CS242900B2 - Způsob výroby oktahydro-1H-pyrroio[2,3-g]isochinolinů - Google Patents
Způsob výroby oktahydro-1H-pyrroio[2,3-g]isochinolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS242900B2 CS242900B2 CS846140A CS614084A CS242900B2 CS 242900 B2 CS242900 B2 CS 242900B2 CS 846140 A CS846140 A CS 846140A CS 614084 A CS614084 A CS 614084A CS 242900 B2 CS242900 B2 CS 242900B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- octahydro
- pyrrolo
- trans
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 13
- PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NCC2=C1 PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006212 aryloxy hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- DCVXWERGVUVVLH-UHFFFAOYSA-N azane;isoquinoline Chemical compound N.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 DCVXWERGVUVVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OIPARUNOKIPYON-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydropyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCNCC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CC OIPARUNOKIPYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)CN=CC2=C1 PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKXADSMBZJCAGK-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 PKXADSMBZJCAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- VGPBPWRBXBKGRE-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C=O VGPBPWRBXBKGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIHKVQUFCHKYRB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4,4a,5,8a-hexahydroisoquinoline-6,8-dione Chemical compound C1C(=O)CC(=O)C2CN(C)CCC21 JIHKVQUFCHKYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- QVZMSOCLXCDORR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,5-dimethoxy-n-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(C)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 QVZMSOCLXCDORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- ZVJBPHMCBRHVEV-XQRVVYSFSA-N (2z)-2-hydroxyiminopentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(\C)=N/O ZVJBPHMCBRHVEV-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 3
- JFJMWQNUCYLAQW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxycyclohexa-2,5-dien-1-yl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1C=C(OC)CC(OC)=C1 JFJMWQNUCYLAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical class C1=NC=C2CC3=CC=NC3=CC2=C1 UEGVVERPSDYMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYRADYLOSIMJFK-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-2-methyl-3,4,4a,7-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CN(C)CC2=C(OC)CC(OC)=CC21 JYRADYLOSIMJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VJFARDWQCMLCGT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydroisoquinoline Chemical compound C1C=CC=C2CNCCC21 VJFARDWQCMLCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUWLDZFMSKMLE-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(C)CCC2CC2=C1C(C)=C(C)N2 KBUWLDZFMSKMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFKMSWTMKVYML-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-propan-2-yl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(C)CC2C(=O)C2=C1NC(C(C)C)=C2C RLFKMSWTMKVYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDPDIPLTWCMPIC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydropyrrolo[2,3-g]isoquinoline-4-thione Chemical compound C1C2CCNCC2C(=S)C2=C1NC(C)=C2CC GDPDIPLTWCMPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTFBGAWNUKAIY-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethyl)-3-ethyl-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2C(=O)C=3C(CC)=C(C)NC=3CC2CCN1CC1CC1 SCTFBGAWNUKAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000006945 Knorr synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJUTLWYXYQJNJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4-tetrahydroindol-2-one Chemical compound C1C=CC=C2NC(=O)CC21 YJJUTLWYXYQJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OC=C2 RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCFWCAPQZEISM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3-propyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(C)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CCC GGCFWCAPQZEISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOONXWJXDICFEU-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)C(C)N ZOONXWJXDICFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AYYAPMXDIZGOMO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolo[2,3-h]isoquinoline Chemical compound C1=C2N=CC=C2C2=CN(C)C=CC2=C1 AYYAPMXDIZGOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAUWQUPIPHRTO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-prop-2-enyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(C)CCC2CC2=C1C(C)=C(CC=C)N2 ZEAUWQUPIPHRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDVPTLCIANGMQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-propan-2-yl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CCN(C)CC2C(=O)C2=C1NC(C(C)C)=C2C PUDVPTLCIANGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAFJRBVJOARNH-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2,6-dimethyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(C)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CCCC NPAFJRBVJOARNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIKTNNNZDFAAD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2,6-dimethyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C(=O)C3CN(C)CCC3CC=2NC(C)=C1C1CC1 ZXIKTNNNZDFAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZMYDPRVUCJKV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,6-dimethyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(C)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CC PVZMYDPRVUCJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGLBPFQTMHXQS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6-(2-methylpropyl)-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(CC(C)C)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CC CYGLBPFQTMHXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECYNOJAANMCIL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6-pentyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(CCCCC)CCC2CC2=C1C(CC)=C(C)N2 FECYNOJAANMCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWABVLNIRXNKR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6-prop-2-enyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CCN(CC=C)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CC AZWABVLNIRXNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADCULMVEZROEH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2CCN(CCO)CC2C(=O)C2=C1NC(C)=C2CC AADCULMVEZROEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQNXNIWCYYKMT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-[2-(2-hydroxy-2-adamantyl)ethyl]-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(CC2C3)CC3CC1C2(O)CCN1CCC2CC(NC(C)=C3CC)=C3C(=O)C2C1 BVQNXNIWCYYKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEOEVSHSYZVOY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2C(=O)C=3C(CC)=C(C)NC=3CC2CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KSEOEVSHSYZVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKZQYFARJPOKL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2-methyl-1,4,4a,5,7,8,8a,9-octahydropyrrolo[2,3-g]isoquinoline Chemical compound C1C2CC=3C(CC)=C(C)NC=3CC2CCN1CCC1=CC=C(OC)C=C1 FFKZQYFARJPOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBWJFHHRMUZHN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-heptyl-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(CCCCCCC)CCC2CC2=C1C(CC)=C(C)N2 ZNBWJFHHRMUZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJRMZKVJZWWIF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-hexyl-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(CCCCCC)CCC2CC2=C1C(CC)=C(C)N2 VMJRMZKVJZWWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUGQQSLPNSIKP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-3-ethyl-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C2C(=O)C=3C(CC)=C(C)NC=3CC2CCN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 SUUGQQSLPNSIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICENDIAWNJNIKM-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-3-ethyl-2-methyl-4a,5,7,8,8a,9-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-4-one Chemical compound O=C1C2CN(CCCC)CCC2CC2=C1C(CC)=C(C)N2 ICENDIAWNJNIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMRAWQBXLQUGB-UHFFFAOYSA-N 7H-pyrrolo[2,3-h]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 HVMRAWQBXLQUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBDWHWYNSSOST-UHFFFAOYSA-N C1=CNC=C2C3=CC=NC3=CC=C21 Chemical class C1=CNC=C2C3=CC=NC3=CC=C21 URBDWHWYNSSOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical group CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSUKQHPALINBY-UHFFFAOYSA-N Secamine Natural products CCC1=CCCN(CCc2c3C(CCC(C(=O)OC)(c4[nH]c5ccccc5c4CCN6CCC=C(CC)C6)n3c7ccccc27)C(=O)OC)C1 ZSSUKQHPALINBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005013 aryl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC1 WJMOWGFGRONZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGFQSVVAJTHOD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 QCGFQSVVAJTHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAIBUDJWSZHCZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 HFAIBUDJWSZHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R2 a R^ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, halogenfenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxyalkylové části, aryloxyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové Části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarboxamidoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, aroylalkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkenylové části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkenylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, N-metylpyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
kde
R znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
Rg a R? znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo znamenají společně s atomem dusíku morfolinoskupinu, a
X znamená atom kyslíku nebo v případě, když R^ znamená arylalkylovou skupinu s s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, pak znamená také atom síry, přičemž arylem vyskytujícím se ve shora definovaných zbytcích je vždy fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, trifluormetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, dále optických a geometrických isomerů těchto sloučenin a farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami .
Výraz alkyl”, jak je používán v popisu tohoto vynálezu, označuje přímou nebo rozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako například metylovou skupinu, etylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, neopentylovou skupinu, pentylovou skupinu, heptylovou skupinu apod.
Alkoxyskupinou se rozumí alkyléterová skupina, ve které je alkylovou skupinou alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku popsaná shora, jako například metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, pentoxyskupina apod.
Alkenylovou skupinou je přímá nebo rozvětvená nenasycená uhlovodíková skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina vinylová, skupina allylová apod.
Výraz halogen označuje atomy halogenu brom, chlor, fluor a jod.
Výraz aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující jeden až tři substituenty za skupiny tvořené halogenem, trifluormetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech.
Výraz arylalkyl znamená výhodně benzylovou skupinu apod.
Výraz aryloxyskupina znamená aryléterovou skupinu, ve které je arylovou skupinou skupina popsaná shora, jako je například fenoxyskupina apod.
Alkanoylová skupina znamená skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina formylová, acetylová, propionylová apod.
Aroylovou skupinou je skupina odvozená od aromatické karboxylové kyseliny, jako je benzoylová skupina apod.
Výraz cykloalkylová skupina označuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, skupina cyklobutylová, skupina cyklopentylová a skupina cyklohexylová.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce A jsou takové sloučeniny, ve kterých znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, halogenfenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aryl ve shora uvedených substituentech má shora zmíněný význam, a X znamená atom kyslíku.
Nejvýhodnějšími sloučeninami vzorce A, v němž X znamená atom kyslíku, které se vyrábějí postupem podle tohoto vynálezu, jsou následující sloučeniny:
3-ety1-2,6-dimetyl-4,4 a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on, (-)-3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on, (-)-3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [3,3-gJisochinolin-4-on-hydrochlorid . 0,25 mol-hydrát,
2-metyl-3-etyl-6-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,
2.3.6- trimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2.3.6- trimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g] isochinolin-4-on-hydrochlorid,
2-metyl-3-etyl-6-benzyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-benzyl-4,4 a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid,
2-metyl-3-etyl-6-(2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-oň, <
2-metyl-3-etyl-6-(2-etoxyetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on.
2-metyl-3-etyl-6-(2-etoxyetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid.
2-metyl-3-etyl-6-[4,(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl] -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2-etyl-3-etyl-6-f3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl] -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-lH-pyrrolo [2-3-g] isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-(3-fenoxypropyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3-g]isochinolin-4-on, H
2-metyl-3-etyl-6-(2-hydroxy-3-metylbutyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolof2,3-gJisochinolin-4-on,
Μ
2-metyl-3-etyl-6-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g] isochinolin-4-on a
2,6-dimetyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrát.
Jako příklady dalších sloučenin vzorce A, v němž X znamená atom kyslíku, lze uvést;
3-ety1-2t6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo £2,3-g]isochinolin-4-on, (+)-3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on, ( + )-3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid . 0,25 mol-hydrát,
3.6- dimetyl-2-(2-propyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo^2,3-gJisochinolin-4-on-hydrochlorid,
3.6- dimetyl-2-(2-propyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2.6- dimetyl-3-butyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-^2-hydroxy-2-(4-chlorfenyl)etyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo£2,3-g]isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-(2-hydroxyetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo £2,3-gJisochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid . 0,25 mol,hydrát,
2-metyl-3-etyl-6-(cyklopropylmetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-(cyklopropylmetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolof2,3-gJisochinolin-4-on-hydrochlorid-0,2 mol. hydrát,
2,6-dimetyl-3-cyklopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g] isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-(2-dimetylaminoetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-ΙΗ-pyrrolop, 3-g] isoohinolin-4-on, etylester 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-oxo-6-octové kyseliny,
2-benzy1-3,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ-pyrrolo[2, 3-g]isochinolin-4-on,
3.6- dimetyl-2-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2.6- dimetyl-2-(2-propyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-[2-hydroxy-3-(4-chlorfenoxy)propyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-gJ-isochinolin-4-on,
3.6- dietyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolof2, 3-g]isochinolin-4-on,
2-mety 1-3-ety 1-6-propy 1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2-metyl-3-etyl-6-butyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH-pyrro.lo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2- metyl-3-etyl-6-pentyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on,
2.6- -dimetyl-3-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH-pyrrolo|]2,3-g]isochinolin-4~on,
3- etyl-2-metyl-6-f2-hydroxy-3-(4-terc.butylfenoxy)propy l] -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
3-ety1-2-metyl-6-[2-hydroxy-2-(4-chlor-3-trifluormetylfenyl)etyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolop, 3-g]isochinolin-4-on,
3-ety1-2-mety1-6-(2-hydroxy-2-adamantyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo £2,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-[2-(4-morfolino)etyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
3-ety1-2-mety1-6-f2-oxo-2-(4-fluorfenyl)etyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrroloQ2,3-g]isochinolin-4-on,
3-ety1-2-mety1-6-(2-metylpropyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-hexyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-hepty1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo^2,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-(4-metoxy-2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin,
2,6-dimetyl-3-ety1-1-(1-oxobutyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolop,3-g]isochinolin-4-on,
3-etyl-2-metyl-6-(4-chlor-2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,
2,6-dimetyl-3-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on,
2,3-dimetyl-6-(2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8 a, 9-oktahydro-4a,8a-trans -ΙΗ-pyrroloQ2,3-g]isochinolin-4-on,
2,3-dimetyl-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8á-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
2,6-dimetyl-3-ety1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-cis-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,
Nejvýhodnější sloučeninou vzorce A, vyráběnou postupem podle vynálezu, ve které
X znamená atom síry, je:
2-metyl-3-etyl-6-(2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a, 8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-thion.
Sloučeniny výráběné postupem podle vynálezu se mohou vyskytovat jako 4a,8a-trans, nebo 4a,8a-cis-isomery nebo jako jejich směsi. Výhodné jsou 4a,8a-trans-isomery.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce A, jejich optické a geometrické isomery a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu vyráběj! tim, že se sloučenina obecného vzorce XV
H.
(XV) v němž
1*2' R3 a X mají shora uvedené významy, substituje na atomu dusíku isochinolinu reakcí se sloučeninou poskytující zbytek shora uvedeného významu, získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě isomerisuje na konečný poměr, ve kterém je v převážné míře zastoupen trans-isomer, nebo/a trans-isomer se popřípadě oddělí ze získané směsi, nebo/a racemická směs se popřípadě rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Zejména se mohou vyrábět sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce A, jejich optické a geometrické isomery a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, jakož i různé meziprodukty, jak jsou dále jednotlivě, objasněny.
Tak se například sloučeniny obecného vzorce A, v němž X znamená kyslík, charakterizují obecným vzorcem I
v němž
R2, R3 a mají shora uvedený význam, a mohou se vyrábět způsobem, který je naznačen v následujícím reakčním schématu I.
