CS242858B2

CS242858B2 - Method of octahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isoquinolines production

Info

Publication number: CS242858B2
Application number: CS796945A
Authority: CS
Inventors: Leo Berger; Gary Lee Olson
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1986-05-15
Also published as: EP0010661B1; ES493015A0; AU528685B2; PT70310A; EP0010661A3; IL58438A0; NZ191830A; FI67548B; MC1285A1; NO152873B; HU181883B; PH14835A; FI67548C; DE2967215D1; DK430579A; SU1014474A3; AR229096A1; AR228244A1; EP0010661A2; FI793183A7

Description

Předložený v^yn^ález te tý^kl z^půtobu výrob^y oktah^ydro-lH-p^yyrolo ^[2,3-g^gitochinolinů obecného vzorce A

(A) v němž ^R2 ^{3 R}3 ^R4 znammenjí nezáiisle na tobě atom vodíku, alkyoovou tku^pinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu te 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu te 2 až 7 atomy ’ uhlíku, acylovou tku^pinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jlk-xyjl·kyllιv-u skupinu te 2 až 14 atomy uhlíku nebo cykl-alkyljlky-ov-)u sku^jinu te 3 až 6 atomy v cyklcalkylové a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové čáiti, optických a geometrických isomerů těchto sloučenin a jejich farmaceeuicky pouuitelných adicních solí s kyselinami.

Výraz alkyl, jak je zde používán, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, jako například meeyl, etyl, propyl, is^r^y!, butyl, terc, butyl, neoppentl, pennyl, heppyl apod. Výraz alkoxyskupioa označuje alkylétecro skupinu, ve které je alkylový skupinou výhodně skupina shora poptaná, jako je nap^^klad mmeoxyskupina, etoxyskupina, prop^Kyskupina, pentoxyskupina apod. Výraz alkenyl ozna242858 čuje přímou nebo rozvětvenou, nenasycenou uhlovodíkovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina vinylová, allylová apod. Výraz hal^ogen označuje atomy halogenu, tj♦ atom bromu, chloru, fluoru a jodu. Výraz acyl označuje alkamyluvou skupinu odvozenou od alifatčcké karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku, například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, рт^Ину!^^ skupinu apod. Ccyidalkylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů a znamená tudíž např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklostylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Výhodnými jsou takové sloučeniny obecného vzorce A, v němž R₂ a R^ znameenaí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Rr znamená alkylDvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alk^ya^ylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i altoxylové části.

NeevýhoHnnjšími sloučeninami obecného vzorce A jsou nássedující sloučeniny:

3-etyl-2^,6^^:ⁱmt^t^^y-4_l 43,5,6,7,8, 8a,9-oktahy^yur^l44,88^atrans^tyH-pyrrlll ^[2^,3-q] ^ocfinoHn-4-on, l j - 3-ety^y-2,6-UieetyУ-4,4a,5,7,7,8,8a, 9“OktahyУuo-44,88a-y-ns-lн-ř^yyгclc [2,3-g] noJ-in-^-on, (-l-^etyl-², ⁶·Ήθ1^-^4-4-^,5,6,7,⁸,8a, 9-l)ktah^yUrl^-4a^, ^-trans^K^ym]! [^2,3-^g] ⁱscchⁱnc1Пп-4-!п, hyddoccIooíU, 0,25 mdl-hydrát,

2.3.6- trimety^y-4-4a,5,6,7,8,8a,9-oktah^yУuoc-4,88a-rannt^yH-p^yyrc^yc [2 ,З-д} itcchino^yin-4-cn,

2.3.6- trieet.y^y-4,4a-5,6,7,8,8a, 9-ckt-hyduoc44,88a·trans-^yH-řyrrclc [2,3^(^]itcd^in(^lin-4-on, hydrolC^yoriU, ²-metyl-3--t^tl-⁶-(²-ttcxyyt^tl)-^4, 5? ⁶>^7,8 _< ⁸a, 9-okta^hydro-⁴a , fa-trans-lH-p^yclo [^2,3-^g] itcchino^yin-4-cn,

2- mety^yl³-ety^y-⁶ j2-ttcxyyt^tУ)-⁴,⁴a, 5,⁶,⁷,⁸, ^,9-0^31^^^44, 88,-raass^yH-p^řyro^lo[2^,3-g]-ⁱtc¢211^01^-4-0, hydrocC^yoriU a

2.6- diueey^yyУ-e4^tt-У,⁴a,a^,5^,6^,8,8a^,--9kCa^t-hУUr^l-, ^-a--rtnan^tн-^нyřyo^гc[^l ,³-^g]isos^ccno^yinⁱ-4-on, hydr·ocC^yoriU_ř dihydrát.

Jako příklady sloučenin vzorce A je možno dále uvést:

3- etyl-2,6-di^m^l:y1-4,4^,56,7 8,8^» --oktahyyro-lH-[2,3-^gJ ^011001111-4-0, ( + ) -³tf^J^].-^{2 ,} MimtyL·⁴,⁴a,⁵,^{3 * * 6,}7^,8,8-^,9-cktah^yUrc-⁴-^,^-trans-l^-p^yolof^2,3-g]ⁱtcchino^lin-4-on, ( + ) -^3-e^ty1-²,⁶-^uieet^yl-⁴⁴4-^,5,⁶,⁷,⁸,⁸a ,9-okt-h^yyuгc⁴4^,88^atrarlSt⁴H-p^řУrolc ^[2,3-g] ⁱtcchino^lin-4-on, h^yУrocC1ociU, 0,25 meo-h^rát,

3.⁶- dme ty ^2- U-prop^l-4, ⁴a, ,,7 ⁸,⁸a, ⁹-ckt-hy^yuo-lH-pyrrc^lc ^[2, ³-^g] ⁱtcchino⁴ⁱ-⁴-cn^, hyУuocC1ociU,

3.⁶- ^uieet^ty-²-(²-^řrcp^řy)⁴4^,4a^,5^,6,7^,8,8a^,—-cktahy^yur^c4H-přУrolc^[2,3-g]ⁱtcchinolin-⁴-ln^, ².6- ^u:ⁱet^tl]3-^^-^u^t^t^У-^4,4a,5,⁶,⁷,⁸,⁸-,⁹-ckt-hy^yuO^l4H-p^řУΓO⁴c ^[2,3-g]itcchinclin-⁴-cn,

2-eet^yУ-³-tt^yУ-6- (cyk⁴cprop^řУπmty^y)-⁴,⁴a,⁵,⁶,7/⁸/ ⁸a,9-oktah^yyuoc⁴H-p^yryclc ^[2,^3-g] ⁱtcchino^lin⁴

-4-on,

2-metyl-3-etyl-6-(cyklopropylmetyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2, 3-g]isochinolin-4-on, hydrochlorid, 0,2 raol-hydrát,

2.6- dimetyl-3-cyklopropyl-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

2-benzyl-3,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-LH-pyrrolo[2,3-g] isochinolin-4-on,

3.6- dimetyl-2-(2-propenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-IH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

2.6- dimetyl-3-(2-propyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

3.6- dietyl-2-mety1-4,4a,6,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

2-metyl-3-ety1-6-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

2-metyl-3-etyl-6-butyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

2- metyl-3-etyl-6-pentyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo ^2,3-g]isochinolin-4-on,

3.6- dimetyl-4,4a,5/6,7,8,8a,9-oktahydro-IH-pyrrolo- [2,3-g]isochinolin-4-on,

6-mety 1-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g~] i sochinol in~4-on,

2.6- dimetyl-3-propyl-4,4a,5,6,7,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

3- etyl-2-metyl-6-(2-metylpropyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,

3-etyl-2-metyl-6-cyklobutylmetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on,

3-etyl-2-metyl-6-hexyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-g] 2 sochinolin-4-on,

3-etyl-2-metyl-6-heptyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH,-pyrrolo [2,3-g]isochinolin-4-on,

2.6- dimetyl-3-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g^ isochinolin-4-on,

2.6- dimetyl-3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-cis-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on a

2-acetyl-3,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochinolin-4-on.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou vyskytovat jako 4a,8a-transnebo 4a,8a-cis-isomery nebo jako jejich směsi, výhodné jsou 4a,8a-trans-isomery.

Podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce A, jejich optické a geometrické isomery a jejich farmaceuticky použitelné adiční. soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX

(IX) , v němž

R₂, R^ a R^ mají shora uvedený význam, působí formaldehydem, načež se popřípadě získaná směs cis- a trans-isomerů isomeruje na konečný poměr, ve kterém je v převážně míře zastoupen trans-isomer, nebo/a ze získané směsi se popřípadě oddělí trans-isomer, nebo/a získaná racemická směs se popřípadě rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina nebo farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

I

Zejména se mohou vyrábět sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce A, jejich optické a geometrické isomery a jejich farmaceutické použitelné adiční soli s kyselinami, jakož i různé meziprodukty, jak jsou dále podrobněji objasněny.

Reakční schéma I

(XIV) (III) (IV) (V) kde R^ znamená CH^

(IX) (A) přičemž symboly R₂, R^ a R^ mají shora uvedený význam.

Podle reakčního schématu I se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^ znamená metylovou skupinu, reakcí primárního aminu vzorce XIV s etylesterem chlormravenčí kyseliny za vzniku uretanu vzorce III, který se redukuje lithiumaluminiumhydridem na N-metylamin vzorce IV.

Podle širšího aspektu se mohou vyrábět sloučeniny vzorce IV reduktivní alkylací sloučeniny vzorce XIV za použití odpovídajícího aldehydu, například acetaldehydu apod., a natriumkyanborhydridu za známých podmínek (srov. například R. F. Borch, J. Am. Chem.

Soc., 93, 2 897 (1971)) .

Birchova redukce aminu vzorce IV lithiem v terc.butanolu obsahujícím amoniak poskytuje dihydroamin vzorce V. Mohou se podívat také další obměny Birchovy redukce. Tak lze nechat reagovat amin vzorce IV s alkalickým kovem, jako sodíkem, lithiem, draslíeem nebo cesiem, v amc^r^n.aku nebo aminu, jako mmtylaminu nebo etylaminu v příoc^m^c^£^t:L nižšího alkanolu, jako etanolu, butanolu nebo ter.butanolu.

Reakce se provádí obecně při teplotě varu rozpouštědla nebo při teplotě nižší, např. ^při o^d -7⁸ do I⁵ °C. Poo^jceU se amcrniaku, provál se reafce za varu pod zpětným chladičem. Popřípadě se mohou přidávat pomocná rozpouštědla, jako dLetyléter nebo tetrahydrofuran.

Hydrolýza dihydroaminu vzorce V se provádí snadno obvyklými metodami hydmlýzy enoléterů, např. působením vodné kyseliny. Jako příklady pcnuj-telných kyselin l^ze uvést chlorovodíkovou kyselinu, brnmovodíCnvou kyselinu, mravenčí kyselinu, octovou kyselinu, p-tnjuentufnnnovnj kyselinu a chlori-stou kyselinu.

Tyto kyseliny se mohou pouuívat ve vodných roztocích nebo ve smíšených rozpouštědlech. Je zapotřebí alespoň dvou ekvivalentů vody na 1 mol díhydroaminu.a více než jeden ekvivalent kyse^ny. Jako příklady pouužtelnкcU rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran, benzen, dietyléter, aceton, toluen, dioxan nebo accionitiil.

Tak například se provádí hydrolýza díhydroaminu vzorce V, v němž Rr znamená meeylovou skupinu, ve 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě místrnoU nebo při teplotě v^yšší ve vodné nitov^é k^yselině ^při te^otcí^ mezi 40 °C a te^otou varu ^po^d z^pětným ^la^čem _v 4 .

za vzniku dikztnnj vzorce VI, v němž R znamená mmeylovou sku^pinu.

Diketon vzorce VI se Knorrovou kondenzací kondenzuje na dihydrnhndnlnnztylamin vzorce IX. Knorrova kondenzace je obecně známý postup pro výrobu p^jrrolů a tento postup lze provádět při různých známých obměnách (viz. např. J. M. Patterson, S^ynthezis, 281, 1976 a tam citovanou liieraijrj).

Tento postup se provádí např. reakcí isnnitotookztonj vzorce VII v přítomnoosi redukčního Činidla, např. zinku ve vodné octové kyselině nebo chlorovodíkové kyselině, a probíhá přes aminokarbonylovou sloučeninu vzorce VII, která se potom kondenzuje s diíetonem vzorce VI na diUydrnindnlnnztylaihn vzorce IX.

Dále je možno kondenzaci provádět za poiužtí aminokarbonylové sloučeniny vzorce VIII nebo jejích meezproduktů, jako amino0.kZorΊnuУdonCtonidu nebo acetalového derivátu aminoketonu nebo aminoaldehydu. Ppouití m^ezj^irodi^l^tů aminoketonů nebo aminoaldehydu je výhodné vzhledem í tomu, že takové látky mají snadno sklon í samovolné kondennaai.

Mohou se nejlépe vyrábět in situ, kde se aminokarbonylová tlniCa uvolňuje v ^^0^0^1 dikztnnu vzorce VI. Amnokarbonylová složka reaguje ihned za vzniku dihydroindolonethylaminu vzorce IX. Dihydroíeton vzorce VI se nemusí nutně izolovat před prováděním Knorrovy kondenzace vzhledem í tomu, že používané reakCní podmínky postačí í hydrolýze dihydro- . aminu vzorce V na diketon vzorce VI. Knorrova kondenzace se provádí nejlépe při hodnotě pH od asi 2 do 6. Při hodnotě pH podstatně vyšší.než 6 dochází íe značné ztrátě na výtěžku a to vzhledem í tvorbě produktů vzlykajících samonolnnu kondenzací aminokarbonylové sloučeniny vzorce VII.

Výhodně se htnnitnosoCztnn vzorce VII a práškový zinek кnndeznzjí ve vodné octové kyselině s di^C^eo<^i^ť^m vzorce VE, ve kterém R^ znamená metylovou skupinu, aby se získal žádaný pj^Odukt, t j. ditydrnindnlnnztyaamin vzorce IX, v němž R^ znamená meZyl·ovnu skupinu.

