FI67548B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)isokinoliner - Google Patents

Description

ESr^l ΓΒΐ ni>*UULUTUSJULKAISU ,nrAn w πυ utlAggningsskrift 6/540 (51) K.Jt/1-.σ.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Pmnttlhilamui — PufntanuMming 793 1 83 (22) HtkMibplM—AiMBknlngidag 12.10.79 (23) AfcupUv·—GlkltMalag 12.10.79 (41) Tuikit JuIUmIoI — Mwit offamftg 1^.0^.80 ^ (44) NIhtMlolpiiio» ]· kuuL)utkalMM· pvm.— R.

patent· och registerstyralsan ' ' αμΜμ utlifd «* ucl^krtftwi pubikarad 31.12.04 (32)(33)(31) Pretty «welkn»—prtortut 13.10.78 10.09.79 USA(US) 9509^7, 73813 (71) F. Hoffmann-La Roche δ Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12A-18A, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Leo Berger, Montclair, New Jersey, Gary Lee Olson, Westfield,

New Jersey, USA(US) (7i») Oy Koi ster Ab (5ΙΟ Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-1H-pyrrolo/2,3 9./ isokinoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara oktahydro-IH-pyrrolo^,3-g7isokinoliner

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan A mukaisten oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolii-nien, niiden optisten ja geometristen isomeerien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

X

'-rr\—r \ R9

H

jossa R2 on vety, C^^-alkyyli, C2_7-alkenyyli, C^_7-alkanoyyli tai fenyyli-C1_7-alkyyli, R3 on vety, C1_7-alkyyli, C3_&-syklo- 67548 alkyyli tai fenyyli, R^ on C1_?-alkyyli, C^_7~hydroksialkyyli, aryyli-C^_7-hydroksialkyyli, C^_7-alkoksi-C1_7~alkyyli, aryyli-oksi-C^_7-hydroksialkyyli , aryylikarbonyylioksi-C-^_7-alkyyli , aryylikarbonyyli-C^ 7~alkyyli, 7~alkoksikarbonyyli-C^_7-al-kyyli, aryyli-C^_7~alkyyli, C2_7~alkenyyli, Cg_g-sykloalkyyli-C1_7~alkyyli , C2_7-alkynyyli, tienyyli-C^_7-alkyyli, furyyli- 7~alkyyli, aryylikarboksiamido-C^_7-alkyyli, C^_7-alkanoyyli-C1_7~alkyyli, C2_7-alkenyylioksi-C^_7-alkyyli, aryyli-C2_7~alke-nyyli, aryylioksi-C^_7-alkyyli, N-C^_7-alkyyli-pyrrolidinyyli- 7~alkyyli, N-bentsimidatsol-2-on-l-yyli-C^_7-alkyyli, di-C-^_7~ alkyyli-N-C1_7-alkyyli tai morfolino-C^_7-alkyyli ja X on 0 tai S, jolloin aryyli tarkoittaa fenyyliä tai halogeenilla, C^_7~al-kyylillä tai C^_7~alkoksilla monosubstituoitua fenyyliä.

Japanilaisessa kokai-julkaisussa 76 118 799 on kuvattu yhdisteitä, joilla on samankaltainen perusrakenne kuin kaavan A mukaisilla yhdisteillä ja joilla on keskushermostoon kohdistuva vaikutus. Kaavan A mukaiset yhdisteet eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät okso- tai tiono-ryhmän, keskimmäisessä, ei-aromaattisessa renkaassa ja substi-tuenttikombinaatio on oleellisesti erilainen.

Termi "alkyyli", tässä käytettynä, merkitsee suoraket-juista tai haarautunutta, tyydytettyä hiilivetyryhmää, jossa on 1-7 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopro-pyyliä, butyyliä, t-butyyliä, neopentyyliä, pentyyliä tai hep-tyyliä. Termi "alkoksi" merkitsee alkyylieetteriryhmää, jossa alkyyliryhmä on edellä selostettu, esim. metoksia, etoksia tai propoksia. Termi "alkenyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydyttämätöntä hiilivetyryhmää, jossa on 2-7 hiiliatomia, esim. vinyyliä tai allyyliä. Termi "alkynyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, tyydyttämätöntä hiilivetyryhmää, jossa on 2-7 hiiliatomia, esim. etynyyliä, propargyyliä tai metyylibutynyyliä. Termi "halogeeni" merkitsee bromia, klooria, fluoria tai jodia. Termi "aryyli" merkitsee fenyyliä, halogeenilla, C-L_7-alkyylillä tai C^^-alkoksilla monosubstituoitua fenyyliä. Termi "aryyli-C^_7-alkyyli" merkitsee edullisesti bentsyyliä ja tämän kaltaista ryhmää. Termi "aryylioksi" merkitsee aryylieetteriryhmää, jossa aryyliryhmä on edellä selostettu,

II

67548 esim. fenoksia ja tämän kaltaista ryhmää. Termi "alkanoyyli" tarkoittaa alifaattisesta C^_^-karboksyylihaposta johdettua ryhmää, esim. formyyliä, asetyyliä tai propionyyliä.

Edullisia kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R2 ja R3 merkitsevät C^_?-alkyyliä, on C^^-alkyyli, C1_7~hydroksialkyyli, fenyyli-C^_7-hydroksialkyyli, halogeeni-fenyyli-C1_?-hydroksialkyyli , C^^-alkoksi-C^^-alkyyli , aryyli-oksi-C^_?-alkyyli, aryylikarbonyyli-C^_^-alkyyli tai aryyli-^-alkyyli ja X on 0.

Edullisimpia kaavan A mukaisia yhdisteitä ovat: 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a, 8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; (-)-3-etyyli-2 ,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; (-)-3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridi · 1/4 H20; 2 ,3 ,6-trimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2,3,6-trimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridi; 2-metyyli-3-etyyli-6-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8, 8a , 9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridi; 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-fenyylietyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-etoksietyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-etoksietyyli)-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridi; 2-metyyli-3-etyyli-6-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/iso-kinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-/3-(4-fluorifenyyli)-3-oksopropyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2 ,3-g/iso-kinolin-4-oni; _ " Γ___ - 67548 2-metyyli-3-etyyli-6-(3-fenoksipropyyli)-4 ,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-hydroksi-3-metyylibutyyli)-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-4,4a,5,6, 7 ,8 ,8a,9 —oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni; 2.6- dimetyyli-3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridi-dihydraatti ja 2.6- dimetyyli-3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinoliini-4-tioni.

Kaavan A mukaiset yhdisteet voivat esiintyä 4a,8a-trans-tai 4a,8a-cis-isomeereina tai niiden seoksina; 4a>8a-trans-isomeerit ovat edullisia.

Kaavan A mukaisia yhdisteitä, niiden optisia ja geometrisia isomeerejä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) isokinoliini-typpiatomi yhdisteessä, jonka kaava on

X

H - -f R3 I R2

H

jossa R, , R„ , R~ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, substituoi-J 1 2 3 daan käyttäen halogenidia tai atsiridiinia, tai b) yhdistettä, jonka kaava on 0 V- A *3 NH r 1_^ d

IX

R

2

H Z

jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^" on alkyyli, C1_?-alkoksi-C1_7-alkyyli tai C3_g-sykloalkyyli-C^_?-alkyyli, käsitellään formaldehydillä, jolloin saadaan yhdiste, 5 jonka kaava on 67548 ''-CÄr" I 2

H

jossa R2, R3 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdistettä, jonka kaava on 0 R, " --

H XII

o jossa R^" tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on ° R3

VII R

HON K2 pelkistimen läsnäollessa, tai yhdisteellä, jonka kaava on 0 "3

VIII

H2N""^ R2 tai sen prekursorilla, joissa kaavoissa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, tai d) yhdistettä, jonka kaava on p R, -N \ Π l0"

j V

H

6 67548 jossa R2 ’ on vety, C^_7-alkyyli, C2_7~alkenyyli tai fenyyli- C^^-alkyyli, R3 ' on vety, C^^-alkyyli , C3_g-sykloalkyyli tai fenyyli ja R^"' on C-^_7-alkyyli, C^_7-alkoksi-C^_7-alkyyli, aryyli-C^_7~ alky.yli-, C2_7-alkenyyli, C3_g-sykloalkyyli-C1_7-alkyyli , C2_7~al-kynyyli, tienyyli-C^_7-alkyyli, furyyli-C^_7-alkyyli, C2_7~alke-nyylioksi-C^_7-alkyyli, aryyli-C2_7-alkenyyli tai aryylioksi-C^_7~alkyyli, käsitellään fosforipentasulfidillä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

S

OAX,.

R2

H

jossa R2', R3’ ja R ”’ tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa 1) saatu cis- ja trans-isomeerien seos isomeroidaan niin, että saadaan pääasiallisesti trans-isomeeriä 2) trans-isomeeri erotetaan saadusta seoksesta 3) saatu raseeminen seos hajoitetaan optisiksi antipodeiksi ja/tai 4) saatu yhdiste tai farmaseuttisesti ei-hyväksyttävä happoaddi-tiosuola muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.

Edellä esitetyn kaavan A mukaisia yhdisteitä, niiden optisia ja geometrisia isomeerejä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sekä erilaisia välituotteita voidaan valmistaa erityisesti seuraavassa yksityiskohtaisesti havainnollistetulla tavalla. Siten esim. kaavan A mukaisia yhdisteitä, joissa X on 0, ja joita kuvaa kaava I

0 N ^ A_/ *3 i R2

H

jossa R„, R„ ja R. tarkoitavat samaa kuin edellä, voidaan valmis-J 2 3 4 taa reaktiokaavioissa I-IV esitetyllä tavalla.

Il 7 67548

Reaktiokaavio I

?CH3 OCHj

Γ2 f|) -> <W*jNH

k'' ^^OCHj XIV III OCHj V yOossa R." CUmerkitsee OCH, 4 3 I °CH3

R4'NH I

I |l _>v .NH

°CH3 kk\k\ IV V och3 0 R4" NH CX ^R, 1 + V 3 °^R3 X-^N/Xq A +Zn 0 HON^\r9 >k VI 2 H2N R, ^ ^ vm f 0 R "NH / R* k X JF~Tj--->**-[ j jl—f

H

IX la H

jolloin R2, R3 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä.

8 67548

Reaktiokaavion I mukaisesti kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R^" on metyyli, valmistetaan antamalla kaavan XIV mukaisen primäärisen amiinin reagoida kloorimuurahaishappoetyyli-esterin kanssa kaavan III mukaiseksi uretaaniksi, joka pelkistetään litiumaluminiumhydridillä kaavan IV mukaiseksi N-metyyli-amiiniksi. Laajemmassa mielessä kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alkyloimalla pelkistäen kaavan XIV mukaista yhdistettä käyttämällä vastaavaa aldehydiä, esim. asetaldehydiä ja tämän kaltaista aldehydiä, ja natriumsyaaniboorihydridiä tunnetuissa olosuhteissa (vrt. esim. R.F. Borch, J. Am. Chem.

Soc., 93, 2897 (1971). Kaavan IV mukaisen amiinin Birch-pelkis-tyksessä, käyttämällä litiumia t-butanoli-pitoisessa ammoniakissa, saadaan kaavan V mukaista dihydroamiinia. Käyttökelpoisia ovat muutkin Birch-pelkistyksen muunnelmat. Siten kaavan IV mukaisen amiinin voidaan antaa reagoida alkalimetallin, kuten natriumin, litiumin, kaliumin tai keesiumin kanssa ammoniakissa tai amiinissa, kuten metyyliamiinissa tai etyyliamiinissa, pienimolekyylisen alkanolin, kuten etanolin, butanolin tai t-butano-lin läsnäollessa. Reaktio tapahtuu yleensä liuottimen kiehumispisteessä tai sitä alemmassa lämpötilassa, esim. -78° - +15°C:ssa. Jos käytetään ammoniakkia, reaktio tapahtuu kiehumislämpötilassa. Lisäliuottimien kuten dietyylieetterin, tai tetrahydrofuraanin lisääminen on mahdollista.

Kaavan V mukaisen dihydroamiinin hydrolyysi tapahtuu helposti tavanomaisten enolieetterien hydrolysointimenetelmien mukaisesti, esim. hapon vesiliuoksen avulla. Esimerkkeinä käyttökelpoisista hapoista ovat suolahappo, bromivetyhappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo ja perkloorihappo. Niitä voidaan käyttää vesiliuoksissa tai sekaliuottimissa. Moolia kohden dihydroamiinia tarvitaan vähintään kaksi ekvivalenttia vettä ja enemmän kuin yksi ekvivalentti happoa. Esimerkkejä käyttökelpoisista liuottimista ovat tetrahydrofuraani, bentseeni, dietyylieetteri, asetoni, tolueeni, dioksaani tai asetonitriili. Esimerkiksi hydrolysoitaessa kaavan V mukaista dihydroamiinia, jossa R^" on metyyli, 2-norm. suolahapossa huoneen lämpötilassa tai tätä korkeammassa lämpötilassa etikkahapon vesiliuoksessa 40°:n ja kiehumisläpötilan välillä, muodostuu kaavan VI mukaista diketonia, jossa R^" on metyyli.

Il 9 67548

Kaavan VI mukainen diketoni kondensoituu Knorr-kondensoin-nissa kaavan IX mukaiseksi dihydroindoloni-etyyliamiiniksi. Knorr-kondensointi on hyvin tunnettu pyrrolien valmistusmenetelmä, ja menetelmää voidaan käyttää kaikin tunnetuin muunnelmin (vrt. esimerkiksi olosuhteisiin, jotka esiintyvät artikkelissa J. M. Patterson, Synthesis, 281, 1976 ja siinä mainituissa kirjallisuusviitteissä). Siten oletetaan, että esim. kaavan VII mukaisen isonitrosoketonin reaktio pelkistävän aineen läsnäollessa, esim. sinkin kanssa etikkahapon tai suolahapon vesiliuoksessa, tapahtuu kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyliyhdisteen kautta, joka kondensoituu sitten kaavan VI mukaisen diketonin kanssa kaavan IX mukaiseksi dihydroindoloni-etyyliamiiniksi. Toisaalta kondensoituminen voi tapahtua kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyliyhdisteen tai esiasteen, kuten aminoketonihydrokloridin tai aminoketonin tai aminoaldehydin asetaalijohdannaisen kanssa. Ensisijaisena pidetään aminoketonin tai aminoaldehydin esiasteen käyttöä, koska sellaisilla aineilla on taipumusta itsekondensoitumiseen. Niitä voidaan käyttää parhaiten in situ olosuhteissa, joissa amino-karbonyyli-komponentit vapautuvat kaavan VI mukaisen diketonin läsnäollessa. Aminokarbonyyli-komponentit reagoivat heti kaavan IX mukaiseksi dihydroindoloni-etyyliamiiniksi. Kaavan VI mukaista diketonia ei tarvitse välttämättä eristää ennen Knorr-kondensoinnin suorittamista, koska käytetyt reaktio-olosuhteet riittävät kaavan V mukaisen dihydroamiinin hydrolysoitumiseen kaavan VI mukaiseksi diketoniksi. Knorr-kondensointi suoritetaan parhaiten pH:n ollessa noin 2-6. pH:n ollessa oleellisesti suurempi kuin 6, esiintyy huomattavaa saannon supistumista, johtuen kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyli-yhdisteen itsekondensoitu-mistuotteiden muodostumisesta.

Kaavan VII mukaista isonitrosoketonia kondensoidaan edullisesti etikkahapon vesiliuoksessa olevan sinkkipölyn kera kaavan VI mukaisen diketonin kanssa jotta saataisiin tuotteena kaavan IX mukaista dihydroindoloni-etyyliamiinia, jossa R^" on metyyli.