Reakční schéma I
(XVÍ (i)
H f
přičemž ve shora uvedeném schématu mají symboly a R^ shora uvedený význam.
Podle reakčního schématu I se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce X ze sekundárního aminu obecného vzorce XV', tj. výchozí látky pro výrobu četných derivátů spadajících pod vzorec I, substitucí na bázickém atomu dusíku aminu (N-6). Tak například skýtá reakce sloučeniny obecného vzorce XV' s alkylhalogenidem, jako s etylbromidem, alkenylhalogenidem, jako allylbromidem, cykloalkylhalogenidem, jako chlormetylcyklopropanem, nebo aralkylhalogenidem, jako benzylbromidem, v přítomnosti báze, jako například uhličitanu draselného, v acetonu, 2-propanonu nebo dimetylformamidu, příslušně substituovanou sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu popřípadě aralkylovou skupinu.
Reakce s reaktivními halogenidy může probíhat při teplotě místnosti. Reakce s méně reaktivními halogenidy se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem a v mnohých případech se může reakční rychlost zvýšit přidáním jodidu, jako lithiumjodidu, k reakční směsi.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XV s epoxyalkany skýtá hydroxyalkylsubstituovanou sloučeninu obecného vzorce I. Reakce se substituovaným apoxyalkanem skýtá 2-substituované 2-hydroxyalkylderiváty sloučeniny obecného vzorce I, například reakce sloučeniny obecného vzorce XV’ se styrenoxidem skýtá sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená 2-fenyl-2-hydroxyetylovou skupinu. Reakce probíhá obvykle v přítomnosti alkoholického rozpouštědla, jako metanolu, při teplotě asi od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Epoxyalkany jsou bud běžné na trhu nebo se vyrábí epoxidací příslušných olefinů nebo metylací ketonu sulfoniummetylidem nebo sulfoxoniummetylidem, například dimetylsulfoniummetylidem. Tak skýtá například reakce benzaldehydu s dimetylsulfoniummetylidem styrenoxid.
Při reakci popsané v reakčním schématu I mohou vznikat jak trans-isomery obecného vzorce I'
H Q (í\x v nemz
R^, R3 a R^ mají shora uvedený význam, tak i cis-isomery obecného vzorce I*
v němž R2' R3 a R4 shora uvedený význam, sloučenin vzorce I, přičemž trans-isomer v této směsi převažuje. Čistý trans-isomer lze oddělit chromatograficky nebo krystalizaci. Kromě toho je možno směs isomerisovat, jak je popsáno dále pro isomerisaci trans- a cis-isomerů oxosloučeniny obecného vzorce I'a a I*a.
Sloučeniny obecného vzorce A, v němž X znamená síru, jsou charakterizovány obecným vzorcem II
»
S
Η v němž
R2 a Rj mají shora uvedený význam a znamená arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylově části, přičemž aryl má shora uvedený význam, se mohou vyrábět dále popsaným způsobem:
Reakční schéma II
(XVV (XV) (II) přičemž
R2, Rj a R^ mají shora uvedený význam,
Podle reakčního schématu II se sloučenina obecného vzorce XV uvádí v- reakci se sirnlkem fosforečným, za vzniku thionu obecného vzorce XV. Jestliže sloučenina obecného vzorce XV neobsahuje žádnou funkční skupinu, která by mohla reagovat se sirnlkem fosforečným, kromě 4-oxoskupiny, lze sloučeninu obecného vzorce XV převádět na sloučeninu obecného vzorce XV“ přímo zahříváním se sirnlkem fosforečným v inertním organickém rozpouštědle.
Následujíc! přeměny sloučenin obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce II se provádějí podobně jak je to popsáno v reakčním schématu I pro analogickou oxosloučeninu obecného vzorce XV při jejím převáděni na sloučeniny obecného vzorce I.
Při těchto reakcích mohou vznikat jak trans-isomery obecného vzorce II',
v němž
R2, Rj a R^ mají shora uvedený význam, (II) tak i cis-isomery obecného vzorce II
Η H v němž
R2, a R^ mají shora uvedený význam, sloučenin obecného vzorce II, přičemž převažuje trans-isomer. Čistý trans-isomer lze oddělit chromatograficky nebo krystalizací. Kromě toho je možné směs isomerovat, jak je popsáno dále pro isomeraci trans- a cis-isomerů oxosloučeniny obecného vzorce I'a a Ia.
Sloučeniny obecného vzorce XV, které se používají jako výchozí látky, se mohou připravit způsoby naznačenými v reakčních schématech III, IV a V, jakož i v další části popisu.
Reakční schéma III
_.— ->
CH.
R3
Rj (Ia) přičemž
R. a R, máji shora uvedené významy.
Podle reakčního schématu III se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce IV reakcí primárního aminu vzorce XIV s etylesterem chlormaravenčí kyseliny za vzniku uretanu obecného vzorce III, který se redukuje luthiumaluminiumhydridem na N-metylamin vzorce IV. Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce IV vyrábět reduktivní alkylací sloučenin obecného vzorce XIV, za použití formaldehydu a natriumkyanborhydridu za známých podmínek (srov. například R. F. Borch, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)). Birchova redukce aminu vzorce IV lithiem v terč. butanolu obsahujícím amoniak poskytuje dihydroamin vzorce V.
Mohou se používat také další obměny Birchovy redukce. Tak lze nechat reagovat amin vzorce IV s alkalickým kovem, jako sodíkem, lithiem, draslíkem nebo césiem, v amoniaku nebo aminu, jako metylaminu nebo etylaminu v přítomnosti nižšího alkanolu, jako etanolu, butanolu nebo terč.butanolu. Reakce se provádí obecně při teplotě varu rozpouštědla nebo při teplotě nižší, například při teplotách od -78 do 15 °C. Použije-li se amoniaku, provádí se reakce za varu pod zpětným chladičem. Popřípadě se mohou přidávat pomocná rozpouštědla, jako dietyléter nebo tetrahydrofuran.
Hydrolýza dihydroaminu obecného vzorce V se provádí snadno obvyklými metodami hydrolýzy enoléterů, například působením vodné kyseliny. Jako příklady použitelných kyselin lze uvést chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu, mravenčí kyselinu, octovou kyselinu, p-toluensulfonovou kyselinu a chloristou kyselinu. Tyto kyseliny se mohou používat ve vodných roztocích nebo ve smíšených rozpouštědlech.
Je zapotřebí alespoň dvou ekvivalentů vody na 1 mol dihydroaminu a více než jeden ekvivalent kyseliny. Jako příklady použitelných rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran, benzen, dietyléter, aceton, toluen, dioxan nebo acetonitril. Tak například se provádí hydrolýza dihydroaminu vzorce V ve 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší ve vodné octové kyselině při teplotách mezi 40 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem za vzniku diketonu obecného vzorce VI.
Diketon vzorce VI se Knorrovou kondenzací kondenzuje na dihydroindolonethylamin vzorce IX. Knorrova kondenzace je obecně známý postup pro výrobu pyrrolů a tento postup lze provádět při různých obměnách (viz například J. M. Patterson, Synthesis, 281, 1976 a tam citovanou literaturu). Tento postup se provádí například reakci isonitrosoketonu vzorce VII v přítomnosti redukčního činidla, například zinku ve vodné octové kyselině nebo chlorovodíkové kyselině, a probíhá přes aminokarbonylovou sloučeninu obecného vzorce VIII, která se potom kondenzuje s diketonem vzorce VI na dihydroindolonethylamin vzorce IX.
Dále je možno kondenzaci provádět za použití aminokarbonylové sloučeniny vzorce VIII nebo jejích meziproduktů (prekursorů), jako aminoketonhydrochloridu nebo acetalového derivátu aminoketonu nebo aminoaldehydu. Použiti meziproduktů aminoketonu nebo aminoaldehydu je výhodné vzhledem k tomu, že takovéto látky mají snadno sklon k samovolné kondenzaci. Mohou se vyrábět nejlépe in šitu, kde se aminokarbonylová složka uvolňuje v přítomnosti diketonu vzorce VI.
Aminokarbonylová složka reaguje ihned za vzniku dihydroindolonethylaminu vzorce IX. Dihydroketon vzorce VI se nemusí nutně izolovat před prováděním Knorrovy kondenzace, vzhledem k tomu, že používané reakční podmínky postačí k hydrolýze dihydroaminu vzorce V na diketon vzorce VI. Knorrova kondenzace se provádí nejlépe při hodnotě pH od asi 2 do 6. Při hodnotě pH podstatně vyšší než 6 dochází ke značné ztrátě na výtěžku a to na základě tvorby produktů vznikajících samovolnou kondenzací aminokarbonylové sloučeniny vzorce VIII.
Výhodně se isonitrosoketon vzorce VII a práškový zinek kondenzují ve vodné octové kyselině s diketonem vzorce VI za vzniku dihydroindolonethylaminu vzorce IX.
Knorrova kondenzace se provádí výhodně při teplotách v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Isonitrosoketony obecného vzorce VII jsou známé sloučeniny (viz například Ferris, J. Org.Chem., 24, 1726 (1959)) nebo se mohou snadno vyrábět nitrosaoí příslušných ketonů, jako například dusitanem alkylnatým, nebo v případě silně kyselých ^-diketonů nebo β-ketoesterů dusitanem sodným. Jako příklady isonitrosoketonů použitelných při Knorrově kondenzaci, lze uvést následující:
2-isonitroso-3-pentanon,
2,3-butandionmonoxim,
2-isonitroso-4-metyl-3-pentanon,
2-isonitroso-3-hexanon,
2- isonitroso-3-heptannon,
3- isonitroso-4-metyl-2-pentanon,
2- isonitroso-l-cyklopropyl-l-propanon,
3- isonitroso-5-hexen-2-on, cyklopropyl-2-isonitroso-l-propanon a 3-isonitroso-4-fenyl-2-butanon.
Jako příklady meziproduktů aminokarbonylové sloučeniny, které jsou použitelné při Knorrově kondenzaci, lze uvést následující:
aminoacetaldehyd-dimetylacetal a 2-amino-3-pentanon-hydrochlorid.
Amin vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce la intramolekulární Mannichovou reakcí. Mannichova reakce se provádí obvykle za použití ketonu a soli dialkylaminu, například dimetylaminhydrochloridu a formaldehydu (například ve formě vodného roztoku, jako paraformaldehydu nebo jako trioxanu) v alkoholickém rozpouštědle, jako etanolu, při teplotě varu pod zpětným chladičem. Při zde popisovaném provedení se adiční sůl hydroindolonethylaminu vzorce IX s kyselinou uvádí v reakci s formaldehydem, který se přidává ve formě paraformaldehydu, trioxanu nebo ve formě vodného formaldehydu v rozpouštědle .
Jako příklady lze uvést vysokovroucí rozpouštědla obsahující hydroxylové skupiny, jako je amylalkohol, oktanol, etylenglykol nebo dietylenglykolmonoetyléter, vysokovroucí polární aprotická rozpouštědla, jako je dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon nebo · dietylenglykoldimetyléter, nízkovroucí polární rozpouštědla, jako je etanol, butanol nebo 2-propanol za tlaku, nebo nízkovroucí aprotická rozpouštědla za tlaku, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 135 °C do asi 200 °C, přičemž se získají pyrrolo[2,3-g]isochinoliny obecného vzorce la. Tato reakce vede zejména při teplotách pod 150 °C ke směsi cis- a trans-isomerů, tj. ke sloučeninám obecných vzorců I'a a Ia.
Delším zahříváním reakční směsi nebo odděleným zahříváním směsi isomerů hydrochloridů vzorců I'a a Ia, například v etylenglykolu po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem k varu, lze dosáhnout konečné rovnováhy cis- a trans-isomerů, kde je v převážné míře zastoupen trans-isomer, který se může snadno izolovat krystalizací nebo chromatografickým dělením.
Výhodná je reakce hydrochloridu dihydroindolonethylaminu XI s paraformaldehydem v oktanolu při teplotě 180 °C trvající 2 hodiny, přičemž se izoluje produkt téměř výlučně ve formě trans-isomeru vzorce I'a.
Reakční sc' ‘'2 3
(la) (XIII) (XV)
Demetylace na atomu dusíku sloučeniny vzorce Ia se může provádět podle obvyklých standardních postupů pro dealkylaoi na atomu dusíku, jako Braunovou metodou (H. A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198 (1953)) nebo přes hydrolýzu kyselinami nebo bázemi derivátu urethanu, jak popisuje K. C. Rice (J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)). Pracovní postup k dealkylaoi sloučeniny vzorce Ia probíhá přes urethan vzorce XIII a hydrolýzu kyselinami za vzniku sek. aminu vzorce XV'. Tak například se sloučenina vzorce Ia, v němž R2 znamená metylovou skupinu a Rj znamená etylovou skupinu, vaří v dietylketonu s nadbytkem etylesteru chlormravenčí kyseliny a kyselým uhličitanem draselným 3 hodiny pod zpětným chladičem, aby se získala sloučenina vzorce XIII, v němž R2 znamená metylovou skupinu a R^ znamená etylovou skupinu.
Hydrolýza shora uvedené sloučeniny koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou v kyselině octové 24 hodinovým varem pod zpětným chladičem skýtá sloučeninu vzorce XV, v němž R2 znamená metylovou skupinu a Rj znamená etylovou skupinu. Stejná sloučenina se získá hydrolýzou urethanu vzorce XIII hydroxidem sodným v ethanolu vroucím pod zpětným chladičem.
Reakční schéma V
(la) přičemž
R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Další syntéza pro výrobu sloučenin obecného vzorce la je popsána v reakčním schématu V, přičemž se tvoří isochinolinový kruh před vznikem pyrrolového kruhu. Podle reakčního schématu V se (3,5-dimetoxyfenyl)etylamin vzorce IV vaří pod zpětným chladičem s vodným formaldehydem za vzniku tetrahydroisochinolinu obecného vzorce X. Birchova redukce tetrahydroisochinolinu obecného vzorce X lithiem v terč. butanolu obsahujícím kapalný amoniak za prakticky stejných podmínek, jako jsou popsány pro Birchovu redukci sloučeniny vzorce IV, skýtá hexahydroisochinolin obecného vzorce XI.