Knorrova kondenzace se provádí při teplotách v roz^^;^:í od asi teploty místnosti do teploty varu reakční tměst. Isonitoosoketony vzorce VII jsou známé sloučeniny (viz např. Feerit,

J. Org. Chem., 24, 1 726 (1959)) nebo se mohou snadno vyrábět nitrosací příslušných ketonů, jako např. dusitanem alkylnatým, nebo v případě silně kyselých beta-diketonů nebo beta-ketoesterů dusiaanem sodným. *

Jako ^př^íklad^y ^onitosooketoniJ ^pouit.elnýc^{h p}ři ^Knorrov^{s k}ondennzai, lze uvést následuj ící:

2-isonitosso-3-^pentanon,

2,--butandoonmonoxim,

2-itonitosso-4-metyl-3-^penttnon,

2-itonitssso-3-eexanon,

2-itonitosso-3-ee^paanon,

--itonίtooso-4-meayl22-^penatnon,

2- ίtoniaooso-lc_Ckklp^popy1l1l-poo^panon,

--isQniaooso-5-hexen-2-on, cy^kloproppl-2-itoniaoosol-l--prpannon a .

3- isQniaQOSO-4-fenyl22-lutanQn.

Jako příklady meziproduktů aminokarbonylové sloučeniny, které jsou pouuitelné při Knorrově kondennzai, lze uvéss:·· dimtylacetal aminoacetaldehydu a

2-amino-3-pentanonnhddoohlooid.

Amin vzorce IX se převádí na sloučeninu vzorce A inttaiolekulární M^i^n^i-chovou reakcí. MaanihlQva reakce se provádí obvykle za p^u^uitií ketonu a боШ dialkytaiinu, například dίietyltiinhyУdOoCloridl a fQrmtldehddu (například ve formě vodného roztoku jako paraformaldehydu nebo jako troxxanu) v alkQhQlhkSém rozpouštědle jako etanolu, při teplotě varu pod zpětným chladičem. Při zde poptaném provedení se adiční sůl dihydtQindolonetytaiinu vzorce IX s kyselinou uvádí v reakci s formaldehydem, který se přidává ve formě paraformaldehydu, t^rooxanu nebo ve formě vodného formaldehydu v rozpouštědle.

Jako příklady lze uvést vysokovrouaí rozpouštědla OOssahiíaí hydroxylové skupiny, jako je tmidalkohol, oktanol, etylenglykol nebo dίetdlenglykQlionn-tydéSer, vysokQvrouoí polární aprotická rozpouštědla, jako je dΐmetylOoriιaiid, N-mitydppdrolidinon nebo dietylengldkQldiiieylSter, nízkovrou^íí polární rozpouštědla, · jako je etanol, butanol nebo ^-propanol za tlaku, nebo nízkovtQuoí aprotická rozpouštědla za tlaku, jako je dioxan nebo tetrahydrof ^an/ ^při te^otě v rozmezí o^d asi ¹³⁵ °C ^do asi ²00 °C, ^přččemⁱ se zísJcaiií ^rrolo ^[2,3-g]ⁱsohhinolin^d vzorce A.

Tato reakce vede zejm^a ^při te^plot^ác^{h p}o^{d 150} °C ke smí^i cis- a trans-^sooier^ů, tj. na^př., kdyi R r znamená mmeylovou sku^pinu, ke sl^oučent^r^c^m vzorců I'a a Ia

‘2 trans-isomer cis-isomer

Delším zahříváním reakční smřěi nebo odděleným zahříváním smřěi isomerů lydrochlorilů vzorců l'a a Ia, např. v etylenglykolu po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem k varu, lze dosáhnout konečné rovnováhy cis- a trani-isorerů, kde je v převážné míře zastoupen tl^a^ri-is^m^l:, který se může snadno izolovat krystalizací nebo chromátografickým dělením.

Výhodná je reakce hydrocCloridu dihydrsi^r^dsl^s^net^yia^mi^nu vzorce IX, v němž R znamená mmeylsvsu slcupinu, s ^paraformaldehydem v oktanolu při teplotě 180 °C trvající 2 lodin^y, přččemž se izoluje produkt téměř výlučně ve formě tr^a^ns-io^meru vzorce I'a.

Při reakci popsané v reakčním schématu I mohou vznikat jak trans-isomery vzorce I'

H O

ď) v němž

R₂, R3 a raj shora uvedený význam, tak i ^.^^0^^ vzorce I”

v němž

R₂, R^ a R^ mají shora uvedený význam, v této sr0ěi převažuje. Čistý tr^a^ni-is^rer je sloučenin vzorce A, přieemž trari-isorčr možno oddlěit clrsmattsgrficky nebo krystalizací. Kromě toho je možné tuto směs iisročizovat, jak popsáno pro isomerazaci trans-a ci^iiismerů oKosloučeniny vzorce l'a a Ia.

Sloučeniny vzorce A tvoří adiční soi s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Tak tvoří tyto sloučeniny farmaceuticky pouuitelné adi^í scoi jak s farmaceeticky poouitelnýri organickými kyselinami tak i anorganickými kysí^č.l^r^ao.₍ např. s halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, jsdsvsdíksvou kyssei-

nou.	, lalšíri rinerTlníri kyselinami, jako s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou,

s kyselinou fosforečnou nebo s podobnými kyselinami, s alkyl- a rosnorrliulfsnsvými kyseínnari, jako s čtaniulSonsvst kyselinou, tstučnitfSonsvst kyselinou, benzensulfonovou kyselinou nebo podobnými kyselinami, dalšími organickými kyselinami, jako s octovou kyselinou, vί^r^nst kyselinou, maleinovou kyselinou, eί.rrn^(^^7st kyselinou, benzoovou kyselinou, ialicySovst kyselinou, askorbovou kyselinou apod.

Farmaaceuicky repρsuitčlné adiční spoř sloučenin vzorce A s kyselinami se mohou převádět na fai^^^c^€^t^u:^cky pouužtelné adiční ^1 s kyselinami za poožítí běžných výměnných reakcí, pomocí nichž se nahradí farraceeticky nepPsUitčlný aniont far·raccιlUieky použitennýr aniontem, nebo na straně druhé neeutalizací farraceιlticky neppuuitčlnýel adicích solí s kyselinami a následující reakcí takto získané volné báze s či^ni^de^o poskktuuícío farmaceuticky pouUitelnst adiční sůl s kyselinou. Adiční s^o:i s kyselinami mohou tvooit také hydráty.

Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami vykazují neuroleptické účinky. Tyto sloučeniny však nemají nápadnou hypotennivní účinnost a vykazují jen slabou kataleptčckot aktivitu. V důsledku toho jsou sloučeniny vzorce A použitelné jako antipsychotické prostředky, např. při léčení schhsofrenie.

А^^1^ sloučenin vzorce A, na základě které se m^ihou pouuívat jako antipsychotické prostředky, lze demaonsrovat známými způsoby na teplokrevných.

