CS227010B2 - Suspensions of Drug- containing Liposomes - Google Patents
Suspensions of Drug- containing Liposomes Download PDFInfo
- Publication number
- CS227010B2 CS227010B2 CS80309A CS30980A CS227010B2 CS 227010 B2 CS227010 B2 CS 227010B2 CS 80309 A CS80309 A CS 80309A CS 30980 A CS30980 A CS 30980A CS 227010 B2 CS227010 B2 CS 227010B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- resins
- suspensions
- liposome
- suspension
- groups
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical group CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 abstract description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 abstract description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 abstract 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- -1 cholesterol Chemical class 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940116441 divinylbenzene Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(hydroxy)phosphoryl] acetate Chemical compound CC(=O)OP(O)(=O)OC(C)=O XLLNINGEDIOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu získávání, extrahování a stabilizování nehomogenních soustav, známých jako suspenze liposomů, a jejich stabilizace vymrazovacím sušením.
Lipósomy jsou farmaceutické sestavy, v nichž je léčivo přítomno buď dispergované, nebo v jiné formě jako kuličky, které sestávají z vodných koncentrických vrstev, jež adhezně lpě jí к lipidickým (hydrofobním) vrstvám: léčivo může být přítomno jak ve vodné vrstvě, tak i v lipidové vrstvě (uvnitř nebo vně) nebo nějakým způsobem v nehomogenní soustavě, obvykle známé jako suspenze liposomů.
Hydrofobní vrstva se obecně, nikoliv však výhradně, vyznačuje fosfolipidy jako je licitin a sfyngomyelin, steroidy jako je cholesterol, více nebo méně ionogenními povrchově aktivními látkami, jako je dicetylfosfát, stearylamin nebo kyselina fosfatidinová, a/ /nebo jinou látkou hydrofobní povahy; průměr liposomů je obvykle v rozmezí od 15 nm do 5 μιΐη.
Způsob výroby podle známého stavu techniky zahrnuje obvykle dva hlavní stupně:
a) výrobu suspenze liposomů,
b) odstranění fyzikálně nevázaného léčiva ze suspenze liposomů,
а] К výrobě suspenze lipcsomů se lipi2 dické nebo lipofilní složky rozpustí ve vhodném rozpouštědle, které se pak, zpravidla za sníženého tlaku, odpaří do sucha. Vodná vrstva obsahující léčivo se vnese do kádinky, která obsahuje zbytek po odpaření v podobě tenké vrstvy, a vše se pak podrobí po dobu 10 sekund do několika hodin mechanickému třepání nebo třepání působením ultrazvuku. Přitom se získá nehomogenní vrstva, obvykle nazývaná suspenzí liposomů, která se musí čištěním zbavit fyzikálně nevázaného léčiva.
b) Odstranění fyzikálně nevázaného léčiva ze suspenze liposomů se zpravidla provádí eluováníim suspenze liposomů na ch.romatografickém sloupci za použití pryskřic majících výhradně funkci molekulových sít, jako jsou Sephadex nebo Sepharose, 2B, 4B nebo 6B a jiné. Tím se nejprve získají liposomy, zatímco volné léčivo se pryskyřicí zadrží. Pak následuje zpracování v ultraodstředivce při 100 000 g, načež se reakční směs promyje pufrovaným roztokem, stále za odstřeďování v ultraodstředivce.
Jinou používanou metodou к čištění suspenze liposomů je dialýza.
Filtrace gelu na pryskyřicích, jako je například Sepharose nebo Sephadex, podle dosavadního stavu techniky, je velmi rozší fenou -'metodou, používanou k výše uvedenému účelu, i když je -zatížena nevýhodou spočívající v tom, že je při ní nutno lože pryskyřice předem nasytit, aby se zabránilo poklesu výtěžku produktu v eluátu, který je nadto značně zředěný. Další nevýhodou je, že zpracování v ultraodstředivkách nelze použít v případě, kdy jsou rozměry liposomů velmi malé (například v rozmezí 15 až 20 .nm) nebo když složení nebo velikost dvojvrstvy jsou taková, že by -nesnesla přetížení 100 000 g v odstředivce bez prosakování zachyceného léčiva.