Knorr-kondensointi tapahtuu ensisijaisesti lämpötila-alueen ollessa suunnilleen huoneen lämpötilan ja kiehumislämpötilan välillä. Kaavan VII mukaiset isonitrosoketonit ovat tunnettuja yhdisteitä (katso esim. Ferris, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959)) tai niitä voidaan valmistaa helposti nitrosoimalla vas- 10 67548 taavia ketoneja, esim. alkyylinitriitillä, tai kun kyseessä ovat vahvasti happamet Λ -diketonit tai y£-ketoesterit, natriumnit-riitillä.

Esimerkkejä Knorr-kondensoinnissa käyttökelpoisista isonitrosoketoneista ovat seuraavat: 2-isonitroso-3-pentanoni; 2,3-butaanidioni-monoks iimi; 2-isonitroso-4-metyyli-3-pentanoni; 2-isonitroso-3-heksanoni; 2- isonitroso-3-heptanoni; 3- isonitroso-4-metyyli-2-pentanoni; 2- isonitroso-l-syklopropyyli-l-propanoni; 3- isonitroso-5-heksen-2-oni; syklopropyyli-2-isonitroso-l-propanoni ja 3-isonitroso-4-fenyyli-2-butanoni.

Esimerkkejä Knorr-kondensoinnissa käyttökelpoisista amino-karbonyyliesiasteista ovat seuraavat: aminoasetaldehydi-dimetyyliasetaali ja 2-amino-3-pentanoni-hydrokloridi.

Kaavan XX mukainen amiini muutetaan molekyylinsisäisen Mannich-reaktion avulla kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi. Mannich-reaktio suoritetaan tavallisesti käyttämällä lähtöaineina ketonia ja dialkyyliamiinisuolaa, esim. dimetyyliamiini-hydroklo-ridia ja formaldehydiä (esim. vesiliuoksena, paraformaldehydinä tai trioksaanina) alkoholisessa liuottimessa, kuten etanolissa, kiehumislämpötilassa. Tässä selostetussa suoritusmuodossa kaavan IX mukaisen dihydroindoloni-etyyliamiinin happoadditiosuo-lan annetaan reagoida formaldehydin kanssa, joka on lisätty paraformaldehydin, trioksaanin tai formaldehydin vesiliuoksen muodossa, liuottimessa. Jotta saataisiin kaavan Ia mukaisia pyrrolo/2,3-g/isokinoliineja voidaan käyttää esimerkiksi korkealla kiehuvaa hydroksyylipitoista liuotinta, kuten amyylialkoholia, oktanolia, etyleeniglykolia tai dietyleeniglykolimonoetyylieet-teriä, korkealla kiehuvaa polaarista aproottista liuotinta, kuten dimetyyliformamidia, N-metyylipyrrolidinonia tai dietyleeniglyko-lidimetyylieetteriä, matalalla kiehuvaa polaarista liuotinta kuten etanolia, butanolia tai 2-propanolia paineen alaisena, tai matalalla kiehuvaa aproottista liuotinta paineen alaisena, kuten

II

11 67548 dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilan ollessa rajoissa noin 135° - noin 200°. Reaktiossa muodostuu erityisesti alle 150°:n lämpötiloissa cis- ja trans-isomeerien seosta, s.o. esim. jos R^" on metyyli, yhdisteitä, joiden kaavat ovat C"*-[ T JTTl CH3-N I J| |

Hl ^ ! R2 H H h trans cis l’a' .

I"al

Reaktioseoksen lämmittämistä pitemmän ajan tai kaavojen I'a ja I"a mukaisten hydrokloridien eristetyn isomeeriseoksen lämmittämistä, esim. etyleeniglykolissa 2 tuntia kiehuttaen, voidaan käyttää cis- ja trans-isomeerien tasapainoaseman saattamiseksi sellaista loppusuhdetta vastaavaksi, että pääosa isomee-riseoksesta on trans-isomeeria, joka voidaan eristää helposti kiteyttämällä tai suorittamalla eroittaminen kromatografisesti.

Ensisijaisena on kaavan IX mukaisen dihydroindoloni-etyyliamiinin, jossa R^" on metyyli, hydrokloridin reaktio paraformaldehydin kanssa oktanolissa 180°:ssa reaktioajan ollessa 2 tuntia, jolloin tuote eristetään lähes yksinomaan trans-isomeerina I’a.

0 12 67548

Reaktiokaavio II

__^*3 ch3-N III Ia' , >

/ H

1/ o a _/ r3

C2H5(x!i-N j I

H

XIII

v 0 _/ R3

Η-n I I

L JL IL XVa

H

jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Il 67548

Kaavan Ia1 mukaisen yhdisteen N-demetylointi voi tapahtua N-dealkylointiin tavallisesti käytettävin standardimenetelmin, kuten Braun-menetelmällä (H.A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198 (1953)) tai hydrolysoimalla hapoilla tai emäksillä uretaanijoh-dannaista, kuten on esittänyt K.C.Rice (J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)). Eräässä kaavan Ia1 mukaisen yhdisteen dealkylointi-tavassa synteesi tapahtuu kaavan XIII mukaisen uretaanin kautta hydrolysoimalla tämä hapolla kaavan XVa mukaiseksi sek. amiiniksi. Esimerkiksi kaavan Ia' mukaista yhdistettä, jossa R2 on metyyli ja R^ etyyli, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 3 tuntia dietyyliketonissa ylimäärin käytettävän kloorimuurahaishappo-etyyliesterin ja kaliumvetykarbonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan XIII mukaista yhdistettä, jossa R2 on metyyli ja R^ etyyli. Hydrolysoimalla edellä mainittua yhdistettä väkevällä suolahapolla etikkahapossa 24 tuntia kiehuttaen, saadaan kaavan XVa mukaista yhdistettä, jossa R^ on metyyli ja R^ etyyli. Samaa yhdistettä saadaan hydrolysoimalla kaavan XIII mukaista uretaania natrium-hydroksidilla paluujäähdyttäjän alla kiehuvassa etanolissa.

Reaktiokaavio III

0 H-N --^ 3 I 1 1 li 1 \ 2 u \ XVa

V

ν00ΰ(*· I R2

H

Id jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

14 ΤΓ 67548 Käsiteltäessä kaavan XVa mukaista yhdistettä alkyyli-halogenidin, kuten etyylibromidin, alkenyylihalogenidin, kuten allyylibromidin, sykloalkyylihalogenidin, kuten kloorimetyyli-syklopropaanin, tai aralkyylihalogenidin, kuten bentsyylibromidin kanssa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa asetonissa, 2-propanonissa tai dimetyyliformamidissa, saadaan vastaavasti substituoitua kaavan Id mukaista yhdistettä, s.o. yhdistettä, jossa on C^^-alkyyli, C2_y-alkenyyli, C^g-sykloalkyyli-C^^-alkyyli tai aryyli-C1_7~alkyyli. Reaktiokykyisiä halogenideja käytettäessä reaktio voi tapahtua huoneen lämpötilassa, vähemmän reaktiokykyisiä halogenideja käytettäessä suoritus tapahtuu palautus jäähdytyslämpötilassa, ja useissa tapauksissa reaktionopeutta voidaan lisätä lisäämällä reaktioseokseen jodidia, kuten litium-j odidia.

Annettaessa kaavan XVa mukaisen yhdisteen reagoida epoksi-alkaanien kanssa saadaan kaavan Id mukaista hydroksialkyyli-substituoitua yhdistettä. Käsiteltäessä substituoidun epoksial-kaanin kanssa, saadaan kaavan Id mukaisen yhdisteen 2-substitu-oituja 2-hydroksialkyyli-analogeja, esim. annettaessa kaavan XVa mukaisen yhdisteen reagoida styreenioksidin kanssa, saadaan kaavan Id mukaista yhdistettä, jossa R^ on 2-fenyyli-2-hydroksi-etyyli. Reaktio tapahtuu tavallisesti alkoholi-liuottimen, kuten metanolin läsnäollessa suunnilleen huoneen lämpötilan ja seoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Epoksi-alkaanit ovat joko kaupan tai niitä valmistetaan epoksidoimalla vastaavia olefiineja tai metylenoimalla ketonia sulfoniummetylidil-lä tai sulfoksoniummetylidillä, esim. dimetyylisulfoniummetylidil-lä. Siten esim. käsiteltäessä bentsaldehydiä dimetyylisulfonium-metylidillä saadaan styreenioksidia.

Käsiteltäessä kaavan XVa mukaista yhdistettä halogeeni-alkyyliamiinin kanssa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai atsiridiinin länsäollessa, saadaan kaavan Id mukaisen yhdisteen amiini-substituoituja analogeja. Reaktio-olosuhteet ovat alkyyli-johdannaisten valmistuksen yhteydessä selostettuja.

Reaktiokaavioissa I, II ja III selostetuissa reaktioissa voi muodostua kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä trans-isomee-reja, joiden kaava on 15 67548

-dioC

Η ί 2

H

jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, että myöskin 2 3 4 cis-isomeereja, joiden kaava on

H ° R

"'ctoC - H I 2

H

jossa R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin trans-isomeeri on vallitsevana tyyppinä. Puhdas trans-isomeeri voidaan eristää kromatografisesti tai kiteyttämällä. Seos voidaan lisäksi isomeroida kuten on selostettu isomeroitaessa kaavan I'a ja I"a mukaisen oksoyhdisteen trans- ja cis-isomee-reja.

16 67548

Reaktiokaavio IV

°0Η3 OCH3 v«« __=> v-N/'"Ύί|) OCH3 IV / x och3

R4M "Ni ^ XI

^^^och3 v-"yV * V\zn °yRs hon^\r K2 Hon· XII 2 2

VII VIII

Ψ _^Κ3 R4" T JTHJ la \r2

H

jolloin , R^ ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä.

17 67548

Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseen käytettävää toista synteesiä on selostettu reaktiokaaviossa IV, jossa isokinoliini-rengas muodostetaan ennen pyrroli-renkaan muodostumista. Reaktiokaavion IV mukaisesti kaavan IV mukaista (3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinia kiehutetaan formaldehydin vesi-liuoksen kanssa paluujäähdyttäjän alla, jolloin saadaan kaavan X mukaista tetrahydroisokinoliinia. Brich-pelkistyksessä pelkistettäessä kaavan X mukaista tetrahydroisokinoliinia litiumilla t-butanolia sisältävässä nestemäisessä ammoniakissa käytännöllisesti katsoen samoissa olosuhteissa, joita on selostettu kaavan IV mukaisen yhdisteen Birch-pelkistyksen yhteydessä, saadaan kaavan XI mukaista heksahydroisokinoliinia. Hydrolysoitaessa raakaa kaavan XI mukaista heksahydroisokinoliinia käytännöllisesti katsoen samoissa olosuhteissa, joita on selostettu hydrolysoitaessa kaavan V mukaista dihydroamiinia, saadaan kaavan XII mukaista diketonia. Kaavan XII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida Knorr-kondensointia käyttäen, kuten kaavan IX mukaisen dihydroindoloni-etyyliamiinin valmistuksen yhteydessä on selostettu, kaavan VII mukaisen isonitrosoketonin tai kaavan VIII mukaisen aminokarbonyyliyhdisteen kanssa kaavan Ia mukaiseksi pyrrolo-isokinoliiniksi. Ensisijainen on reaktiokaavion IV mukainen reaktiosarja, jossa käytetään lähtöaineena kaavan IV mukaista amiinia, jossa R^" on metyyli, jolloin muodostuu vastaavaa kaavan Ia* mukaista N-metyyli-pyrroloisokinoliinia ja nimenomaan trans-isomeerin I'a ja kaavan I,(a* mukaisen cis-isomeerin seoksena.

Jotta saataisiin pääasiallisesti kaavan I'a’ mukaista trans-isomeeria, voidaan käyttää samoja työtapoja kuin isomeroi-taessa aikaisemmin selostetulla tavalla kaavojen I'a' ja I"a' mukaisten pyrroloisokinoliinien seosta.

Kaavan A mukaisia yhdisteitä, joissa X on S, kuvaa kaava ___ ' τ~ 18 67548 s R* \ uux.

\ R2

H

jossa R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja niitä voidaan valmistaa seuraavassa esitetyllä tavalla.

Kaavan II mukaisia tioneja valmistetaan yleensä antamalla fosforipentasulfidin reagoida kaavan I mukaisissa ketoyhdisteissä. Jos kaavan I mukaisessa yhdisteessä ei ole lainkaan funktionaalisia ryhmiä, jotka voivat reagoida fosforipentasulfiidin kanssa, 4-okso-ryhmää lukuun ottamatta, kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa suoraan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi lämmittämällä fosforipentasulf idin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Toisaalta kaavan II mukaisia tioneja voidaan valmistaa reaktiokaavioissa V ja VI esitetyllä tavalla.

Reaktiokaavio V

i ΜΠ N R„ - y .

V il R

\ 3

| R2 Ha H

jolloin R , R3 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä.

19 67548

Reaktiokaaviossa V kaavan Ia mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi lämmittämällä inertissä orgaanisessa liuottimessa fosforipentasulfoksidin kanssa. Edullisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, bentseeni ja dioksaani, ja reaktio tapahtuu yleensä palautusjäähdytyslämpötilassa.

Muita kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaaviossa VI kuvatulla tavalla:

Reaktiokaavio VI

l[^ XVa

H S

H. _/ *3 n i l| XVc I v 2 H \ s R3

i R

I 2

Ild H

jolloin R2j ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

20 67548

Reaktiokaaviossa VI kaavan XVa mukaisen yhdisteen annetaan reagoida fosforipentasulfidin kanssa, kuten edellä on selostettu, kaavan XVc mukaiseksi tioniksi. Sen jälkeen muutetaan kaavan XVc mukainen yhdiste kaavan Ild mukaiseksi yhdisteeksi samalla tavalla kuin reaktiokaaviossa III muutettaessa analogista okso-yhdistettä XVa yhdisteeksi Id on esitetty.

Näissä reaktioissa voi muodostua kaavan II mukaisten yhdisteiden sekä trans-isomeereja, joiden kaava on

S

R il R

“'· ^ 3 II' H I R2

H

jossa R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, että myöskin cis-isomeereja, joiden kaava on l X J"!

H I

H

jossa R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin trans-isomeeri on vallitsevana. Puhdas trans-isomeeri voidaan eristää kromatografisesti tai kiteyttämällä. Seos voidaan lisäksi iso-meroida kuten kaavan I'a ja I"a' mukaisen oksosyhdisteen trans-ja cis-isomeerien isomeroinnin yhteydessä on selostettu.

Kaavan A mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuolo-ja erpäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Siten ne muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sekä farmaseuttissti hyväksyttävien orgaanisten että myöskin epäor-

II

21 67548 gaanisten happojen, esim. halogeenivetyhappojen, kuten kloorive-tyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon kanssa, muita epäorgaanisten happojen suoloja, kuten suoloja rikkihapon, typpihapon, fosforihapon tai näiden kaltaisten happojen kanssa, alkyyli- ja monoaryylisulfonihappojen kuten etaanisulfonihapon, tolueenisulfo-nihapon, bentseenisulfonihapon tai näiden kaltaisten happojen kanssa, muiden orgaanisten happojen kuten etikkahapon, viini-hapon, maleiinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, salisyylihapon, askorbiinihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Kaavan A mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ei hyväksyttävät happo-additiosuolat voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi totunnaisin vaihtoreaktioin, jolloin farmaseuttisesti ei hyväksyttävä anioni korvataan farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla, tai toisaalta neutraloimalla farmaseuttisesti ei hyväksyttävä happoadditiosuola ja antamalla sen jälkeen näin saadun vapaan emäksen reagoida reagenssin kanssa, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan. Happoadditiosuolat voivat muodostaa myös hydraatteja.