Podle jednoho způsobu se např. cvičené krysy umíssí do pokusných klecí, které jsou vybaveny reakční pákou, dnem z ocelového drátu k udílení elektr^kého šoku a reproduktorem pro akustickou stimulaci. Každý pokus sestává z varovného tónu v délce 15 sekund (podmíněný reflex), který pokračuje dalších 15 sekund a je přitom doprovázen eluttrCtýým šokem (nepodmíněný reflex; 1,0 mA, 350 V střddavé napptt). Krysy mohou pokus ukonnit v každém mstě staačením reakční páky. Reakce během prvních 15 sekund varovného tónu ukončí pokus dříve nei dojde k udělení šoku a je považována za obrannou reakci, zatímco reakce, ke které dojde během udílení šoku, je únikovou reakcí.

Pokusy se prováděcí každé 2 minuty během jednohodinového trvání pokusu (30 pokusů za dobu trvání testu).

Cvičené krysy vykaztu! spolehlivou základní linii v obranném chování (0 až 3 negaaivní obranné reakce za dobu trvání pokusu). Alespoň 3 až 4 krysám se ve vhodných časových intervalech předběžného ošetření appi^^í sloučeniny v každém dávkovaném mnoožsví v appikovaném rozsahu dávek. Během testu se za účelem kontroly podává krysám pouze samotná nosná látka. Každý týden se změní k^n^la za pokus a obráceně.

Každá doba pokusu je rozdělena na 3 po sobě nássedduící 20-minutové intervaly (10 pokusů) . Počet reakcí se u všech exemmlářů sečte při dané dávce v rámci každého časového intervalu.

Počet pokusů, při kterých krysy nevykaazuí žádnou obrannou reakci (blokování obranného účinku, VB) , nebo žádnou reakci s cílem úniku (blokování účinku, FB), se určuje pro ten časový interval, při kterém je při každé dávce dosažen mmaimmání efekt.

Toto číslo je procentickým vyjádřením všech pokusu, které jsou provedeny během časového úseku. Dávka vypočtená pro 50% blokádu obranného účinku (VB 50) se získá z regresní křivky udáávjící poměr hodnot dávky a účinku, která byla stanovena metodou nejmenších čtverců. Nelniiší dávka, která vyvolá 20% blokádu únikové reakce (FB 20) se odečte z diagramu, který udává poměr hodnoty účinku v procentech vůči logaritmu dávky.

An^^y^cti-c^é prostředky se liší od jžných druhů účinných látek, které nepříznivě o^l-ivň^ují chování krys při tomto testu, větším rozdílem meei dávkami, které blokují ochrannou reakci, a dávkami, které blok^í únikovou reakci. Klinická intenzita účinku anti-psychoticky účinných látek se známými terapeutickými apltkacemi a vlastnostmi závisí velmi podstatnou mírou na intenzitě jejich účinku při tomto testu. V důsledku toho se m^lhou sloučeniny vzorce A p^i^2^í^'va^ terapeuticky v dávkách, které odpoovdaaí jejcch účinku při shora popsaném testu.

Jessiiže se jako testované látky ^^^ι 3-etyl*-2, 4a, 5,6,7,8^3,9tokaahyart-^'Sa-trans-lH-piyrolo[^2,3-g] istc^hintlin-⁴-tn-^hy^artchl(trič^{u, kt}erý u m^mší v^ykazuje ^ho^dnotu lOgg např. 350 mg/kg po, pak lze pozorovat neuroleptickou jktivitž při νΒ^θ 0,7 mg/kg p.o. a 0,095 mg/kg s.c., u (-)-enantiomerů shora uvedené sloučeniny pak lze pozorovat neutolepticktt jktivitt při νΒ,-θ 0,48 mg/kg p.o.

Podobně, když ,se jako testované látky loužijl 2 ^G-trimetyl-, , 4a,5,6,7,8, Oa^-oktahy^dao-⁴4,88attaan-lH-plrrrto [2,3-ggi-tchizolin-4-tn- hydroechoridu, pak lze pozorovat zeutollptickot jktivitt při VBj-θ 0,48 mg/kg p.o.

Sloučeniny vzorce A a jejich farmaceeuicky použitelné adiční sooi s kyselinami mají antipsychotické účinky, které jsou kvaaitatvvně podobné účinkům halopeeidolu, trfnuorperazinu a mooindonu, které jsou známé svým terapeutickým použitím a svými vlastnostmi.

Tak vykaz^í sloučeniny vzorce A aktivitu srovnatelnou s účinností a bezpečnossí známých antipsychotických účinných látek.

Sloučeniny vzorce A a jejích farmaceeuicky použitrlné adiční soli s kyselinami se mohou pouuívat ve formě obvyklých farmaceeuických přípravků. Tyto přípravky obsáhlí např. vhodné dávkovačí jednotky pro orální aplikaci nebo obsahnuí účinnou látku v rozm^;^:í od 0,05 do 50 mg. Vhodné dávky pro orální appikaci u teplokrevných zvířat se pohybuuí v rozmezí od asi 0,001 mg/kg a 1 den a asi 10 mg/kg na 1 den. Pro každé určité teplokrevné zvíře může však speecfická dávka kolísat a má se určit podle individuálních požadavků a odborného posudku osobou prováádjící aplitaci sloučeniny vzorce A nebo farmaceuticky po^itelné adiční sooi nebo osobou doohížijící. Dále kolísá četnost v jaké se každá taková dávkovači forma appi^je v závislostmi na mnnožsví příoonmého aktivního medikamentu a na požadavcích farmakologické situace.

mísí s běžnými ínertini^m. farmaceeUickými pomocnými látkami na dávkovači vhodné pro orální nebo parennerální apřikaci. Takovéto dávkovači formy suspenze, roztoky apod. Dále se mohou sloučeniny vzorce A zpracovávat tvrdých nebo měkkých kapplí a tímto způsobem se appikují. Druh inertních

Za účelem posžítí se sloučeniny vzorce A a jejcch farmaceuticky pouužtelné adiční sooi s kyselinami formy, které jsou zahrnuui tablety, ve formě vhodných pomocných látek, které se používvjí pro formulace sloučenin vzorce A a jejcch farmace eticky použitrlných adičncch sooí s kyselinami pro orální a parennerální dávkovači formy je pro odborníka běžně známý. Tyto pomocné maaterály jsou představovány bud anorganickými nebo organickými látkami, jako je nappíklad voda, želatina, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kysenny, mastek, rostlinné oleje, pryskyřice, polyslkylrnglytsly atd.

Dále se mohou do takovýchto směsí přidávat popřípadě konzervační látky, stabůlizátory, smOáeela, emožggáory, soU k ovlivňování osmc>oického tlaku, pufry apod.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce A a jejich farmaceeticky použitrlné adiční soOi s kyselinami maje alymort·ický atom uhlíku, vyskktuuc se obvykle ve formě racemátu. Rooštěpení těchto racemátu os opticky aktivní isomery se může provádět známými pracovními postupy. Mnohé racemáty se mohou získat ve formě eutektika a potom se dělí. Výhodné je vsak chemické štěpení. Ptí.o^o se z rsceoiiké soOií disltereoorrů sůl působením opticky aktivního štěpícího kyse^ny, jako kysenny ( + )-vinné.

tvoří diastereomerní působením opticky aktivní činidla, například νζηό^ύ diastereomery se mohou ddělt odpp>sidajíií opticky isomerní bázi. Tento isomerů sloučenin vzorce A tak i jejich racemátů.

trakční krystalizaci vynález zahrnuje jak mohou se převádět na a

přípravu opticky aktivních

Dále je na základě možných rozdílných prostorových uspořádání atomů zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu se mD^ou získávat ve více než v jedné možné geomoerické i-nmerní formě. Sloučeniny vzorce A, jak jsou zde popsány a jak jsou formulovány v předmětu vynálezu, га[ттф všechny takovéto is^om^rní formy. Tak se zde uvedenými příklady rozumí jak soosí geomoerických isomenů nebo jednoolivé geodetické isomery a v tomto směru není vynález nikterak omezen.