Hydrolýza surového hexahydroisochinolinu obecného vzorce XI za stejných podmínek, jako jsou popsány pro hydrolýzu dihydroaminu obecného vzorce V, skýtá diketon obecného vzorce XII. Sloučenina obecného vzorce XII se Knorrovou kondenzací, jak je popsáno při výrobě dihydroindolonetylaminu obecného vzorce IX, nechá reagovat s isonitrosoketonem obecného vzorce VII nebo s aminokarbonylovou sloučeninou obecného vzorce VIII na pyrroloisochinolin obecného vzorce la.
Výhodné je reakcí pořadí podle reakčního schématu V, při kterém se vychází z aminu vzorce IV, a které vede k odpovídajícímu N-metylpyrroloisochinolinu obecného vzorce la,· a sice ve formě směsi obsahující trans-isomer obecného vzorce I'a a cis-isomer obecného vzorce Ia.
Aby se získal hlavně trans-isomer obecného vzorce I*a mohou se používat stejné pracovní postupy pro isolaci směsi pyrroloisochinolinů obecných vzorců I‘a a Ia.
Sloučeniny obecného vzorce A tvoří adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tak tvoří tyto sloučeniny framaceuticky použitelné adiční soli jak s farmaceuticky použitelnými organickými kyselinami tak i anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, jodovodíkovou kyselinou, dalšími minerálními kyselinami jako s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou fosforečnou nebo s podobnými kyselinami, s alkyl- a monoarylsulfonovými kyselinami, jako etansulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou nebo podobnými kyselinami, dalšími organickými kyselinami, jako octovou kyselinou, vinnou kyselinou, maleinovou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, askorbovou kyselinou apod.
Farmaceuticky nepoužitelné adiční soli sloučenin vzorce A s kyselinami se mohou převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami za použití běžných výměnných reakcí, pomocí nichž se nahradí farmaceuticky nepoužitelný aniont farmaceuticky použitelným aniontem, nebo na straně druhé neutralizací farmaceuticky nepoužitelných adičních solí s kyselinami a následující reakcí takto získané volné báze s činidlem poskytujícím farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinami mohou tvořit také hydráty.
Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami vykazují neuroleptickou aktivitu. Tyto sloučeniny však nemají nápadnou hypotenzivní a vykazují jen slabou kataleptickou aktivitu. V důsledku toho jsou sloučeniny vzorce A použitelné jako antipsychotické prostředky, například při léčení schizofrenie. Aktivitu sloučenin vzorce A, na základě, které se mohou používat jako antipsychotické prostředky, lze demonstrovat známými způsoby na teplokrevných.
Podle jednoho způsobu se například cvičené krysy umístí do pokusných klecí, které jsou vybaveny reakční pákou, dnem z ocelového drátu k udílení elektrického šoku a reproduktorem pro akustickou stimulaci.
Každý pokus sestává z varovného tónu v délce 15 sekund (podmíněný reflex), který pokračuje dalších 15 sekund a je přitom doprovázen elektrickým šokem (nepodmíněný reflex;
1,0 mA, 350 V střídavé napětí). Krysy mohou pokus ukončit v každém místě stlačením reakční páky. Reakce během prvních 15 sekund varovného tónu ukončí pokus dříve než dojde k udělení šoku a je považována za obrannou reakci, zatímco reakce, ke které dojde během udílení šoku, je únikovou reakcí. Pokusy se provádí každé 2 minuty během jednohodinového trvání pokusu (30 pokusů za dobu trvání testu).
Cvičené krysy vykazují spolehlivou základní linií v obranném chování (0 až 3 negativní obranné reakce za dobu trvání pokusu). Alespoň 3 až 4 krysám se ve vhodných časových intervalech předběžného ošetření aplikují sloučeniny v každém dávkovaném množství v aplikovaném rozsahu dávek. Během testu se za účelem kontroly podává krysám pouze samotná nosná látka. Každý týden se změní kontrola za pokus a obráceně.
Každá doba pokusu je rozdělena na 3 po sobě následující 20minutové intervaly (10 pokusů) . Počet reakcí se u všech exemplářů sečte pří dané dávce v rámci každého Časového intervalu.
Počet pokusů, při kterých krysy nevykazují žádnou obrannou reakcí (blokování obranného účinku, VB), nebo žádnou reakci s cílem úniku (blokování úniku, FB), se určuje pro ten časový interval, při kterém je při každé dávce dosažen maximální efekt. Toto číslo je procentrickým vyjádřením všech pokusů, které jsou provedeny během časového úseku.
Dávka vypočtená pro 50% blokádu obranného účinku (VB 50) sc získá z regresní křivky udávající poměr hodnot dávky a účinku, která byla stanovena metodou nejmensích čtverců.
Nejnižší dávka, která vyvolá 20% blokádu únikové reakce (FB 20) se odečte z diagramu, který udává poměr hodnoty účinku v procentech vůči logaritmu dávky.
Antipsychotické prostředky se liší od jiných druhů účinných látek, které nepříznivě ovlivňují chování krys při tomto testu, větším rozdílem mezi dávkami, které blokují obrannou reakci, a dávkami, které blokují únikovou reakci. Klinická intenzita účinku antipsychotických účinných látek se známými terapeutickými aplikacemi a vlastnostmi závisí velmi podstatnou mírou na intenzitě jejich účinku při tomto testu. V důsledku toho se mohou sloučeniny vzorce A používat terapeuticky v dávkách, které odpovídají jejich účinku při shora popsaném testu.
Jestliže se jako testované látky použije 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo^2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochloridu, který u myší vykazuje hodnotu například 350 mg/kg p. o., pak lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při
VB,-q 0,7 mg/kg p. o. a 0,095 mg/kg s. c., u (-)-enantiomeru shora uvedené sloučeniny pak lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při νΒ5θ 0,48 mg/kg p. o.
Podobně když se jako testované látky použije 2,3,6-trimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro -4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-gJisochinolin-4-on-hydrochloridu, pak lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při VB5Q 0,48 mg/kg p. o.
Jestliže se jako testované látky použije N-f2-(3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyl-4-oxo-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-6-yl)etyl]-4-fluorbenzamidu, pak lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při νΒ^θ 3,5 mg/kg p. o.
Jestliže se jako testované látky použije 3-etyl-2-meťyl-6-f4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu, pak lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při νΒ,-θ 0,19 mg/kg p. o.
Rovněž když se jako testované látky použije 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-thionu, lze pozorovat neuroleptickou aktivitu při νΒ^θ 0,94 mg/kg p. o.
Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají antipsychotické účinky, které jsou kvalitativně podobné účinkům haloperidolu, trifluorperazinu a molindonu, které jsou známé svým terapuetickým použitím a svými vlastnostmi.
Tak vykazují sloučeniny vzorce A aktivitu srovnatelnou s účinností a bezpečností známých antipsychických účinných látek.
Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat ve formě obvyklých farmaceutických přípravků. Tyto přípravky obsahují například vhodné dávkovači jednotky pro orální aplikaci nebo obsahují účinnou látku v rozmezí od 0,05 do 50 mg. Vhodné dávky pro orální aplikaci u teplokrevných zvířat se pohybují v rozmezí do asi 0,001 mg/kg a 1 den a asi 10 mg/kg na 1 den. Pro každé určité teplokrevné zvíře může však specifická dávka kolísat a má se určit podle individuálních požadavků a odborného posudku osobou provádějící sloučeniny vzorce A nebo farmaceuticky použitelné adiční soli nebo osobou dohlížející. >
Dále kolísá četnost v jaké se každá taková dávkovači forma aplikuje v závislosti na množství přítomného aktivního medikamentu a na požadavcích farmakologické situace.
Za účelem použití se sloučeniny vzorce A a jejích farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mísí s běžnými inertními farmaceutickými pomocnými látkami na dávkovači formy, které jsou vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci.
Takovéto dávkovači formy zahrnují tablety, suspenze, roztoky apod. Dále se mohou sloučeniny vzorce A zpracovávat ve formě vhodných tvrdých nebo měkkých kapslí a tímto způsobem se aplikují.
Druh inertních pomocných látek, které se používají pro formulace sloučenin vzorce A a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami pro orální a parenterální dávkovači formy je pro odborníka běžně známý. Tyto pomocné materiály jsou představovány bud anorganickými nebo organickými látkami jako je například voda, želatina, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, pryskyřice, polyalkylenglykoly atd. Dále se mohou do takovýchto směsí přidávat popřípadě konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry apod.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají asymetrický atom uhlíku, vyskytují se obvykle ve formě racemátu. Rozštěpení těchto racemátů na opticky aktivní isomery se může provádět známými pracovními postupy. Mnohé racemáty se mohou získat ve formě eutektika a potom se dělí. Výhodné je však chemické Štěpení. Přitom se z racemické směsi diastereomerů tvoří diastereomerní sůl působením dpticky aktivního štěpícího činidla, napříklda působením opticky aktivní kyseliny jako kyseliny (+)-vinné. Vzniklé diastereomery se mohou dělit frakční krystalizací a mohou se převádět na odpovídající opticky isomerní báze. Tento vynález zahrnuje jak opticky aktivní isomery sloučenin vzorce A tak i jejich racemáty.
Dále je na základě možných rozdílných prostorových uspořádání atomů zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu se mohou získat ve více než v jedné možno geometrické isomerní formě. Sloučeniny vzorce A jak jsou zde popsány a jak jsou formulovány v předmětu vynálezu zahrnují všechny takovéto isomerní formy. Tak se zde uvedenými příklady rozumí jak směsi geometrických isomerů nebo jednotlivé geometrické isomery a v tomto směru není vynález nikterak omezen.
Následující příklady objasňují blíže postup podle vynálezu. Všechny teploty jsou udávávny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Výroba etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfenyl)etylkarbamové kyseliny.
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 5 litrů opatřené mechanickým michadlem a kapací nálevkou se předloží 32,63 g (3,5-dimetoxyfenyl)etylamínhydrochloridu, 600 ml vody, 600 ml metylenchloridu a 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá a chladí se v lázni s ledem, přičemž se během 30 minut přikape 16,28 g etylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml metylenchloridu. Během přikapávání se přidá celkem 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného v 8 dílčích dávkách, aby se hodnota pH udržovala mezi 8 a 9. Po dokončení přídavku se směs míchá 1 hodinu na ledové lázni. Potom se směs přenese do dělící nálevky a organická vrstva se oddělí. Vodný roztok se extrahuje 200 ml metylenchloridu a organické roztoky se spojí a promyjí se 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltrují se. Filtrát se zahustí na rotační odparce na 37,l*g surového etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfenyl)etylkarbamové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Příklad la
Výroba N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylamínhydrochloridu
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 3 litrů, která je opatřena mechanickým michadlem, kapací nálevkou a chladičem se předloží 180 ml 70% roztoku natriumdihydro-bis(2-metoxyetoxy)aluminátu a 700 ml absolutního tetrahydrofuranu. Roztok se chladí v lázni s ledem a během 15 minut se přidá roztok 37,1 g surového etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfenyl)etylkarbamové kyseliny ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přidání se směs zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí v lázni s ledem, nadbytečný hydrid se rozloží přikapáním 100 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a poté kdy byla přidána veškerá báze oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se extrahuje 100 ml éteru.
Spojené organické roztoky se zahustí na rotační odparce na olej a tento olej se rozpustí ve 300 ml éteru. Éterický roztok se promyje 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 70 ml éterického chlorovodíku za účelem vysrážení aminhydrochloridu. Pevná látka se zachytí na Bůchnerově nálevce a nechá se vykrystalovat ze směsi 180 ml absolutního etanolu a 270 ml éteru. Získá se 28,9 g N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylaminhydrochloridu ve formě bílé, krystalické pevné látky o teplotě tání 160 až 164 °C.
Příklad 2
Výroba N-metyl-1,5-dimetoxycyklohexa-l,4-dien-3-etylaminu
185,2 g N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylaminhydrochloridu se rozpustí v 1 600 ml vody a tento roztok se zalkalizuje 160 ml hydroxidu amonného. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 1 000 ml metylenchloridu, spojené extrakty se promyjí 1 000 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla na rotační odparce při teplotě 35 až 40 ° se získá 156,0 g volné báze.
V tříhrdlé baňce o obsahu 12 litrů, která je opatřena mechanickým míchadlem a dvěma chladiči s pevným kysličníkem uhličitým, trubicí pro přívod plynu a další trubici (vysoušeči) naplněné natronovým vápnem, se zkondenzuje 4,0 litru bezvodého amoniaku. K tomuto amoniaku se přidá roztok 156,0 g volné báze ve 400 ml terč.butanolu a 400 ml bezvodého éteru a to během 15 minut.
K míchanému roztoku se během 50 minut přidá celkem 33,6 g lithiového drátu rozřezaného na kousky v délce 6,35 cm. Rychlost přidávání se reguluje tak, aby se během minuty přidalo 12,7 cm drátu. Poté když bylo přidáno veškeré lithium, míchá se sytě modrá směs po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se ke zředění směsi přidá 2,8 litru bezvodého éteru, vysoušeči trubice se odstraní, aby mohl unikat vodík a během 30 minut se přidá pomalu celkem 280 g práškovitého chloridu amonného až do zmizení modré barvy.
Chladič s pevným kysličníkem uhličitým se odstraní a směs se míchá, přičemž se přes noc amoniak odpaří. Ke zbytku se přidá 2,8 litru ledové vody. Směs se přenese do dělicí nálevky, přičemž se k vypláchnutí použije 800 ml éteru a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 1,5 litru metylenchloridu, extrakty se spojí, promyjí se jedním litrem roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla na rotační odparce při 40 ° a poté při 40 °/13,3 Pa po dobu 1,5 hodiny se získá 150,7 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Surový olej se destiluje přes 30,5 cm vysokou Goodloeovu kolonu (lázeň 150 °), přičemž se zachycují následující frakce:
Frakce | Teplota varu °C/Pa | Hmotnost | Čistota* |
1 | 40-80 °/5,6 Pa | 7,9 g | 4,6 % |
2 | 80-85 °/5,6-20 Pa | 6,2 g | 50 , % |
3 | 85-86 °/20 Pa | 21,2 g | 92 % |
4 | 86-87 °/20 Pa | 99,4 g | 100 % |
podle plynové chromatografie
Kombinované frakce 3 a 4 poskytují 120,6 g N-metyl-1,5-dimetoxycyklohexa-l,4-dien-3-etylaminu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 3
Výroba 6-[2-(N-metylamino)etyl3“2-metyl-3-etyl-6,7-dihydro-(5H)-4(1H,5H)-indolonu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litru, která je opatřena mechanickým míchadlem a chladičem, se předloží roztok 60,0 g destilovaného N-metyl-1,5-dimetoxycyklohexa-l,4-dien-3-etylaminu v 700 ml 70% vodné octové kyseliny. Reakční směs se vaří 15 minut pod zpětným chladičem a v 5 částech se během 10 minut přidá 59,5 g zinkového prachu a směs se vaří dalších 15 minut pod zpětným chladičem, κ roztoku vroucímu pod zpětným chladičem se přidá během 1 hodiny roztok 42,1’g 2-isonitroso-3-pentanonu ve 175 ml 70% vodné kyseliny octové.