Kaavan A mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ilmenee jännitystä laukaisevaa aktiivisuutta. Niiltä puuttuu kuitenkin yllättäen verenpainetta alentava vaikutus, ja niillä ilmenee vain heikkoa katalep-tista aktiivisuutta. Niin muodoin kaavan A mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia mielisairauksia ehkäisevinä lääkkeinä, esim. hoidettaessa jakomielitautia. Kaavan A mukaisten yhdisteiden aktiivisuus, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi mielisairauksia ehkäisevinä lääkkeinä, on osoitettavissa tunnetuin työtavoin lämminverisillä eläimillä.

Erään työtavan mukaisesti esim. harjoitettuja rottia pannaan koekammioihin, jotka on varustettu reaktiovivulla, teräs-lankapohjalla sähköiskun antamiseksi ja kovaäänisellä akustisen ärsykkeen antamiseksi. Jokaiseen kokeeseen sisältyy 15 sekin varoi-tusääni (ehdollinen ärsyke), joka jatkuu vielä 15 sek. ja jota seuraa sähköisku (ehdoton ärsyke; 1,0 mA, 350 V:n vaihtojännite). Rotat voivat lopettaa kokeen millä tahansa kohdalla painamalla reaktiovivun alas. Reaktio ensimmäiset 15 sek. kestävän varoitus-äänen aikana päättää kokeen, ennen iskun antamista, ja sitä 22 67548 pidetään välttämisreaktiona, kun taas reaktio, joka esiintyy iskunanto-aikana, on pakoreaktio. Kokeita suoritetaan joka toinen minuutti tunnin kestävän kokeen ajan (30 koetta koeaikaa kohden).

Harjoitetuilla rotilla välttämiskäyttäytymisen perustaso on luotettava (0-3 poisjäävää välttämisreaktiota koeaikaa kohden). Vähintään 3-4 rottaa saa sopivina esikäsittelyaikoina yhdisteitä annostusalueen jokaisen annosmäärän verran. Kontrol-likoeaikoina rotat saavat ainaostaan kantajaa. Kontrolli- ja koeaika vaihtuvat viikottain; jokainen eläin toimii omana kontrollinaan.

Kunkin kokeen kestoaika on jaettu kolmeen peräkkäiseen 20 minuutin jaksoon (10 koetta). Kunkin jakson aikana määrätyn annoksen saaneiden yksilöiden reaktioiden lukumäärät lasketaan yhteen.

Kokeiden lukumäärä, joissa rotilla ei esiintynyt välttä-misreaktiota (välttämis-patouma, VB) tai pakoreaktiota (pako-patouma, FB), määrätään jaksosta, jossa jokaisen annoksen vaikutus oli suurin. Tämä luku on ilmoitettu prosenttina jakson aikana suoritettujen kokeiden kokonaismäärästä. 50 %:n välttämis-patou-man (VB 50) osalta laskettu annos saadaan annos/vaikutus-regressio-käyrästä, joka on laadittu pienimmän neliösumman menetelmällä.

Pienin annos, joka aiheutti 20 %:n pakoreaktiopatouman (FB 20), luetaan annos/vaikutus-diagrammista. Näiden arvojen saamiseksi vaikutus esitetään %:na annoksen logaritmin suhteen

Mielisairauksia ehkäisevät lääkeaineet ovat eroitettavissa muista vaikutusainelajeista, joilla on tätä työskentelytapaa käytettäessä haitallinen vaikutus rottien käyttäytymiseen, sillä perusteella, että annosten, jotka patouttavat välttämisreaktion ja annosten, jotka patouttavat pakoreaktion, välinen ero on edliisiilä suurempi. Mielisairauksia ehkäisevien vaikutusaineiden, joiden terapeuttinen käyttö ja ominaisuudet ovat tunnettuja, kliininen tehovaikutus on oleellisessa ja tiukassa riippuvuussuhteessa niiden tehokkuuteen tässä menetelmässä. Niin muodoin kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti annoksin, jotka ovat sopusoinnussa niiden tehokkuuteen näissä koemenetelmissä.

Käytettäessä koeaineena 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,-8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridia, jonka LD^g-arvoksi osoittautui esim. 350 mg/kg suun kautta hiirille annettuna, jännitystä laukaisevaksi aktiivi-

II

23 6 7 5 4 8 suudeksi VB^Q:n osalta saadaan 0,7 mg/kg suun kautta annettuna ja 0,095 mg/kg ihonalaisesti annettuna; edellä mainitun yhdisteen (-)-enantiomeerien jännitystä laukaisevaksi aktiivisuudeksi VBj-gin osalta saadaan 0,48 mg/kg suun kautta annettuna. Samoin käytettäessä koeaineena 2,3,6-trimetyyli-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin- 4-oni-hydrokloridia, jännitystä laukaisevaksi aktiivisuudeksi VB^Q:n osalta saadaan 0,48 mg/kg suun kautta annettuna.

Kun koeaineena käytetään N-/2-( 3-etyyli-4,4a,5,6,7 ,8 ,* 8a,9-oktahydro-2-metyyli-4-okso-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-6-yyli)-etyyli/-4-fluoribentsamidia, jännitystä laukaisevaksi aktiivisuudeksi VB^^rn osalta saadaan 3,5 mg/kg suun kautta annettuna.

Kun koeaineena käytetään 3-etyyli-2-metyyli-6-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a, 8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, jännitystä laukaisevaksi aktiivisuudeksi VBcn:n osalta saadaan 0,19 mg/kg suun

b U

kautta annettuna.

Samoin kun aineena käytetään 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/iso-kinoliini-4-tionia, jännitystä laukaisevaksi aktiivisuudeksi VBj.Q:n osalta saadaan 0,9 4 mg/kg suun kautta annettuna.

Seuraavaan taulukkoon on koottu eräiden kaavan A mukaisten yhdisteiden VB^-arvot.

__ " τ~ 24 67548

Kaavan A mukainen yhdiste VB

5 O

mg/kg p.o.

3- etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/- 0,73 isokinolin-4-oni (-)-3-etyyli-2,6-dimetyyli-4 ,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/iso- 0,48 kinoIin-4-oni 2,3,6-trimetyyli-4 ,4a,5,6,7 ,8,8a,9-okta- hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/iso- 0,47 kinolin-4-oni 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-etoksietyyli)-4,4a,-5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyr- 0,78 rolo/2,3-g/isokinolin-4-oni 2-metyyli-3-etyyli-6-(syklopropyylimetyyli)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo- 1,64 /2 ,3-g/isokinolin-4-oni

Ras· 2,3-dimetyyli-6-/4-(4-fluorifenyyli)- 4- oktobutyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro- 0,08 4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin- 4-oni

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-/4-(4-fluorifenyyli) - 4-oktobutyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro- 0,19 4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni jRas. 2,3-dimetyyli-6-(2-fenyylietyyli)-4 ,4a,-t5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrro- 0,34 lo/2 , 3-g/isokinolin-4-oni

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-fenyylietyyli)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4 a,8a-trans - 0,37 lH-pyrrolo/2 ,3-g/isokinolin-4-oni

Ras. 3-etyyli-2-metyyli-6-(3-fenoksipropyyli)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans- 0,48 lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni

Ras. 3-etyyli-2-metyyli-6-/2-(metoksife- nyyli)etyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta- 0,54 hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin 4-oni 67548 25

Kaavan A mukainen yhdiste VB^q mg/kg p.o.

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-hydroksi- 3 , 3-dimetyy libutyy li )-4,4a,5,6,7,8,8a,- 0,62 9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2, 3-g/-isokinolin-4-oni

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-hydroksi-3- metyylibutyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta- 0,71 hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/- isokinolin-4-oni

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-/3-(fluori- fenyyli)-3-oksopropyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,- 0,85 9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-4-oni

Ras. 3-etyyli-2-metyyli-6-/2-(2-tienyyli)- etyyli/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a- 0,87 trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni

Ras. 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4 ,4a,5,6,7,8,- 8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo- 0,94 /2,3-g/isokinolin-4-tioni

Ras. 3-etyyli-2-metyyli-6-/2-(4-kloori- fenyyli)etyyli/— 4,4a,5,6,7,8,8a,9- 1,50 oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-4-oni

Ras. 2-metyyli-3-etyyli-6-bentsyyli- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a- 1,70 trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinoIin-4- oni

Ras. 3-etyyli-2-metyyli-6-/2-(etenyyli-oksi)etyyli / — 4 >4a,5,6,7,8,8a,9—okta — hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/- 1,55 kinolin-4-oni 26 6 7 5 4 8

Kaavan A mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on mielisairauksia ehkäiseviä vaikutuksia, jotka muistuttavat kvalitatiivisesti Haloperi-dol'in, Trifluorperazin'in ja Molindon'in vaikutuksia, jotka ovat terapeuttisen käyttönsä ja ominaisuuksiensa ansiosta tunnettuja. Siten kaavan A mukaisten yhdisteiden aktiivisuusmalli on tunnetun tehon ja varmuuden omaavien mielisairauksia ehkäisevien vaikutus-aineiden mallin mukainen.

Kaavan A mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää perinnäisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkiksi sopivat suun kautta annettavat annosyksiköt ovat välillä 0,05-50 mg, ja sopivat suun kautta annettavat annostukset lämminveristen eläinten osalta ovat välillä noin 0,001 mg/kg päivässä - noin 10 mg/kg päivässä. Kunkin määrätyn lämminverisen eläimen osalta spesifinen annostus voi kuitenkin vaihdella, ja sen tulisi vastata yksilöllisiä tarpeita ja kaavan A mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan antoa suorittavan tai valvovan henkilön asiantuntevaa arviointia. Myös kunkin sellaisen annostus-muodon antotaajuus vaihtelee, riippuen annoksen sisältämän aktiivisen lääkeaineen määrästä ja farmakologisen tilanteen asettamista vaatimuksista.

Ilmoitettua käyttöä varten kaavan A mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja yhdistellään, lisäämällä joukkoon perinnäisiä neutraaleja farmaseuttisia apuaineita, annostusmuodoiksi, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta tai parenteraalisesti. Sellaisia annostusmuotoja ovat tabletit, suspensiot, liuokset ja näiden kaltaiset valmisteet. Edelleen kaavan A mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa sopivan kovia tai pehmeitä kapseleita ja antaa näissä muodoissa. Neutraalien apuaineiden laatu, joita käytetään kaavan A mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen yhteydessä suun kautta ja parenteraalisesti annettavien annostusmuoto j en valmistamiseen, on asiantuntijalle täysin selvää. Näitä apuaineita, joko epäorgaanisia tai orgaanisia, ovat esim. vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, hartsit, polyalkyleeniglykolit jne. Haluttaessa sellaisiin reseptuureihin voidaan edelleen lisätä säilöntäaineita, stabilisaattoreita, kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttumiseksi, puskureita ja näiden kaltaisia aineita.

27 ... 67548

Koska kaavan A mukaisissa yhdisteissä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävissä happoadditiosuoloissa on asymmetrinen hiili-atomi, niitä muodostuu tavallisesti rasemaatteina. Sellaisten ra-semaattien erottaminen optisesti atkiivisiksi isomeereiksi voi tapahtua tunnetuin työtavoin. Useat rasemaatit voidaan saostaa eutek-tisina seoksina ja erottaa sen jälkeen. Ensisijaisena pidetään kuitenkin kemiallista erottamista. Siinä muodostuu raseemisesta seoksesta optisesti aktiivisen erotusaineen, esim. optisesti aktiivisen hapon, kuten (+)-viinihapon kanssa diastereomeereja, jolloin muodostuu diastereomeerisuolaa. Muodostuneet diastereomeerit erotetaan fraktiokiteyttämällä ja voidaan muuttaa vastaavaksi optiseksi emäs-isomeeriksi. Keksinnön piiriin sisältyvät siten kaavan A mukaisten yhdisteiden optisesti aktiiviset isomeerit sekä niiden rasemaatit.

Atomiensa mahdollisesta kolmiulotteisista eroavuuksista johtuen ymmärrettävissä on edelleen, että kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan saada useampana kuin yhtenä mahdollisena geometrisena muotona .

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, mikäli toisin ei ole mainittu.

Esimerkki 1 a) N — 2 — (3,5-dimetoks ifenyyli)-etyylikarbamiinihappo-etyyli- esterin valmistus 5 litran kolmikaulaiseen keittopulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja lisäyssuppilolla, pantiin 32,63 g (3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamiini-hydrokloridia, 600 ml vettä, 600 ml metyleenikloridia ja 150 ml 1-norm. natriumhydroksidiliuos-ta. Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähauteessa lisättäessä tiputtamalla 30 minuutin kuluessa 16,28 g kloorimuurahaishappoetyy-liesteriä 60 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen aikana lisättiin kaikkiaan 150 ml 1-norm. natronlipeää kahdeksana eränä pH-arvon pitämiseksi välillä 8-9. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin tunnin ajan jäähauteessa. Seos siirrettiin eroitussuppiloon, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin 200 ml:lla metyleenikloridia, ja orgaaniset liuokset yhdistettiin ja pestiin 100 ml :11a vettä ja 100 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin rotaatiohaih-duttimessa 37,1 grammaksi raakaa N-2-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyy-likarbamiinihappoetyyliesteriä, joka oli värittömän öljyn muodossa .

67548 28 b) N-metyyli-(3, 5-dimetoks ifenyyli)-etyyliemiini-hydroklori din valmistus 3 litran kolmikaulaiseen keittopulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lisäyssuppilolla ja jäähdyttäjällä, pantiin 180 ml 70 %:ista natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)-aluminaattiliuosta ja 700 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta jäähdytettiin jäähauteessa, ja 16 minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli 37,1 g raakaa N-2-(3,6-dimetoksifenyyli)-etyyli-karbamiinihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania. Lisäyksen jälkeen seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja sitten jäähdytettiin jäähauteessa, ylimääräinen hydridi hävitettiin lisäämällä tiputtamalla 100 ml 5 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Kun koko emäsmäärä oli lisätty, orgaaninen kerros eroitettiin ja vesikerros uutettiin 100 ml:lla eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutettiin rotaatiohaihdut-timessa öljyksi, ja öljy liuotettiin 300 ml:aan eetteriä. Eet-teriliuos pestiin 50 ml :11a vettä, 50 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Amiini-hydrokloridin saostamiseksi suodokseen lisättiin 70 ml kloorivedyn eetteriliuosta. Kiinteä aine koottiin Buchner-suppilolle ja kiteytettiin 180 ml:sta absoluuttista etanolia ja 270 ml:sta eetteriä ja saatiin 28,9 g N-metyyli-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyli-amiini-hydrokloridia valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 160-164°.

c ) N-metyyli-1,5-dimetoksisykloheksa-l,4-dieeni-3-etyyliamii- nin valmistus 185,2 g N-metyyli-(3,5-dimetoksifenyyli)etyyliamiini-hydrokloridia liuotettiin 1600 ml:aan vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi 160 ml :11a ammoniumhydroksidia. Seos uutettiin 3 x 1000 ml :11a metyleenikloridia, ja yhdistetyt uutteet pestiin 1000 ml :11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois rotaatiohaihduttimes-sa 35-4Q°;ssa saatiin 156,0 g vapaata emästä.

