FI70672C - Foerfarande foer rening av en liposomsuspension - Google Patents
Foerfarande foer rening av en liposomsuspension Download PDFInfo
- Publication number
- FI70672C FI70672C FI800151A FI800151A FI70672C FI 70672 C FI70672 C FI 70672C FI 800151 A FI800151 A FI 800151A FI 800151 A FI800151 A FI 800151A FI 70672 C FI70672 C FI 70672C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- suspension
- resins
- resin
- drug
- groups
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 40
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- -1 for example Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical group CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical group [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHDFKAHCABVAF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C ZXHDFKAHCABVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GXKYUEKYNXVQRY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 GXKYUEKYNXVQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ί γβί KUULUTUSJULKAISU r7Π/πλ
] 1 UTLÄGGNINGSSKRIFT /U6/Z
#2¾¾ c (45) Patentti myönnetty
J Patent tre.I^elat CC 10 103C
(51) Kv.lk.*/int.a.‘ A 61 K ^7/00, 9/00 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800191 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 17· 01.80 /Fh ' ” (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 17.01.80 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 20.07.80
Patentti· ja rekisterihallitut (44) Nähtäväkslpanon ja kuul.|ulkaisun pvm. — 26 06 86
Patent· och registerstyrelsen ' ' Aniökan utlagd och utl.skrlften publlcerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird priorltet 19.01.79 I ta 1 la—I tai Ien(IT) 19^3^ A/79 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via C. Imbonati 24, 20154 Milano, Italialta! ien( IT) (72) Luigi Moro, Cairate, Guido Neri , Milano, Alessandro Rigamonti, Milano, I tai ia-1 ta 1ien(IT) (7A) Oy Heinänen Ab (5^) Menetelmä 1iposomisuspension puhdistamiseksi - Förfarande för rening av en 1i posomsuspens ion
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään liposomisuspen-sion puhdistamiseksi, joka suspensio sisältää lääkeainetta, joka voi olla doksorubisiinihydrokloridi , aminosidiinisul-faatti tai 5-fluorourasii1i .
Liposomit ovat farmaseuttisia aineseoksia, joissa lääkeaine on joko dispergoituna tai jossain muussa muodossa pieninä pallosina, jotka käsittävät vesipitoisia konsentrisia kerroksia, jotka ovat tarttuneet kiinni lipidisiin (hydrofobei-hin) kerroksiin; lääkeaine voi olla läsnä joko vesipitoisessa kerroksessa tai 1ipidikerroksessa (sisällä tai päällä) tai missä tahansa epähomogeenisessa, yleisesti liposomisus-pensiona tunnetussa aineseoksessa.
Hydrofobissa kerroksessa on yleensä fosfolipidejä kuten lesitiiniä ja sfingomyeliiniä, steroideja, kuten kolesteroleja, enemmän tai vähemmän ionogeenisia pinta-aktiivisia aineita, kuten disetyylifosfaattia, stearyyliamiinia tai 2 70672 fosfatidiini happoa ja/tai jotakin muuta hydrofobista materiaalia, jolloin 1iposomihiukkasläpimitta on yleensä 15 nm -15 μη.
Liposomisuspension valmistus tapahtuu yleensä tunnetun tekniikan mukaisesti ja siihen kuuluu kaksi vaihetta: (1) Liposomien valmistus, jolloin lipidiset tai lipofiiliset komponentit liuotetaan johonkin sopivaan 1iuottimeen, minkä jälkeen se yleensä tyhjössä haihdutetaan kuiviin.
Vesipitoinen, lääkeaineen sisältävä kerros lisätään kolviin, jossa jäännös on ohuena kerroksena, ja koko aineseos saatetaan tämän jälkeen 10 s ... muutaman tunnin ajaksi mekaanisen tai uitraääniravistuskäsittelyn alaiseksi. Tällöin saatu epähomogeeninen kerros, jota nimitetään yleensä liposomisus-pensioksi, on edelleen puhdistettava fysikaalisesti sitoutumattomasta lääkeaineesta.