Po přidání se směs vaří 2 1/2 hodiny pod zpětným chladičem a ptom se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučený octan zinečnatý se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 500 ml metylenchloridu. Filtrát se zahustí na rotační odparce a zbytek se zahřívá 30 minut na 100 °/133,3 Pa za účelem odstranění posledních stop octové kyseliny. Zbytek se rozpustí v 500 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát vždy 150 ml metylenchloridu.
Metylenchloridové extrakty se dají stranou a vodná vrstva se zalkalizuje 165 ml hydroxidu amonného (pH 8 až 9), a přidá se 500 ml roztoku chloridu sodného. Směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml metylenchloridu a spojené extrakty se promyjí 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 56,0 g surového tetrahydroindolonu, rozpuštěného v 90 ml směsi toluenu a etylacetátu (2 : 1). Roztok se míchá magnetickým míchadlem a naočkuje se, načež se nechá přes noc za míchání krystalovat. První podíl izolovaný tiltrací je představován 20,8 g produktu.
Matečný louh se zahustí a znovu se míchaný roztok krystaluje, přičemž se získá další produkt v množství 10,0 g. Matečný louh se rozpustí v 75 ml metanolu a přidá se roztok 15,0 g Štavelové kyseliny v 50 ml metanolu. Směs se zahřívá 10 minut na parní lázni a potom se ochladí. Pevný oxalát se odfiltruje a promyje se 10 ml metanolu a rozpustí se v 50 ml vody. Roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se dvakrát 50 ml metylenchloridu. Získané extrakty se promyjí lx 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a potom se zahustí na rotační odparce, přičemž se získá 4,5 g dalšího produktu (surový produkt). Krystalizací ze směsi toluenu a etylacetátu (2 : 1) , se získá 2,6 g dalšího krystalického produktu. Obě tyto množství a krystaly pocházející z oxalátu se spojí a vysuší se během 2 hodin při teplotě 25 °/133,3 Pa. Získá se 33,4 g 6-^2-(N-metylamino)etyl]-2-metyl-3-etyl-6,7-dihydro(5H)-4(1H,5H)indolonu ve formě slabě žluté pevné látky. Teplota tání 114-120 °. Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní látkou.
Příklad 4 *
Výroba 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[j2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochloridu
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se předloží 17,0 g 6-[2-(N-metylamino)etyl3” -2-metyl-3-etyl-6,7-dihydro-(5H)-4(1H,5H)indolonu a 170 ml metanolu. K roztoku se přidá 20 ml 4n chlorovodíku v dietyléteru (vyrobeného zaváděním plynného chlorovodíku do dietyléteru na ledové lázni a titrací). Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se vysuší při 50 °/133,3 Pa během dvou hodin, přičemž se získá 19,7 g surového hydrochloridu.
Do tříhrdlé baňky o obsahu 3 litrů opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a deštilačním nástavcem se předloží 19,7 g hydrochloridu, 21,8 g para-formaldehydu a 1 000 ml oktanolu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a uvolňovaná voda se destilačně odstraňuje až do stavu, kdy teplota oktanolového roztoku v baňce dosáhne 175-180 °, načež se destilační nástavec odstreaní a nahradí se zpětným chladičem, Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 175 až 180 °C a během 5 minut se ve 3 částech přidá 6,54 g paraformaldehydu. Voda se jako předtím oddestiluje až k dosažení teploty 175-180 ° a směs se zahřívá ještě 1 hodinu na 175-180 °.
Tmavohnědý roztok se ochladí a vylije se do 1 000 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje dvakrát vždy 400 ml 5% roztoku chlorovodíkové kyseliny. Spojené vodné extrakty se pormyjí dvakrát vždy 150 ml chloroformu a chloroformové roztoky se dají stranou. Vodná vrstva se smísí s přídavkem 120 ml hydroxidu amonného a 400 ml chloroformu. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí 200 ml chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 12,0 g surového pyrrolo[2,3-g}isochinolinu ve formě směsi trans-, 4a,8a-cis (asi 8 : 1) ve formě tmavožlutohnědé pevné látky. Surová pevná látka se rozpustí ve 100 ml směsi metylenchloridu a metanolu (9 s 1) a potom se přidá 300 ml dietyléteru.
Jemná, pevná sraženina, převážně 4a,8a-trans-isomer, se izoluje filtrací a filtrát se zahustí a krystaluje, aby se získal další podíl žlutohnědé pevné látky (druhý a třetí podíl). Spojený materiál se vysuší při 25 °/133,3 Pa během 1 hodiny, přičemž se získá 8,20 g světlešedé pevné látky, tj. 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu o teplotě tání 203 až 226 °. částečně vyčištěná šedá pevná látka se suspenduje v 80 ml metanolu a přidá se 12 ml 4N roztoku chlorovodíku v dietyléteru.
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek krystaluje z 25 ml horkého, absolutního etanolu. První podíl se izoluje filtrací a matečný louh se zahustí a krystaluje, aby se získal druhý a třetí podíl krystalů. Spojená pevná látka se rozpustí ve 120 ml metanolu a přidají se 2,4 g aktivního uhlí. Směs se zahřeje 10 minut na parní lázni a aktivní uhlí se odfiltruje přes křemelinu. Filtrát se zahustí a zbytek se překrystaluje z 15 ml etanolu, přičemž se získá další podíl bílých krystalů.
Spojené pevné látky se vysuší ve vakuu při 80 °/6,7 Pa během 18 hodin, přičemž se získá 5,4 g 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a, 8a-trans-lH-pyrrolo{,2,3-g] isochinolin-4-onhydrochloridu ve formě pevné látky o teplotě tání 196-198 °C? oxim-semihydrát, teplota tání 131-133 °.
Příklady 4a až c
Podle postupů popsaných v příkladech 3 a 4 se vyrobí z vodného isonitrosoketonu s uvedenými obměnami sloučeniny uvedené v tabulce 1. Každá sloučenina vykazuje spektrální znaky, které jsou v souhlase s popsanou strukturou. Teploty tání platí pro volnou bázi nebo hydrochlorid, jak je uvedeno. Isonitrosoketony se připravují jak je popsáno v literatuře [^například Ferris a další, J. Org, Chem., 24, 1726 (1959)3· nitrosací vhodného ketonu. Izolované sloučeniny jsou 4a,8a-trans-isomery.
Tabulka I
OCH,
HON
CH3NH
Knorrova reakce och3
Příklad
4a
3,6-dimetyl-2-(2-propyl)-4 , 4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on ch(ch3)2
4b
2,6-dimetyl-3-fenyl-4,4a,5,6,7,8, CH^
8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo-[2,3-g]isochinolin-4-on
4c
CH,
2,3,6-trimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on
Analýza nale- Teplota vypočteno zeno tání
CH, (.HCl)
64,74
8,49
9,44
Cl 11,94
64,53
8,38
9,36
12,16
Mannichova reakce
Krystaluje z
(.HCl) metanolu ^280 ° (rozklad)
Odlišnosti způsobu výroby
77,23
7,53
9,52
77,23
7,50
9,54 ^240 směsi etano(rozklad) lu a etylacetátu
CH3 (.HCl)
C 62,56 H 7,88 N 10,42
Cll3,19
62.19 7,97
10.20 13,41
275-80 ze směsi (rozklad) etanolu a éteru
Mannichova reakce v dietylenglykolmonoetyléteru, 155 °, h
Knorrova reakce v butanolu při 170 °/0,35 MPa
Příklad 5
Výroba 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on
Směs 3 etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isoohinolin-4-onu, vyrobeného jako v příkladu 4 (4,92 g, 20 mmol), etylesteru chlormarvenčí kyseliny (19,55 g, 180 mmol) a kyselého uhličitanu draselného (6,0 g, 60 mmol) v dietylketonu (100 ml) se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs ochladí, zfiltruje se a filtrát se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 5% vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 4,90 g surového karbamátu, který se čistí chromatograficky na kysličníku hlinitém (aktivity III. stupně), přičemž se získá 3,70 g čistého 6-etoxykarbonyl-3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on.
Karbamát (3,7 g, 12,2 mmol), ledová kyselina octová (45 ml) a koncentrovaná chlorovodíková kyselina (60 ml) se zhařívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs ochladí a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se chloroformem (dá se stranou), a vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se chloroformem.
Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se, přičemž se získá 2,72 g surového sek.aminu. Působením etanolického chlorovodíku na surový amin v etanolu se získá hydrochlorid, který krystaluje z horkého etanolu, přičemž se získá 2,18 g (47 % teorie) 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo^2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochloridu ve formě bílých krystalů o teplotě tání nad 250 °.
Analýza pro C-^I^q^O.HC1:
vypočteno: C: 62,56 %, H: 7,88 %, N: 10,42 %, Cl: 12,19 %;
nalezeno: C: 62,50 %, H: 7,90 %, N: 10,19 %, Cl: 13,33 %.
Analogickým způsobem se může vyrobit 2,3-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a- -trans-lH-pyrrolo £2,3-gJisochinolin-4-on a to z 2,3,6-trimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[^2,3-g] isochinolin-4-onu.
Příklad 6
Výroba 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolin-hydrochloridu
Na roztok N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylaminhydrochloridu (15,0 g, 64,7 mmol) ve 30 ml vody se působí 35 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a poté se provede metylenchloridem. Spojené extrakty se zahustí na rotační odparce a zbytek se smísí s vodným formaldehydem (65,ml, 37% roztok). Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, zalkalizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a extrahuje se metylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přičemž se získá zahuštěním produkt ve formě oleje (15,5 g) .
Tento olej se rozpustí ve 100 ml etanolu a přidá se k němu etanolický chlorovodík. Potom se přidá éter (75 ml), přičemž vykrystaluje sůl. Získá se 10,15 g 3,4-dihydro-1H-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolin-hydrochloridu (výtěžek 64 %).
Příklad 7
Výroba 1,2,3,4,4a,7-hexahydro-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolinu a oktahydro-2-metylisochinolin-6,8-dionu
Amoniak (150 ml) se v baňce obsahující terč.butanol (9,1 g, 123 mmol) a dietyléter (50 ml) kondenzuje. K tomuto roztoku se přidá 3,4-dihydro-lH-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolin-hydrochlorid (1,0 g, 4,1 mmol). Po 2 až 3 minutách míchání se přidá lithiový drát (0,57 g, 82 mmol) rozřezaný na malé kousky a to během 30 minut. Modrý roztok se míchá 2 1/2 hodiny za varu pod zpětným chladičem a pak se přidá pevný chlorid amonný (4,5 g) až zmizí modrá brva; Potom se přidá éter (100 ml) a amoniak lze odpařit přes noc.
Potom se přidá ledová voda (100 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje etylacetátem a chloroformem. Spojené extrakty se promyjí roztokem· chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přičemž se získá 1,2,3,4,4á,7-hexahydro-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolin (0,58 g, 68% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
Surový produkt (1,05 g) ve 20 ml 70% vodné kyseliny octové se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a potom se kyselina octová odstraní na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve vodě a promyje se chloroformem. Vodná fáze se zahustí na objem 10 ml a chromatografuje se (Dowex AG 50WX 8) za použití 2M vodného roztoku pyridinu jako elučního činidla, přičemž se získá 0,11 g oktahydro-2-metylisochinolin-6,8-dionu (výtěžek 11,6 %) ve formě světležluté pevné látky. Působením chlorovodíku v metanolu se získá hydrochlorid, teplota tání 193-196 °.
Příklad 8
Výroba 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolof2,3-g]isochinolin-4-onu přes oktahydro-2-metylisochinolin-6,8-dion
1,2,3,4,4a,7-hexahydro-6,8-dimetoxy-2-metylisochinolin (0,56 g, 2,68 mmol) se zahřívá na teplotu 90 až 100 0 v 70% vodném roztoku kyseliny octové (10 ml) za účelem hydrolýzy bis(enoléterů) na oktahydro-2-metylisochinolin-6,8-dion. K horkému roztoku se přidá práškový zinek (0,6 g, 9,25 mmol) a 2-isonitroso-3-pentanon (0,7 g, 6,1 mmol). Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a zfiltruje,'aby se odstranil zinek a octan zinečnatý. Filtrát se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se rozpustí v metylenchloridu. K roztoku se přidá hydroxid amonný a jednotlivé vrstvy se oddělí.
Organická vrstva se promyje chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zahuštěním se získá surový produkt. Chromatografováním surového produktu na kysličníku hlinitém (aktivity III. stupně) se získá 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-gJisochinolin-4-on ve formě bílé pevné látky (0,19 g, výtěžek 29 %).
Příklad 9
Výroba 2,6-dimetyl-3-isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-onu
Roztok asi 12,5 mmol surového oktahydro-2-metylisochinolin-6,8-dionu a 2,4 g (18 mmol) 2-isonitroso-4-metyl-3-pentanonu ve 40 ml 70% vodné octové kyseliny se zahřívá společně s 2,6 g (40 mmol) práškového zinku pozvolna k varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs mírně ochladí a přidá se k ní dalších 0,4 g isonitrosoketonu a 1,0 g zinku. Reakční směs se míchá 1 1/2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a zfiltruje se.
