HU181883B - Process for producing octahydro-1h-pyrrolo-square bracket-2,3-g-square bracket closed-isoquinoline derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (A) általános képletű oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolinok, továbbá optikai és geometriai izomeijeik és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - ahol a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,

1- 7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,

2- 5 szénatomos alkenil-, 1—5 szénatomos alka- _1Q noil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

3- 6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, 1—4 szénatomos 15 alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l— 4 szénatomos)-alkil-, 1-5 20 szénatomos alkanoil-(l—4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3-10 szénatomos alkil-(2-4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, N-(l—4 szénatomos)-alkil-pirrolidinil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, 25 valamely R₆R₇N-(1^4 szénatomos)-alkil-csoport, (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metil-, aril-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-oxi-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-karbonil-oxi-( 1 -4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(l—4 szénato- 30 mos)-alkil-, aril-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karboxamido(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(2-5 szénatomos)-alkenil-, aril-N-imidazolinil-( 1 -4 szénatomos)-alkil- vagy aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport - ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és R₆ és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek és

X jelentése oxigén- vagy kénatom.

A leírásban és az igénypontsorozatban az „alkil” megjelölésen egyenes vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportokat értünk. Ezek közül a csoportok közül példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, neopentil-, pentü- és heptilcsoportot említjük meg. Az „alkoxi” megjelölésen olyan alkoxicsoportokat értünk, ahol az alkil-lánc a fenti meghatározásnak felel meg; ilyen csoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi- és pentoxicsoport. Az „alkenil” megjelölésen egyenes vagy elágazóláncú telítetlen szénhidrogén-csoportokat, így vinil- vagy allü-csoportot értünk. Az „alkinil” megjelölés egyenes- vagy elágazóláncú, telítetlen hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra, például etinil-, propargil·, metil-butinil- és hasonló csoportokra vonatkozik. A „halogén” megjelölésen klór-,

-1181883 fluor-, bróm- és jódatomot értünk. Az „aril” megjelölésen adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot értünk. Az „aril-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport” előnyösen benzilcsoport vagy hasonló csoport lehet. Az „aril-oxicsoport” megjelölésen olyan csoportokat értünk, amelyek a fenti meghatározásnak megfelelő arilcsoportokat tartalmazzák; ilyen csoport például a fenoxicsoport. Az „alkanoilcsoport” kifejezésen ali- j fás karbonsavakból leszármaztatható csoportokat értünk, például formil-, acetil-, propionil- vagy hasonló csoportot. A „gyűrűs alkil” megjelölésen 3 -6 szénatomos cikloalkil-csoportokat (azaz ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot), bi- i cikloalkil-csoportokat (például bornil-csoportot), illetve tricikloalkil-csoportokat (például adamantil-csoportot) értünk. Az 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport egy vagy két nitrogénatomot, illetve egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó, telített heterociklusos vegyületekből levezethető csoport lehet, ahol a második nitrogénatomhoz adott esetben alkil- vagy hidroxialkil-szubsztituens kapcsolódhat. E csoportok közül példaként a morfolino-, Ν-metil-piperazino-, piperazino- és pirrolidino-csoportot említjük meg.

Az (A) általános képletü vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben Rí hidrogénatomot, R₂ és R₃ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R4 1—4 szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, fenil-hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-, halogén-feml-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, ariloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, arilkarbonil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, X pedig oxigénatomot jelent.

Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői a következő származékok:

3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, (—)-3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, (-)-3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid.0,25 hidrát,

2-metil-3-etil-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.3.6- trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.3.6- trimetfl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid,

2-metil-3-etil-6-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz -1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izoki®Qlin-4-on-hidroklorid,

2-metí-3-«til-6-(2-fenil-etil)4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokínolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-(2-etoxi-etil)-4,4a,5,6,7,8,

8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-(2-etoxi-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,95 -oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid, 2-metil-3-etil-6-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butilJ4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-[3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 2-metil-3-etil-6-(3-fenoxi-propil)-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- 1H5 -pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 2-metil-3-etil-6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8-transz-lH-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on,

2- metil-3-etil-6-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)- .0 -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, és

2.6- dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid-dihidrát.

Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületek további példáiként a következő származékokat említjük:

θ 2-metil-3-etil4,4 a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]-izokinolin-4-on,

3- etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-l,2,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-

-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

1- benzoil-2,6-dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-(2-propinil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-

-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g] izokinolin-4-on, (+)-3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on, (+)-3-etil-2,6-dimetil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid · 0,25 hidrát,

3.6- dimetil-2-(2-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-

-4-on-hidroklorid,

3.6- dimetil-2-(2-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-butil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-

- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2- metil-3-etil-6-[2-hidroxi-2-(4-klór-fenil)-etil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on, 2-metil-3-etil-6-(2-hidroxi-etil)-4,4a,5,6,7,8,

8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 2-metü-4-etil-6-(2-propenil)-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-(2-propenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-2181883

-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid · 0,5 hidrát,

2-metil-etil-6-(ciklopropilmetil)-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g] izokinolin-4-on,

2- metil-3-etil-6-(ciklopropilmetil)-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid · 0,2 hidrát,

2.6- dime til-3-etil-1 -(2,2-dimetil-1 -oxo-propil)-4,4a,5,6,7,8,8 a,9-oktahidro-1 H-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-ciklopropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3- etil-2-metil-6-(2-dimetilamino-etil)-4,4a₎5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

1- benzil-2,6-dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-oxo-6-ecetsav-etilészter,

2- benzil-3,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-gjizokinolin-4-on,

3.6- dimetil-2-(2-propenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-(2-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3- etil-2-metil-6-[2-hidroxi-3-(4-klór-fenoxi)-propü]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3.6- dietil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2-metil-3-etil-6-butil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2- metil-3-etil-6-pentil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3.6- dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

6-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

6-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3- etil-2-metil-6-[2-hidroxi-3-(4-terc-butil-fenoxi)-propil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etfl-2-metil-6-(2-hidroxi-2-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-etil)-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]-izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-(2-hidroxi-2-adamantil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-[2-(4-morfolino)-etil]-4,4a₎5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-[2-oxo-2-(4-fluor-fenil)-etil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-(2-metil-propil)-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]-izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-ciklobutilmetil-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3-etil-2-metil-6-hexil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-heptil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-[2-( 1 -pirrolidinil)-etil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etü-2-metil-6-(4-metoxi-2-fenil-etil)-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro- 1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin,

2.6- dimetfl-3-etil-l-(l-oxo-butil)-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-(4-klór-2-fenil-etil)-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.3- dimetil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2.3- dimetil-6-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-(2,2,2-trifluor-etil)-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on,

2.6- dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-4a,8a-cisz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2- acetil-3,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

3- etil-2-metil-6-[2-(2-tienil)-etil]-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 3-etil-2-metil-6-[2-(2-furil)-etil]-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-4a,8a’transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, és 3-etil-2-metil-6-[2-(l ,3-dihidro-2-(2H)-benzimidazolonil)-etil]-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői a következők:

2-metil-3-etil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- 1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

-3181883

Ί

2.6- dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktáhidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izdkinolin-4-tion,

2-metil-3-etil-6-[4(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-

-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion, és 2-metil-3-etil-6(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a· -transz-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-tion.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületek további példáiként a következő származékokat soroljuk fel:

2-metil-3-etil-6(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-tion,

2.3.6- trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

2-metil-3-etil-6-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9· -oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

2-metil-3-etü-6(2-etoxi-etil)-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

2-metil-3-etil-6-[3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propil]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-

-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

2-metil-3-etil-6-(3-fenoxi-propil)-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion,

2-metil-3-etil-6-(2-hidroxi-3-metü-butil)-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion, és

2-metil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pir rolo[ 2,3-g]izokinolin-4-tion.

Az (A) általános képletü vegyületek 4a,8a-transzés 4a,8a-cisz-izomerek, illetve izomer-elegyek formájában képződhetnek. Az izomerek közül előnyösek a 4a,8a-transz-származékok.

Az (A) általános képletü vegyületeket, optikai és geometriai izomereiket, továbbá gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő:

a) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R” jelentése

1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil(1—4 szénatomos)-alkil-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkanol- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, valamely (IX) általános képletü vegyületet (mely képletben R₂, R₃ és R” jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk, előnyösen magas forráspontú alkanolban mint oldószerben, előnyösen mintegy 135—200 C-os hőmérsékleten; vagy

b) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, R₂ és R₃ jelentése az a) eljárásban megadott), valamely (Xll) általános képletü vegyületet (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) előnyösen vizes ecetsavI bán vagy sósavban, valamely redukálószer — előnyö5 sen cink - jelenlétében valamely (VII) általános képletü vegyülettel (mely képletben R₃ és R₂ jelentése a fent megadott) reagáltatunk, vagy valamely (VIII) általános képletü vegyülettel (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) vagy prekúizo10 iával — előnyösen hidrokloridjával vagy acetáljával — kezelünk; vagy

c) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ és R₃ jelentése az a) eljárásban megadott), valamely (la) általános képletü vegyületet (mely képletben R? jelentése metilcsoport és R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) N-demetilezünk - előnyösen klór-hangyasav-etilészterrel történő reagáltatással, majd a kapott 20 uretán hidrolízisével; vagy

d) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (IIc”) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil- vagy fenil(l-4 szénatomos)-alkil-csoport; R”’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(l—4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 30 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l— 4 szénatomos)-alkü-, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(2—5 szénatomos)-alkenil- vagy ariloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, - ahol a fenti meghatározásokban szereplő 35 „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-,