(2) Liposomin erottaminen sitoutumattomasta lääkeaineesta: Tämä toteutetaan tavallisesti suorittamalla eluointi kroma-tografiapylväässä käyttämällä hartseja, joilla on yksinomaan molekylaariseulafunktio, kuten tuotteilla Sepharose , 2B, 4B tai 6B tai sentapaisilla.
Liposomit saadaan talteen vasta sen jälkeen, kun vapaa lääkeaine on pidättynyt hartsiin.
Tämän jälkeen suoritetaan ultrasentrifugointikäsittely käyttämällä 100 000 g kiihtyvyyttä, minkä jälkeen tuote pestään jatkuvasti u1trasentrifugointikäsi11e lyn alaisena käyttämällä puskuroitua liuosta. Eräs toinen käytetty menetelmä on dialyysi.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusi menetelmä 1iposomisuspensioiden puhdistamiseksi. Tunnusomaista keksinnölle on se, että menetelmä käsittää 70672 a) suspension saattamisen kosketukseen ionivaihtohartsin kanssa, jolla on kyky sitoa vapaa lääkeaine, sekoittamalla suspensio ja mainittu hartsi keskenään, sekä b) hartsin sitoman lääkeaineen erottamisen suspensiosta johtamalla mainittu seos suodattimen läpi, jolla on kyky pidättää hartsi ja suodattaa suspensio, sekä mahdollisesti c) puhdistetun 1iposomisuspension stabiloinnin kylmäkuivauk-sella.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää vahvoja, keskivahvoja tai heikkoja kationinvaihtohartseja, kuten karboksyy1i-, fosfoni- ja su 1 foniryhmiä sisältäviä fenoli-formaldehydihartseja, s tyreeni-d i vi nyy1ibentseenihartseja, akrylaatteja, metakrylaatteja, ja polymeerisiä hartseja nestemäisessä ja kiinteässä muodossa. Myös voidaan käyttää vahvoja anioninvaihtohartseja, joissa on trimetyy1iammonium-tai dimetyy1ietyy1iammoniumryhmiä, tai keskivahvoja tai heikkoja anioninvaihtohartseja, kuten esim. erilaisia primäärisiä, sekundäärisiä tai tertiäärisiä amiini- tai fosfii-niryhmiä suo 1amuodossa, tai muita ryhmiä sisältäviä hartseja, esim. feno1iforma1dehydihartseja, styreeni-divinyyli-bentseenihartseja, akrylaatteja, metakrylaatteja, ja polymeerisiä hartseja nestemäisessä ja kiinteässä muodossa.
Yhden tai useamman edellä mainitun hartsin tarkka määrä sijoitetaan suoraan kolviin, joka sisältää puhdistettavan 1iposomisuspension, minkä jälkeen ravistusta suoritetaan » 10-60 minuuttia. Sen jälkeen kun on suoritettu suodatus sellaisen sintterilasisuodattimen lävitse, joka pidättää ioninvaihtohartsin ja sen absorboiman, fysikaalisesti sitoutumattoman lääkeaineen, saadaan puhdas 1iposomisuspensio, joka voidaan jäädytyskuivata. Tähän menetelmään liposomisus-pension puhdistamiseksi ioninvaihtohartsei1la liittyy se suuri etu, että tällä tavoin voidaan valmistaa erittäin väkevöityjä 1iposomisuspensioi ta (jopa 5 mg/ml Doksorubi-siini HC1), joita ei voida valmistaa käyttämällä molekylaariseulapylvästä (maksimi 0,3 mg/ml). Näin valmistettu 1iposomisuspensio on erittäin stabiili eikä sillä ole lainkaan taipumusta sedimentoitumiseen, kuten on laita 4 70672 suspensioilla, jotka on valmistettu käyttämällä ultrasentri-f ugointia.