12 litran kolmikaulaisessa keittopullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja kahdella kuivajää-jäähdyttä-

II

29 67548 jällä, joista toinen oli varustettu kaasun s isäänjohtoputkella, toinen natronkalkkia sisältävällä kuivausputkella, kondensoi-tiin 4,0 1 vedetöntä ammoniakkia. Ammoniakin joukkoon lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 156,0 g vapaata emästä 400 ml:ssa t-butanolia ja 400 ml kuivaa eetteriä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 50 minuutin aikana kaikkiaan 33,6 g litium-lankaa leikattuna 6,35 cm:n pituisiksi (2,5 tuuman) pätkiksi. Lisäysnopeus säädettiin sellaiseksi, että lankaa lisättiin 12,7 cm minuuttia kohti. Kun koko litiummäärä oli lisätty, syvänsinistä seosta sekoitettiin 2 tuntia kiehuttaen. Seoksen laimentamiseksi lisättiin sitten 2,8 1 kuivaa eetteriä, kuivausputki poistettiin vedyn päästämiseksi pois, ja 30 minuutin kuluessa lisättiin hitaasti kaikkiaan 280 g ammoniumkloridijauhetta kunnes sininen väri oli kadonnut. Kuivajää-jäähdyttäjä poistettiin, ja seosta sekoitettiin, ammoniakki pääsi haihtumaan yön aikana. Jäännökseen lisättiin 2,81 jäävettä. Seos siirrettiin eroitussuppiloon, jossa sitä huuhdeltiin 800 ml:n kanssa eetteriä, ja kerrokset eroitet-tiin· Vesikerros uutettiin 2 x 1,5 litralla metyleenikloridia, ja uutteet yhdistettiin ja pestiin litralla suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotinta pois rotaatiohaihduttimessa 40 :ssa ja lopuksi 40°:ssa 1,0 mm:n vakuumissa 1,5 tuntia, saatiin 150,7 g raakatuotetta keltaisena öljynä. Raaka öljy tislattiin 30,5 cm:n (12 tuuman) Goodloe-kolonnissa (haude 150 ), jolloin otettiin talteen seuraavat fraktiot:

Fraktio _Sp._ Paino GC-puhtaus 1 40-80°/0,45 mm 7,9 g 4,6 % 2 80-85°/0,45-0,15 mm 6,2 g 50 % 3 85-86°/0,15 mm 21,2 g 92 % 4 86-87°/0,15 mm 99,4 g 100 %.

Yhdistetyistä fraktioista 3 ja 4 saatiin 120,6 g N-metyyli- 1,5-dimetoksisykloheksa-l,4-dieeni-3-etyyiiamiinia värittömänä öljynä.

30 67548 d ) 6-/2-(N-metyyliamino)etyyl1/-2-metyyli-3-etyyli-6,7- dihydro- (5H)-4(1H,5H) -indolonin valmistus 1 litran kolmikaulaiseen keittopulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja jäähdyttäjällä, pantiin liuos, jossa oli 60,U g tislattua N-metyyl1-l,5-dimetoksisykloheksa-l,4-dieeni-3-etyy 1 iami inia 7U(J ml : ssa 70 "orista etikkahapon vesi-liuosta. Rekatioseosta kiehutettiin paluujäähdyt tajän alla 15 minuuttia, ja 10 minuutin kuluessa lisättiin viitenä eränä 59,5 g sinkkipölyä ja sen jälkeen .seosta kiehutettiin edelleen paluujääh-dyttäjän alla 15 minuuttia. Paluujäähdyttäjän alla kiehuvaan liuokseen lisättiin tunnin kuluessa liuos, jossa oli 42,1 g 2-iso-nitroso-3-pentanonia 175 mlrssa 70 %:ista etikkahapon vesiliuosta. Lisäyksen jälkeen seosta kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 2,5 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Alas laskehtinut smkkiasetaatti suodatettiin erilleen ja suodatinkakku pestiin 50u ml :11a metyleenikloridia. Suodos haihdutettiin kuiviin rotaationaihduttumisessa ja jäännöstä lämmitettiin 100°:ssa 1,0 mm:n vakuumissa 30 minuuttia viimeisten etikkahappotähteiden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan vettä, ja liuos uutettiin 2 x 150 ml :11a metyleenikloridia. Metyleenikieridiuutteet heitettiin pois ja vesikerros tehtiin emäksiseksi 165 ml :11a ammoniumhydroksidia (pH 8-3), ja lisättiin 500 ml suolaliuosta.

Seos uutettiin 3 x 200 ml:lla metyleenikloridia, ja yhdistetyt uutteet pestiin 100 ml :11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatlila. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 56,0 g raakaa tetrahydroindolonia, joka liuotettiin 90 ml:aan tolueeni/ etyyiiasetaatti-seosta 2:1. Liuosta sekoitettiin magneettisekoit-tajalla ja siihen ympättiin siemenk.iteitä, ja annettiin kiteytyä sekoittaen yön ajan. Ensimmäinen 20,8 gramman saaliserä koottiin talteen suodattamalla, ja emäneste haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen sekoitetusta liuoksesta toisen 10,0 g:n saaliserän saamiseksi. Emäneste liuotettiin 75 mlraan metanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 15,0 oksaalihappoa 50 ml:ssa metanolia. Seosta lämmitettiin 10 min. vesihauteella ja sitten jäähdytettiin. Kiinteä oksalaatti suodatettiin erilleen ja pestiin 10 ml :11a metanolia ja liuotettiin 50 ml:aan vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidi11a ja uutettiin 2 x 50 ml :11a 31 67548 metyleenikloridia. Uute pestiin kerran 20 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa kuiviin, jolloin saatiin 4,5 g lisää raakatuotetta. Kiteyttämällä tolueeni/etyyliasetaatti-seoksesta 2:1 saatiin vielä 2,6 g kiteistä tuotetta. Molemmat saaliserät ja oksalaatista peräisin olevat kiteet yhdistettiin ja seosta kuivattiin 25°:ssa 1 mm:n vakuumissa 2 tuntia, jolloin saatiin 33,4 g 6-/2-(N-metyyliamino)etyyli/-2-metyyli-3-etyyli-6,7-dihydro-(5H)-4(1H,5H)-indoIonia heikosti keltaisena kiinteänä aineena, sp. 114-120°, ohutkerroskromatografioinnin jälkeen homogeenisena.

e) 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a- trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrokloridin valmistus 500 ml:n pyöreäpohjaiseen keittopulloon pantiin 17,0 g 6-/2-(N-metyyliamino)-etyyli/-2-metyyli-3-etyyli-6,7-dihydro-(5H)-4(1H,5H)-indolonia ja 170 ml metanolia. Liuokseen lisättiin 20 ml 4-norm. kloorivedyn dietyylieetteriliuosta (valmistettu johtamalla HCl-kaasua dietyylieetteriin jäähauteessa ja titraamalla). Liuotin poistettiin rotaatiohaihduttimessa ja jälelle jäänyttä jäännöstä kuivattiin 50°:ssa 1 mm:n vakuumissa 2 tuntia, jolloin saatiin 19,7 g raakaa hydrokloridia.

Mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla ja tislaus-päällä varustettuun 3 litran kolmikaulaiseen keittopulloon pantiin 19,7 g hydrokloridia, 21,8 g paraformaldehydiä ja 1000 ml oktanolia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen, ja vapautunutta vettä poistettiin tislaamalla kunnes pullossa olevan oktaaniliuok-sen lämpötila oli kohonnut 175-180°: seen, minkä jälkeen tislaus-pää poistettiin ja korvattiin paluujäähdyttäjällä. Reaktioseosta lämmitettiin tunnin ajan 175-180°:ssa, ja kolmena eränä lisättiin 5 minuutin kuluessa 6,54 g paraformaldehydiä. Vettä tislattiin pois kuten aikaisemminkin kunnes oli saavutettu 175-180°:n lämpötila, ja seosta lämmitettiin vielä tunnin ajan 175-180°:ssa. Tummanruskea liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 1000 ml;aan vettä. Kerrokset eroitettiin ja orgaaninen kerros uutettiin 2 x 400 ml :11a 5 %:sta suolahappoa. Yhdistetyt vesiuutteet pestiin 2 x 150 ml :11a - " τ~ 32 67548 kloroformia ja kloroformiliuokset heitettiin pois. Vesikerrokseen lisättiin 120 ml ammoniumhydroksidia ja 400 ml kloroformia. Kerrokset eroitettiin ja vesiliuos uutettiin 4 x 200 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin 2 00 ml :11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 12,0 g raakaa pyrrolo/2,3-g/isokino-liinia 4a,8a-trans-, 4a,8a-cis-seoksena (noin 8:1) tummankeltai-senruskeana kiinteänä aineena. Raaka kiinteä aine liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridi/metanoli-seosta (9:1), ja lisättiin 300 ml dietyylieetteriä. Hienojakoinen, kiinteä sakka, pääasiallisesti 4a,8a-trans-isomeeriä, koottiin talteen suodattamalla, ja suodos konsentroitiin ja kiteytettiin, jolloin saatiin toinen ja kolmas saaliserä keltaisenruskeata kiinteätä ainetta. Yhdistettyä materiaalia kuivattiin 25°:ssa 1 mm:n vakuumissa tunnin ajan, jolloin saatiin 8,20 g vaaleanharmaata kiinteätä ainetta, 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3,-g/isokinolin-4-onia, sp. 203-226°. Osittain puhdistettu harmaa kiinteä aine suspendoitiin 80 ml:aan metanolia, ja lisättiin 12 ml 4-norm. kloorivedyn dietyylieetteriliuosta. Liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin 25 ml:sta kuumaa, absoluuttista etanolia. Ensimmäinen saaliserä koottiin talteen suodattamalla, ja emäliuos konsentroitiin ja kiteytettiin toisen ja kolmannen kide-erän saamiseksi. Yhdistetty kiinteä aines liuotettiin 120 ml:aan metanolia, ja lisättiin 2,4 g aktiivihiiltä (Darco-G-60). Seosta lämmitettiin vesihauteella 10 minuuttia ja hiili suodatettiin pois Celite'llä. Suodos konsentroitiin ja kiteytettiin uudelleen 15 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 3 saa-liserää valkeita kiteitä. Yhdistettyä kiinteätä ainetta kuivattiin 0,05 mm:n vakuumissa 80°:ssa 18 tuntia, jolloin saatiin 5,4 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a , 8a-trans-lH-pyrrolo/ 2,3-g/isokinolin-4-oni-hydrok.loridia valkeana kiinteänä aineena, sp . 196-198°; oksiimi-semihydraatti, sp. 151-133°.

33 67548

Esimerkkien Id ja le mukaisella työtavalla valmistettiin taulukossa I esitettyjä yhdisteitä sopivasta isonitrosoketonista ilmoitetuin muutoksin. Jokaisen yhdisteen spektriarvot olivat sopusoinnussa kuvatun rakenteen kanssa. Sulamispisteet tarkoittavat vapaan emäksen tai hydrokloridin sulamispisteitä, kuten on ilmoitettu. Isonitrosoketoneja valmistettiin, kuten kirjallisuudessa on selostettu, (esim. Ferris ym., J. Org. Chem., 24, 1726 (1959), nitrosoimalla sopivaa ketonia. Eristetyt yhdisteet ovat 4a,8a-trans-isomeereja.

Γ 34 67548

*> I

:3 ill „ W 4-> 00 I to 3 Ρί <M Ή Ή Λ

. O! rH Pi I LO

\ / o o 53 c

\ / -H X -μ co -H

3-/ -μ >,-μ·Η o “m to - \ Λ< I—I 0) -μ 'HO Ά \ 3 3 bO 0) C -μ o

QJ ·γΤ·Η P M CD

f~x S 2. £ Sp SP

/ rX (1) !>v—Ιίπ*Τ3

Lr=V 2 -μ ο γη -h j ω rq / \ ·Η:0 ·Η d) Λ μ ^ ‘r^ / \ l£ 42 8 D 8 8> O rH iij °P / 13 83 5 8.2

M

< / 'Η Ή , -μ ·Η ·Η \ / i "ο Ο - t?-s § S 8¾¾ §ϋ

>,μι Ρ -μ O S 0) μι QJ

ϊ 3 0¾¾ μ -μ to <u α> [ ) -μ 3 E: S 0) QJ Ö3 Ή ·Η Ό λ ^ Η Α -σ 2, Οο I Ο Ο 00 γ; 'η —> σ οι Ο Ή c"j co 1/5 •Ηΐμ y CM CM Γ-

c X · 3? . CM

« §IS J* w - A A

”ooto0 cn μ o H

\-{ S “ d ^ ^ cvT 4 o" co"

--\ LO rH rH

Z X μ ·_ I

/ 3 o *3 z n o z z rH

-/ 3 ^ ~ ο ^ ~ ^ ο Ζ Z O

y»-( CO' / \ •'Tr-,,-. co cm co ro cm cr>

/ \ ^ ^co^H

M o=\ / £ . ~ 3 “ ° z £ y —( 3 σ y

2 \ S t I u I

4 \ ^ Π — ο Z Z O Ο Z Z ο z z υ -Φ ^ / ^ /s Η Τ'-' <Ό K /%>.

f “1 pi ffi q 5 Π co ^ ή s" »Γ1 S δ δ I ί,ο

Kp p tb kb \ I: >* p 1 >P i?8 3 M-5 S-g.S ||

2„ a?-a s?.a ,P

►r ^ σ> μσιχ · P>n Π I Λ bO I - bO J ,rt υ CM 3 I 0031 J, + I co ro I oo co • f—I r\ rs »P r> rs T"> Λ co rH CO CM ,—| CO CM °° P1

^ crT* ^r'T'o PrH

\ / » 1^8 pH I μ “PS

a—i .» pop -pp.H ^:4-2

// V, PI3PG I 3 Oi C

/ \\ μ co _j- I o co -H I π °° ^ I 9

O -T- 4 ' »S I »> "ir; I P-C4-L

^ O cT 3 J CM J 3 J CMH^i I J

O

3S

67548

Esimerkki 2 a) 2-metyyli-3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans- lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus Seosta, jossa oli 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, valmistettu esimerkin 4 mukaisesti (4,92 g, 20 mmoolia), kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä (19,55 g, 180 mmoolia) ja kaliumvetykarbonaat-tia (6,0 g, 60 mmoolia) dietyyliketonissa (100 ml) lämmitettiin 3 tuntia kiehuttaen. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin 5 %:isella suolahapon vesiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 4,90 g raakaa karbamaattia, joka puhdistettiin kromatograafisesti aluminium-oksidi-III:11a, jolloin saatiin 3,70 g puhdasta 6-etoksikarbonyy-li-3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo-/2,3-g/isokinoIin-4-onia.

Karbamaattia (3,7 g, 12,2 mmoolia), jääetikkaa (45 ml) ja väkevää suolahappoa (60 ml) lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla (heitettiin pois), ja vesikerros tehtiin ammoniumhydroksidillä alkaliseksi, uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,72 g raakaa sek. amiinia. Käsittelemällä raakaa amiinia etanolissa kloorivedyn etanoli-liuoksella saatiin hydrokloridia, joka kiteytettiin kuumasta etanolista, jolloin saatiin 2,18 g (47 %:n saannoin) 2-metyyli- 3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-4-oni-hydrokloridia valkeina kiteinä, sp. 250°. Analyysi, laskettu yhdisteelle 0 . HC1: C 62,56; H 7,88; N 10,42; Cl“ 12,19; saatu: C 62,50; H 7,90; N 10,19; Cl" 13,33.

Samalla tavalla voidaan valmistaa 2,3-dimetyyli-4,4a,5,6,-7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia 2,3,6-trimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-4-onista.