Filtrát se zahustí ve vakuu při 50 °C/2670 Pa za vzniku žlutého oleje. Tento olej se zředí 50 ml vody a zalkalizuje se hydroxidem amonným na pH 8 až 9. Získaná směs se extrahuje chloroformem a chloroformové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se, přičemž se získá 2,6 g surového produktu. Takto získaný produkt se chromatografuje na 100 g silikagelu (suchý sloupec) za použití elučního činidla představovaného organickou fází směsi, která byla připravena dosažením rovnovážného stavu mezi 90 objemovými díly chloroformu, 30 objemovými díly metanolu, 10 objemovými díly vody a 6 objemovými díly kyseliny octové.
Frakce eluátu, které obsahují produkt, se odpaří, odparek se zředí vodou, zalkalizuje se hydroxidem amonným (na pH 8 až 9) a provede se extrakce chloroformem. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpařením se získá 1,0 g pevného produktu, který se dvakrát překrystaluje z etylact.tátu, přičemž se získá 470 mg čistého 2,6-dimetyl-3-isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,?a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu ve formě krystalické pevné látky, teplota tání 244 až 2*7 °.
242
Příklad 10
Výroba 3,6-dimetyl-2-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-onu
Podobně jako je popsáno v příkladu 9 se z 3-isonitroso-5-hexen-2-onu a 2-metyloktahydroisochinolin-6,8-dionu získá 3,6-dimetyl-2-(2-propenyl)-474a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on, teplota tání 221 až 223
Příklad 11
Výroba 3-cyklopropyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo^2,3-gJisochinolin-4-onu
Podobně jako je pospáno v příkladu 9 se Z cyklopropyl-2-isonitroso-l-propanonu a 2~metyloktahydroisochinolin-6,8-dionu získá 3 cyklopropyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-gJisochinolin-4-on, teplota tání 258 až 259 ° (rozklad).
Příklad 12
Výroba 2-benzyl-3,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochi nolin-4-onu
Podobně jako je popsáno v příkladu 9 se z 3-isonitroso-4-fenyl-2-butanonu a 2-métyloktahydroisochinoIin-6,8-dionu získá 2-benzyl-3, 6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a· -trans-lH-pyrrolo[2,3-gJisochinolin-4-on, teplota tání 234-235 °C.
Příklad 13
Výroba 6-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,8,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3-gJ isochinolin-4-onu
Podobně jsko je popsáno v příkladu 9 s tím rozdílem, že se použije zinku se z dimetylacetalu aminoacetaldehydu a 2-metoxyoktahydroisochinolin-6,8-dionu vyrobí 6-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo^2,3-g]isochinolin-4-on. Teplota tání 208 až 210 °C.
Příklad 14
Výroba 3-etyl-2-metyl-6-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo|^2,3-gJisochinolin-4-onu
Směs 0,470 g (2,03 mmol) 3-etyl-2-metyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH-pyrrolo [_2,3-g]isochinolin-4-onu, 0,5 g (4,13 mmol) allylbromidu a 0,85 g (6,16 mmol) uhličitanu draselηόΐιο ve 35 ml acetonu se míchá při teplotě místností po dobu 2 hodin a potom se reakční směs zfiltruje. Filtrát se zahustí a 0,53 g zbytku se chromatografuje na kysličníku hlinitém aktivity III. stupně. Získá se 0,40 g produktu. Tento produkt se převede působením éterického chlorovodíku na hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi etanolu a etylacetátu, přičemž se získá 3-etyl-2-metyl-6-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid ve formě pevné bílé látky o teplotě tání 214 až 217 °C.
Analýza pro: ci7H24N2°*HC1*θ'5H2° vypočteno: 64,24 % C, 8,25 % H, 8,81 % N, 11,15 % Cl ;
nalezeno: 64,50 % C, 8,48 % H, 8,96 % N, 11,37 % Cl~.
Příklady 14a až 14dd
Pracovním postupem popsaným v předchozím přikladu 14 se z uvedených -4,4a,5,6,7,8,8a,9 oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onů a uvedeného halogenidu získají sloučeniny uvedené v následující tabulce II. Spektrální data jednotlivých sloučenin souhlasí s uvedenou strukturou. Teploty tání jsou uvedeny bu3 pro volnou bázi nebo pro hydrochlorid. Isolované sloučeniny jsou 4a,8a-trans-isomery.
Tabulka II
H >1 λ:
β w Ή d ε >□
Ό
Ο a
ή d β -Ρ >0 ο 44 Η d a Φ Φ Ρ5 +J β
rd d
4-1 ω ν >1
Ρ Φ Μ ·γί d
4J
Ο φΊΰ U Η 4->0
N d Φ N rd *>· d rd β β
< 0 β Φ a
>1 >
ί* β
•Η τί
Λ •Η τ3
Ο
Λ
CN β
•Ρ
Ό
Ο ο
<Ν
I β
Φ a
I m
>
β β
Ο β
d «Ρ τί
Ο
Λ
Μ d
>
ε +j >φ a
Ν ι
ο
-Ρ φ
ϋ d
>
Ί3
Ο a
Ρ d
>
ε β
-Ρ >φ a
I ο
4-1
Φ
Ο d
>
•Η >Φ β
4-1 d 'd 4->
β Φ Η Ο Ο d β rd d >» 4-» +J φ φ »Ν d
ιη σ>
ι—Ι ' ι—1 <\| CM
Ν* η κο ι-ι cn η η ιη l£> co co ο \Ο ι-Ι &>
cn ιη co ιη m ι—ι ιη co (Α οο ω ο kO rd β
rd
Ο β
d
4-3
Φ
Ν β
•Ρ 'd
4-J >Ν d
ω γ· σ> σι >Ν d
Ν* <Ο co co rd i—( σ> μ cn <η — γ- co n m co co ο γ- r- σ> rη m <ο
Ο Ρ- <£) ι—ι σ» cn r* σ> «—ι ιη η ιη CN VD C0
Γ-Ι <Γι <*>
Γ 1-4
řd
4->
Φ
I ΐ£>
Ό d
rd
Ή >Ρ βι a ιη 44 0*0 Ρ d I a ν σ» 0 rd ν* d
Ό >» >ι
4J
Φ >ι
4->
I
I d
Ν'
Ν'
I lH >4
Ν β
Φ
1·
I d
-Ρ >
ch d
co co r* ’χ» ιη
O
Ρ
Ρ řd a
ι
I o
β •P o
o
Q •P o
P
Ό >.
&Ί
I o
P
Ό řd f
β
I •P
P o
rd
O řd
4-»
Φ
9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-gJisochinolin242900 >1 Λί β (
I β
•μ β
β •μ β
φ β»
Μ β β +J >Ο Ο Λ4 Η (Ο β» Φ φ 05 -μ >1 •μ
Φ ω ν >1 μ Φ « ·π +J
Ο rH μ & β ΦΜΰ υ
ΡΟ '>ι β η β —κ ιΰ <# < Ο β Φ >υ ο
β» £
!Ν Π- Γ» Μ*
Ο Γ- > <3\ υ κ z fa
β 4J •Η νΰ β -μ >Φ φ β 2 ω <ΰ οο οο οο oo oo co
ι
Η >ι •μ
Φ
μ | >1 | K | β | Ο | •Η | >1 | κ | μ | C | |||||||
m | 0 | 4-» | 00 | μ | Λ | 4-> | CO | « | μ | Η | ||||||
3 | 3 | k | μ | Ο | Φ | fc | >1 | Λ | ||||||||
Γ—( | γΜ | X | r* | O | >s | 0 | rH | γ—1 | Γ- | Λ | □ | |||||
>1 | Μ-Ι | O | μ | β» | V) | >1 | >1 | fc | O | Ο | ||||||
4J | X | <0 | Ό | •Η | Ρ | β | <0 | μ | β | |||||||
Φ | O | fc | >1 | a | 1 β | Φ | φ | fc | Ό | γΗ | •μ | |||||
ό | β | ·— | m | Λ | ι—1 | ΓΖ3 θ | β | m | m | >1 | ΓΠ | |||||
β | fc | β | 3» 1 | «. | X! | W | tn | |||||||||
rd | CN | χ»· | β | μ | ω | 1 | CN | <Ν | β | β | β | β | ||||
Λ4 | • | U_1 | ί· | Λί | β | Μ 1 | > | *3* | μ | β | CO | 0 | ||||
Ή | Ό | Ο | r—t | Ο | β | - β | Φ | υ | fc | A! | μ | fc | 1 | |||
Mm | β | \Ο | >1 | μ | CM Ή | β | \£> | Ί* | Ο | +4 | <Ν | -φ | ||||
Οι | τΗ | μ | β | σ> | μ | 1—ί Η | γΜ | μ | L-I | 1 |
β μ
'β >Ν β ο co m <-I γΚ CN (Ν m οο οο <3* LT> ÍN (Ό 00 CO β φ I I (Ν CM □ I β <ο μ ι
-oktahydro-4a,8a- Cl : 10,40 10,64
-trans-lH-pyrrolo^2,3-g] -isochinolin27
1 φ | ||||||||||||||||||||||||||||
>1 | >1 | ι | β | ι | >1 | 1 | >1 | 44 | ||||||||||||||||||||
β | π | •μ | φ | β | Φ | β | β | |||||||||||||||||||||
β ω | •μ | TJ | 44 | Ή | 44 | •Η | <Ι) | |||||||||||||||||||||
Μ (0 | Ti | Φ | 0 | β | Ό | β | τ) | 04 | ||||||||||||||||||||
£ >0 | 0 | υ | 44 | 0) | β | Ο | Φ | β | 0 | I | β | |||||||||||||||||
'Ο | X | φ | 0ι | C | χ | 04 | β | X! | 09 | β | ||||||||||||||||||
0 | β | 09 | Ο | Ο | Ο | |||||||||||||||||||||||
01 | 09 | > | β | γ-4 | > | β | ΟΝ | > | β | ΟΝ | > | β | ||||||||||||||||
Ή Φ | ||||||||||||||||||||||||||||
fi +J | ||||||||||||||||||||||||||||
>υ ο | ||||||||||||||||||||||||||||
Λ* Η | ||||||||||||||||||||||||||||
(0 04 | ||||||||||||||||||||||||||||
Φ Φ | ||||||||||||||||||||||||||||
« -μ | ι—1 | «Η | γ4 | |||||||||||||||||||||||||
β | ||||||||||||||||||||||||||||
1 | 44 | |||||||||||||||||||||||||||
1 | Φ | ΜΤΪ | ||||||||||||||||||||||||||
3 | 44 | 44 | ||||||||||||||||||||||||||
β | β | φ | Φ | β | ||||||||||||||||||||||||
Φ | ι—1 | Φ | Ό | ι-4 | ||||||||||||||||||||||||
+J | 0 | 0 | •Η | Φ | 0 | |||||||||||||||||||||||
w ν | β | β | Μ | β | ρ4 | β | ||||||||||||||||||||||
>Ί | φ | φ | >Ο | γ-4 | >4 | φ | ||||||||||||||||||||||
μ φ | •μ | •μ | b | 0 | 44 | 44 | ||||||||||||||||||||||
w ·γ-> | φ | φ | η | β | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||||||||||||||
+J | >Ν | >Ν | >Ν | >Ν | ||||||||||||||||||||||||
0 | Φ | Φ | D | φ | 0 | Φ | 3 | |||||||||||||||||||||
r4 Ή | ||||||||||||||||||||||||||||
Οι β | 00 | ο | kO | CO | 19 | kO | ΟΝ | 19 | ||||||||||||||||||||
φΊί υ | ΟΝ | 09 | ΟΝ | ΟΝ | ι—Ι | ι-4 | σ | σ | ||||||||||||||||||||
Η +J0 | ΟΙ | ΟΝ | ΟΙ | ΟΝ | ΟΝ | ΟΝ | «-4 | γ-4 | ||||||||||||||||||||
0 | ||||||||||||||||||||||||||||
β | ||||||||||||||||||||||||||||