Návlerdjíií příkaady blíže objasn^í postup podle vynálezu. Všechny teploty jsou - pokud není uvedeno jinak - udávány ve stupních C^esia.

Příklad 1

Výroba etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfeny1)etylkarbamové kyseliny

Do tříhrdlé baňky o obsahu 5 litrů s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou se předloží 32,63 g (3,5-dimetoxyfeny1)etylaminhydrochloridu, 600 ml vody, 600 ml metylenchloridu a 1 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá a chladí se v lázni s ledem, přičemž se během 30 minut přikape 16,28 g etylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml metylenchloridu. Bohem přidávání se přidá celkem 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného v 8 dílčích dávkách, aby se hodnota pH udržovala mezi 8 a 9. Po dokončení přídavku se směs míchá 1 hodinu na ledové lázni. Poté se směs přenese do dělicí nálevky a organická vrstva se oddělí. Vodný roztok se extrahuje 200 ml metylenchloridu a organické roztoky se spojí a promyjí se 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltrují se. Filtrát se zahustí na rotační odparce na 37,1 g surového etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfenyl)etylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

Příklad la

Výroba N-metyl-(3,5-dimetoxyfeny1)etylaminhydrochloridu

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 3 litrů, která je opatřena mechanickým míchadlem, kapací nálevkou a chladičem se předloží 180 ml 70% roztoku natriumdihydro-bis(2-metoxyetoxy)aluminátu a 700 ml absolutního tetrahydrofuranu. Roztok se chladí v lázni s ledem a během 15 minut se přidá roztok 37,1 g surového etylesteru N-2-(3,5-dimetoxyfenyl) etylkarbamové kyseliny ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přidání se směs zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí v lázni s ledem, nadbytečný hydrid se rozloží přikapáním 100 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a poté kdy byla přidána veškerá báze oddělí se organická vrstva a vodná vrstva se extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické roztoky se zahustí na rotační odparce na olej a tento olej se rozpustí ve 300 ml éteru. Éterický roztok se promyje 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zfiltruje se. К filtrátu se přidá 70 ml éterického chlorovodíku za účelem vysrážení aminhydrochloridu. Pevná látka se zachytí na Buchnerově nálevce a nechá se vykrystalovat ze směsi 180 ml absolutního etanolu a 270 ml éteru. Získá se 28,9 g N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylaminhydrochloridu ve formě bílé, krystalické pevné látky o teplotě tání 160 až 164 °C.

Příklad 2

Výroba N-metyl-1,5-dimetoxycyklohexan-l,4-dien-3-etylaminu

185,2 g N-metyl-(3,5-dimetoxyfenyl)etylaminhydrochloridu se rozpustí v 1 600 ml vody a tento roztok se zalkalizuje 160 ml hydroxidu amonného. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 1 000 ml metylenchloridu, spojené extrakty se promyjí 1 000 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla na rotační odparce při teplotě 35 až 40 °C se získá 156,0 g volné báze.

V tříhrdlé baňce o obsahu 12 litrů, která je opatřena mechanickým míchadlem a dvěma chladiči s pevným kysličníkem uhličitým, trubicí pro přívod plynu a další trubicí (vysoušeči) naplněné natronovým vápnem, se zkondenzuje 4,0 litru bezvodého amoniaku. К tomuto amoniaku se přidá roztok 156,0 g volné báze ve 400 ml terč.butanolu a 400 ml bezvodého éteru a to během 15 minut.

К míchanému roztoku se během 50 minut přidá celkem 33,6 g lithiového drátu rozřezané-’ ho na kousky v délce 6,35 cm. Rychlost přidávání se reguluje tak, aby se během minuty přidalo 12,7 cm drátu. Poté když bylo přidáno veškeré lithium, míchá se sytě modrá směs .

po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem.

Potom se ke zředění smmsi přidá 2,8 litru bezvodého étert, vysoušeči trubice se odstraní, aby mohl unikat vodík a během 30 minut se přidá pomalu celkem 280 g práškovitého chloridu amonného ai do zmizení modré barvy. CChadič s pevným kysličníeem uhhičitým se odstraní a směs se míchá, přičemž se přes noc amoiak odpaří. Ke zbytku se přidá 2,8 litru ledové vody. Směs se přenese do děSicí nálevky, přčeemi se k éteru a vrstvy se rozdďSí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vidy 1,5 litru meylenchhoridt extrakty se spojí, promyjí se jedním ltreem roztoku chloridu síranem sodným. Odpařením rozpouštěla na rota^ oharce pri ⁴0 vypláchnutí použije 800 ml sodného a vysuší se bezvodým °C a ^pot^{é p}ři ⁴⁰ °C/13,3 Pa po dobu 1,5 hodiny se získá 150,7 g surového produktu ve formě žlutého oleje. se ^eHluje přes ^30,5 cm vysokou ^^c^o^loeovu tolonu (Uzeň ¹⁵⁰ °C, ^př^ičemⁱ se následující frakce:

Surový olej zad^ynu!

Frakce

Teplota varu °C/Pa

Hmmtnost

Čistota^

1	40	ai 80 °C/5,6 Pa	7,9	g	4
2	80	a^{i 85} °C^/5,6 a^{i 20 p}a	6,2	g	50
3	85	a^{i 86} °C/²⁰ Pa	21,2	g	92
4	86	^ai 87 °C/20 P^a	99,4	g	100

% %

podle plynové chromaaooraaie

Komínované frakce 3 a 4 poslíjují 120,6 g N-Inmčyj-1,5-ílmeeoxycykíohhčařl ,4-íIčo-3-čtyřanιlot ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 3

Výroba 6- ⁽N-me^eylamino⁾ et^y 1] -2-me^ey M-ejj-⁶,^7-d^ihy^dro^- (5H)-4(¹H, 5H) -in^dolonu

Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 lirru, která je opatřena mmehanickým míchadlem a chladičem, se předloží roztok 60,0 g destiovaaného N-meeyj-1,5-dimetoxycykíohhčařl,4-dien-3-etylaminu v 700 ml 70% vodné octové kyseeiny. Reakční směs se vaří 15 minut pod zpětným chladičem a v 5 částech se během 10 minut přidá 59,5 g zinkového prachu a směs se vaří dalších. 15 minut pod zpětným chladičem. K roztoku vroucímu pod zpětným chladičem se přidá během 1 hodiny roztok 42,1 g 2--lsooitrooo-3-čθnřonoot ve 175 ml 70% vodné kyseliny octové. Po přidání se směs vaří 2 1/2 hodiny pod zpětným chladičem a potóm se ochladí na teplotu místnoosi. Vyloučený octan zinečnatý se odfiltruje a fitrační koláč se promyje 500 ml meetyenechoridu. Filtrát se zahnusí na rotační odparce a zbytek se zahřívá 30 minut na 100 °C/^{133,3 p}a za účelem odstraněí ^posledn^íc^h s^op octov^é ^sslány. Zbyte^k se rozpustí' v 500 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát vidy 150 ml meetyennchoridu. Meeylenchloridové extrakty se daá-í stranou a vodná vrstva se zalkalizuje 165 ml hydroxidu amonného (pH 8 ai 9, a přidá se 500 ml roztoku chloridu sodného. Směs se třikrát extrahuje vidy 200 ml meeylenchloridu a spojené extrakty se promyjí 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 56,0 g surového tčtrahydroindolont, rozpuštěného v 90 mL smměi toluenu a etyl^acetát^u (2:1).