36 67548 b) 3 - etyyli-2 -metyyli-6- ( 2-propenyyli)-4 ,4 a, 5 ,6 ,7 ,8 ,8a,9-okta- hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus Seosta, jossa oli 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia (0,470 g, 2,03 mmoo-lia), allyylibromidia (0,5 g, 4,13 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (0,85 g, 6,16 mmoolia) asetonissa (35 ml), sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännös (0,53 g) kromatografioitiin aluminiumoksidilla III tuotteeksi (0,40 g). Tätä tuotetta käsiteltiin kloorivedyn eet-teriliuoksella, jolloin saatiin hydrokloridia, joka kiteytettiin uudelleen etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin 3-etyyli-2-metyyli-6-(2-propenyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokino1in-4-oni-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena, sp. 214-217°.

Analyysi, laskettu yhdisteellä 0,^'ή^ ^Ν2 0 , HC1.0 , 5 H20: C 64,24; H 8,25; N 8,81; Cl" 11,15; saatu: C 64,50; H 8,48; N 8,96; Cl" 11,37.

Esimerkin 2b mukaisella tavalla valmistettiin taulukossa II esitettyjä yhdisteitä mainitusta 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onista ja ilmoitetusta halogenidista. Kunkin yhdisteen spektriarvot olivat sopusoinnussa kuvatun rakenteen kanssa. Sulamispisteet tarkoittavat vapaan emäksen tai hydro-kloridin sulamispisteitä. Eristetyt yhdisteet ovat 4a,8a-trans-isomeerej a.

Il 37 6 7 5 4 8 λ ^

CNI

I rd UD

O X Ή m 1 I *·* (¾ (¾ J* csj o (ti l (ti tn I (ti tn

Ci iv* l tnHtn tn r-i tn

. ^ O -P · ή -H -H *H *H -H

\ / -Htti-pg-Pf: g -p c

\-/ g£:R B%B lUS

--\ ti g 0> g <U (tigoi \ _ o) d :ti ·Η :ti tn -H :¾ tn ry- Di tn I-1 X I-1 (ti X I-1 (ti _ / tn m i

/ \ -P1 rH -H Iti rH

/ \ i>> in o H (ti O

o=< ) r3 s \ / Ή -H -P -p tn -H -p \ / y; H D OJ (ti f w /\ °T 7 \ / · LO ro \ / CP r— Ctii *5_/ W rs - I^r lo t— ro cm ro

cm ro ro lo ^ ro O

„ VO 00 CO O O Γ- O

'T 7. VD r— »—

.« ^ I I

| UK2Ö UKsd fN in CO l/l MO Γ- 00 rsr-inco (N m oo ω A tdrHCDCOCOO I—I O M M en ' ' u to *- CJ Γ~ rH ,*3* 1 13 1 cd UK2d ~ UKZd <3 '—i

MI CO | «H

H O X l (J u o e; es J? CM M >v* I « K o -a υ V_ «i A Ö rv» ro ro

K SS

, fN (N

+- «i s s n n CO CN pii S δ ci ci \_/ «1 = , —\ «—« I Λ 5S — Ci O e- , .

— / ä to** b i y-( >> "rH Cl / \ tn i-o η "·Η tti en / \ ^ e ·Η P> Λ Λ O —/ N iitiScp· i <ti i

-v / cc J" >i O (ti co no O

\ / I " ft I ti I "ft .

>—( ti tiili ti ».S h / \ gtiitiÄ· StiEti \ / ΐ ^D-rjrH 1

*?r _f ro fj >,λ! Q ro "H X

£} — ιαι^οε i, ti L o , th e ti ω Γ 'H j p g h 0) >s H i ^

•H tUftenoo·» dl rl Hl Ο C

^ s p «> «m X IPttifNU I >ιλ(Ν | >-( CNI ftoo M U CM 01 O — -ti- 38 675 4 8

I I

§ Is δ S § S

% _ I w ara a ω _ £ fti ro ·Η I -H I Ή rt ® “J _ C ro C ro £

rd (X ω Λ Q O O

ι ,x oi -h e ,c g 0¾ (Nm C J-r3 ig (3 (Hrö Csl+J CC p cc p • I rd Q ti ή 'O i rd I m ω h

H 0) -p <—I (OH M H -H -H

P O :Q I Ή ·Η ·Ρ *P ·Ρ E p -X P B ω p g p E p 3:0 J§§ 'äu su lu -sf

Id S X 3 Sh ^ m I *p

W Ή -H rH -H

>iC P P | O ^ p H ·Η IP IP1 | p> C ·ρ | p >i-P ·Η rd Ή (¾ -H rO r3 I ·Η frt s Q rH [d H (d H rd P O H ro •H -H <d £ϊ Φ Χί i—ij -Ρω ρω Ρω·Η p p ω H Ί! W rdQ W rd p H φ m O ^ 0o

NO r— O

| I *3" O

4· O I ro

Q. en r- CT» _ I

CO T- _ (N ^ LO ro ro „_<**"> C"- m O n (N <— r- ^ r—

rt ^ c£) N c lO ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ (N

o t" ro oj *\ · *ρ 00 CT CO CO CT 00 o - ^ o co e- t'- 1 o· C- ^ ~ 5 . u

Suez gxxx • p LO c-0 m “ t: tE 2 >o CT CO ^ in cc vr> m no co , co o c— · . , · . . * & ~ d « ^c^r-4 “®co S «° 00 2 11 UKZ 0£2;Uc USZ 0220 ^ H —< —I t- i?

Xl O U pa * t-r«

♦-M

o c^a ca

rO K S CC tC

9 u u a υ

ti τΓ *S* O O

ftf S E c^a V υ o k x

,_, Z O O

M cc ►*-. / CO

M Oo o ,—( E

| «1 g xu=° (Q

^ M yy ^T5 s g s" 3 ön

Oh ►*< U η-· !·-»—· r-o m-μ *““* o g o o " πΓ πΓ κ” »Tl 5 5 o o «i x * *. “ ± i i (d ·η h

I ^ >> | oo G II

N I bO l S O l«>0 «>ω •HOI p-PlrP cpooii r^Cl

Hpco ^330 I »Sj . P " 'adPp lo-Hl uo CO p | i>i>,cnj ω ολ S id «I q i *» p ς -Γ1 ^ -5 two >»·η I co ω ·Η ·ρ λ ι η 'Tl Ο Ju Q ·Η X ι £ ·Ρ ^ C r-p ι—I « d Η eT'Ci β ^ Η ω fl ο >ι rtf co Ο

cnQ^P 1 _Γ ' >* Λ ?π C >1J " C

P’dOP Sp-rdHp- S^td-p.p p^rd-P

ο·Ηιρ ριοοιι Pzfip; ορ-ρ-λ^ !Ρσ)>, ο^^ωώ a) »(do ι ι ι o

ro m ·» Οι·Η 1-HcoC-P lp-οοω m o O a H

I ’H rd I C (Oi—I «(di—I ro | ^·Ρ I *ρ ρ *ρ Td

*H rH ro lp O .1 κό r^ P O I td ·Η P d *H

ΟΕ^ρ-Η P -p « ^ n pip^ycNj 1) p S! (n o a) G ’H (° Sh oprdfd-H αία) E ω o p p I'd-'PO EOp-p-^ g ·Η S o ι Ä! ι Od ω cs|l-clO|C Idalta | H d H N o Oi H >, •H '.ΓΟί’Π CNPP n I cc S-P O IPc-qp: ό r. ·<ριΡ(ο . s,5 p · ω (d p ι r οω^ρ-^ο ra ι cd " ω d ο P ωιοορ·ρ ^ ScSj,^ s-oo^g

II

39 I & S SS S 8 £7 R Δ ft

cu m l to ex co ex co U / O H O

co co ro -H i *h i -H

,(KW C co g ro fi ^ X C S Λ 8 x 8 r o oo ro ra m 0 nj ro -M H -H cm P cm μ 1 -1 0 op,: im im im im

•rl CU -H CO i—| Ui rH CO r-H CO r—I

P CU :C -H ·Η .H -H ·Η ·Η -H ·Η

^ -H gP g P gP SP

S Xj ‘Bm X '8< X '8, X '&

Di 1» r] (Dg (US Φ g (US

I X P ’^H X H x! P

m ρό g -m ~v. ·η

-P *H i—I ·Η ·Η I rH

0) O 8 O O *rH § ·3·3 S δ §| § x h w -μ -η -μ w O W W Q) s v ? *? I i ’ r-j 00 S ^ Ξ μ « n £ o £ 5 Ξ ?3 S g g ® ® o • ‘R X · · c°cöo0 E ® o £ CT O ° Ξ CD C° 00 t- J ΟΪ7, Ui:2 υ ~ z U) ^<——<

3 SS- ?Sa 2~ “· o 2 S

<£ x ««s ^°s 5«« - ” CT

9 5 oee 6=¾ uxe υ~% +j i.i μ μ μ rl m XI α α n o •n 1 M J" M £ 9 CO o

3 K o M

P υ a

E CO CO CM P

m 33 K E ° Λ h o o υ o=o

CO OO CO Q

«r| X E 33 oo ci I o υ o =

CO CO oo CO

EE E E

o o υ o OJ O-J C"j <>ί I^r-. M-. »J4 *^r+ ►J-. ►--« »-U ·—« υ o o υ

CO CO CO CO

es,! E E E E

pj I o o o o «i * , * f x

I I P CO

>> m & -h xi il >iP h g i op i p g

PXbso i i i ^ i S o -m *m μ .1. *R

m o ix i ή " m db r *u i—i i μ p 'o e p S lii HN® I I >iO to 3 o I en E I >> " "CO -H X & I P SD " g cm "P g f>icd m " p cu· h p ui p m e-R-h l m i P P"J-cm cR cö >, g cu cu co P X g

P co cd P ω LO 1 \ S,X CX-H -H 1 X I O O

P " g O g " Ο O ·Η p <U I -H P m (U O «1 e >ico mg ' m μ p g <u χ e p X s ä n R 3 po Λ M *n N JO p o I I J O >1 | | X -N. (¾

P r- P X l " X S l m σι o C m H® O MO

0) " I O -m j- ,q G D- i «E *h (U i " I i μ • h co m co P i m >, i CO m P X o ra lUr η o,

X} "00 -H Pvm P CX g g 05 I 0 ex g oo | " I

i lo ">,p x i ·η m "·η co e m "-m cm cm ω LD"txjbu pXoep μ oo p -m m μ oo p i Γ3 " m j- I (UXiPO P " E P " Po o ^

to CO j- | CO I CX en I g | r- S, bO rrt I C^ >,P-H

.g λ p " cop"co-R m "P i x m "Pop p ·ζΐ-μοΜ · μ m g x copcuroX copcumx g to i ό co xoo m o " " g "-m " " s μ x E m -m >, o mi"Xco mmicMP m m i >> i ^ μΡΕΡ S ω co +j 'H Xoi"CM\(U j r (m (Xco 4Π Ί— Λ §rd ι ι ω α, ω ιό 675 4 8 -Ρω ro id ω ι ή roe ι *to p CM Ρ ·Η cop rd rtf p aft ft q p o ft p ω o ft to ftp 3 0 ft P ρω ι—ι ft roftp 3 r~- <D ·Η 0 cd n fj h ft p Ο -P ‘ ω Η ι <d I rrt I rd •Η ο) -P ή ή ω 1—ι ω ι—ι ω h 4—1 Q) :θ 4 p ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή

ft Ρ Λ 3 :Q S -Ρ g Ή g -P

IM -sl H |u 1¾ tt; in j 'rifl (Dg a) g (Dg ft ,—1 *H :ro *H :iu Ή :rd

I ft rH ft 1—I ft rH

1 1 ·

CO

>, P *P ft -p ·Η r-H |—I Ή

>> -μ o Q Q

+j 8 § S ^ ä ä ä 00 „

2 Ξ CO CO

Il II

CT) CO CT) O

OO O CO

. CO CO CO CO

Q,

CO

P4 _ t- ft O m ^ m C) O ΙΛ CO

ο·°τ "c2 ococ- £ O ^ S cJ S “ ^ S3 ^ « 3 O OC ft U ft ft O ft ft U K 2;

•H +J

ω rd S>] ω co^ro 2 N m 2! ή p* lococ- Ή co co ft ,-, co .coco to o m c ftl p d t> rJo-c^ w d rococo g «5 ra

£ rp! O ft ft O XX O XX U X X

rd I —> —< t- —1 ·(- ^1 u u m u >

, . "P CO

ft ^ O tn

K ^ O

Ω CJ ^ co

I X K

i v c = ¾ I i=o °=H 8 £ «1 H Q Cf *”

CO \ CO P-1 CO CO

Dd P, kC PG

00 O U

CO CO CO CO

co ι tn tn in x I o o o v co co co co

col X ft K X

x ! o o o. o

pr X ,ft ix X

1 CO I I I CO 1 I

1 (rt ι 1 ^ rd 'o. 1 p ft

1 I »> 00 ό. ft 1 co 00 bfl ft 1 ft ft I I

ft ^-n co^hn 1—! co ^ ^ I 1—I rd r—I ft*rO rd I

1—I -f—I *> td I ftlcotdco , H I Q OHP I Q

ft, 1—ι i_n ct- ro ftft "4- " ft, I ft ω P P ftft ft q ft ft r\ I r> ft'HrdlCO P1 ft 0 d ft ft S 0 ft ft ft >i rd O CO DH ί OO 0) ·Η I 3 ft -Η P> I I ft

Φ P cf £ ^ I >) " ft I G H d) O r—j QJ CT> to Q

I 3 44 ft Ο ·Ρ coftCT-fto-P I ft -+-> ω ft g " P ω

(Π (H 4- ftr-H p I ft I ft Ή p CO ft Id I -H ft I id 3 -H

I ft ι ±? 0 8 Ή Sop o o I ftco rd \ ft co co ft v.

.iiS\(3 5 ι Hcp-pft&i -pp^oobo 3 ι *'P>bb H q .p 4-) p o- ft’d H m co "I tpftcoil ft y 2h ft ft I S P ftft ft I ftft^rdco ·ΗΗ Mdoo ftrHftoSq +d Q ft 0 ft P >ι·Η> 4 - X ftr- 00 « -pcpftiift ω 3 ο, ι ι ft ftSO^JLco I ft " -d « I Penin SH ρσιϊΗ (Uftuoft·^ η -P ω rd o e

m g CT Ϊ ft o I <n fi ft O IQ-ftO ^ 0) "4- q O

-U 1-^OrdlP co I p, rd I P coPloiH ||Ln|rH|

ω co ι ω co ω ft '.Pj'PPft ^ftJ'PP'T

ή · co ft « p ft · O - q ft *(ΗΓΰ_ΗΜΡ * I rd h P I.

ft ωΌΟοοΗο ωιωοοΗο μ ι ct ό ti o w^-CT-Opq ft dll -^ω dox "ti (Λ rdco~>,ft| jd-H->, ftft ^ PCOCOC~-P-H P^or-P-H P^CT-Pd Οι-CT P CUCT" cP Oift 41 S <d L· rö δ (ö i 675 4 8 ft CO Q) CO (¾ CO | o I CO CU CO I CO 00 e .

co ·Η I -H oo ·Η rn rd _ g oo C ^ C ΐ PCfl

ÄO O ÄO g CO

I rö £ Ä C C σ φ*Η

OÄJ-rC fl O S esi CUC

r—I ·Γ-( cm -P co +-> rH -P

0 . (ti I rö IIP I rö m h Q Ä · co o-j co r-j I rö -H -rl

H d) -μ ·Η -H ·Η ·Ι-Ι CO f—I g -H

P <U :Q S P g -H -H -H 3 » S P & 2 :Q 2 :Q g P Ä ft 11 S I w is I Su -m-i ^WH a S .af * h 1 χ H Ji

DQ ·Η ·Η O

C *H r—l rH ·Η -P -H rH o O X) ·Η δ’ο 8 § S Λ §

H -H P W ΰ r-T CO

Ä Ä w O e O

o 2 m e- V T v 4.