Ν | Ο | xp | σι | Ο | ι—( | σ> | 00 | Ο | Ο | Ο | 09 | |||||||||||||||||
φ φ | σ | 09 | 00 | ΟΝ | xp | ΟΝ | ο | ΟΝ | 00 | ι-4 | 09 | σ | ||||||||||||||||
'>1 Φ | 09 | ch | ο | χρ | ch | Ο | CO | 00 | CO | γ4 | 00 | σ | ||||||||||||||||
Η β — | ο- | τ—t | ο- | ι-4 | kD | Γ | ||||||||||||||||||||||
Φ ΟΡ | ||||||||||||||||||||||||||||
β —' | ||||||||||||||||||||||||||||
< 0 | σ | kD | ι-4 | 19 | ο | 09 | ο | Ο | σ | γ—1 | ||||||||||||||||||
β | 00 | ΟΝ | Ο· | χρ | 19 | ΟΝ | σ | ΟΝ | CO | CO | 09 | Γ- | ||||||||||||||||
φ | ||||||||||||||||||||||||||||
•μ | 09 | σ | Ο | xp | σ | Ο | r- | CO | C0 | Ο | 00 | σ | ||||||||||||||||
>υ | Γ- | ι-4 | Ο» | γ-4 | kD | Γ- | ||||||||||||||||||||||
0 | ||||||||||||||||||||||||||||
a | ||||||||||||||||||||||||||||
>1 | ||||||||||||||||||||||||||||
> | Ο | Μ | Ο | 31 | ζ | Ο | 31 | ζ | υ | 31 | Ζ | |||||||||||||||||
ί* | μ | μ | μ | ι—Ι | ||||||||||||||||||||||||
¢0 | ω | CQ | U | |||||||||||||||||||||||||
ΟΝ | ||||||||||||||||||||||||||||
w | ||||||||||||||||||||||||||||
ο | ||||||||||||||||||||||||||||
οι | ο | |||||||||||||||||||||||||||
ΟΝ | 31 | ο | ||||||||||||||||||||||||||
χρ | W | Ο | ο | ΟΝ | ||||||||||||||||||||||||
Ρη | U | 0Ν | ΟΝ | 31 | ||||||||||||||||||||||||
09 | m | ffi | U | |||||||||||||||||||||||||
W | υ | U | 0=0 | |||||||||||||||||||||||||
ο | 09 | 09 | ||||||||||||||||||||||||||
31 | 31 | 09 | ||||||||||||||||||||||||||
U | U | ΕΕ | ||||||||||||||||||||||||||
09 | 09 | 09 | 09 | |||||||||||||||||||||||||
m | ÍE | Κ | ||||||||||||||||||||||||||
Ο | < > | U | U | |||||||||||||||||||||||||
ΟΝ | ΟΝ | ΟΝ | ΟΝ | |||||||||||||||||||||||||
09 | m | 31 | 31 | X | ||||||||||||||||||||||||
ο | U | Ο | υ | |||||||||||||||||||||||||
09 | ||||||||||||||||||||||||||||
31 | ||||||||||||||||||||||||||||
09 | 09 | 09 | U | |||||||||||||||||||||||||
ΟΝ | Μ | 31 | 31 | |||||||||||||||||||||||||
Κ | υ | U | Q | |||||||||||||||||||||||||
I | 31 | β | ||||||||||||||||||||||||||
ι-4 | 93 | χρ | •μ | |||||||||||||||||||||||||
β | >4 | >4 | X | X | β | |||||||||||||||||||||||
1 | 1 | •Η | 44 | X | 31 | Ο | 0 | |||||||||||||||||||||
β | ι-4 | ΟΝ | 0 | ι—1 | ί>4 | Φ | Φ | ι—Ι | ο | β | ||||||||||||||||||
r- | 1 | 0 | •Η | >1 | μ | Ο | β | 1 | X | ω | φ | |||||||||||||||||
οι | 0 | β | σ | Φ | ι—1 | 44 | Ο | μ | β | •Η | 09 | φ | Ο | μ | Λ | |||||||||||||
k0 | μ | Τ”1 | 0 | fl) | χ | 00 | 0 | Ο | Φ | μ | >4 | •Η | Η | L-J | X | X | f—1 | 0 | ||||||||||
κ | Ό | 1 | £ | Φ | Χ | μ | β | 1 | X | Ό | 04 | χ: | Φ | 1 | 1 | 0 | σ> | μ | ||||||||||
>1 | ι9 | >1 | *3* | 1 | 00 | Φ | μ | 09 | γ- | >1 | ι> | 10 | σ | ι | 01 | |||||||||||||
•μ | X | (0 | 09 | 1 | ΟΝ | ·. | χΡ | >1 | X | 1 | χ | X | χ | ο | >1 | 1 | X | xp | 09 | 1 | ||||||||
Φ | Φ | Φ | β | χ | β | >4 | ο- | 01 | Ο | ω | 19 | Φ | xp | U) | λ: | (0 | φ | X | ΟΝ | |||||||||
xf | μ | φ | ΟΝ | Ο. | 0 | Ο | β | X | •Η | β | 00 | ι-4 | ,ΟΝ | ι | ||||||||||||||
Ό | η | 44 | μ | »—1 | γ-4 | >4 | 0 | kO | μ | 31 | ω | μ | Φ | Φ | Φ | 31 | f—1 | o | φ | X | >4 | 1—J | Γ—4 | |||||
χΡ | 0 | +J | ο | 0 | 44 | μ | Ό | ι-4 | φ | μ | xp | X | ι-4 | 6? | 3» | μ | CO | X | 0 | ’ι-Ρ | ||||||||
Ό | kO | 1 | β | Φ | 04 | 19 | >1 | γ—, | +4 | 44' | -~ι | Ο | 44 | X | (1) | ι-4 | >4 | |||||||||||
Φ | σ | Φ | 0 | X | (Λ | Γ &>’ | Q | Ο | σ | ι-4 | 09 | 44 | 1 | r- | £ | 0 | 1 | |||||||||||
ω | >1 | Κ | C0 | μ | χ | 09 | kD | Φ | Φ | β | β | Φ | Φ | X | * | >1 | χ. | υ | Φ | X | μ | kD | ||||||
44 | 44 | φ | μ | υ | χΓ | 4J | Φ | 09 | Ο | r4 | ΟΟ | υ | Φ | 44 | ,91 | 0 | CO | 19 | 0Ν | μ | 1 | |||||||
Ή | Οί | υ | φ | C0 | Φ | >4 | 0 | χ: | 0 | ι—1 | X | λ: | μ | X | 1 | •Η | >4 | χ | CO | 2 | ι | ·Γ9 χ | X | >1 | β | |||
>μ | φ | £ | X | xp | 01 | ω | χρ | Φ | >1 | xp | υ | 44 | ΟΝ | ΧΡ | χρ | 44 | Φ | χΡ | ». | £ | Ο | kD | ΧΡ φ | φ | Ο | 04 | •μ | |
Cm | i—1 | μ | 00 | 1 | ι | •Η | γ-4 | μ | 44 | 1_1 | 1 | •-1 | Φ | xp | CO | ι-4 | ι | γ-4 χΡ | ΧΡ | μ | 1 | ι-4 |
ι
ÍP
Aí
C CA Μ (O m g c -P >o o x h G 0 Φ o « -p
I
H nd μ
CA N >1 μ o> Μ *r>
nd •P o
p M 0 C Φ pd o
-PO
S>í G H G — G <#>
Š O
G
-P >0 o
Aí
M >P fM
G G •P 0)
Ό 0
O I G
Λ re G o
CO > G
G
G
P
0) >N nd o <Ti re O iP CN CN >P Ό rrP O r-
ffi υ
tp
G •P
Ό o
X
CN O «Ρ
CN > t-»
ffi
CJ
ΪΡ
G •P
Ό o
rG (M > G
P* 00 CN (D H Lfl in oo rin co r*
I nd
P
G
Φ
-i r-~ <o oo m re rco o m i—I CO O ϋ a z
w u
® υ
sc u
P | 1 | 1 | 1 | ip | κ | 1 | I | 1 | ce | ||||||||||
0 | 1 | ov | 1 | G | rp | íp | G | 1 | 1 | r—i | r—1 | ip | σ> | * | |||||
3 | ΓΊ | 1 | 0. | Ή | >1 | G | P | G | ω | tP | >1 | íp | 1 | ||||||
f—1 | S-r | <ú | nd | •P | rp | P | Φ | * | P | G | 1 | G | •P | 04 | G | G | L-J G | ||
m | >1 | 00 | 00 | 0 | 0 | Φ | «Ρ | P | a; | G | re | 0 | Φ | 0 | 00 | 00 | 1 0 | ||
1 | 1 | P | >. | ·» | P | G | 1 | P | 1 | 0 | p | fe | 1 | a | P | » | ·. | 0 1 | |
co | P* | 0 | 00 | nd | P | Ή | re | 0 | 1 | •P | ,CN. | P | 0. | co | G | (p P | |||
1 | »— | 0 | ·> | ρ | >1 | X | 1 | G | \-r | ov | 1 | LJ | 1 | CN | >P | fe | P | 0 1 | |
rp | 1 | X | r- | 1 | 04 | U | (P | rp | ÍP | K | G | 0 | G | 1 | X | r- | 1 | P G | |
řp | ,CN | 0 | 0 | 1 | 0 | řp | iW | 04 | G | 00 | tp | P | ip | 0 | 0 | P -P | |||
•P | t-J | 1 | VO | P | « | CA | P | 1 | 0 | 00 | K | 0 | rP | řp | G | VO | P | >Ί rp | |
2 | 1 | CN | * | Ό | i—1 | •P | φ | ρ | P | * | G | P | 0 | -P | Φ | Ό | 0 0 | ||
a | VO | 1 | m | ►» | 1 | Ί | a | »-' | 04 | 00 | P | P | G | Φ | MJ | in | ÍP | 1 G | |
1 | 1 | X! | 0] | ov' | 1 | 1 | 0 | 1 | >1 | •P | 1 | 1 | X | CA -P | |||||
CN | rp | r—1 | G | G | G | I | G | fN | ,<Ρ, | X | Γ- | 0 | 04 | X | re | re | G | G | G X |
• | >1 | >1 | p* | -P | G | re | O | > | L_J | 0 | s | P | 1 | 0 | • | P | -P | G 0 | |
0 | P | G | * | Aí | P | «. | 1 | rP O | 1 | 1 | VO | Ό | w | 0 | a o | 1 | Aí | P O | |
nd | Φ | 0) | ρ | 0 | -P | CN | P | P G | VO | re | ÍP | ip | ω | P G | O | P | 0 | P CA | |
P | 1 | Ή | 1 | 1 | 1 | UJ | 1 | H p | 1 | 1 | in | X | 1 | •Η | •P P | 1 | 1 | 1 | 1 Ή |
i i
Η I P ÍP ov 0 -P «Ρ Φ G ΪΡ Β ω G I * φ CN 00 m I •P <P rΠ3 >1 *
I -P Ό ro <D » *- i in oktahydro-4a,8a-tra lH-pyrrolo-f2,3-g] i
Příklad R R R. Y Analýza Teplota Krystalu— Reakční podmínky vypočteno nalezeno tání je z teplota čas i
ti •μ fi o
Oj
Ό
O
X!
fi
0)
Oj ko rin co r* k0 CO <0 ro cm m co r<0 CO kO >N ti o m in i—I cd CM CM
CM 00 m σ\ kO Ok Ok r<· Ok in ko m csi <*> in
I fi cd Φ >i m +>
O
X β O I +J CM V I ε ΓΊ rr? 7
Ol I 1 fi
E | 1 | 0 | fi | E | 1 | E | 1 | μ | 43 | ||||||||
U | cd | O | U | w | 1 | u | ·. | 44 | υ | ||||||||
1 | Vd* | O | 1 | fi | 0 | 1 | 00 | 1 | 0 | ||||||||
řd | μ | •'ť | ti | ti | f—*1 | <b | ti | ti | |||||||||
1 | 1 | •μ | μ | 1 | 1 | 1 | 1 | μ | •cl | r-f | Γ | 00 | •H | ||||
O | •rd | I-- | Φ | >1 | fi | rd | Ok | 44 | ΓΠ | >í | K | «» | T—1 | ||||
1 | μ | μ | * | O | Oj | Ή | >1 | cd | 1 | •μ | kĎ | ti | |||||
τ) | .•μ | m | X | 1 | cd | •μ | >1 | ti | ti | 1 | 1 | φ | 1 | ||||
kĎ | >1 | ι_ι | O | E | O | Φ | Oj | 00 | 00 | m | .CM | m | n | ||||
43 | ι | κ | 1 | fi | e | O | * | cd | ·. | O | » | ||||||
in | (0 | (Μ | cd | CM | 1 | •rd | t | μ | co | ti | .CM, | fi | 1 | >1 | ti | μ | ,cm. |
44 | 1—.1 | κ | 1 | (Λ | 43 | CM | Oj | ·» | UJ | O | kĎ | fi | Ό | L-J | |||
ti | -X | 1 | cd | f—1 | fi | O | 1 | cd | Γ | 1 | O | 1 | 1 | Φ | ·. | O | |
O | kĎ | ». | cd1 | ti | O | ι—1 | >1 | ·» | 0 | cd | «Φ | H | Ψ4 | 43 | rd | ||
- | 1 | 1 | μ | w | >d | +> | kĎ | μ | O | 1 | >1 | μ | 1 | ti | O |
fi ti rX
0)
Ό *0 >1 43 n} ti
O1 O 1 (0 ko rd μ i μ fi μ ή řď cd Oj O I fi E -H cd Λ I O >1 Λ! β ι
Μ β C -Ρ >υ ο Η β Οι φ φ « -Ρ (Λ Ν & Φ « ·η (β
Ρ
Ο
Η Μ Οι β Φ *β Η Ρ Ο
Ο β
Φ
Ν β φ Ν «-Ι '>1 β Η β _
2
Φ
Ρ
Μ >Ρ &
β
Ή
Ό
Ο
X!
η οο σι ΓΟΕ £ ι—I Ο
Ε ο
ο m
ο ιι >1
Ρ φ
>♦
Ρ
Φ
I >1 β
Φ
Λ
Ρ
Φ
Ρ β
φ
Οι <η οο οο σ> οο οο
Ε υ
Ε υ
II
Ε ο
ι ο
Μ
Ό >ι « Λ ή β I Ρ φ CO CO £3 * »
I 00 β σ> ι ι w ro β * β <Ν Ρ >—4 Ρ ο I «Η β ο >1
Ρ
Φ e
I
CN
I
Ο > Ρ * Οι Χ> I >1 β Ρ Φ φ Ρ ι ι ro ro
Ο I ο
Ρ
Ό
S
XJ β
Ρ
Λ4
Ο >Ί β
Φ
Οι
I •Η χ:
ο ο
>1 β
Ή
Ό
Ο χί m m m «κ ιη
00 « lo σ m <Χ> 3< Μ1
00 00
Ε υ
υ
Ο
Ο
-hexahydrο-2-mety1-4-οχο-1Η,4H-pyrro1o£2,3-g] isochinoli:
>.