1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxihelyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil40(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, és R₃ jelentése az

a) eljárásban megadott), valamely (Ic”) általános képletü vegyületet (mely képletben R_t, R₂, R₃ és R4” jelentése a fent megadott) foszforpentaszulfiddal reagáltatunk, előnyösen tetrahidrofuránban, ben45 zolban, vagy dioxánban mint oldószerben és előnyösen a reakcióelegy forráspontján; vagy

e) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4 jelentése

1—4 szénatomos alkü-, 2-7 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi(l—4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil(l-4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil(l—4 szénatomos)-alkil-, tienil55 (1-4 szénatomos)-alkil-, furil(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—5 szénatomos alkanoil(l—4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3—10 szénatomos alkil-(2—4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-oxi(l-4 szénatomos)-alkil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-pirroli60 dinil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely R6R₇N(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (2,2-dimetil-l,3-dioxolán4-il)-metil-, aril-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-oxi(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkü-, aril-karbotül-oxi(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karbo65 nil(l—4 szénatomos)-alkil-, aril(l— 4 szénatomos)-4181883

-alkil-, aril-karboxamido-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(2-5 szénatomos)-alkenil-, aril-N-imidazolinil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, - ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és R_é és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy

6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek és Rí jelentése a d) eljárásban, R₂, R₃ jelentése az a) eljárásban megadott és X jelentése oxigén- vagy kénatom), valamely (Ab) általános képletü vegyületet (mely képletben Rj, R₂, R₃ és X jelentése a fent megadott) az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen a megfelelő halogeniddel, epoxiddal vagy aziridinnel történő reagáltatással; vagy

f) eljárás az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ae) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R’ jelentése

1-4 szénatomos alkil-, 1—7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport és R₂ > R3 jelentése az a) eljárásban, és X jelentése az

e) eljárásban megadott), valamely (Ah) általános képletü vegyületből (mely képletben Z jelentése védőcsoport, előnyösen acetil-, tercier butoxi-karbonil-, benzolszulfonil- vagy benzilcsoport és Rí, R₂, R₃ és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk; vagy

g) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Af) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RY¹ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, lr-4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—5 szénatomos alkanoil-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(I—4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-, tíenil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l—4 szénatomos)-alkil·, aril-karboxamido-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(1—4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3—10 szénatomos alkil-(2-4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(2—5 szénatomos-alkenil-, aril-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-pirrolidinil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-N-imidazolinil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, - ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik - és Rí jelentése az f) eljárásban, R₂, R₃ jelentése az a) eljárásban és X jelentése az e) eljárásban megadott), valamely (Ad’) általános képletü vegyületet (mely képletben R₂, R₃, RY¹ és X jelentése a fent megadott) a pirrol-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen olyan módon, hogy az (Ad’) általános képletü vegyületből először erős bázissal pirrol-aniont képezünk, melyet azután a megfelelő halogeniddel hozunk reakcióba; vagy

h) eljárás: az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Af’) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RY¹¹ jelentése 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, aril-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-oxi(2—4 szénatomos)-

-hidroxi-alkil- vagy valamely R₆R₇N-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és R₆ és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú S heterociklikus gyűrűt képeznek és ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik és Rí jelentése az f) el10 járásnál, R₂, R₃ jelentése az a) eljárásnál, és X jelentése az e) eljárásnál megadott), valamely (Af”) általános képletü vegyületből (mely képletben RY¹¹¹ jelentése RYⁿ jelentésével azonos, azonban védett csoport, előnyösen tetrahidropiraniléter formájában 15 védett csoport és R’, R₂, R₃ és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk; kívánt esetben — egy kapott cisz-transz izomer-keveréket főtömegében transz-izomert tartalmazó keverékké izo- merizálunk, előnyösen a keverék hosszú időn át történő melegítése vagy az izomer hidrokloridok keverékének melegítése útján;

— a transz-izomert a kapott keverékből elkülönítjük;

^{25 — e}gy kapott racém keveréket az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk, előnyösen valamely optikailag aktív savval - különösen (+)-borkősavval — képezett diasztereoizomer sók frakcionált kristályosítása útján; és/vagy ³⁰ — egy kapott (A) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.