‘Λ O 2 UO

C CM CM CM « w s = « s s s ~ s s ^ ^ ^ t- p U K z

g OKZ ϋϊ!5 UÄZ UO

.hJ2 on_ cn ro eri to co C'* uO °o O» e» f- k * “

Po «no ® rrÄÄ r- r- i- 5 x "ra° * rö CO O”

C ö . »-rt O Cd 21 O 3Ξ Z

rö < H OXZ ~

Q -h *- 4J

ö χ| ϋ Q 5

•oo CM K

, k o

m H, M aT

PO K Y

i X g Λ * «rl t» 0=0”^ S* > Υ U co co - K K ®

►H n U O

. υ x* aT

ρΓ =r O o o υ _ M co . e*5 .jT5 öc 3*

H K ® n O

(¾ I U u υ ori a; k -L K χ w I «p l I hO l

1 σι ^ | *H

" I I I ·Η ro I M II

I rö I C " H »> I " O ocrill cd £ ·Η rö I C" Scsi eo p CO O " ± g Ή " rH i—I oo eo " S"^ I 3j *P i—) rö H ‘2

rlco | o « 1 n +J Q ·γΗ X oo | rH

I S " CO g CO -H "s 0) rH HH-bO I I -MO O

^ S'H «h H o p S ι i μ- cm co g g ^ ti ^ P ä es- S " co μ S^ 00 s-' | ~ p -a

| 0) U5 p o « S'-1 X G P -H " I \rs fi X

esi I " P (0 CD -μ »O >1 (Dl—lese ;>j ·Η ·> +J O

^2 10 L . 5™ I CVH S S''" Nröifl I m k 'Ί _r js 1 «e »N I ö i s o i s * p ·η

Cflrl 0 ffl\ " I CO | CE O esi CU H CO SlO CÖS.

I, >ιί " M önnsH i ipp i μ « « bo

•H S " Ρ I il ΟΉ I ί ·ΗΡΡ H l) q) Ö I

PPJ-μ-οο «ΟΗΠωι H ft C H H | J 3- m S,® II" ifiX >CS S'H >» P " L "

SP-H P csj I tl S S 3 -H SrH CUP SP Di pCM

n·, Pii—lp H >, o) I fi H PSII PHIp·^ p α) ·η So o pä-3PpQ a> S°° ^ ω >,h 'ö o

rn I CO S SrH SpRL'P I P « | ISrHSH

•h ".«gsu ‘is^sg-ä S S ti ^ Ή e* 9 P0IÄ"0 tn | <oh ujc4_.pL)FJo ä mpi-MST iicnäpS Pesikö P-PcdäSi p S Gcm o CUJ- ro en S. p 3- H y LO ö ppgo CU j± l 67548 4 2'

Is k» jjS f-s

Cu μ 53ω Λμ co -H

IM ft M I ·Η C

OO ·Η I ·Η CO C X O

. rt 4 Q ” 6 X 8 00¾

i a o § = s „S

H rt H H J- H

9 _ I m I rd

I I rd M H M H

O H I Γ0 WH ·Η ·Η ·Η ·4

•H CU 4-1 MH -H ·Η g -H B +J

SI % 1¾ M ia ia S "S :¾ h: *a 'S g -H |j -H :§

Pi 1« H <U g -0:¾ 2 f—i ft H

TJ :nJ I—1

f—i »H

M H ft | ft ft f-5 id g β·£] g t>>H O-H rt cup a

CUQ HP H en-H H

dd Sd cw <c w ft C* T · , I ' esi 2 OO ° O) ft S S ** ft I C7> ΙΛ 2^0 ^Suo ‘ft o” "I S2S «22 s»« H n Y ^ o a 2 0X2 H ro en ft CO cm O Ίζ CD^.^. H coco CO O* tT tn 9J · '"'l 0 rA * * L.O r->, ft-.,

g £ -«Joi 2““ *-CTCT

^ rH ^ h rt m r ~ ^ 0X2 0X2 rt 8 rt 0X2 0X2 ‘π <ι t- m

H *1 5 " « G

l—1 <M X

^ -r «M o es 9 * X CO x

2 u O X O

d a k o X

d o O O n

d O d ° / V

H id X o . «M \ x o n a x o Λ x o o

t ® O

*?] ft , CO o « S υ k

^ o X

CO CO

Τ' ft CO CO

o o x X

do <N o O

col X X N nT4 a | o υ g g

„ CO CO CO

CO 2 1 _ ft «Tl s s A s 3 n rt

ICO- _ I

ft ft " J, X X en JL

X X 00 ft i -ft

I «H I -H rt H

rt ft I O (4 oo i -HI, I -M| I M I O I "Ml 2 X I N ID C -rt -H I 2 "ft -H -H i oo e *r-| 1 OH-rt Ii"rt2 H rt o M ft rHcs-32

CM I I I 2 rt H lO P o > M I I P > I ft P O

ft -H en m o g H "Hm >2 st oo p h >-h "Hm

i h "Cm i > rt i -h h rt i "CPP ί· h m i -H

cd ft> S rt rt h cm > rt- rti o)4'Hcm i il rt " rt i

1,'rl Sffl MS I P "00 ft I | H ft CO H Λ >,M CON

"i P)4 HM -H rt ft " bO row SO I M O H " « M

H2a)ooi| HP i nj i i "Shhcu h rt rt rt i

>05 " rt oo H > | ^ ft co -H MrtHpd-H 2 I ft ft co -H

>,1 I ft CO " a > ro -Hl "rt rtoörtP-RrH >,00 "I " e H-H cm "«NO 4^H On o rt " β μ -rl S tfl | J ON o

<1)P l <D rtN | CUl>Pft| M OO | > i—I > w ^ I p -ft I

rt I >ft "ft O ft I (D >,Ό Oi H "N ft O 9 I -P -H T? O ft

H CO >H LOIrHI CO I & >ft | I ft I I £ CU IOHH SH I

•H . S&eBB.S .'rt S.-S g.g S^B52& '.δ δ-SB-S

d g rt -h d. >>d rt^iSd>d rt ^ >3Γ ° [31 rtrt«d £>o

> j) j Jd fta P4 ftO ftC ft ft X H -H X ei g e O ftC

II

43

I Cti I

§* RS SS 675 4 8 p, co Ευ co I to Ά co ^ ' w τ v

ι co ft m <ό·η I -H

oo μ I ·Η C oo ft

i C roc rCO . Q

dl Ä Q Q S Λ £ I ftZl £ Λ £ o iti rti 0 -Hl oo iti iti cm-H co -μ Ή <ti| μ μ oo -μ Ό i ini

1 I tti I rti I <ti to H

0+-1 «1 H CO rH CO I—I ·Η ·Η •H d) -μ ·Η *H ·Η ·Η ·Η*γΗ E ·μ

fa) :Q g +J Ε-μ Ε-μ 3 :Q

11 ·§ I It If $ I

Ph L0| H *H :¾ ·Η :r0 *γ)*^ rX ι—I

iH X H 1-1

* H

I I 1—1

ΙΟ -Η ·η ι -μ Q

-jo -5 o O H 3 S

&S £ § 1¾ H

μ z3 μ -Η μ CO ·Η •Η μ w W W tti μ to ><ί μ ° o 0 o » « o £ έ CM Λ 5 S s 2 co .- o rticoeM ^?rr—. nm n

. CO __.CO .LOC^J ^ LO "T

Λ Ξ”« £ ^ S°> s S Ε': ^ ϋ^Ζ ϋΖΖ ϋΖΖ ϋΐζ -μ S ·Η S cciTrto' °cmoo Γ2 co co ^ μ _ ftZ COCO t- CM CO ~ CO M. C£5 CM ° te “ "iti *>, ή £2 ^ ^ •Γ") Η Λ; qj ω ι 5 Φ UIZ USZ ϋΖΖ' ϋΧΖ Η μι 9 χ| ο ί~. — cm ^ ν I CQ U ϊ ® 3 cm υ ΪΓ Μ

§ Ο CM I

Η CM ?t K ϋ

κ Hm u aT

n cm 33

Hm ® KU

k H g o o ° Y o se o I ~ n “V%; o* b g CJ co'-' CO co

co K X tE

K o o u col U «

*v* I ' CM tC tC

K * k g g u u

ι co CO CO CO

te te te te

w 1 O O U ι O

ι Q L

-.1 -H '« S I I P S '1 , ^ Ι K 1 te h ·η te i | te >> S μ -μ £? J? "μ nti 0 ^ l μ <ti (¾ C 'S E f nj •Hip- ι o o ω, p ι, Son j loteqco H *r| ti CM *rH I I »H ti) Ή μ I I I τΗ ι μ ·μ μ >Η >>\ μ σ> J- μ ft g μ ti> σ> co £ Hffl I H d >, p-iJfc ο ·η to^i μ Φ ι ι *> £ μ >, "Ο ο 3 £ >! ro μ μ Stti-Ηΐ^μ cm ti 3η >, ro μ £ ,α

φμμρο μω ΗΝ >ιθ) ι μ ·Η αο £ ο Ρ CO X ·Η X

ί mS 5 ι α> *» >-> tao ι α> μ ω μ «μ £ ιι ·ολ·η jd i ο ro I co Si ω n h s S® ι ·Η ι ® Τ οη iti Γ I Pol (Ο «μη I ft co.'j-cn^ ι cm σι ft q q co o μ- ι « ι ·Η I » S cm ·Η ti μ *r! λ « m I »>·(Η μ (ft, ^•HttitC'-H (Mto ι SHÄ 0) ι ti ® ti Η ΓΟίομΜΟ φ ΐμοομο \«ΌΜθΟΦ I <Μ·Η «d-N N ">1 I ft μ cd >4 »» ι £ Ι^οιμηο oo 'v. μ LO ι bo I o ft P I >>co co-H to » η η ·η to ι ι o » p ι to «μ •Η ·μ«'£Λ< £ιΧ)£μΛ<μ ·<Τ>μ(0μι:ο (ti (ti ti) cm ·Η μ ωα>μ3ο ti j ti 4 ο ί tn ι piti « ®ί μ tii^Sftco μ ^ >-> >4 co Qj 3·ηϊ>ιλ >>cm μ ·> ι o >> >-· q m cd fj'ri μμ-μ α,μ μ ί μ ο,ιί- μ \ μ μ- cm μ to τ 44 "L .4 . 67548

ro id CO C O

jl Ä P m ^ i3 nj | C

[d Pj W P P CO no r3 (0 ,ΙΖ o CU ·Η C CO p w

O'rHCNlPtC O ψ ·Η £ C IB

H cd 04 ft C <H ·Η

p , M CO ftC

I I ru Q -H * 00 r—| I rö I rd S!:b li 13 Aä | ΉI ωΙ λ :8i

Ph co i—l ·Η :rd Φ P <l)^’ M rH -H :¾ -S :¾

, ^ ή M H

m -H *h I>> C (—I r—I ·Η fs § § g P2P -H r3

<d -H W W P

* H o W

CO

i ,1, i

o CO CD

CS CO ° i S--52 Seles

gdd s00 OT S ” S

£ O 2! Z 0 2 2: U2C2 H ^

Is S.Sz ” S S Ssss g S ^ d S « ra S 2 to < ^ uxx ϋΐζ ui2 ♦m ^ L·. r* , x] u m o M ^

E

9 es O

2 N tC i 3 X n „ *»

P O γ ” K

2 i ΐτ* ^ O

fH x x £— u v H O—O V °\ / ** o r i

* in te tn \ I I

«1 u-° u~° 'H, Po/1 es n ^ co

XX X

0 U O

es es es

. X K I

pT| o u o CO co co

, X ffi X

cTl e C o

«“I x 03 4 K

I Λ ^ ·6

S *rH t>\ III

1 - H rH S I i ci ω ·Ρ)

•P rd I I >> φ O I es 00 C M

H I °o W Q I £-P H J | .0 O

S O ' 5 g ro I PSp ^-s® S M

Pp « 00 P *3 i oo ω o δ I -H - p -rH

P H ^ ·>“ί 7 S I S t, es rH Γ" | I

m.fHr^-Po HHd® >,d "'h " ÖJ '•ή 5 15 » l· n >* I -rl « cvd ι £uo co ω

I 2 CD 10 ·Η 5-,-rH H Hl I rl co -i—> »x »» I

CN O •'CON P H S® X o I Hl® m® r 5 co _r PO -p d; ~ ~ -r1 2 Y 2 d. E >, I co | -H H-Hrdlcs H ι p j- o oo 2 >,pj-o^-h

>ιΧί I ", es ω | r-~ C o " P O G

?v3 "pcs'd ι. s g »3 «ι isj-dH s

.. P Ό J & S C H ·Η 3 ® ί ·Η 0) C | >, o I

ω Hl I I doo Hdri «PS | ·Η·η£&Η·

ft I i >> I O CO | tuo OHrlfl S I

•s s st «5a-ä '.<2^s|.g

V iriT^ticlE) 0)csqj-""Ö 1Λ il PO I H

ft fl l >ιλ gyd I ^-h mies ι id o α> i ± o

s-* H ft O Οηγ—ί CO N ϋ ί \ -3" ^ S ^ n C

S U 5 JSj m rd ° ω 67548 0 rt 1 i o +j ω i h cu -μ *d ·η -j-j ω ^ g +-1 (¾ H ^ rt ΛΗΗ lM h

St 9

ω o S

a-l I

O

co P, ^ c/3 o «o·

C^J

3 ^S2 -y ^ ^ 3 rt|

•H UXZ

w

O) rf* oO

rt ^ ^ | $S|

•r> U Ä Z

H I

e H 3

"S CM

3 ffi 3 υ J 1

„ O

CO

• M

co I — « 1 υ

CO

CM I 5- (S I υ ογ| = k h -μ i o

rt rt S

t3 o S e irto oo en ω | f> #» μ cm rt rt L I 00 s e

-H k +J -H

r“l 00 I r—I

>i ** rt o

Sr" co C

05 ·* *«·Η μ rt rt Λ

C «3- O

rt LO I 05 Λ «ίπ ·Η rt T rt 3 \ -μ (oj i ω

rt •'OI

•rt ·ΐ firt •Q w i rt o

tp rt -rt >,CM

S f(HÄN

4b 67548

Esimerkki 3 a) 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokinoliini-hydro-kloridin valmistus

Liuosta, jossa oli N-metyyli-(3,5-dimetoksifenyyli)etyyli-amiini-hydrokloridia (15,0 g, 64,7 mmoolia) 30 ml:ssa vettä, käsiteltiin 35 ml:n kanssa 2-norm. natriumhydroksidia ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa ja sekoitettiin formaldehydin vesiliuoksen kanssa (65 ml, 37 %:ista liuosta). Seosta kiehutettiin paluu-jäähdyttäjän alla 2 tuntia, tehtiin alkaaliseksi 2-norm. natrium-hydroksidilla (15 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin keltaiseksi tuoteöljyksi (15,5 g). Öljy liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella. Lisättiin eetteriä (75 ml), ja suola kiteytyi erilleen ja saatiin 10,15 g 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokinoliinihydrokloridia (64 %:n saannoin).

b) 1,2,3,4,4a,7-heksahydro-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokino-liinin ja oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dionin valmistus

Ammoniakkia (150 ml) kondensoitiin t-butanolia (9,1 g, 123 mmoolia) ja dietyylieetteriä (50 ml) sisältävään keittopul-loon. Liuokseen lisättiin 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokinoliini-hydrokloridia (1,0 g, 4,1 mmoolia). 2-3 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen lisättiin 30 minuutin aikana lyhyinä palasina litium-lankaa (0,57 g, 82 mmoolia). Sinistä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia kiehuttaen ja lisättiin kiinteätä ammoniumkloridia (4,5 g) kunnes sininen väri katosi. Lisättiin eetteriä (100 ml) ja ammoniakki pääsi haihtumaan pois yön aikana. Lisättiin jäävettä (100 ml) ja orgaaninen faasi eroitettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin 1,2,3,4,4a,7-heksahydro- 6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokinoliiniksi (0,58 g, saanto 68 %), joka oli keltaista öljyä.