Λί β w M β ε >υ Τ3 ο ίλ
Ρ <0 CU Φ Φ « Ρ ω ν >ι
Μ φ Ϊ4 ·η β
Ρ ο
Ρ Μ & β φ χΰ Η Ρ ίΰ φ Ν Ρ '>1 <0 <-1 β β β < Ο β φ Ρ >υ ο Λ >. >
ι (0
Ρ β
φ
Λ ο
β cd
Ρ η σι σι σι m σι σι >
ύ « ζ ι—ι υ
kO 00 Γ9 ΓΟ (Ν (Ν ω φ ie co ρ η
Η CO Φ
CO
C0 Ρ k£>
> (Ν Μ η ω ω nj ρ
β φ
&
ΟΊ
Κ
U
W υ
m « υ υ s
U
S
U /\
1 γ-1 | I | td ρ | 1 | •Η Ρ | 1 | I φ | 1 | 1 | I | 1 | 00 | 1 0 | ||||||||||
>1 | r- | 1 | 0 | 0 | γ—1 | ε | X | β | 0 | 0 | 1 | X | 1 | ω | >1 | |||||||
Ρ | 1 | 0 | Ρ | β | >. | I | 00 | ρ | Ρ | β | Ρ | r- | ΓΊ | 1 | •Ρ | Ρ | ||||||
β | Γ\) | kO | Ρ | Ρ | Η | β | (Ν | X | 1 | Ρ | •Η | V_4 | X | 1 | » | Γ~Χ | φ | |||||
Ρ | 1 | κ | τ3 | >1 | Χ3 | φ | I | Γ- | 0 | >1 | Χ3 | 1 | kO | ο | Ρ | σ> | 1—X | |||||
0 | ι—1 | ιη | >1 | & | 0 | Ρ | Ρ | Ρ | Λ | υ | ,<Ν | Ρ | 1 | 1 | 'ρ1 | |||||||
ι—( | Λ | 1 | 0 | •Ρ | >1 | kD | *0 | 1 | 0 | U-J | ιη | Ό | 0 | Ρ | >1 | |||||||
Λί | Ρ | ίΰ | ίΰ | « | w | Τ3 | Ρ | X | >1 | « | ω | 1 | X | >1 | X | X | r | |||||
>1 | Φ | ρ | Ρ | Ρ | •Η | 1 | Φ | ιη | XJ | ίΉ | •ρ | ω | β | -β | 0 | Ρ. | kO | |||||
Ο | 1 | «. | λ; | 1 | Γ~Ρ | ρ | 1 | X | β | 1 | ř-p | β | Ρ | β | 1 | (___J | I | |||||
co | ρ | 0 | ω | ρ | β | Ρ | ω | ’σι β | β | Ρ | Ρ | 0 | β | 'φ | >1 | |||||||
1 | 1 | ι | » | β | 1 | 1 | ι | Ρ | * | β | I 0 | Ρ | Ρ | Λ! | I | Ρ | •Ρ | > | β | |||
kO | γ—1 | σι | σί | ΓΩ | k£> | X | 0 | β | Ρ 1 | Ρ | 1 | 0 | Ρ | 0 | Ρ | 0 | •Ρ | |||||
1 | Ρ | ÍP | X | ρ | X | β | 1 | Ρ | Ρ | 1 | ρ | * ρ | Ρ | Ρ | 1 | >1 | Ρ | 0 | 0 | Ρ | ||
>1 | Ρ | ίΰ | Ρ | ,ΙΝ, | 0 | >Ί | 1 | σι | Ρ | ,Ρ 1 | φ | >1 | σι | Ρ | Ρ | β | Ν | φ | ||||
φ | Ρ | Φ | C0 | 1 | L-P | 1 | 5 | υ | Ρ | Ρ | X | 1 | β | X | Ρ | Ρ | X | φ | >1 | •Ρ | β | ω |
ίΰ | φ | ε | χ | ιΰ | 0 | ρ | ρ | ίΰ | β | >1 | β | β | 0 ·Ρ | Ρ | W | φ | β | ε | ÍX | Λ | Φ | >1 |
Ρ | ε | I | C0 | 00 | ι-1 | 1 | Ρ | Ρ | Λ | Ρ | 00 | 00 | Ρ Ρ | Ρ | φ | 1 | 00 | I | 1 | υ | Ρ | Λ4 |
Příklad R, R_ R. Y Analýza Teplota Krystalu- Reakční podmínky vypočteno nalezeno tání je z teplota čas s
•H o
Λ o
CM «3 +3
Φ
I
H 3 >1 P P MTJ Φ P >N d
CM σι
O *4· σι tfl Μ- H cs iň t co σι cm i—I
ΓΟ CO fO tO CM co σι cm
Γ- fl •H
Ό
O
Λ co
H
O c
d
P
Φ
I d
P
0) &
I co
S>
o >N d m σι o oo <n
O cm co r>
Μ tO O co r- Γ· r* r- r- ©
O tO i-H ro r·* rr* f1
O d
P
Φ >N d O o i—I CM
CM
CO to to tD to to
u tc u
1 Φ | 1 H >, P 1 | 1 to | 1 (fl 3 d | 1 3 co 0 | 1 rď | σι d 00 | fl SK P Φ | 1 0 i—l 0 | 3 •H H 0 | ||||
a | 2 | k | i | μ | - I | ίκ | k | a | μ | 3 | 1 | ||
1 | a 1 | H | m | d | P | CM, | Ρ | 00 | 1 | μ | •H | r-'t | |
CM | >1 | k | P | LJ | | φ | k | CM | Sk | 43 | H | |||
1 | z | 3 | d | 4^ | d | O 3 | 1 | Γ | 1 | 04 | υ | Sk | |
r-| | •H | O | 00 | fl ·Η | .ro. | 0 | 1 | 0 | 04 | ||||
>1 | 1 | f1 | >. | 1 | κ | O H | L—J | to | μ | κ | (ň | 0 | |
P | .cs, | 0 | σι | d | μ o | 1 | k | Ό | fl | •H | μ | ||
Φ | l—l | μ | 1 | «. | μ β | /ο, | ιη | Sk | 1 | 04 | |||
1 | μ | d | 1 | >1 Ή | 1—1 | k | 43 | 0 | OV | ♦““1 | |||
CO | to' | >1 | *77 | 00 | 0 | 04 43 | ω | d | d | X | 1 | Lr | |
4' | & | Sk | μ | ι υ | 3 | P | 0 | ro | Sk | ||||
u | pH | P | 00 | *0 | « 0 | Ν | d | k | 44 | 1 | k | i | |
d | >1 | CM | Φ | Sk | <—4 (0 | *4· | μ | 0 | τρ | CM | to | ||
μ | P | 1 | 1 | r- | 43 | 1 ·Η | γΗ | Ρ | 1 | 1 | 1 | LJ | 1 |
•P xd
O
Φ tyl-6-(2,3-dihydro- QH H: 8,55 9,07 212 xypropyl)-4,4a,5,6,- N: 9,14 9,07
7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolof2,3-gJiso33
Příklad R~ R3 R. Y Analýza Teplota Krystalu- Reakční podmínky vypočteno nalezeno tání je z teplota čas
ΓΌ ΓΟ <N <N
Ch 00 CO ro ro σ\ (Ti CO CO w
u
J ffi u>4
P
Φ g
g Ό 1 I (N
O X o H
CN Ό ι
i d ω tn -PCI d d m o p - I Ρ» Csl <sr cn i *—J i - d o σι CM M
LD I—4 τ—I σι σι m σ> σι cn «£>
u a z ι—I u
ffi u
i i <\J . 4*
W
C I d ro P •P
P rd o d oo O g oo mi - d p cs oo Ol - I g r—i f— p I r-f - P >1 <O Ό —· -P - >i «—I l Φ Ln £5 I
O H P O P C >ι Ή & Λ ι o
7,8,8a,9-oktahydro- Ν: 9,08 9,13
-lH-4a,8a-trans-pyrrolo [2,3-gj g φ
>υ •Η
Ό d
Příklad 15
Výroba 3-etyl-2-metyl-6-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3-g]isochinolin-4-onu
Směs 0,83 g (3,58 mmol) 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo(2,3-g] isochinolin-4-onu a 0,51 g (4,22 mmol) styrenoxidu ve 25 ml metanolu se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém aktivity III. stupně, přičemž se získá 0,69 g surového produktu. Překrystalováním ze směsi etylacetátu a etanolu se získá 0,195 g 3-etyl-2-metyl-6-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3-g] isochinolin-4-onu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 218,5 až 220 °C.
Analýza pro: C22H28N2°2 vypočteno: 74,97 % C, 8,01 % H, 7,95 S N;
nalezeno: 74,87 % C, 7,92 % H, 7,95 % N.
Příklady 15a až 15f
Způsobem popsaným v příkladu 15 se 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrro lo [2,3 -g] isochinolin-4-onu a uvedeného epoxidu vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce III, Každá z uvedených sloučenin vykazuje spektrální data, která souhlasí s popsanou strukturou. Teploty tání jsou uváděny bud pro volnou bázi nebo pro hydrochlorid. Izolované sloučeniny jsou představovány 4a,8a-trans-isomery.
Tabulka III
H >Ί ,Χ β ω μ d β>υ Ό Ο 04
Ή <0 β μ >υ ο
Λί Η d & Φ Φ μ d
μ ω ν >s μ φ
Χ3 ·η
Qj β φνΰ Ο ΕΗ -Ρ Ο
Ο
C
Φ
Ν d φ Ν ι-Ι '>1 d Η β d β
C ο β φ μ >υ ο
Qj >1 >
>φ d Φ Φ +» υ οο οο οο m (Ό 'ί Φ
1 | 1 | Γ | Ο | ||
1 | Ol | μ | |||
rH | 1 | f—1 | Ό | Ό | |
>1 | >1 | >1 | >1 | ||
μ | X | β | ιη | Λ | |
Φ | 0 | Φ | >. | d | |
1 | μ | μ | d | μ | |
oo | T3 | μ | *3* | Λ! | |
1 | >1 | 0 | 0 | ||
f—1 | £3 | t—ι | 'Sf | I | |
>1 | 1 | £5 | 1 | 03 | |
-μ φ | OJ V—1 | υ ι | r=? | d | |
d | β | 1 | >1 | 00 | |
m | ι | Ό | μ | κ | |
r—1 | οι | 1 | I | Φ | 00 |
>Ν d 0 ιη οο (Ν OJ ω co ω η r- σ>
00 03 ιο ιη *3·
ΙΟ Γ ι—I
00 ο ο ί ι * μ ό . d μ I 1-1 ΟΟ Ρη γ—I * Oj >1 +J 00 I μ φ * W φ >, > «π
X >1 Ο β β •Η d Ό -μ 0 Φ £3 S co οο ω η οο ό
Γ9 03 03 r- on
00 <0
tc
Ο
Ό >%
Λ
I
I
X ο β φ
I
I ο - μ Ό Ό * >1 £2
ι—1 0 | 09 1 | 0 Μ | Ό | 0 μ | β | μ Φ | u_t ι | ι3 | φ ι—1 | 1 | |||
β | ι-Ι | Γ0 | ιη | Ό | 1 | 0 | ε | <0 | 1 | >Ί | I—1 | ||
•Η | >1 | >1 | >1 | 09 | 1 | 1 | 1 | 09 | μ | r—1 | |||
£3 | μ | £3 | d | £3 | *3· | OJ | rH | 1 | Φ | >. | |||
Ο | Φ | 1 | «φ | d | .OJ | 1 | » | >1 | >1 | ε | α | ||
0 | Λ | ε | OJ | ·. | μ | β | υ | υ | μ | X | •Η | 0 | |
ω | ιη | I | -3* | * | 0 | •Η | ιη | d | φ | 0 | Τ) | μ | |
•Η | i—1 | ΟΙ | 1 | 1 | 0 | r-1 | r—1 | «Η | μ | 1 | μ | ! | (X |
*· ι d d co co τ £6-ε * č] ojojjAd242900 >1 fl ι
O
Οι
M flj fl μ >υ ο 44 Η (ΰ (X ω ο Ρύ μ φ g >μ
Λ >
ιΰ μ
ω μ >1 μ φ Κ *r* (Ο μ
Ο
Η Ή ft C řl φ νθ U Η μ Ο fl < «οφ μ
>υ ο
Λ >μ
Λ
I fl Η μ >ι Ά μ μ φ φ α
I fl η μ >1 Ά μ μ φ φ υ
Φ d (Ν σ co
CO 04
CO <ο m οο η σι co ιη ο ω oj σ» οο <0 Ρ- 10 00 β β υ—υ /
\, υ
ο/\
X* ο
ο
ΓΟ
Β ο
<η η
α
1 | 1 | «—i | 1 | (ti | 1 | ι | ’μ’ | I | ι | |||||||||||
H | I | 1 | fli | Η | Μ | ι | I | μ | >1 | σι | I | C | ||||||||
>1 | (ti | (ti | ω | 1 | >Ί | σι | «. | (0 | ω | I | >Ί | —» | Οι | κ | 1 | 0 | Η | |||
μ | 1 | μ | fl | m fl | μ | ο | μ | fl | f~'-k fl | μ | 1 | 0 | <ΰ | (ti | μ | μ | ||||
Φ | m | k. | 44 | (ti | - 0 | Φ | η | 1 | 44 | fl | <*V 0 | Φ | σι | μ | 00 | CO | 0 | 0 | ||
1 | 1 | ’ϊ’ | 0 | μ | 1 | 1 | 0 | μ | - 1 | 1 | 1 | & | » | >, | μ | fl | ||||
m | >1 | 1 | 1 | μ | γο | >♦. | μ | 1 | μ | ,04, | σι | ί>. | 00 | (ti | μ | •Η | ||||
1 | X | A | σι | 1 1 | I | X | >1 | σ> | ι | 1 | X | * | >1 | Β | ||||||
H | 0 | r-t | ·» | (ti | 0 c | Γ—1 | 0 | μ | - | d | 0 C | μ | ο | χ | Γ- | 1 | & | ϋ | ||
>, | μ | >1 | <ti | 00 | r-1 ·Η | >1 | μ | fl | (ti | 00 | Η ·μ | >1 | μ | 0 | 0 | 1 | 0 | |||
μ | Ό | μ | 00 | k. | 0 H | μ | Τ3 | Λ | 00 | - | ο μ | μ | Ό | fl | V0 | μ | Β | 0) | ||
>1 | fl | k | (ti | μ o | Φ | ίμ | Η | - | (0 | μ ο | Φ | >, | φ | * | *ϋ | μ | Ή | |||
B | Λ | 43 | 00 | Tf | μ c | Β | Β | >1 | 00 | «σ | μ c | ε | Β | μ | ιη | >1 | ι | Γ—1 | ||
1 | I | H | k. | 1 | >ι ·Η | 1 | 1 | μ | - | I | >Ί ·Η | I | 1 | μ | » | Β | ω | tP | ||
<s | OJ | >1 | 0- | 0 | Οι Β | OJ | ΟΙ | Φ | r- | 0 | Λ Β | 04 | .OJ | 0 | (0 | d | fl | 1 | ||
« | 'w' | μ | k> | μ | ι υ | • | ε | ·. | μ | ι υ | t | 1—1 | μ | μ | (ti | σι | ||||
u | 1 | 2 | (0 | Ό | Β 0 | φ | ϋ | 1 | •μ | 0 | τ) | Β 0 | μ | ϋ | | | Β | Κ | 44 | .μ | k. |
d | >>0 | ε | k> | >1 | Η W | ιη | (ti | 0 | Ό | κ | 5χ | μ w | ιη | (0 | (0 | U | 0 | μ | Ol | |
μ | 1 | in | xs | 1 ·Η | μ | μ | 1 | ι | ιη | Β | 1 ·Η | μ | μ | 1 | I | 1 | I | lÍj |
1) Teplota varu pod zpětným chladičem
Příklad 16
Štěpení racemiekého 3-etyl-2,6-dimety1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu
Racemícká volná báze (vyrobená jako v příkladu 4) (1,20 g) se rozpustí v metanolu a přidá se roztok d-(+)-vinné kyseliny (0,74 g) v metanolu. Roztok se zahustí a dvakrát se překrystaluje z metanolu krystalický d-(+)-tartrát se za účelem uvolněni volné báze smísí s hydroxidem amonným a na volnou bázi se potom působí bezvodým éterickým chlorovodíkem, přičemž se získá hydrochlorid. Po dvojnásobném překrystalování z etanolu a po vysušení při 80 °/0,67 Pa se získá 0,15 g (-)-enantiomeru ve formě bílé krystalické pevné látky. Teplota tání 240 až 245 °.