Pokud jde o dialýzu, je tato metoda, kromě toho, že vyžaduje extrémně dlouhou provozní dobu, nevýhodná tím, že při ní dochází k nežádoucí adsorpci liposomů na membránách, a dále tím, že vyžaduje ultrafiltraci, které však je možno použít pouze u látek o značně malých rozměrech a malé molekulové hmotnosti.
Při použití pryskyřic podle dosavadního stavu techniky, například Sephadexu nebo Sepharose, k . uvedenému účelu, jde vždy o gelové pryskřice, působící jako molekulární síta, v jejich pórech se produkt zachycuje, což závisí na fyzikální charakteristice jeho molekul, zatímco -u způsobu podle vynálezu se používá iontoměničových a absorpčních pryskyřic organického nebo anorganického původu, zachycujících produkt iontovými chemickými vazbami, což umožňuje se obejít bez následného chromatografického zpracování; to je jednou z předností způsobu podle vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky; .jinou jeho výhodou je velmi jednoduchý a snadný provoz, jakož i úspora času.
Předmětem vynálezu je tedy způsob získávání, extrahování a stabilizování nehomogenních soustav, známých jako suspenze liposomů, jakož -i jejich čištění od fyzikálně nevázaných léčiv, kterýžto způsob spočívá v tom, že se na tyto -suspenze působí při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C za atmosférického tlaku po dobu v rozmezí 10 až 120 minut kapalnými nebo tuhými, jako iontoměniče používanými polymery -syntetické nebo organické povahy, nebo absorpčními polymery, kteréžto polymery mají -chemické funkční skupiny a jsou popřípadě zesítěny reaktivním- chemickým činidlem, jako jsou například -styren, divinylbenzen, - kyselina akrylová a kyselina· -methakrylová, načež se vyčištěná suspenze vysuší vymrazováním.
S výhodou -se používá -silných, -středních nebo slabých katexových pryskyřic, jako jsou např. fenolformaldehydové pryskyřice, styrendivinylbenzenové pryskyřice, -akryláty, různé uhlovodíky -a různé kondenzační pryskyřice v kapalné a tuhé podobě, -mající karboxylové, fosfonové a sulfonové skupiny.
Rovněž je možno- -použít -silných anexovýcih pryskyřic -s trimethylamoniovými popřípadě dimethylethylamoniovými skupinami, -nebo středních popřípadě -slabých anexových pryskyřic, jako· jsou například různé pryskyřice mající -primární, -sekundární, ter ciární aminové nebo fosfinové skupiny v podobě -solí nebo jiné skupiny, jako jsou například fenolformaldehydové pryskyřice, styrendivinylbenzenové pryskyřice, -akryláty, methakryláty, různé -uhlovodíky a různé kondenzační pryskyřice v kapalné a tuhé podobě. Těchto pryskyřic je možno použít v podobě solí nebo v aktivované formě.
K provedení způsobu podle vynálezu -se přesně odvážené množství alespoň jedné z výše uvedených pryskyřic vnese přímo do kádinky, která obsahuje suspenzi liposomů, jež se -má podrobit - čištění, načež se -směs třepe po dobu 10 až 60 minut. Po zfiltrování přes filtr ze slinutého -skla, -na kterém -se zadrží -iontoměničová pryskyřice, s absorbovaným, fyzikálně nevázaným léčivem, -se získá čistá suspenze liposomů, kterou je možno vysušit vymrazením.
Velkou výhodou tohoto způsobu čištění suspenze liposomů iontoměničovými pryskyřicemi je, že je možno udržet vysoce- koncentrované suspenze liposomů (až 5 mg/ml D^^^^c^i^i^l^iisiin^^^í^i^r^í^l^ll^i^íidu), které není možno -udržet při ohromatografil na sloupci molekulového -síta (maximálně 0,3 mg/ml). Takto získaná -suspenze liposomů je velmi -stabilní a nejeví -sklon k usazování, jako je tornu u -suspenzí, získaných odstředěním v ultraodstředivce.