Raakatuotetta (1,05 g) kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 20 ml:ssa 70 %:ista etikkahapon vesiliuosta 5 tunnin ajan,

II

67548 47 ja etikkahappo poistettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi konsentroitiin 10 mlrksi ja kromatografioitiin Dowex AG 50WX 8:11a eluoi-malla 2-molaarisella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saatiin 0,11 g oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dionia (11,6 %:n saannoin) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Käsittelemällä kloorivedyn metanoliliuoksella saatiin hydrokloridia, sp. 193-196°.

c) 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus oktahydro-2-me-yyli-isokinoliini-6,8-dionin kautta 1,2,3,4,4a,7-heksahydro-6,8-dimetoksi-2-metyyli-isokino-liinia (0,56 g, 2,68 mmoolia) lämmitettiin 90-100°C:ssa 70 %:ssa etikkahapon vesiliuoksessa (10 ml) bis(etanolieetterin) hydroly-soimiseksi oktahydro-2-metyyli-isokinoliini-6,8-dioniksi. Kuumaan liuokseen lisättiin sinkkipölyä (0,6 g, 9,25 mmoolia) ja 2-isonitroso-3-pentanonia (0,7 g, 6,1 mmoolia). Seosta kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin sinkin ja sinkkiasetaatin poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa, ja jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin. Liuokseen lisättiin ammoniumhydroksidia, ja kerrokset eroitettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin raakatuotteeksi. Kromatografioimalla raakatuote aluminiumoksi-di 111:11a saatiin 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia valkeana kiinteänä aineena (0,19 g, saanto 29 %).

Esimerkki 4 2,6-dimetyyli-3-isopropyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus Liuosta, jossa oli raakaa oktahydro-2-metyyli-isokinoliini- 6,8-dionia (noin 12,5 mmoolia) ja 2,4 g (18 mmoolia) 2-isonitroso- 4-metyyli-3-pentanonia 40 ml:ssa 70 %:ista etikkahapon vesiliuosta, käsiteltiin 2,6 g:n kanssa (40 mmoolia) sinkkipölyä ja lämmitettiin hitaasti kiehuvaksi. Tunnin kuluttua seosta jäähdytettiin hieman ja lisättiin vielä 0,4 g isonitrosoketonia ja 1,0 g sinkkiä 48 67548 ja seosta sekoitettiin kiehuttaen 1,5 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin 50°:ssa 20 mm Hg:n vakuumissa keltaiseksi öljyksi, joka laimennettiin 50 ml:11a vettä ja tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidillä (pH-arvoon 8-9). Seos uutettiin kloroformilla, ja uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin 2,6 g:ksi raakatuotetta. Aine kromatografioitiin 100 g :11a piigeeliä (kuiva pylväs) eluoimalla seoksen, jok- oli valmistettu tasapainottamalla seos, jossa oli 90 (tilavuus) osaa kloroformia, 30 osaa metanolia, 10 osaa vettä ja 6 osaa etikkahappoa, orgaanisella faasilla. Tuotetta sisältävät eluaattifraktiot haihdutettiin kuiviin, laimennettiin vedellä, tehtiin alkaaliseksi ammoniumhydrok-sidilla (pH-arvoon 8-9) ja uutettiin kloroformilla. Uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 1,0 g:ksi kiinteätä tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etyyliasetaatista, jolloin saatiin 470 mg puhdasta 2,6-dimetyyli-3-isopro-pyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/-isokinolin-4-onia kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 244-247°.

Esimerkki 5 3,6-dimetyyli-2-(2-propenyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus 3-isonitroso-5-heksen-2-onista ja 2-metyyli-oktahydroiso-kinoliini-6,8-dionista saatiin esimerkissä 4 selostetulla tavalla 3,6-dimetyyli-2-(2-propenyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, sp. 221-223°.

Esimerkki 6 3-syklopropyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus Syklopropyyli-2-isonitroso-l-propanonista ja 2-metyyli-oktahydroisokinoliini-6,8-dionista saatiin esimerkissä 14 selostetulla tavalla 3-syklopropyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, sp. 258-259° (hajoten).

Il 49 67548

Esimerkki 7 2- bentsyyli-3,6-dimetyylir4,4a , 5,6,7,8,8a , 9-oktahydro- 4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus 3- isonitroso-4-fenyyli-2-butanonista ja 2-metyyli-okta-hydroisokinoliini-6,8-dionista saatiin esimerkissä 4 selostetulla tavalla 2-bentsyyli-3,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8, 8a, 9-oktahydro- 4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, sp. 234-235°.

Esimerkki 8 6-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a,-trans-1H-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin valmistus Aminoasetaldehydi-dimetyyliasetaalista ja 2-metyyli-oktahydroisokinoliini-6,8-dionista saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on selostettu, tästä kuitenkin siten poiketen, että ei käytetty sinkkiä, 6-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia, sp. 208-210°.

Esimerkki 9 3-etyyli-2-metyyli-6-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-4, 4a,5-6 , 7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokino-lin-4-onin valmistus

Seosta, jossa oli 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia (0,83 g, 3,58 mmoo-lia) ja styreenioksidia (0,51 g, 4,22 mmoolia) metanolissa (25 ml) kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 2,5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatogra-foitiin aluminiumoksidilla III 0,69 grammaksi raakatuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/etanoli-seoksesta saatiin 0,195 g 3-etyyli-2-metyyli-6-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-4,4a,-5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin- 4-onia valkeana kiinteänä aineena, sp. 218,5 - 220°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22^28^2^21 C 74,97 ; H 8,01; N 7,95 ; saatu: C 74,87; H 7,92; N 7,95.

Esimerkissä 9 kuvatulla tavalla valmistettiin taulukossa III esitettyjä yhdisteitä 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onista ja ilmoitetusta epoksidista. Kunkin yhdisteen spektriarvot olivat sopusoinnussa kuvatun rakenteen kanssa. Sulamispisteet tarkoittavat vapaan emäksen tai hydrokloridin sulamispisteitä. Eristetyt yhdisteet ovat 4a,8a-trans-isomeereja.

__ τ~ 50 M fs 67548 •H g tn *"ΐ -s, Λ <—I Ή

^ ci I n C Q

\ / 5 M C

\__/ O I nj

1--\ I W rH

-\ Q t! -H -H

' -H 0) g +J O

%- 2 -H <D irt 3 :Q ^ , 5 -H ^ X g, cni M 11 ai ,rt \ / M ^ s 'i

)—( f S f S δ S S

/ \ g-3 H W CL) $ Ö \ /

/¾—' 'i .A

/ < CS es \ S ä \ O w

/ ^ CO

/ £? CO CO o CO o Λ ^

Ci uf'1''11 Q M n

A

.H £ o x x o υκϋ co rö

SgSs Sf?;; J . S « o ^ Λ< to _ H Ά oxzo o x x

M co es I

Q * ? 1 1 W - I u _/ «li « ~o «- /—( -I ^ ^ / \ « I u u '2 _/

-' CO CO

X es X X

Ci I O u «~| S Ä

. I

-h | Λ I

I " I CO e CNI I CO CNI *> ·Η

---- 0) ^ I N^ LO I rH

I LO t±J I «SO

CO · rl ^ rH ( CO Iti r—I C

L k (d I -H l· I -H

HQ-d-pX 'H "Ρλ °\7 ^Φ $Φ

v a> J- ·γΗ rrf b0 (UHeObO

I -H -H 1 J 1 S-H I

ro | >,Λ<γο·γΗ ro £>,Λίοο l oj 5, o »a ι,·ρ o * rl | -H I cni O ·H 0) | es

m Η·Η 4Ισ)Ν I H Ή OTN

k <» gfijs » S Ia ”.8.3 ttjHg'g -s βυ >,» Sh ευ® G o £; n ,c e Mi e es x: r- chj- 51

S I e I

I m -rti ref cu I Γ0 πί Φ ·η +-> to ·ηό -μ ra

Sh α) ra m e iti raw , a “§ *3 ill -1 67548

H id ^ ^ m C >, E H m C

0 i its i ra i ra 1 t/i i—( ra H ra H i rt)

O 4-* · ·Η ·Η ·Η ·γί *γί ·Η CO rH

h QJ -μ g μ |μ ·|·^ X ra Η 'i* μ !d h* id η* Η

. . H SH

il h i μ ω_ I, μ I I μ ·η ι μ S ί-ι Η ^ Η I μ Η Η Cd Η -Ρ *rJ H td μ , ι—I H ra O H d μ S-μ λμ «·Η ο h ra e >>μ ο d) ο S α> ι η e S μ ra Κ ra e y g £ H! 'H S ra S ra μ -μ ra r3 •h-h w ra μ e μ μ ra u m ra μ

Sh- m ra ra w

° O ° O

^ σ> T . co

m oj T

οί ^ co 2 • cj X es esi

Oi ^y.

co «5^0 ^ n σ ιλ ^ to , co c*^ *r n ^ ^ o co f? cc o H ci co Γ? ci co “ ra t> C'- C^- w h ores U3cz ϋΐζ ϋϊ?.υ

S

ra _ ,_ H μ μ ei ia o o “Joo ~_cvjo ra χ c^ co co m co .c-~*r .oc-m . >3 fpcoco r« ci oo' £"t ci ai “ > o » ra r-T · t- ° ä ^ s ra oxz ϋϊζ oxx 0X20 •γ-» ι ι 1°*

esj X

H X O

MU o /O

i H ./ 5>x ι =-i p δ_μ _ o. \r y

X

co ο O co co

X X X X

0 o o o CO <N CS CS1

col X X X X

•a I o o o o

CO co CO CO

es>| X X X X

X I O O O O

«Ί X X X X

ι I ·Η I, II ι h -m lie

IH| Oi | CSIHIDO CM^-vIO

n H O ^ I O M s-c S O I S'Hrn I

> S . H I η M I >Shco ι ra » .οι X i p to η τ) co ω μ·υ « Derail

ra -P's >i , I H S « I3>,cm ι O CO X C

H ra H 2 I H H C^J H ,Ω 2 ~~~~~~ He »H H

HEHrape h S ra ^ HHrao <—ι 51 ® ι h £λ£?|τ £.3?b ££?§ t&uTsa 1 ? « OT Η I r—I ao e ι QJ a> >, I Q «μ 0 W H ft « (-VH ro >) <· >,H ra E » ClH CO H UO I [0 ι h iSraSc: ι, h ra j7 e ι 2 U·” H ± 'ύ 00 H Q 'd £ 00 .1 ο Η Ό 00 x o H ι ra 00 -s.

HQ)»,il HI »Hl ι—I J- cf » bO

X> * 00 1 'Π X S co H ji- Shoo i a- » (¾ t rPl, 9 -J' S ρο i ** * J_ S*'*'051 Sira-ra-co +JooSc--~CO μ co r-~ w a μ co r-~ e c μ co ι ι » Q) ι S » ra ra ο ι, «era Q) ι, » ra -R <d ι m dcn

g-rllHiD trrl Ε·Ηω jrH grl (D ft Η B ·Η ·Η S

Q) I ra ». μ \ I ra » ö O I ra »μ o rwHOO

μ ^^'d^Lt10 csiSuoie ΝχίΛ ι e <mS>i >,h ra 'P'dj'Js* P_r^'n p »ra h pShd h •nSracoH . k ra a> s .era μ x · e S13 e Ό tg Ό Sra- » » raxJra-^o raOra-»o raiJ of*fi Η i0 JdSΝ ra>>»rara ra>,eS>,

S Sä φϊ ejera-ra-H s e j j -h s eao S

52 67548

Esimerkki 10

Raseemisen 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onin hajottaminen

Raseeminen vapaa emäs (valmistettu kuten esimerkissä 1) (1,20 g) liuotettiin metanoliin, ja lisättiin liuos, jossa oli d-(+)-viinihappoa (0,74 g) metanolissa. Liuos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen metanolista. Kiteistä d-(+)-tartraattia käsiteltiin vapaan emäksen vapauttamiseksi ammoniumhydroksidillä, ja vapaata emästä käsiteltiin vedettömällä kloorivedyn eetteriliuoksella hydrokloridin valmistamiseksi.

Kaksi kertaa etanolista suoritetun uusintakiteytyksen ja 80°:ssa 0,005 mm:n vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saatiin 0,15 g (-)-enantiomeeria valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 240-> 245°.

Kierto: ζ-120,78° (c 0,81 %, vesi)

Analyysi, lask. yhdisteelle 2^ 0 · HC1.0,2 0 : C 62,70; H 8,24; N 9,75; saatu:C 62,44; H 8,33; N 9,67. d-(+)-tartraatin kiteytyksessä saatuja emäliuoksia käsiteltiin vapaan emäksen vapauttamiseksi ammoniumhydroksidillä, jota emästä käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli l-(-)-viini-happoa (0,46 g) metanolissa. Liuos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen metanolista, muutettiin edellä selostetulla tavalla vapaaksi emäkseksi ja hydrokloridiksi, jolloin saatiin 0,10 g (+)-enantiomeeria valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 240-244°.

Kierto: +121,38° (c 0,44 %, vesi)

Analyysi, laskettu yhdisteelle 2^ 0 ·HC1.0,2 0 : C 62,70; H 8,24; N 9,75; saatu: C 63,02; H 8,20; N 9,88.

Esimerkki 11 N-/2-(3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyyli-4-okso-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-6-yyli)-4-fluoribentsamidin valmistus N-/2-(3-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyyli-4-okso-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-6-yyli)etyyli/-4-fluoribentsamidia valmistettiin lämmittämällä 3-etyyli-2-metyyli-

II

67548 53 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia ja 1-(4-fluoribentsoyyli)-atsiridiinia 2 tuntia seoksessa, jossa oli bentseeniä ja metanolia. Raakatuote kiteytyi etanolista valkeana kiinteänä aineena, sp. 252-253°. Atsiridiini-lähtöainetta valmistettiin atsiridiinista ja p-fluoribentsoyylikloridista ja natriumkarbonaatista vedessä.

Esimerkki 12 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8 a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinoliini-4-tionin valmistus Seosta, jossa oli 2,48 g (0,01 moolia) 3-etyyli-2,b-di-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-H-onia ja 2,44 g (0,008 moolia) P^S-^ia 100 ml:ssa dioksaania, sekoitettiin ja kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 17 tuntia. Dioksaani haihdutettiin pois vakuumissa ja lisättiin 150 ml vettä ja niin paljon ammoniumhydroksidia, että pH saatiin välille 8-9. Seos uutettiin kloroformilla, ja uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin raakaa tionia (3,3 g) hartsimaisena aineena. Kroma-tografioimalla kuivassa pylväässä saatiin 1,2 g kiinteätä tionia, joka kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonista, jolloin saatiin puhdasta 3-etyyli-2,6-dimetyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8 a-trans-IH-pyrrolo/2,3-g/isokinoliini-4-t ionia, sp. 194-196° (hajoten).