Roztok se míchá mmameickým míchadlem a naočkuje se, nacei se nechá přes noc za míchání krystalovat. První podíl izolovaný fi-lra^cí je představován 20,8 g produktu. Matečný louh se zahnusí a znovu se míchaný roztok krystaluje, přččemi se získá další produkt v mnooisví 10,0 g. Matečný louh se rozpussi v 75 ml mmeanolu a přidá se roztok 15,0 g šřavelové kyseliny v 50 ml metanolu. Směs se zahřívá 10 minut na parní lázni a potom se ochladí.

Pevný oxalát se odfiltruje a promyje se 10 ml metanolu a rozpustí se v 50 ml vody. Roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se dvakr«át 50 ml meeylennhloridu. Získané extrakty se promylí 1 x 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a potom se zahuusí na rotační odparce, přičemž se získá 4,5 g dalšího produktu (surový produut). Kryssalizací ze srními, toluenu a etylaheyáyu (2:1) se získá 2,6 g dalšího krystalhckého produktu. Obě tato množssví a krystaly pochhzzjíhí z oxalátu se spojí a vysuší se tohem ^{2 h}odin při ²⁵ °C/!33,3 ^pa. ^Zís^ká se ^{33,4 g} 6-í²-⁽N-mety^lamino) e^l]-2-£^1ι3--^ l-6,7-dihydro(5H)-4(1H,5H)iodoloos ve formě slabě žluté pevné látky. Teplota t^áoí ¹¹⁴ až ¹²⁰ °C. Produkt je ^podle htoomaao^aHe na tentá vrstv^ě homogenní Útlou.

Příklad ⁴

Výroba 3-e eyl-^2,6 56,7,8,8a, O-oltta^dro^a^, Uatrans-U-^rroL·' 2,3-g ] isohh ino li n - 4 - o o-hydroch lori d u

Do baňky s kulatým doem o obsahu 500 ml se předloží 17,0 g O-^-^-meetlaminOeeylJ-2-mety1-3-ety 1-6,7-<^1у0г-о-(5Н)-4(1H,5H)iodžloou a 170 ml meeanolu. K roztioku se přidá 20 ml 4N chlorovodíku v (^^ιΐ^ίτ^ (vyrobeného zaváděním plynného chlorovodíku do dietiléteru na ledové lázni a ti-trací) . Ro-pp-ušědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se v^ysuší ^při ⁵⁰ °C^/138,3 Pa bě^m dvou hod^ ^^emž se z^ís^{ká 19,7 g} surová- ^hydroch^r.du.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 3 litrů -patřené mechanickým mísidlem, tep-oměrem a deesilřiním nástavcem se předloží 19,7 g hydrocdoridu, 21,8 g přrř--ormřldthydu a 1 000 ml -ktim^lu. Reakční směs se zahřívá k viru pod zpětným chladičem a uvolňovaná v-da se deetiliině odstraňuje až d- stavu, kdy teplota -kyin-lového roztoku v baňce dosáhne 175 až ¹⁸0 °C, načež se ^dertillⁱoí о^^^ odstraní a nahradí se zp^ětným cdidčem.

Reakční tm^ěs se zihř^ív^{á 1 h}o^diou na ^ye^pl-^yu ¹⁷⁵ iž ¹⁸0 °C a b^ěhem ⁵ minut se ve 3 částech přidá 6,54 g plrlformlldthydu. V-da se jako předtím ždddtSilujt až k dosažní te^plot^{y 175} až ¹⁸⁰ °C a sm^ěs se zahřmi je^št^{ě 1 h}-diou oa ¹⁷⁵ a^{ž 18}0 °C. Tmavohn^ědý roztok se ochladí a vylijj se do 1 000 ml vody. Vrstvy se oddděí a organická vrstva se extrahuje dvakrát vždy 400 ml 5% roztoku chlorovodíkové kyse^ny, Spojené vodné extrakty se promyyí dvakrát vždy 150 ml chloro-ormu a chloro-orm-vé roztoky se dají stranou.

V-doá vrstva se smísí s přídavkem 120 ml hydroxidu am^r^i^ého a 400 ml chl-ro-ormu. Vrstvy se oddděí a v-dný roztok se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Spojené chl-ro-orm-vé extrakty se promylí 200 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením roz^ušt^la se z^ís^{ká 12},0 sur-v^ž ^rro¹- ^[2,³-g]isžh^linolinu ve formě smčěi ίιηο^-, 4a,8a-cis (asi 8:1) ve formě tmavožlutohnědé pevné látky. Surová pevná látka se rozpustí ve 100 ml sm^i meyltI^ch^loIridu a metanolu (9:1) a potom se přidá 300 ml dietiO-éters. Jemná, pevoá sraženina, převážně 4a,8a-trans-isomer, se izoluje iitrncí a filtrát se zahussí a krystaluje, aby se získal další pojdi žlužohnědé pevné látky (druhý a třetí poždí).

Spojený materšl se v^ysuší ^při ²⁵ °C/^133,3 Pa během ^{1 h}odioy, ^přččemž se zísU

8,20 g světlešedé pevné látky, í j. 3-tt^y1-2,6“direeyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okУlh^ydr--4l,8l-Упо^^-р^уг^о0^2,3-gj .socl^ioolin^-onu o tepl-^tě tání 203 až ²²⁶ °C. Cásttčn^ě vyči^štěoá šedá pevná látka se suspenduje v 80 ml mee-anotu a přidá se 12 ml 4N roztoku chlorovodíku v dietylktrrs.

Roopooušědlo se odstraní a zbytek krystaluje z 25 ml horkého, atso-utního гУщо^.

První po-dl se izoluje iitrncí a matečný louh se zahuusí a krystaluje, aby se získal druhý a třetí poddl krystalů. Spojená pevná látka se rozpust ve 120 ml a přidají se 2,4 g aktivního sHí. Směs se zahřeje 10 miout oa parní lázni a aktivní shH se -dfitrsuje přes křemenou. Filtrát se zahuss.í a zbytek se překrystaluje z 15 ml etanol, př^emž se získá další poddl bílých krystalů.

Spojen^{é p}evné l^lt^^ky te ^susí ve va^kuu ^při ⁸⁰ °С^^{6,7 p}a tohem l^{8 y}odio^, te získá 5,4 g 3-eeyl-2,6-lieeeyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9---ktahydr--4a,8a-traos-lH-řyrr-l-[2,³-^g]is-chio-lin-4-onЪ^lrrlchl-ri^ru ve formě pevné o tepote toní ¹⁹⁶ až 198 °C oxw-semihy^át, tepita toní ¹³¹ a^{ž 133} °C.