Keksintö voidaan vaihtoehtoisesti toteuttaa käyttämällä ioninvaihtohartsien asemesta adsorboivia hartseja. Nämä ovat sellaisia polymeerejä ja kopo lymeerejä, joissa ei ole mitään spesifejä, kemiallisia funktionaalisia ryhmiä vaan joiden reaktiot perustuvat tavallisesti vaikkakaan eivät yksinomaisesti Van der Waals -voimiin. Adsorboivia hartseja voidaan käyttää 1iposomisuspensioiden puhdistuksessa sen polariteet-tieron johdosta, joka on 1iposomikalvon muodostavien hydrofobisten aineiden ja enemmän tai vähemmän hydrofiilisten lääkeaineiden välillä.
Kemiallinen loppustabilointi saadaan aikaan suorittamalla liposomisuspension jäädytyskuivaus.
ESIMERKKI 1
Saippuointikolvissa liuotettiin seuraavat määrät lipidejä kloroformiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä'. 1,5 g muna-lesitiiniä, 0,4 g kolesterolia ja 0,2 g disetyy1ifosfaattia. Liuos, jossa oli doksorubisiinihydrokloridia (pitoisuus 10 mg/ml) fosfaattipuskurissa 0.007N, johdettiin kolviin ja seosta käsiteltiin 1 minuutin ajan ultraäänellä. Suspension annettiin olla 30 minuuttia typpiatmosfäärissä ja huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 2 g metyylimetakry-laatti-divinyy1ibentseenipolymeeria, joka oli etukäteen aktivoitu natrium-muotoon ja jossa oli karboksyy1iryhmiä sekä jonka molekyylirakenne oli makroretiku1äärinen, mikä seikka tekee sen käytön mahdolliseksi myös hydrofobisissa liuoksissa. Mainittua tuotetta markkinoi tavaramerkillä db IRC-öO^ firma Rohm & Haas. (Massa on kuivamassa ja se vastaa 5 ml paisutettua hartsia).
Kolvia ravistettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen suspensio suodatettiin fi11teri1 asisuoda11imen lävitse.
70672 Tällä tavoin valmistetut liposomit, joiden hiukkaskoko vaihteli rajoissa 0,5-2 Mm ja joissa oli suunnilleen 60 % doksorubisiinin alkuperäisestä määrästä, stabiloitiin käyttämällä jäädytyskuivausmenetelmää.
i ESIMERKKI 2 j
Meneteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin käytettiin samat määrät lipidejä ja doksorubisi ini a . Ultra-ääniravistusaika oli tällöin kuitenkin jopa 10 minuuttia, jotta olisi saatu valmistetuksi sellaisia liposomeja, joiden hiukkaskoko oli pienempi kuin 1 Mm.
Koska liposomit eivät olleet hiukkaskooltaan lainkaan homogeenisia, käytettiin ei-granuloitua hartsia, joka toimi myös seulana.
10 ml merkinnällä Dowex 50-XaG/ (100-200 mesh) kaupasta saatavaa polymeeristä, makroretikulääristä hartsia, joka oli etukäteen aktivoitu natrium-muotoon, lisättiin tätä tarkoitusta varten. Suodatuksen jälkeen saatiin suspensio, jossa 011 sellaista liposomia, jonka hiukkaskoko oli rajoissa 0,2-0,8 Mm ja jossa oli 70 % lähtöaineena käytetystä dokso-rubisiinistä. Liposomit stabiloitiin käyttämällä jäädytys-kuivausta .
ESIMERKKI 3
Liuos, jossa oli 5-Fluorourasiilia pitoisuutena 10 mg/ml fosfaattipuskurissa 0.007N pH-arvon ollessa 8 pantiin saip-puoimiskolviin, jossa oli edellä selostetulla tavalla valmistettu lipidifaasi. Suspensiota käsiteltiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin suodatinhartsina käytettiin 10 ml kauppanimellä Amberlite IRA-40C^ (Cl) kaupasta saatavaa polymeeristä, rakeista hartsia, joka oli etukäteen aktivoitu hydrokloridiksi.
Näin saadut liposomit stabiloitiin käyttämällä jäädytyskuivausmenetelmää.
