimerkki 3 10 Seosta, joka sisälsi 30 osaa 4-hydroksi-2-merkapto- 6-metyyli-5-pyrimidiinietanolia, 25 osaa kaliumkarbonaattia, 270 osaa N,N-dimetyyliasetamidia ja 75 osaa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin kerralla 36 osaa 1,3-dibromipropaania, jolloin lämpötila ko-15 hosi 50°C:seen. Koko seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä tuote pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa 100°C:ssa, jolloin saatiin 21 osaa (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli)-8-metyyli-2H,6H-20 pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin-6-onia (välituote 6); sp.

155°C.

Noudattamalla samaa menettelytapaa ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös 2,3-dihydro-6-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-25 5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni (välituote 7); sp.

148,7°C.

Esimerkki 4

Seosta, joka sisälsi 20 osaa 3,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli )-8-metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin-30 6-onia, 50 osaa etikkahappoa ja 180 osaa bromivetyhapon 67 %:ista etikkahappoliuosta, sekoitettiin ja se kuumennettiin kiehuvaksi palautusjäähdyttäjän alla. Sekoittamista jatkettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin ja kiinteä jäännös trituroitiin 2-pro-35 panonissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, 12 81 800 jolloin saatiin 24 osaa (100 %) 7-(2-bromietyyli)-3,4-di-hydro-8-metyyli-2H, 6H-pyrimido[2,1-b] [ 1,3] tiatsin-6-oni-monohydrobromidia (välituote 8); sp. 215°C.

Noudattamalla samaa menettelytapaa ja käyttämällä 5 ekvivalenttisia määriä asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyridimidin-5-onimonohydrokloridi (välituote 9); sp. 237,2°C.

B) Lopputuotteiden valmistus 10 Esimerkki 5

Seosta, joka sisälsi 5,3 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 6.7.8.9- tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onimonohydrokloridia, 4,4 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyy-li)-l,2-bentsisoksatsolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 15 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 85 90°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja 2-propa-nolin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (46 %) 3-[2-[4-(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]- 6.7.8.9- tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia (yhdiste 1); sp. 170,0°C.

Noudattamalla samaa menettelytapaa ja käyttämällä 25 ekvivalenttisia määriä asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös: 6-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3- yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-oni (yhdiste 2); sp. 165,1°C; 3—[2—[4— (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-30 metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni (yhdiste 3); sp.

177,9°C; 3-[2[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- piperidinyyli]etyyli]-2,7-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-oni (yhdiste 4); sp. 186,9°C; 3-[2-[4-(1,2-bents-isoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetra-35 hydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni (yhdiste

II

13 81 800 5); sp. 183,1°C; ja 3-[2-[4-(6-hydroksi-l,2-bentsisoksat-sol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni (yhdiste 8); sp. 213,1°C.

5 Samaa menetelmää käyttäen ja lähtemällä 4,7 osasta 3-(2-kloorietyyli)-6,7, 8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onimonohydrokloridia ja 4 osasta 5-me-tyyli-3- (4-piperidinyyli) -1,2-bentsisoksatsolimonohydro-kloridia saatiin 2,7 osaa (41,5 %) 6,7,8,9-tetrahydro-2-10 metyyli-3-[2-[4-(5-metyyli-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-4-onia; sp. 177,5°C.

Esimerkki 6

Seosta, joka sisälsi 3,3 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-15 metyyli-4H-pyrido[2,l-a]pyrimidin-4-onia, 3,3 osaa 6-fluo- ri-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolia, 8 osaa natriumkarbonaattia, 1 osan kaliumjodidia ja 120 osaa 4-me-tyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä ja 20 kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafiapylväässä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaani-metanoliseosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutet-25 tiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 1,2 osaa (19 %) 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli] etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyridmidin-4-onia (yhdiste 11); sp. 170,4°C.

30 Esimerkki 7

Seosta, joka sisälsi 7,4 osaa 6-(2-bromietyyli)- 3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onimonohydro-bromidia, 4,4 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-35 dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 80/^85°C:ssa.

14 81 800 Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin kromatografia-pylväässä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluent-tina trikloorimetaani-metanoliseosta (tilavuussuhde 95:5).

5 Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin 2-propanolia. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (62 %) 6-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidi-nyyli]etyyli] -3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-10 5-onia (yhdiste 13); sp. 231,0°C.

Samalla tavalla valmistettiin myös: 6—[2—[4 — (6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli] etyyli] -2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-oni (yhdiste 14); sp. 135,0°C; 7-[2-[4-15 (6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]~ etyyli]-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-tiatsin-6-oni (yhdiste 15); sp. 169,3°C; 6-[2-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -2,3-dihyd-ro-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni (yhdiste 20 16); sp. 154,5°C.

Esimerkki 8

Menettelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineina 5,5 osaa 3-(4-klooributyyli)-2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-onimonohydrokloridia 25 ja 4,8 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksat- solimonohydrokloridia saatiin 1,8 osaa 3-[4-[4-(6-fluori- 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]butyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-onia; sp. 140,9°C.

Esimerkki 9 30 Menettelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineina 4,2 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onimonohydrokloridia ja 3,5 osaa 6-metoksi-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsolia saatiin 0,9 osaa 6,7,8,9-tet-35 rahydro-3-[2-[4-(6-metoksi-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-

II

81 800 15 piperidinyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin- 4-onia; sp. 148,6°C.

Esimerkki 10

Menettelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla ja 5 käyttämällä lähtöaineina 5,1 osaa 7-kloori-3-(2-kloori- etyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia ja 5,1 osaa 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentisoksatsolia saatiin 3,9 osaa 7-kloori-3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyri-10 do-[l,2-a]pyrimidin-4-onia; sp. 203,8°C.

Esimerkki 11

Menettelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineina 5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,6,8-trimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia ja 5,1 osaa 6-15 fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolimonohydro- kloridia saatiin 2,8 osaa 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok-satsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]etyyli] -2,6,8-trimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia; sp. 155,leC.

Claims (3)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli-l-piperidinyylialkyylipy-5 ridopyrimidinoni- ja -tiatsolopyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 15 jossa R1 on vety, halogeeni, hydroksi, C^-alkoksi tai Cx.4-alkyyli; Alk on C2_4-alkyleeni; R5 on C^-alkyyli; ja A on ryhmä -CH=CR6-CR7=CRB-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CR9-tai -(CH2)4-; jolloin R6 on vety tai C^-alkyyli; R7 on vety, halogeeni tai C1.4-alkyyli; R8 on vety tai C1.4-alkyyli 20 ja R9 on vety tai C1.4-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että esterijohdannainen, jolla on kaava II R5 25 /^nx,Nn_^ r \ (m --^ || Alk-w o 30 jossa W on reaktiivinen esteritähde, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan piperidiinijohdannainen kanssa, jolla on kaava (III) n r1 „Γ^>—E li 17 81 800 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja haluttaessa kaavan (1) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan 5 muotoon käsittelemällä niitä sopivalla hapolla tai, päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä emäksellä.

2. Menetelmä 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol- 3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-me- 10 tyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 6-fluori-3-(4-15 piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolin tai sen happoad ditiosuolan kanssa sopivassa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa ja, haluttaessa, näin saatu tuote muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä sopivalla hapolla tai päinvas-20 toin, happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä emäksellä.

3. Menetelmä 3-[2-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol- 3-yyli)-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-4-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-25 tävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolin tai sen happoadditiosuolan kanssa sopivassa, reak-30 tion suhteen inertissä liuottimessa ja, haluttaessa, näin saatu yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä sopivalla hapolla tai, päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä emäksellä. 18 81 800