Stejného výsledku se dosáhne, když se místo icntoměničových pryskyřic použije polymerů a -kcpclymerů bez specifické -chemické funk-ce, které zpravidla, -avšak nikoliv výhradně reagují na základě van der Waalsových sil a jsou obecně známé - jako adsorbující -pryskyřice. Těchto pryskyřic je možno použít pro čištění -suspenzí liposomů vzhledem, - - k rozdílu polarity - -mezi hydrofobními látkami, které - tvoří obal liposomů, a léčivy s - více nebo méně - hydírofilní povahou. Jako - adsorbentů anorganického - původu je možno -použít - kysličníku křemičitého, kysličníku hlinitého - a podobně.
Konečné chemické stabilizace - se . dosáhne vysušením suspenze - vymrazením.
Vynález je - blíže objasněn dále - uvedenými -příklady. ,
Píkladl
Ve zmýdelňovací kádince se rozpustí dále uvedené -složky lipidů v chloroformu a -odpaří -se do sucha -za sníženého tlaku: 1,5 g vaječného lecitinu,- 0,4 g -cholesterolu a 0,2 gramu dicetylfosfátu. Pak se do kádinky přilije roztok Doxor'ublcinhydrcchloridu (o koncentraci 10 mg/ml) v 0,007 N fosfátového pufru a na směs se 1 minutu působí -ultrazvukem. Suspenze se pak ponechá 30 minut stát v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Pak -se -přidají 2 g polymeru methylmethakrylátu -s divinyl-benzenem, který se předem aktivuje do - Na+-cyklu, s volnými karboxylOTými -skupinami a -makroretikulárm -strukturou, která umožňuje jeho použití i v -hyd227010 rofohních roztocích a jenž je komerčně dostupný pod označením IRC-50 (výrobce Rohm a Haas] (uvedené množství se vztahuje na sušinu a odpovídá 5 ml nabobtnalé pryskyřice).
Kádinka se pak třepe asi půl hodiny, načež se suspenze přefiltruje přes filtr ze slinutého skla.
Takto získané liposomy o různé velikosti v rozmezí od 0,5 do 2 μιιι a s obsahem při- * bližně 60 % výchozího Doxorubicinu se stabilizují vymrazovacím sušením.
* P г í к 1 a d 2
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se použije týchž lipidních složek a Doxorubicinu. Třepání pomocí ultrazvuku se však provádí po dobu 10 minut, aby se získaly liposomy o velikosti menší než 1 ^m.
Poněvadž se liposomy nevyznačují zcela -homogenní velikosLí, použije se negranulové pryskyřice, která působí i jako síto.
Za tím účelem se přidá 10 ml pryskyřice, tvořené polymerem styrenu příčně zesíleným divinylbenzenem-Dowex 5Ό-Χ 4 o zrnitosti v rozmezí od 74 do 149 μΐη, která byla předem aktivovaná do Na+-cyklu. Po zfiltrování se získá suspenze, která obsahuje liposomy o velikosti v rozmezí od 0,12 do 0,8 gm a vykazuje 75 % výchozího Doxorubicinu. Liposomy se stabilizují vysušením vymrazením.
Příklad 3
Do zmýdelnovací kádinky, obsahující lipidovou fázi, získanou jak výše popsáno, se vlije roztok 5-fluoruracilu o koncentraci 10 mg/ml v 0,007 N fosfátovém pufru při pH 8. Vzniklá suspenze se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, přičemž se jako filtru použije 10 ml pryskyřice, tvořené polymerem styrenu příčně zesítěným divinylbenzenem-Amberlite IRA-400 (Cl), která se předem aktivuje do hydrochloridového cyklu. Takto získané liposomy se stabilizují vysušením pomocí vymrazení.