6 70672 ESIMERKKI 4 5-Fluorourasii1 ia sisältävät liposomit valmistettiin, kuten edellä on selostettu käyttämällä seuraavat määrät lipidejä: 1.5 g munalesitiiniä, 0,6 g kolesterolia ja 0,2 g stearyyli-ami inia.
Puhdistusjärjestelmänä käytettiin 10 ml edellä merkinnällä Dowex ^2? (50-100 mesh) markkinoilta saatavaa polymeeristä, rakeista hartsia, joka oli etukäteen aktivoitu. Näin saadut liposomit stabiloitiin käyttämällä jäädytyskuivausmenetel-mää.
ESIMERKKI 5
Esimerkki 2 toistettiin, jolloin käytettiin kuitenkin Dowex-hartsin sijasta 15 g adsorboivaa polymeeristä, rakeista hartsia XAD 7®. valmistaja Rohm & Haas, jolloin ravistus-aika oli pidennetty 40 minuutiksi.
Kun oli suoritettu suodatus f i 11terilasisuoda11imen G1 lävitse, saatiin 1iposomisuspensio, joka sisälsi noin 50 % lähtöaineena käytetystä doksorubisiinista. Liposomit stabiloitiin käyttämällä jäädytyskuivausmenetelmää.
ESIMERKKI 6 » 1.5 g soijaiesitiiniä, 0,4 g kolesterolia ja 0,3 g disetyy- lifosfaattia liuotettiin yhdisteeseen CH^jClg ja tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli aminosidiinisulfaattia 0,02M fosfaattipuskurissa pH-arvon ollessa 6,5 g ja pitoisuuden ollessa 3 mg/ml.
Molemmat faasit emulgoitiin ja emulsiota ravistettiin, minkä jälkeen seoksen lävitse puhallettiin typpeä huoneenlämpötilassa, kunnes metyleenikloridi oli täydellisesti poistunut.
Suspensio stabiloitiin 4 tunnin aikana huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen kolviin pantiin sellainen määrä hartsia, joka 70672 vastasi 5 g kuivaa hartsia ja jota saadaan kaupasta tavaramerkillä IRC-50, valmistajafirma Rohm & Haas.
Yhden tunnin pituisen ravistelun jälkeen suodatettiin lipo-somisuspensio filtterilasisuodattimen lävitse hartsin poistamiseksi, joka sisälsi fysikaalisesti sitoutumattoman lääkeaineen.
Liposomisuspensio stabiloitiin tämän jälkeen jäädytyskui-vausmenetelmällä.
ESIMERKKI 7
Menettelemällä sillä tavoin kuin esimerkissä 6 on selostettu, liuotettiin 2,3 g muna 1esitiiniä, 0,65 g kolesterolia ja 0,15 g oktadekyyliamiinia 50 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen liuos kaadettiin kolviin, jossa oli 250 mg M-bent-soyy1ihydratrooppihappoa (käyttönimitys ketoprofeeni) 150 ml:ssa NaK-puskurifosfaattia, 0,02M pH-arvon ollessa 7,4.
Inerttikaasua (typpeä) johdettiin kolvin sisällön lävitse ja kolvia samanaikaisesti ravistettiin, kunnes orgaaninen liuotin oli täydellisesti poistettu. Tämän jälkeen syntyneeseen 1iposomisuspensioon lisättiin 10 ml anioni-ioninvaih-tohartsia IRA400 ( k1 oridimuodossa), valmistajafirma Rohm & Haas j^ seosta ravisteltiin 30 minuutin ajan. Sen jälkeen hartsi poistettiin suodattamalla ja puhdistettu liposomisus-pensio lyofilisoitiin.