Příklady 4a až c

Podle postupů poptaných v příkladech 3 a 4 te vyrobí z vhodného is-oit-0l0^ketl)ou s uvedeným, obm^nai^i. sloučeniny uvedené v tabulce 1. Každá sloučenina vykazuje speekrální znaky, které jsou v souhlase s popsanou strukturou. Tepoty tání platí pro v-ln-u bázi nebo Уу^Тос?CУolir, jak je uvedeno. Is-oitlosokttl)0l se připravují jak je popsáno v literatuře [^na^klad Feeris a další, J. Org. Chem. , 24, ketonu. Izolované sloučeniny js-u áa^a-trans-isomery.

726 (1959)], nitr-sací vhodného

a bu 'lka

Kno^-va reakce

Mannichova reakce

Příklad ^R2

4a

3, б-rieetyl-2 - (2-pri]pU -4,4a,5,6,7,⁸,⁸a,9--ktaУlrr--lh-p^ii^(^1iÍ'2,3-g] iticyinolin-4-in

CHteRR

4b

2,6-(lieeeyl-3-ftoyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-“ -iktayydro-lH-pyyr-l-[2,3-д]^-<ihhnolin-4-in

CH₃

^R3

CH₃

Analýza vy^č.	Ni lez.	Teplita tání	Krystaluje z	idlišnoisi způsobu výr.
	(.hcl)		(.Hd)	mta-	-
C	64,74	64,53	> 280 °C	nolu
H	8,49	8,38	(rl^k^kL)
N	9,44	9,36
Cl	' 11,94	12,16
C	77,23	77,23	> 240 °C	směěi	Mannichiva
H	7,53	7,50	(rizkk.)	etan-lu	reakce
N	9,52	9,54		a etyl-	v rie^len
				ac etátu	glykolmono·

etyletéteru

155 °C 1 h

4c

2,3,6^1г^У[-4,4a,5- CR 6,7,8,δa,9--ktjУlrrl-	^C,i3 c	(.HCl) 62,56	62,19 275 až 280 °C ze tměsi	Knorrova
foH^yyrilifpfogj iti-	H	7,88	7,97	(r—^k^ki) etanolu	reakce
chinolin-4-in	N	10,42	10,20	a éteru	v butanolu
	cl	'13,19	13,41		při
					170 °C/

/0,35 MPa

Příklad 5

Štěpení racemického 3^^ 6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-44,88-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isochioorin-4-onu

Racernická volná báze (vyrobená stejně j-ko v přík-аГи 4) v mnooství 1,20 g se rozpustí v meeanolu a přidá se roztok 0,74 g r-( + )-vónné kyseHny v meí^no-u. Roztok se z-huutí a dvakrát se překrystaluje z Krystalický d-( + )-tartrát se za účelem uvolnění volné báze smísí s hydroxidem a oa volnou bázi se potom působí bezvodým éterickým chlorovodíkem, přičemž se získá hydrooClolir. Po dvojnásobném překr^t-lování z tУ-nolu a po v^ušení při 80 °C/^0,6⁷ Pa se z^ís^{ká 0,15 g} Η^ο-οΙη^™ ve formě bílé k^stalickě ^pevné Teplota tání 2⁴⁰ a^{s 245} °C.

Oppic^ká otečivoss: |p]^⁵ = -^120,78 °C ⁽c = ^0,81 %, voda)

Analýza pr_o: C^H^^O.HCl.O, 25 H₂° vypočteno: C 62,70 % H 8,24 % N 9,75 % nalezeno: C 62,44 % H 8,33 % N 9,67 %.

K matečným, louhům krlsУ-lizact d-( + ) tartrátu se přidá hydroxid amonný za účelem uvoln^ění vo^l^n^{é b}áze^, na Herou se piůsolbí roztokem ^l-(^-) vinn^é ^βΐ^ (^^{46 g)} v metanolu. Roztok se zahuusí a zbytek se dvakrát překrystaluje z metanolu a poté se převede shora popsaným způsobem na volnou bázi a hydrochlorir. Získá se 0,10 g (+)-to-oУioitru ve ^formě Mlé, ^^taHckté ^pevoé ^látky o te^otě tání ²⁴⁰ a^{s 244} °^C.

^Oopic^ká otáčivost: [ck] θ θ ^- +^121,38 °^C (c ^{- 0,44} %, vo^da⁾

Analýza pro: СцН^^О . H21.0,25 H₂O

vypočteno: C 62,70 %	H 8,24 %	N 9,75 %,
nalezeno: C 63,02 %	H 8,20 %	N 9,88 %.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je	popsán v příkladu 4 se získají rovoěs dále uvedené slouie-

oioy:

2’, ⁶'l^i.m^ty1-^-iso^pl^(^f^^p1-4⁴^,⁵/67 8 8é^_/9-^(^)<k<^^^^hdrr-^-4J^,8^a:yr^-o^s-l^-^-^^p1r(^lo|^[2, ^g^sochioolin-4-oo, tepote těoí: ²⁴⁴ a^{s 247} °C (z etylacetátu) ;

3^,6^dimt^y1l^;^- (2-pi:c^peoⁱ1-<^,4^,5^,6^,^_ř88^_/^okta^á^-^^, Sa-trans-JH-jDyrrolo^12,3-g^] í^sochioolio-4-oo, tepote teoí: 22¹ a^s 22³ °^C,

3-c^yklopro^pp1-2,6-diieey1-4,4a,5,6,⁷,8,8a,^okt-hydro^-,8a-traos-lH-pyrrolo[2,3-g] isoch ioolio-4-oo, tepote tání: 258 a^{s 259} °^C Rozklad;

2-beozy1-3,6^^imet^1-4,4^_l, 5,6,7,8,8a , 9-okУah1rro-4-, 8a-transslH-ppirolo [2,3-g] isochioolio-4-on,

6-mety L·*⁴,4a,5,6,⁷,Ma,9-oktahydro-⁴a,8a-trans-lH^_pyrrolo⁽2,3-g]isochinolin-⁴-on, te^plota ^tání: ²³⁴ a^{ž 235} °C t:e^plota tání: ²08 až ²¹⁰ °C

1₂0 mol

2-meeyyi3~ety 1-6- (cyklopropylmetty) - 4,4a,5,6,7.,8,8a, 9-oktahyylrr-l H-ppyrolo [2,3-g] isochinolin-4-on-hydrochlorid . 0,2

Analýza:

vypočteno: C 66,22 % nalezeno C 66,24 %

8,15 %

8,35 %

8,58 %

8,36 %

Cl 10,85 %,

Cl 10,51 %.

Teplota tání: ²¹⁵ až

219 °C (ze směsi etanolu a etylacetátu):

rac. 2-ImtyУ-3--tyУ-6-(2-ttoxyytyУ)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktalydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[²,3-g]ⁱsoc^linoli.n-⁴-on-^lydroch^lor^id

Analýza:

vypočteno: C 63,24 % H 8,57 % N 8,21 % Cl 10,40 %, nalezeno: C 63,13 % ' H 8,71 % N 8,17 % CL “ 10,64 %.