Příklad 4
S níže uvedenými složkami lipidů se vyrobí liposomy 5-fluoru.racilu: 1,5 g vaječného lecitinu, 0.6 g cholesterolu a 0,2 stearyl-aminu.
* Jako čisticí soustavy se použije 10 ml předem aktivované pryskyřice, tvořené polymerem styrenu příčně zesítěným divinyl9 benzenem-Dowex 1 (o zrnění v rozmezí od 149 do 300 ^m). Takto získané liposomy se stabilizují vysušením pomocí vymrazení.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 2, přičemž se však místo pryskyřice Dowex použije 15 gramu adsorbující pryskyřice XAD 7 (Rohm a Haas) a doba třepání se prodlouží na 40 minut.
Přefiltrováním přes filtr G 1 ze slinutého skla se získá suspenze liposomů s obsahem přibližně 50 °/o výchozího množství Doxorubicinu. Liposomy se -stabilizují vysušením pomocí vymrazení.
Příklad 6
1,5 g sójového lecitinu, 0,4 g cholesterolu a 0,3 g diacetylfosfátu se rozpustí v methylenchloridu CH2CI2 а к tomuto roztoku se přidá roztok aminosidinsulfátu v 0,02 M fosfátovém pufru při pH 6,5 v koncentraci 3 mg/ml.
Obě fáze se zemulgují a vzniklá emulze se zpracuje třepáním, načež se methylenchlorid uváděním dusíku do emulze při teplotě místnosti úplně vyžene.
Suspenze se stabilizuje 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se do kádinky vlije pryskyřice v množství, které odpovídá 5 g suché pryskyřice, tvořené polymerem kyseliny methakrylové, příčně zesítěným divinylbenzenem-IRC-50 (Rohm a Haas).
Po 1 hodinovém třepání se suspenze liposomů přefiltruje přes filtr ze slinutého skla к odstranění pryskyřice, která v sobě zadrží ’ fyzikálně nevázané léčivo. Suspenze liposomů se pak stabilizuje vysušením pomocí vymrazení.
P ř í к 1 a d 7
Postupuje se jako v příkladu 6, avšak v 50 ml methylenchloriciu CH2CI2 se rozpustí 2,3 g vaječného lecitinu, 0,65 g cholesterolu a 0,15 g oktadecylaminu. Vzniklý roztok se vlije do baňky obsahující 250 mg kyseliny m-benzoylhydratropové ve 150 ml 0,02 M fosforečnanu sodnodraselného o pH 7,4.
Za třepání se do baňky uvádí dusík až do úplného odstranění organického rozpouštědla a do vzniku suspenze liposomů, к níž se přidá 10 ml anexové pryskyřice IRA 400 (iontový cyklus Cl, sypná hustota 0,71, skutečná hustota 1,11, zrnění 380 až 450 ^m, obsah vlhkosti 42 až 48 %]. Po 30 minutovém třepání se pryskyřice odfiltruje a vyčištěná suspenze liposomů se vysuší vymrazením.
Claims (10)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob získávání, extrahování a stabilizování nehomogenních jako suspenze llposomů známých soustav, jakož i jejich čištění od fyzikálně nevázaných léčiv, vyznačující se tím, že se na tyto suspenze působí při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C za atmosférického tlaku po dobu v rozmezí 10 až 120 minut kapalnými nebo tuhými jako· .iontoměniče používanými polymery syntetické nebo organické povahy, nebo· .adsorpčními polymery, kteréžto polymery mají chemické funkční skupiny a jsou popřípadě zesítěny reaktivním chemickým činidlem, jako jsou například styren, divinylbenzen, kyselina akrylová a kyselina methakrylová, načež se vyčištěná suspenze vysuší vymrazováním.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se použije silných, .středních nebo slabých katexových pryskyřic, jako jsou například fenolformaldehydové pryskyřice, styrendivinylbenzenové pryskyřice, akryláty, methakryláty, různé uhlovodíky a různé kondenzační pryskyřice v kapalné a tuhé · podobě, mající karboxylové, fosfonové a sulfonové skupiny.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije silných anexových pryskyřic s trimiethylamoniovými, popřípadě dimethylethylamoniovými skupinami nebo· středních, popřípadě .slabých anexových pryskyřic, jako jsou například .různé pryskyřice, mající primární, sekundární, terciární aminové nebo fosfinové skupiny v podobě solí nebo jiné skupiny, jako. jsou například fenolformaldehydové pryskyřice, styrendivinylbenzenové pryskyřice, akryláty, methakryláty, různé uhlovodíky a různé kondenzační pryskyřice v kapalné a tuhé podobě.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pryskyřice použijí v podobě solí nebo v aktivované formě.