t
Claims (6)
1. Menetelmä liposomisuspension puhdistamiseksi, joka suspensio sisältää lääkeainetta, joka voi olla doksorubisiini-hydrokloridi, aminosidiinisulfaatti tai 5-fluorourasiili, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää a) suspension saattamisen kosketukseen ionivaihtohartsin kanssa, jolla on kyky sitoa vapaa lääkeaine, sekoittamalla suspensio ja mainittu hartsi keskenään, sekä b) hartsin sitoman lääkeaineen erottamisen suspensiosta johtamalla mainittu seos suodattimen läpi, jolla on kyky pidättää hartsi ja suodattaa suspensio, sekä mahdollisesti c) puhdistetun liposomisuspension stabiloinnin kylmäkuivauk-sel la.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vahvoja, keskivahvoja tai heikkoja kationinvaihtohartseja, kuten karboksyyli-, fosfoni- ja sulfoniryhmiä sisältäviä fenoliformaldehydihartseja, styree-ni-divinyy1ibentseenihartseja, akrylaatteja, metakrylaatte-ja, ja polymeerisiä hartseja nestemäisessä ja kiinteässä muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vahvoja anioninvaihtohartseja, joissa on trimetyyliammonium- tai dimetyylietyyliammoniumryhmiä, tai keskivahvoja tai heikkoja anioninvaihtohartseja, kuten esim. erilaisia primäärisiä, sekundäärisiä tai tertiäärisiä amiini- tai fosfiiniryhmiä suolamuodossa tai muita ryhmiä sisältäviä hartseja, esim. fenoliformaldehydihartseja , styreeni-divinyylibentseenihartseja, akrylaatteja, metakry-laatteja, ja polymeerisiä hartseja nestemäisessä ja kiinteässä muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hartseja käytetään suolamuodossa tai aktivoidussa muodossa. 9 70672
5. Menetelmä 1iposomisuspension puhdistamiseksi, joka suspensio sisältää lääkeainetta, joka voi olla doksorubisiini-hydrokloridi, aminosidiinisulfaatti tai 5-fluorourasii1i, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää a) suspension saattamisen kosketukseen adsorboivan hartsin kanssa, jolla on kyky sitoa vapaa lääkeaine, sekoittamalla suspensio ja mainittu hartsi keskenään, sekä b) hartsin sitoman lääkeaineen erottamisen suspensiosta johtamalla mainittu seos suodattimen läpi, jolla on kyky pidättää hartsi ja suodattaa suspensio, sekä mahdollisesti c) puhdistetun liposomisuspension stabiloinnin kylmäkuivauk-sella.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adsorboivat hartsit ovat luonteeltaan alifaatti-sia tai aromaattisia tai vaihtoehtoisesti epäorgaanista alkuperää. » 70672 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1943479 | 1979-01-19 | ||
| IT19434/79A IT1110989B (it) | 1979-01-19 | 1979-01-19 | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800151A7 FI800151A7 (fi) | 1980-07-20 |
| FI70672B FI70672B (fi) | 1986-06-26 |
| FI70672C true FI70672C (fi) | 1986-10-06 |
Family
ID=11157905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800151A FI70672C (fi) | 1979-01-19 | 1980-01-17 | Foerfarande foer rening av en liposomsuspension |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55100313A (fi) |
| AT (1) | AT370623B (fi) |
| AU (1) | AU536823B2 (fi) |
| BE (1) | BE881225A (fi) |
| CA (1) | CA1148470A (fi) |
| CH (1) | CH648205A5 (fi) |
| CS (1) | CS227010B2 (fi) |
| DE (1) | DE3001842A1 (fi) |
| DK (1) | DK157060C (fi) |
| FI (1) | FI70672C (fi) |
| FR (1) | FR2446635B1 (fi) |
| GB (1) | GB2041871B (fi) |
| HU (1) | HU184714B (fi) |
| IE (1) | IE49141B1 (fi) |
| IL (1) | IL59120A (fi) |
| IT (1) | IT1110989B (fi) |
| NL (1) | NL8000139A (fi) |
| SE (1) | SE445171B (fi) |
| SU (1) | SU1367839A3 (fi) |
| YU (1) | YU44003B (fi) |
| ZA (1) | ZA80269B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
| FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