Teplota tání: ²¹³ a^{ž 215} °C (ze sm^msi etanolu a ^ety]^ac^etátu):

rac . 3,6-(Г1^у1-2-me ey 1-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-4a , 8a“trans-lH-p^yyrolo [2,3-g]isoclinolin-4-on

Analýza:

vypočteno: C nalezeno: C

73,81 %

73,91 %

H 9,99

H 9),39 % N 107 69 %

N 10,49 %

Teplota ^tání

228 ^až 230 °C (z etanolu):

rac. 3-etyl-2-metyl-6-yrlyyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-lktahydro-4a,8a--rans-lH-^pyyrolo[2,3-g]isoclinolin-4-on

Analýza) vypočteno: C 74,41 %

9,5 59 1

N 10_r11 ‘ nalezeno: C 74,29 %

Hl

9,,09 9

N 1^0)2 19 %.

Teplota t^ání: 226 a^ž 228 °C (z etanolu):

rac. 3-eey l^-me^yie- (2-mettУpyooyУ) - 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahy^dro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo^^-g] ⁱslc^hinolin-⁴-ln.

Analýza:

vypočteno: C 74,96 %

9 9,719 % nalezeno: C 75,24 %

H 9j_z99 9 !9 9, 5 00

Teplota tání: 213 až 215 °C etanoM

I rac. 6- (cyklobutylmetyl)-3-etyl-2-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-44,88-trans-lH-pyrrolo[2,--g]isochinolin-4-on.

Analýza:

vypočteno: C 75,96 % H 9,-9 % N 9,-2 %, nalezeno: C 75,7.0 % H 9,-4 % N 9,2-%.

Teplota tání: ²²² až ²²⁴ °C (z etanolu):

rac. -,6-dimetyy-2-(1D-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okyahyrro-4a,8a-trans-lH-ppyrolo[2,--g/isochinolin-4-on.

' Analýza:

vypočteno: C· 69,20 % 6 7,74 % N 10,66 %, nalezeno: C 68,97 % 16 7,76 % H 10,76 %.

Teplota tání: 2⁷3 a^{ž 275} °C:

rac. 2,6-dimetyl---propil-,,4a,5,6,7,8,8a,9-okyahydro-4a,8a-tr-ns-lH-plrro-o[2,--g/iiochinolin-^-on.

Analýza:

vypočteno: C 73,81 % 16 9, 2 96 % N 10_r66 %, nalezeno: C 73,56 % 6 9,06 % 6 10,11 %.

Teplota tání: ⁶250 až 251 °C^: rac. 2,6-rimetyУ-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okУ-hyrr-t4a,8a-yrans-lH-pyrrolo [2,--g]is-chino-in-4-on.

Analýza:

vypočteno:	C 71,5- %	H 8,-1 %	N 12 8- %
nalezeno:	C 71,44 %	H 8,44 %	N 12,98 %
Teplota tání: 251 až	26- °C.

Příklad 7

Příprava kapplí

Složení em/kapsle

0,5

5,0

10,0

3-ety1-2,6-^^15^1-4,4^,56 7 88^,9-oktahydro-44,88a-rans i^lH- ppi rolo^[2,^--/ ]ilOc^hin-^lnn-4-on-^hyrr-chlorid laktóza škrob mastek hořečnatá sůl lyearová kyseliny celkem

0,5	5,0	10,0
18-,5	179,0	218,0
-0,0	-0,0	50,0
5,0	5,0	10,0
1,0	1,0	2,0
2 20 mg	220 mg	290 mg

Postup:

Účinná složka, laktóza a škrob se smísí ve vhodném mísiči. Potom se směs rozemele ve vhodném mlýnu. Konečně se přidá mastek a hořečnatá sůl stearové kyseliny a získaná směs se strojově plní do kapslí.

Příklad 8

Příprava tablet (přímým lisováním)

Složení	0,5	mg/tableta 5,0	10,0
3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo-
[2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid	0,5	5,0	10,0
laktóza	85,5	81,0	103,0
mikrokrystalická celulóza
(Avicel)	30,0	30,0	45,0
modifikovaný škrob	7,5	7,5	10,0
hořečnatá sůl stearové kyseliny	1,5;	1/5	2,0
celkem	125 mg	125 mg	170 mg

Postup:

Účinná složka, laktóza, mikrokrystalická celulóza (Avicel) a modifikovaný škrob se během 10 až 15 minut smísí ve vhodném mísiči. Potom se přimísí hořečnatá sůl stearové kyseliny a směs se dále míchá 4 minuty. Potom se ze směsi na vhodném lisu lisují tablety.

Příklad 9

Příprava tablet (granulací za mokra)

Složení	mg/tableta 0,5	5,0	10,0
3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo-
[2,3-g]isochinolin-4-on-hydrochlorid	0,5	5,0	10,0
laktóza	103,5	99,0	148,0
modifikovaný škrob	10,0	10,0	20,0
předem želatinový škrob	10,0	10,0	20,0
hořečnatá sůl stearové kyseliny	1,0	1,0	2,0
celkem	125 mg	125 mg	200 mg

Postup:

Účinná složka, laktóza, modifikovaný škrob a předem želatinový škrob se smísí ve vhodném mísiči a směs se granuluje za použití vody. Potom se granulát vysuší a rozemele se. Konečně se přimísí hořečnatá sůl stearové kyseliny a směs se na vhodném lisu slisuje do tablet.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby oktahydro-lH-pyrrolo[2,3-gjisochinolinů obecného vzorce A v němž ^R2 ^{a R}3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce IX, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, v němž ^R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a ^R ₄ znamená metylovou skupinu, jejích optických a geometrických isomerů a jejích farmaceutický použitelných adičních solí s kyselinami.

2 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, optických a geometrických isomerů těchto sloučenin a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX (IX) v němž ^r2, ^R3 a ^r ₄ mají shora uvedený význam, působí formaldehydem, získaná směs cis-a trans-isomerů se popřípadě isomerizuje na konečný poměr, ve kterém je v převážné míře zastoupen trans-isomer, nebo/a trans-isomer se popřípadě oddělí ze získané směsi, nebo/a získaná racemická směs se popřípadě rozštěpí na optické antipody nebo/a získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, v němž ^R2 a znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a ^R ₄ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2.

4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky vzorce IX, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A některém z bodů 1 až 4, ve formě trans-isomeru.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, v němž ^R2 a ^R^ mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 3 a ^R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 2 až 14 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až pouuije orippovídaící sloučeniny obecného v němž R₂, R₃ a R^ maj význam uvedený v

6. Způsob . podle bodu 2, vyznaačujcí se tím, že se jako výchozí látky pobije odpoovdající sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku 3-etyl-2,6-dimety1-4 -sktahydrs-4a, 8^--:raaE^--l^^^-^\^1I^ol.s[2,3-ggiischiaslan-4-oau.

7.

Způsob podle bodu 1, vyznaaující se tím, že se jako výchozí látky pobije odpooíd^aíLcí sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku

7^,8,8^a,9-sktah^ydrs-⁴a,8a-traas-lΗ-^pyrrsls ^[2,3-g]:! socháno lin-4-onu