- 5. Způsob podle bodů 1 .až 4, vyznačující se tím, že se suspenze liposomů úplně nebo částečně extrahuje .po rozrušení lipidové struktury liposomů.
- 6. Způsob podle bodu 1, k čištění nehomogenních soustav, známých jako suspenze liposomů, od fyzikálně .nevázaného, popřípadě na liposomy vázaného léčiva jeho úplným “ nebo částečným vyextrahováním, vyznačující se tím, že se na suspenze . působí adsorbenty organického. původu, například polymery a/nebo. kopolymery divinylbenzenu .a styrenu, nebo adsorbenty anorganického původu, například kysličníkem křemičitým nebo kysličníkem hlinitým.
- 7. Způsob podle bodu 1, k . získávání suspenzí liposomů, vyznačující se tím, že se suspenze získají vháněním inertního .plynu, například dusíku, do dvoufázové emulze, nebo. přidáním nemísitelných rozpouštědel.
- 8. Způsob podle bodu 1, ke stabilizování suspenzí liposomů, vyznačující se tím, že se vyčištěné suspenze liposomů vysuší vymrazením·..
- 9. Způsob .podle bodu 1, k získávání suspenzí liposomů, vyznačující .se tím, že se suspenze získají vháněním inertního plynu, jako je například dusík apod., do dvoufázové emulze nebo přidáním nemísitelných rozpouštědel.
- 10. Způsob podle bodu 1, ke stabilizování suspenzí liposomů, vyznačující se tím, že se vyčištěné suspenze liposomů vysuší vymrazením.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19434/79A IT1110989B (it) | 1979-01-19 | 1979-01-19 | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227010B2 true CS227010B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=11157905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80309A CS227010B2 (en) | 1979-01-19 | 1980-01-15 | Suspensions of Drug- containing Liposomes |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55100313A (cs) |
| AT (1) | AT370623B (cs) |
| AU (1) | AU536823B2 (cs) |
| BE (1) | BE881225A (cs) |
| CA (1) | CA1148470A (cs) |
| CH (1) | CH648205A5 (cs) |
| CS (1) | CS227010B2 (cs) |
| DE (1) | DE3001842A1 (cs) |
| DK (1) | DK157060C (cs) |
| FI (1) | FI70672C (cs) |
| FR (1) | FR2446635B1 (cs) |
| GB (1) | GB2041871B (cs) |
| HU (1) | HU184714B (cs) |
| IE (1) | IE49141B1 (cs) |
| IL (1) | IL59120A (cs) |
| IT (1) | IT1110989B (cs) |
| NL (1) | NL8000139A (cs) |
| SE (1) | SE445171B (cs) |
| SU (1) | SU1367839A3 (cs) |
| YU (1) | YU44003B (cs) |
| ZA (1) | ZA80269B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
| FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
| FR2553002B1 (fr) * | 1983-10-06 | 1992-03-27 | Centre Nat Rech Scient | Procede perfectionne d'obtention de liposomes unilamellaires de diametres eleves, leur application pharmacologique pour l'encapsulage d'un principe actif en vue de son administration extemporanee et dispositif correspondant |
| CA1270198C (en) * | 1984-08-08 | 1990-06-12 | Marcel B Bally | ENCAPSULATION OF ANTINEOPLASTIC AGENTS IN LIPOSONES |
| US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US4755388A (en) * | 1984-11-09 | 1988-07-05 | The Regents Of The University Of California | Liposome-encapsulated 5-fluoropyrimidines and methods for their use |
| IL79114A (en) * | 1985-08-07 | 1990-09-17 | Allergan Pharma | Method and composition for making liposomes |