| FR2553002B1 (fr) * | 1983-10-06 | 1992-03-27 | Centre Nat Rech Scient | Procede perfectionne d'obtention de liposomes unilamellaires de diametres eleves, leur application pharmacologique pour l'encapsulage d'un principe actif en vue de son administration extemporanee et dispositif correspondant |
| CA1270198A (en) * | 1984-08-08 | 1990-06-12 | Marcel B. Bally | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US4755388A (en) * | 1984-11-09 | 1988-07-05 | The Regents Of The University Of California | Liposome-encapsulated 5-fluoropyrimidines and methods for their use |
| IL79114A (en) * | 1985-08-07 | 1990-09-17 | Allergan Pharma | Method and composition for making liposomes |
| US6406713B1 (en) * | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| AU660288B2 (en) * | 1990-07-31 | 1995-06-22 | Transave, Inc. | Accumulation of amino acids and peptides into liposomes |
| DE4107152C2 (de) * | 1991-03-06 | 1994-03-24 | Gregor Cevc | Präparate zur nichtinvasiven Verabreichung von Antidiabetica |
| DE4107153A1 (de) * | 1991-03-06 | 1992-09-10 | Gregor Cevc | Praeparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttroepfchenform |
| JPH04127874U (ja) * | 1991-05-13 | 1992-11-20 | 株式会社新潟鐵工所 | コンクリートポンプ用輸送管の圧送音緩和装置 |
| JPH04134673U (ja) * | 1991-06-07 | 1992-12-15 | 株式会社フジタ | コンクリート圧送圧変動防止装置 |
| AU676906B2 (en) * | 1993-04-02 | 1997-03-27 | Transave, Inc. | Method of producing liposomes |
| IT1270678B (it) * | 1994-10-20 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Liposomi al chetoprofen |
| DE19639811A1 (de) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Artur Herzog Dr Mesmer | Verwendung einer Liposomenlösung zur Verstärkung der Wirksamkeit und/oder Verminderung der Toxizität von Arzneimitteln |
| JP4283355B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2009-06-24 | 久光製薬株式会社 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
| CA2309597A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Hiroshi Sorimachi | Sustainedly releasing agents for medicines and sustainedly released medicinal compositions containing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
| JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
| US4131815A (en) * | 1977-02-23 | 1978-12-26 | Oceanography International Corporation | Solid piezoelectric sand detection probes |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| NL7809709A (nl) * | 1977-09-30 | 1979-04-03 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van injecteerbare liposomen |
-
1979
- 1979-01-19 IT IT19434/79A patent/IT1110989B/it active
-
1980
- 1980-01-09 NL NL8000139A patent/NL8000139A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 IL IL59120A patent/IL59120A/xx unknown
- 1980-01-14 JP JP219280A patent/JPS55100313A/ja active Granted
- 1980-01-14 AU AU54581/80A patent/AU536823B2/en not_active Ceased
- 1980-01-14 YU YU81/80A patent/YU44003B/xx unknown
- 1980-01-15 AT AT0019380A patent/AT370623B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 FR FR808000801A patent/FR2446635B1/fr not_active Expired
- 1980-01-15 CS CS80309A patent/CS227010B2/cs unknown
- 1980-01-15 CA CA000343663A patent/CA1148470A/en not_active Expired
- 1980-01-16 ZA ZA00800269A patent/ZA80269B/xx unknown
- 1980-01-16 IE IE91/80A patent/IE49141B1/en unknown
- 1980-01-17 SU SU802869298A patent/SU1367839A3/ru active
- 1980-01-17 CH CH370/80A patent/CH648205A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-17 HU HU8097A patent/HU184714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-17 GB GB8001545A patent/GB2041871B/en not_active Expired