Otáčivost: MpS -120,78 ° (c=0,81 %, voda)
Analýza pro: C3jH22N2O.HC1.0,25H2O vypočteno: C: 62,70 %, H: 8,24 %, N: 9,75 i;
nalezeno C: 62,44 %, H: 8,33 %, N: 9,67 %.
K matečným louhům z krystalizace d-(+)-tartrátu se přidá hydroxid amonný za účelem uvolnění volné báze, na kterou se působí roztokem (?-(-)-vinné kyseliny (0,46 g) v metanolu. Roztok se zahustí a dvakrát se překrystaluje z metanolu, převede se, jak popsáno shora, na volnou bázi a hydrochlorid, přičemž se získá 0,10 g (+)-enantiomeru ve formě bílé, krystalické pevné látky o teplotě tání 240 až 244 °.
Optická otáčivost: + 121,38 ° (c = 0,44 %, voda)
Analýza pro: C15H22N2O'HC1.0,25H2O:
vypočteno: C: 62,70 «, H: 8,24 «, N: 9,75 %;
nalezeno: C: 63,02 %, H: 8,20 %, N: 9,88 %.
Příklad 17
Výroba N-^2-(3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyl-4-oxo-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-gj isochinolin-6-yl-etyl-4-fluorbenzamidu
Dvouhodinovým zahříváním 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo^2,3-gjisochinolin-4-onu a l-(4-fluorbenzoyl)aziridinu ve směsi benzenu a metanolu se vyrobí N-[2-(3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyl-4-oxo-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-6-yl)etyl]-4-fluorbenzamid. Surový produkt krystaluje z etanolu ve fomrě bílé pevné látky o teplotě tání 252 až 253 °C. Výchozí aziridín se vyrobí z azírídínu a p-fluorbenzoylchloridu a kyselého uhličitanu sodného ve vodě.
Příklad 18
Výroba 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-thionu
Směs 1,45 g (6 mmol) 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo^2,3-g]isochinolín-4-onu a 1,77 g (4 mmol) sirníku fosforečného v 60 ml dioxanu se míchá 10 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a dioxanový roztok se oddělí dekantací od tmavého zbytku, který byl rozpuštěn v 75 ml vody. Roztok se zalkalizuje přidáním hydroxidu amonného na pH 8 až 9 a vodná směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 420 mg surového thionu, který se chromatografuje na sloupci silikagelu společně se 100 mg přídavného surového produktu získaného působením horké vody na zbytky z původní izolace a následující stejnou extrakcí chloroformem. Vymýváním suchého sloupce organickou fází, směsi, která byla připravena ustavením rovnovážného stavu mezi 90 objemovými díly chloroformu, 30 objemovými díly metanolu, 10 objemovými díly vody a 6 objemovými díly octo242900 vé kyseliny, se po odpaření eluátu, rozpuštěni odparku ve vodě, neutralizací hydroxidem amonným na hodnotu pH 8 až 9 a extrakcí chloroformem získá čistý thion. Po promytí vodou a po vysušení síranem sodným se chloroform odpaří a získá se 250 g 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo £2,3-g] isochinolin-4-thionu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 190 až 194 °C, Překrystalováním z acetonitrilu se získá čistý 4a,Ba-trans-isomer o teplotě tání 203 až 205 °C.
Příklad 19
Výroba 3-etyl-2-metyl-6-(2-fenyletyl)- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3~c] isochinolin-4-thionu
Směs 248 mg (1 mmol) 3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo£2,3-g]isochinolin-4-thionu, 276 mg uhličitanu draselného a 222 mg 2-brommetylbenzenu v 15 ml 3-pentanonu se míchá 3 hodiny a potom se vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, přidá se 25 ml vody a směs se extrahuje chloroformem.
Čištěním sloupcovou chromatografií, jak je podrobně popsáno v přikladu 18, se získá 100 mg čistého produktu, který po překrystalování z acetonitrilu skýtá 50 mg 3-etyl-2-metyl-6-(2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo £2,3-g]isochínolin-4-thionu o teplotě tání 164 až 166 °C.
Příklad 20
Příprava kapslí
0,5 | mg/kapsle 5,0 | 10,0 | |
3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a, 8a-trans-lH-pyrrolo £.2,3— -g] isochinolín-4-on-hydroohlorid | 0,5 | • 5,0 | 10,0 |
laktóza | 183,5 | 179,0 | 218,0 |
škrob | 30,0 | 30,0 | 50,0 |
mastek | 5,0 | 5,0 | 10,0 |
hořečnatá sůl steárové kyseliny | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
celkem | 220 mg | 220 mg | 290 mg |
Pracovní postup:
Očinná látka, laktóza a škrob se smísí ve vhodném mísiči a potopí se směs rozemele ve vhodném mlýnu. Nakonec se přidá mastek a hořečnatá sůl steárové kyseliny a získaná směs se plní strojově do kapslí.
Příklad 21
Příprava tablet (přímým slisováním)
Složení | 0,5 | mg/tableta 0,5 | 10,0 |
3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-gjisochinolin-4-on-hydrochlorid | 0,5 | 5,0 | 10,0 |
laktóza | 85,5 | 81,0 | 103,0 |
mikrokrystalická celulóza (Avicel) | 30,0 | 30,0 | 45,0 |
modifikovaný škrob | 7,5 | 7,5 | 10,0 |
horečnatá sůl steárové kyseliny | 1,5 | 1,5 | 2,0 |
celkem | 125 mg | 125 mg | 170 mg |
Pracovní postup: | |||
Účinná složka, laktóza, mikrokrystalická se během 10 až 15 minut smísí ve vhodném mísič kyseliny a směs se dále míchá 4 minuty. Potom lisováním. | celulóza (Avicel) a modifikovaný škrob •i. Potom se přimísí hořečnatá sůl steárové se ze směsi na vhodném lisu připravují tablety | ||
Příklad 22 | |||
Příprava tablet (granulací za mokra) | |||
Složení | 0,5 | mg/tableta 5,0 | 10,0 |
3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo£2,3-g] isochinolin-4-on-hydrochlorid | 0,5 | 5,0 | 10,0 |
laktóza | 103,5 | 99,0 | 148,0 |
modifikovaný škrob | 10,0 | 10,0 | 20,0 |
předem želatinový škrob | 10,0 | 10,0 | 20,0 |
horečnatá sůl steárové kyseliny | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
celkem | 125 mg | 125 mg | 200 mg |
Pracovní postup: | |||
Účinná složka, laktóza, modifikovaný škrob a předem vhodném mísiČi a směs se granuluje za použití vody. Potom | želatinovaný škrob se granulát vysuší | se smísí ve a rozemele se. |
Nakonec se přimísí hořečnatá sůl steárové kyseliny a získaná směs se slisuje na vhodném lisu do tablet.
Claims (7)
1 až 7 atomy uhlíku, fenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, halogenfenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aryloxyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce kde
R znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
Rg a R.? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně s atomem dusíku morfolinoskupinu, přičemž arylem vyskytujícím se ve shora uvedených zbytcích je vždy fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, trifluormetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, optických a geometrických isomerů těchto sloučenin jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce XV' v němž í<2 a mají význam uvedený v bodě 1, substituuje na atomu dusíku isochinolinů reakci se sloučeninou poskytující zbytek shora definovaného významu, získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě isomerisuje na konečný poměr, ve kterém je v převážné míře zastoupen trans-isomer, nebo/a ze získané směsi se popřípadě oddělí trans-isomer, nebo/a získaná racemická směs se popřípadě rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina nebo farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyseinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
1 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně s atomem dusíku morfolinoskupinu, a znamená atom kyslíku nebo v případě, že R^ znamená arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, pak znamená také atom síry, přičemž arylem vyskytujícím se ve shora definovaných zbytcích je vždy fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nltroskuplnou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, optických a geometrických isomerů těchto sloučenin jakož i jejich farmaceuticky použitelných adlčních solí s kyseinaml, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XV (XV) , v němž
R2, R3 a X mají shora uvedený význam, substituuje na atomu dusíku isochinolinu reakcí se sloučeninou poskytující zbytek shora definovaného významu, získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě isomerisuje na konečný poměr, ve kterém je v převážné míře zastoupen trans-isomer, nebo/a ze získané směsi se popřípadě oddělí trans-isomer, nebo/a získaná racemická směs se popřípadě rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina nebo farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
1. Způsob výroby oktahydro-lH-pyrrolo-f2,3-g]isochinolinů obecného vzorce A
PŘEDMĚT VYNALEZU
H v němž
R2 a Rj znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, v alkylové části, halogenfenylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, aryloxyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, oykloalkylaikylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v oykloalkylové části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarboxamidoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, aroylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkenylové části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku v alkenylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, N-metylpyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
N-R-, kde
R znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
Rg a R-? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě oktahydro-lH-pyrrolf2,3-g^ isochinolinů obecného vzorce A' v němž
R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 1,
R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s
3. Způsob podle bodu 2 k výrobě 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo|[2,3-g]isochinolin-4-onu, vyznačující se tím, že se 2-methyl-3-ethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on substituuje na atomu dusíku isochinolinů působením methylhalogenidu.
4. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-metyl-3-etyl-6-(2-fenyletyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[j2,3-g]isochinolin-4-onu, vyznačujícíc se tím, že se 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo p,3-g]isochinolin-4-on substituuje na atomu dusíku isochinolinů působením sloučeniny poskytující 2-fenyletylovou skupinu.
5. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-metyl-3-etyl-6-(2-etoxyetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolof2,3-g]isochinolin-4-onu, vyznačující se tím, že se 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on substituuje na atomu dusíku isochinolinů působením sloučeniny poskytující 2-etoxyetylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-metyl-3-etyl-6-£4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu, vyznačující se tím, že se 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolof2,3-g]isochinolin-4-on substituuje na atomu dusíku isochinolinů působením sloučeniny poskytující 4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutylovou skupinu.
7. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-metyl-3-etyl-6-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4,4a,56,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-onu, vznačující se tím, že se 2-metyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on substituuje na atomu dusíku isochinolinů působením epoxidu zavádějícího 2-hydroxy-3,3-dimetylbutylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95094778A | 1978-10-13 | 1978-10-13 | |
CS796945A CS242858B2 (en) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Method of octahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isoquinolines production |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS242900B2 true CS242900B2 (cs) | 1986-05-15 |
Family
ID=25746413
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS796945A CS614079A2 (en) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Zpusob vyroby oktahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isochinonolinu |
CS796945A CS613979A2 (en) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Zpusob vyroby oktahydro 1h pyrrolo l2,3 g p isochinolinu |
CS846139A CS242899B2 (cs) | 1978-10-13 | 1984-08-13 | Způsob výroby oktahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]Ísochinolinů |
CS846140A CS242900B2 (cs) | 1978-10-13 | 1984-08-13 | Způsob výroby oktahydro-1H-pyrroio[2,3-g]isochinolinů |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS796945A CS614079A2 (en) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Zpusob vyroby oktahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isochinonolinu |
CS796945A CS613979A2 (en) | 1978-10-13 | 1979-10-12 | Zpusob vyroby oktahydro 1h pyrrolo l2,3 g p isochinolinu |
CS846139A CS242899B2 (cs) | 1978-10-13 | 1984-08-13 | Způsob výroby oktahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]Ísochinolinů |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (4) | CS614079A2 (cs) |
-
1979
- 1979-10-12 CS CS796945A patent/CS614079A2/cs unknown
- 1979-10-12 CS CS796945A patent/CS613979A2/cs unknown
-
1984
- 1984-08-13 CS CS846139A patent/CS242899B2/cs unknown
- 1984-08-13 CS CS846140A patent/CS242900B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS614079A2 (en) | 1985-08-22 |
CS242899B2 (cs) | 1986-05-15 |
CS613979A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11891392B2 (en) | Pharmacophore for trail induction | |
JP2024544060A (ja) | Apol1のスピロ環式阻害剤およびこれを使用する方法 | |
US4260762A (en) | Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
HU178886B (en) | Process for preparing pyrazol-indazol derivatives | |
HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
CS269989B2 (en) | Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production | |
US4334070A (en) | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
CS242900B2 (cs) | Způsob výroby oktahydro-1H-pyrroio[2,3-g]isochinolinů | |
US4442291A (en) | 1,2,3,4,4a,7-Hexahydro-6,8-dimethoxy-2-methyl isoquinoline | |
JPS61204182A (ja) | 鎮痛薬として有用なオクタヒドロインドリジン化合物類 | |
FI67548B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara okahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)isokinoliner | |
KR840000060B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
GB2030133A (en) | Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives | |
US4349678A (en) | Octahydro-2-methyl-isoquinoline-6,8-dione | |
US4358460A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
US10617706B2 (en) | Compounds for cancer chemotherapeutic sensitization | |
NO156371B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloalka(4,5)-pyrrolo(2,3-g) isokinoliner. | |
US4388467A (en) | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
CZ2002342A3 (cs) | Isochinolinové deriváty, farmaceutické přípravky s jejich obsahem a způsob přípravy účinné látky | |
KR850000030B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법 | |
FI68833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyloalka(4,5)pyrrolo(2,3-g)isokinoliner | |
HK40020077A (en) | Pharmacophore for trail induction | |
JPS6346755B2 (cs) | ||
CS138391A3 (en) | Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs | |
Parra Montes | Development of Organocatalytic Tandem Processes for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen-Containing Compounds |