| US6406713B1 (en) * | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| JP3533215B2 (ja) * | 1990-07-31 | 2004-05-31 | ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド | アミノ酸及びペプチドのリポソーム内への蓄積 |
| DE4107152C2 (de) * | 1991-03-06 | 1994-03-24 | Gregor Cevc | Präparate zur nichtinvasiven Verabreichung von Antidiabetica |
| DE4107153A1 (de) * | 1991-03-06 | 1992-09-10 | Gregor Cevc | Praeparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttroepfchenform |
| JPH04127874U (ja) * | 1991-05-13 | 1992-11-20 | 株式会社新潟鐵工所 | コンクリートポンプ用輸送管の圧送音緩和装置 |
| JPH04134673U (ja) * | 1991-06-07 | 1992-12-15 | 株式会社フジタ | コンクリート圧送圧変動防止装置 |
| KR100315213B1 (ko) * | 1993-04-02 | 2002-07-03 | 질레스피 카롤 | 리포좀생산방법 |
| IT1270678B (it) * | 1994-10-20 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Liposomi al chetoprofen |
| DE19639811A1 (de) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Artur Herzog Dr Mesmer | Verwendung einer Liposomenlösung zur Verstärkung der Wirksamkeit und/oder Verminderung der Toxizität von Arzneimitteln |
| ID24613A (id) * | 1997-11-10 | 2000-07-27 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Zat-zat pelepas secara terus-menerus untuk obat-obat dan komposisi-komposisi obat yang secara terus-menerus dilepas yang mengandung yang sama |
| JP4283355B2 (ja) * | 1997-11-10 | 2009-06-24 | 久光製薬株式会社 | 薬剤用徐放化剤及びそれを含有した徐放性医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
| JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
| US4131815A (en) * | 1977-02-23 | 1978-12-26 | Oceanography International Corporation | Solid piezoelectric sand detection probes |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| CA1116518A (en) * | 1977-09-30 | 1982-01-19 | Guido Neri | Method for purifying a liposomic suspension |
-
1979
- 1979-01-19 IT IT19434/79A patent/IT1110989B/it active
-
1980
- 1980-01-09 NL NL8000139A patent/NL8000139A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 YU YU81/80A patent/YU44003B/xx unknown
- 1980-01-14 AU AU54581/80A patent/AU536823B2/en not_active Ceased
- 1980-01-14 IL IL59120A patent/IL59120A/xx unknown
- 1980-01-14 JP JP219280A patent/JPS55100313A/ja active Granted
- 1980-01-15 FR FR808000801A patent/FR2446635B1/fr not_active Expired
- 1980-01-15 CS CS80309A patent/CS227010B2/cs unknown
- 1980-01-15 CA CA000343663A patent/CA1148470A/en not_active Expired
- 1980-01-15 AT AT0019380A patent/AT370623B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 IE IE91/80A patent/IE49141B1/en unknown
- 1980-01-16 ZA ZA00800269A patent/ZA80269B/xx unknown
- 1980-01-17 CH CH370/80A patent/CH648205A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-17 FI FI800151A patent/FI70672C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-17 SU SU802869298A patent/SU1367839A3/ru active
- 1980-01-17 GB GB8001545A patent/GB2041871B/en not_active Expired
- 1980-01-17 HU HU8097A patent/HU184714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 SE SE8000443A patent/SE445171B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 DK DK022380A patent/DK157060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 DE DE19803001842 patent/DE3001842A1/de active Granted