- 1980-01-17 FI FI800151A patent/FI70672C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 BE BE0/199021A patent/BE881225A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 DK DK022380A patent/DK157060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 SE SE8000443A patent/SE445171B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 DE DE19803001842 patent/DE3001842A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE49141B1 (en) | 1985-08-07 |
| GB2041871B (en) | 1983-04-13 |
| AT370623B (de) | 1983-04-25 |
| YU44003B (en) | 1990-02-28 |
| BE881225A (fr) | 1980-07-18 |
| DK157060C (da) | 1990-04-09 |
| FI800151A7 (fi) | 1980-07-20 |
| CS227010B2 (en) | 1984-04-16 |
| AU5458180A (en) | 1980-07-24 |
| DE3001842C2 (fi) | 1990-04-26 |
| JPS55100313A (en) | 1980-07-31 |
| SE8000443L (sv) | 1980-07-20 |
| SU1367839A3 (ru) | 1988-01-15 |
| DK22380A (da) | 1980-07-20 |
| CH648205A5 (de) | 1985-03-15 |
| GB2041871A (en) | 1980-09-17 |
| SE445171B (sv) | 1986-06-09 |
| JPH0133446B2 (fi) | 1989-07-13 |
| CA1148470A (en) | 1983-06-21 |
| NL8000139A (nl) | 1980-07-22 |
| ZA80269B (en) | 1981-06-24 |
| IE800091L (en) | 1980-07-19 |
| YU8180A (en) | 1983-12-31 |
| ATA19380A (de) | 1982-09-15 |
| DE3001842A1 (de) | 1980-07-31 |
| IL59120A0 (en) | 1980-05-30 |
| HU184714B (en) | 1984-10-29 |
| IL59120A (en) | 1984-05-31 |
| IT1110989B (it) | 1986-01-13 |
| FI70672B (fi) | 1986-06-26 |
| FR2446635A1 (fr) | 1980-08-14 |
| FR2446635B1 (fr) | 1989-03-10 |
| DK157060B (da) | 1989-11-06 |
| AU536823B2 (en) | 1984-05-24 |
| IT7919434A0 (it) | 1979-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70672C (fi) | Foerfarande foer rening av en liposomsuspension | |
| US4460577A (en) | Pharmaceutical compositions consisting or consisting essentially of liposomes, and processes for making same | |
| CA1143656A (en) | Liposome including active substance | |
| JPH0545568B2 (fi) | ||
| JPS59173133A (ja) | リポゾ−ム類の製造法および該方法によつて得られる生成物 | |
| Tokutomi et al. | Proton-induced phase separation in phosphatidylserine/phosphatidylcholine membranes | |
| BG65501B1 (bg) | Приложение на естери на l-карнитин или алканоилови l-карнитини като катионни липиди за интрацелуларен пренос на фармакологично активни вещества | |
| JPS6111931B2 (fi) | ||
| Ohki et al. | Monovalent cation-induced phospholipid vesicle aggregation: effect of ion binding | |
| AU2010287391B2 (en) | Particle composition and medicinal composition comprising same | |
| JPH03502576A (ja) | リポソームへのアフィニティ結合による精製 | |
| CN102510896B (zh) | 分离方法 | |
| Zakharov et al. | Oligomeric structure of brain abundant proteins GAP-43 and BASP1 | |
| CA1116518A (en) | Method for purifying a liposomic suspension | |
| EP1325334A2 (de) | Verfahren zur immobilisierung von lipidschichten | |
| US5110733A (en) | Liquid-liquid extraction with particulate polymeric adsorbent | |
| WO1996009037A1 (en) | Method of producing a lyophilized liposome product | |
| Kramer et al. | Rapid transmembrane movement of phosphatidylcholine in small unilamellar lipid vesicles formed by detergent removal | |
| Jonas | Phosphatidyl choline interaction with bovine serum albumin: Effect of the physical state of the lipid on protein-lipid complex formation | |
| WO2005092389A1 (ja) | 複合粒子および被覆複合粒子 | |
| EP0245985B1 (en) | Liquid-liquid extraction method using particulate polymeric adsorbent | |
| JP3399009B2 (ja) | リポソームの製造方法 | |
| JPH0679104A (ja) | エンドトキシンの除去方法 | |
| UDA et al. | Proteolipid of bovine brain white matter: relationship between phospholipid and protein | |
| JP2775929B2 (ja) | レシチンの精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. |