Esimerkki 13 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1H-pyrrolo-/2,3-g/isokinoliini-4-tionin valmistus

Seosta, jossa oli 1,45 g (6 mmoolia) 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinolin-4-onia ja 1,77 g (4 mmoolia) fosforipentasulfidia 60 ml:ssa dioksaania, sekoitettiin ja kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 10 tuntia. Seos jäähdytettiin, ja dioksaaniliuos dekantoitiin pois tummasta jäännöksestä, joka liuotettiin 75 rahaan vettä. Liuos tehtiin alkaliseksi (pH-arvoon 8-9) ammoniumhydroksidilla, ja vesiseos uutettiin kloroformilla. Uuteet pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 420 g raakaa tionia, joka kromatografioitiin (kuiva kolonni, piigeeli) yhdessä 100 mg:n kanssa muuta raakatuotetta, jota oli saatu kä- 67548 5 4 ' Γ sittelemällä kuumalla vedellä alkuperäisessä eristämisessä jäljelle jääneitä jäännöksiä ja uuttamalla sen jälkeen samalla tavalla kloroformilla. Eluoimalla kuiva kolonni seoksen, jota oli valmistettu tasapainottamalla seos, jossa oli 90 (tilavuus) osaa kloroformia, 30 osaa metanolia, 10 osaa vettä ja 6 osaa etikka-happoa, orgaanisella faasilla saatiin puhdasta tionia kuiviin haihduttamisen, veteen liuottamisen, ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 8-9 neutraloinnin ja kloroformilla uuttamisen jälkeen. Vedellä suoritetun pesun ja natriumsulfaatilla kuivaamisen sekä kloroformin haihduttamisen jälkeen saatiin 250 mg 3-etyyli-2-metyyli-9,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokino-liini-4-tionia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 190-194°. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin puhdasta 4a,8a-trans-isomeeria, sp. 203-205°.

Esimerkki 14 3-etyyli-2-metyyli-6-(2-f enyylietyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a , 8a-trans-lH-pyrroli / 2 ,3-g/isokinoliini-4-tionin valmistus

Seosta, jossa oli 248 mg (1 mmooli) 3-etyyli-2-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinoliini-4-tionia, 276 mg kaliumkarbonaattia ja 222 mg 2-bromietyylibent-seeniä 15 ml:ssa 3-pentanonia, sekoitettiin ja kiehutettiin pa-luujäähdyttäjän alla 3 tuntia. Liuotin poistettiin rotaatiohaih-duttimessa, lisättiin 25 ml vettä, ja seos uutettiin kloroformilla. Puhdistamalla kuivakolonnikromatografiaa käyttäen kuten esimerkissä 15 yksityiskohtaisesti on esitetty, saatiin 100 mg puhdistettua tuotetta, josta saatiin 50 mg 3-etyyli-2-metyyli-6-(2-fenyylietyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo-/2,3-g/isokinoliini-4-tionia, sp. 164-166° (hajoten) asetonitriilistä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.

Esimerkeissä le) ja 2b) kuvatuilla menetelmillä valmistettiin taulukossa IV esitetyt yhdisteet.

55 % 67548

• H

(¾

CO

• H O O O O O O O

cz o o o o o o o

5 CO CD C\J LD CM rH

Π3 CD O CO CO LO CD

i—I CM CM CM CM CM CM i—i

=51 11(11 I

CO co r- lo o co o cd

CD O CO 00 LO LO

CM CM CM CM CM CM H

CD J- ["-LO CO J- CD O CD [-- CM J COCO COCO CM CO U0 CD o

• · CO CD CO LO rH O LOCO ·· ·· CO

CD O ·· ·· ·· coco ·.

i—i CO CO ["-f" CO CO COCO H i—I HH CD CD

•h ^ ^ ^ s s

CO

C (J) O CO Kf CM CO LOCO CO LO CD CO CD zf

^ H CM H iH H CM COCO OH HO zt OH

fll [> C" CO CO ["-["- Γ" Γ" COCO [--o· [*"[" < κ κ κ κ ma: kk kk kk kk kk t—I lo cm o oo cm σι j σι oo co m h r— o

Hi—I OM CD CM H H N LO af COH CT) H CO (C

r- co cm cm oo co cc oo oo eno I'-c'-r^r·-' i>-r^ γ-'Γ-' r~~ r- r— 0-0-- o o

CJOOO OO OO OO OO OO OO

• P P · P · P · P · P · P · P

44 H 44 H 44 H 44 H 44 H 44 H 44 H 44 H

m p m p m n! cord MP MP m P m p 5 $ $$ $$

> :P

h a

K Λ K K K) K K) K

O φ P CM CM CM CM CM CM CM CM

44 h e

v CD H

P C M

,Η P P I O

P K ^ | e i \ ·> i m

p P ·Η >! O LO o —H I I

PH OO H SH «'ωΡ'^ϊΡΙ m _? -'O HO PH ai- bO K H H K e

p co q pC nr \ - I H 44 G Hl I P

ja- Λ H Λ H Λ bO ai- oo lOOlcnp ι p

I r-44 O S aa- l I OIIO "H μ- H

K "O m CP in cm m cd at- ω P H il H cc m 441 —~ H h Ä " I ,4® O ''n p l Λ H OK H cm HO OPCO^P H oo 0 lo I Π iH —- Si i—I I co -H i co P i—| r‘ _P " bO aa- ι S O >i O cm Ή cm '.y S p

O P I IM SH HP I co O l h O

S μ-co q h p pL o^qp^M ci K Λ " HP 0) P S P H H P te H Pp

p aa- cm HP -—H HO, TD '-Λί K *Ή Μη P

H i h Sh h S hi Sco o Slo bo h p ip O O S I H d| SK K " M K _? I PS

0 C H i—I CP S I SH H lo H H p co OK

1 O H p P co Sk C I K ~ - PJ ja- " p nj

ro i Sh Mh*' e h cm i p öo i " cm HH

"aa- S h HP p I MhC oo aa- i ma\ Mh44h

piHS C aa- hm lp *> Λ co " i o I O C

ooCPCl, oi Hp cmC cMaa-^cM-^H a I o

°Η H 1 C 0 —^ P -—- H ' I CM ’—' H 0 ' CT) I

CO H H K r—I m lp II I - — I i—! p I *> aa- ''O SH Uho cm h cm p cm h o oo Sh aa- p i

o-cSi IS '-i m® h h H h S S m ro C

"H Cm aa- K I P I ** iSpiCMCM I *Ή

co44 P C ^ P cc co cop coSpcqOI ro ® h •'OMhP IH I ·> laa- IHPIPK I ·> O

LO M I p aT 44 H p H I ·Ρ P S *H CPH *P C

'Ή CM H — 0 H H aa* rl Π H CP H I H ^H

Pi i i e S i SP Sh i S*p ω S<^ 44

j-mi p roro o So Sk ShkShc S^O

^ I cc co | ·> Γ H ö HS H Sh h s p h LO m aa-oo | r Hpaa-PK PK PSl pSP P "H I^Hp H CO S>1 £p KlMglH I p -r

HCMHal- S^q 'H IH I H C IHI m ai- bO

H h SI S 00 H CM P CM 4! CM I p CM I p I ·) I

S s P H »>H IH 10 I H p I H CO H aa- CO

S 0 H p O e— 0 H h4 H -H I H H 0 H H 0 ^ H I Λ MH PK S^CHOCHcnqHMI HMp S'- h HO § >m h «e-H S i O S ~ o S-PP s H aa- Sh \ C P H L· K ''M SOT 1 S 'ö 1 Sjp 00 SP I HH 0

mPPKlp iLOOH^aa-HOOaa-HK^HKÖ PSH

J^hS I H oo Λ 10 ppl P"l P-ΗΡ PH P £ S O

H I CP oo S «PH I co e I co C IEP- i£k IHP

M cc · "O cMaa-Hco «H oo «'•H oo -H I oo -H >, cm p p

• H MCMIH ·» bO COH r-H MÖ MK h kS

Tj -q · ro C · aa- i · ~ 0 " 0 *HP *Hpq · O ft

P, Mp M ♦'O M—-0O WC'C M (C q MCK COCHO MMI

KPP5iPl PH ^ p •'-h p r.q p p >, PP44I p 44 K

>a PH pooaa- p H CM PcoK i-ι lO C4 PKK P K O aa- p o H

56 67548 ω χ ω ο ο ο ”0 ο ο

w LO τ-Η CO

•Η Π- uo (.D

£ 0\l C\j CM

Η I I I

Ji CO o rH

Z >-o (X) 3 C"-J CN C\)

CO

co r-- co rH co co

o- =t t"'- O') CO CD

O O O o CO oj

HH Hh rH rH

s Z 5= X

5! ~ ^ ma H j t— l— CM CO CO -f- X · · r— c cd σι co 00 * Ox: 35 x til q Ο Η ίθ CDjj- X CM CD 00 LO in J- g CD CO co CO !—I r-l lu CD CO Γ» O- r-- •ΓΟ ' ox ο O ox

· 3 · H · H

> X O X p X 0 H 53 2 52 X! 2 m o 3 8 38 33

x -S

3 X

t-H a) 0^ a) n) a)

3 X · rH H X

rd OJ J

E-4 a> cjo

S pP

rd I I

co O O

-CO >.1

o == -g ,S

H Γ- bC 4-1 '—I

" P ^ I X O

cc S co co O C

- p r r | . -_J

Οχ LO CM CD X

X ^ "O

55 I ui 0 rd co ~~ X x 1—1 co ·η "5=1 - o -

^ I X fi 00 bO

1 ω I £-1 •'i j q ή x r- co g 3 XX - ~ ££ ^

5 I X rH LO O

r2 rd 01 - X

2 co C M rd 0 rC -·Η X q CD u

I m q 1 Ώ - C

cm jd 0 co q j- x

III IX IX

•H Q -3" ·Η I Η I

H _m I i—I flJ j—) HC

£ f-5 V

X X H X rd x W

curdo ω x -h cp q -SS-§ ·§ p § ·§ s Ό O X Ό £ I ox

n, I I o I -9 χ I I

CO CD LO CO X I co rtt

X 0 -·Η -X q - CO

ω m ui m CMrO'H cm -H CO bO X I—I nj *H

x --1 · x 0 · x q 2 10 00 00 co 0 q ω I 0

q- id - - td I -H rd p I

>H ^r-CM & <n M H h zt

II

Claims (6)

67548 57

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten oktahydro-lH-pyrrolo/2,3-g/isokinoliinien, niiden optisten ja geometristen isomeerien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, X li K R,-N -jv^ I l Ji II j R2 H jossa on vety, C^_?-alkyyli, C2_y-alkenyyli, C^_7~alkanoyyli tai fenyyli-C^_7~alkyyli, on vety, C^_?-alkyyli, C.j_g-syklo-alkyyli tai fenyyli, R^ on C^_7~alkyyli, C^_y-hydroksialkyyli, aryyli-C^_7~hydroksialkyyli, _?-alkoksi-C^_7~alkyyli , aryyli- oksi-C^_7~hydroksialkyyli, aryylikarbonyylioksi-C^_7~alkyyli, aryylikarbonyyli-C^_7~alkyyli, C^_7-alkoksikarbonyyli-C^_7-al-kyyli, aryyli-C^_?-alkyyli, C2_7~alkenyyli, C^g-sykloalkyyli-C^_7~alkyyli, _7-alkynyyli , tienyyli-C^^-alkyyli, furyyli- C^_7~alkyyli, aryylikarboksiamido-C1_7-alkyyli, C^^-alkanoyyli-C^_7~alkyyli, C7_7-alkenyylioksi-C^_7-alkyyli , aryyli-C^_7-al-kenyyli, aryylioksi-C^_7-alkyyli, N-C^ 7-alkyyli-pyrrolidinyyli-C^_7~alkyyli, N-bentsimidatsol-2-on-l-yyli-C^ 7~alkyyli, di-C^_7-alkyyli-N-C^_7~alkyyli tai morfolino-C^_7-alkyyli ja X on 0 tai S, jolloin aryyli tarkoittaa fenyyliä tai halogeenilla, 7~al-kyylillä tai C^_7-alkoksilla monosubstituoitua fenyyli, tunnettu siitä, että a) isokinoliini-typpiatomi yhdisteessä, jonka kaava on X _ _^R3 H (N I li II H jossa P~2 ’ R3 ja. X tarkoittavat samaa kuin edellä, substituoidaan käyttäen halogenidia, epoksidia tai atsiridiinia, tai 67548 58 E b) yhdistettä, jonka kaava on RC ^-R3 t 1 n il H 1 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^" on alkyyli, C^_7-alkoksi-C^_7~alkyyli tai C^g-sykloalkyyli-C^^-alkyyli, käsitellään formaldehydillä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 0 Il r3 —i[ R„ I 2 H jossa R2» R3 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdistettä, jonka kaava on 9 R. "— N /VAx! XII jossa R^" tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on 0 Y^"3 VII honY^r2 pelkistimen läsnäollessa, tai yhdisteellä, jonka kaava on ° VIII H2N^· -^r2 tai sen prekursorilla, joissa kaavoissa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste, tai 67548 59 d) yhdistettä, jonka kaava on 0 ^R3' v-f1ΓΠ! J jossa R2 on vety, C^^-alkyyli, C2_7~alkenyyli tai fenyyli-C^y-alkyyli, on vety, C^_y-alkyyli, C^g-sykloalkyyli tai fenyyli ja ' ' on C1_7~alkyyli , C^_7~ alkoksi,C1_7~alkyyli,aryyli- C^^alkyyli , C2_7-alkenyyli,C3_g-sykloalkyyli-C1_7-alkyyli , C2_y-alkynyyli , tie-nyyli-C^_7~alkyyli, furyyli-C^_7~alkyyli , C2_7~alkenyylioksi-C^_7-alkyyli, aryyli-C2_7-alkenyyli tai aryylioksi-C^.y-alkyyli , käsitellään fosforipentasulfidillä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on S R” ---f'*3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3 g/isokinolin-4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti substituoitua kaavan XV, IX tai XII mukaista yhdistettä. Γ 60 6 7 5 4 8

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-rnetyyli-3-etyyli-6-(2-fenyylietyyli)-4,4a,5,6,7,8, 8a , 9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrroloZT2 , 3-g7isokinolin-H-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti subs-tituoitua kaavan XV mukaista yhdistettä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-etoksietyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrroloZ'2 , 3-g/isokinolin-4-onin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti substituoitua kaavan XV, IX tai XII mukaista yhdistettä.

4. I II IIc" J jossa R2’, Rg' ja R^ ’’’ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttae s sa 1. saatu cis- ja trans-isomeerien seos isomeroidaan niin, että saadaan pääasiallisesti trans-isomeeriä 2. trans-isomeeri erotetaan saadusta seoksesta 3. saatu raseeminen seos hajotetaan optisiksi antipodeiksi, ja/ tai 4. saatu yhdiste tai farmaseuttisesti ei-hyväksyttävä happoaddi-tiosuola muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoad-ditiosuolaksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-metyyli-3-etyyli-6-/4-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyy1i]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo/2,3-g7isokinolin-4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti substituoitua kaavan XV mukaista yhdistettä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-metyyli-3-etyyli-6-(2-hydroks i-3,3-dimetyylibutyyli)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a , 8a-trans-lH-pyrrolo/.2 , 3-g7isokinolin-4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vastaavasti substituoitua kaavan XV mukaista yhdistettä. 61 Patentkrav 67548