- 1980-01-18 BE BE0/199021A patent/BE881225A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA19380A (de) | 1982-09-15 |
| IE49141B1 (en) | 1985-08-07 |
| GB2041871B (en) | 1983-04-13 |
| NL8000139A (nl) | 1980-07-22 |
| JPS55100313A (en) | 1980-07-31 |
| JPH0133446B2 (cs) | 1989-07-13 |
| SU1367839A3 (ru) | 1988-01-15 |
| IE800091L (en) | 1980-07-19 |
| DK157060C (da) | 1990-04-09 |
| YU8180A (en) | 1983-12-31 |
| FI70672C (fi) | 1986-10-06 |
| YU44003B (en) | 1990-02-28 |
| AU536823B2 (en) | 1984-05-24 |
| FR2446635B1 (fr) | 1989-03-10 |
| FI70672B (fi) | 1986-06-26 |
| IT7919434A0 (it) | 1979-01-19 |
| FR2446635A1 (fr) | 1980-08-14 |
| ZA80269B (en) | 1981-06-24 |
| CH648205A5 (de) | 1985-03-15 |
| CA1148470A (en) | 1983-06-21 |
| IL59120A0 (en) | 1980-05-30 |
| DE3001842A1 (de) | 1980-07-31 |
| AU5458180A (en) | 1980-07-24 |
| IT1110989B (it) | 1986-01-13 |
| HU184714B (en) | 1984-10-29 |
| GB2041871A (en) | 1980-09-17 |
| IL59120A (en) | 1984-05-31 |
| BE881225A (fr) | 1980-07-18 |
| FI800151A7 (fi) | 1980-07-20 |
| SE8000443L (sv) | 1980-07-20 |
| DK22380A (da) | 1980-07-20 |
| DK157060B (da) | 1989-11-06 |
| DE3001842C2 (cs) | 1990-04-26 |
| AT370623B (de) | 1983-04-25 |
| SE445171B (sv) | 1986-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4460577A (en) | Pharmaceutical compositions consisting or consisting essentially of liposomes, and processes for making same | |
| CS227010B2 (en) | Suspensions of Drug- containing Liposomes | |
| CN104394964B (zh) | 结合小珠和纤维的过滤器装置 | |
| Wernert et al. | Adsorption of the uremic toxin p-cresol onto hemodialysis membranes and microporous adsorbent zeolite silicalite | |
| US20010006643A1 (en) | Method of loading preformed liposomes using ethanol | |
| EP0308239A2 (en) | Method for reducing bacterial endotoxin contamination in solutions of macromolecules | |
| US20040058006A1 (en) | High affinity nanoparticles | |
| JP2517094B2 (ja) | リン脂質組成物 | |
| KR20210042307A (ko) | 미세소포 및 엑소좀의 정제 또는 단리를 위한 방법 및 조성물 | |
| RU2608743C2 (ru) | Получение молекулярно-импринтированных полимеров в результате сшивания | |
| AU709601B2 (en) | Porous microcapsules and their use as therapeutic and diagnostic vehicles | |
| US5110733A (en) | Liquid-liquid extraction with particulate polymeric adsorbent | |
| IE893155A1 (en) | A method for separating glycolipids from a lipid mixture¹and uses of the fractions obtained | |
| CA1116518A (en) | Method for purifying a liposomic suspension | |
| EP0245985B1 (en) | Liquid-liquid extraction method using particulate polymeric adsorbent | |
| FI78303B (fi) | Foerfarande foer avskiljande av lipoproteiner med hjaelp av derivatiserad polyhydroximetylen. | |
| CN117654450B (zh) | 一种血液中脂蛋白的吸附材料及其制备方法和应用 | |
| JPH0233265B2 (cs) | ||
| Ubrich et al. | Selective in vitro removal of anti‐A antibodies by adsorption on encapsulatederythrocyte‐ghosts | |
| CN102234376B (zh) | 微管蛋白配基亲和材料的制备及应用 | |
| JPH0679104A (ja) | エンドトキシンの除去方法 | |
| Selisko et al. | Entrapment of dextran in plant cell capsules by reversible change of cell wall permeability | |
| JPH03167194A (ja) | レシチンの精製方法 |