A következőkben az (A) általános képletü vegyü³⁵ letek, optikai és geometriai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az előállításukkor képződő közbenső termékek előállítását részletesen ismertetjük.

Az (A) általános képletü vegyületek szűkebb ⁴⁰ körét képező (I) általános képletü vegyületek

- ahol Rj, R_2j R₃ és R₄ jelentése az (A) általános képletü vegyületeknél megadott — előállítását az

1-4. reakcióvázlaton szemléltetjük.

Az (I) általános képletü vegyületek olyan (A) ⁴⁵ általános képletü vegyületeknek tekintendők, amelyekben X oxigénatomot jelent, és Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése az (A) általános képletü vegyületeknél megadott.

Az 1. reakció vázlaton feltüntetett képletekben R₂, R₃ és R₄ jelentése az a) reakciónál megadott.

A következőkben az 1. reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket ismertetjük.

Az R₄ helyén metil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) képletü primer amint klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott (III) képletü uretánt lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-dihidriddel redukáljuk. A (IV) általános képletü vegyületek teljes körének előállítá⁶⁰ sára alkalmazható eljárás szerint ezeket a vegyületeket úgy alakítjuk ki, hogy a (XIV) képletü vegyületet a megfelelő aldehidek (például acetaldehid) és nátrium-cianobórhidrid jelenlétében reduktíven alkilezzük. A reduktív alkilezést ismert körülmények ⁶⁵ között hajthatjuk végre [lásd például R. F. Borch: J.

-511

Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]. A (IV) általános képletü aminokat tercier butanol és ammónia elegyében lítiummal Birch-redukciónak vetjük alá; ekkor az (V) általános képletü dihidroaminokhoz jutunk. A Birch-redukciót egyéb körülmények között is végrehajthatjuk. Eljárhatunk például úgy is, hogy a (IV) általános képletü aminokat alkálifémekkel, például nátriummal, lítiummal, káliummal vagy céziummal kezeljük ammónia vagy egy amin (így metil-amin vagy etilamin) és egy rövidszénláncú alkohol (így etanol, butanol vagy terc-butanol) jelenlétében. A reakciót rendszerint a felhasznált oldószer forráspontján vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, például -78 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha reakcióközegként ammóniát használunk fel, a reakciót az elegy forralása közben végezzük. Az elegyhez kívánt esetben segédoldószereket, például dietüétert vagy tetrahidrofuránt is adhatunk.

Az (V) általános képletü dihidroaminokat az enoléterek hidrolízisének szokásos módszereivel (például vizes sav felhasználásával) könnyen hidrolizálhatjuk. A felhasználható savak közül példaként a sósavat, hidrogénbromidot, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavat és perklórsavat említjük meg. A savakat vizes oldatban vagy oldószerek keverékében egyaránt felhasználhatjuk. 1 mól dihidroaminra vonatkoztatva legalább 2 mólekvivalens vizet és több mint 1 mólekvivalens savat kell felhasználnunk a hidrolízishez. Oldószerként például tetrahidrofuránt, benzolt, dietilétert, acetont, toluolt, dioxánt vagy acetonitrilt használhatunk fel. Ha például az R₄ helyén metil-csoportot tartalmazó (V) általános képletü dihidroamint szobahőmérsékleten 2 n vizes sósavoldattal hidrolizáljuk, vagy 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vizes ecetsavval hidrolizáljuk, R₄ helyén metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletü diketont kapunk.

A (VI) általános képletü diketonokat Knorr-kondenzációval alakítjuk át a (IX) általános képletü dihidroindolon-etil-aminokká. A Knorr-kondenzáció a pirrol-származékok előállításának jól ismert módszere. A Knorr-kondenzációt bármilyen ismert eljárásváltozattal (például a J. M. Patterson: „Synthesis” című szakkönyvének (1976) 281. oldalán ismertetett körülmények között, vagy az ott idézett közleményekben közöltek szerint] végrehajthatjuk. A reakciót például úgy hatjhatjuk végre, hogy egy (VII) általános képletü izonitrozoketont redukálószerrel (például vizes ecetsav vagy sósav jelenlétében cinkkel) reagáltatunk, és az így képződött (VIII) általános képletü aminokarbonil-vegyületet kondenzáltatjuk a jelenlevő (VI) általános képletü diketonnal. A kondenzációhoz a (VIII) általános képletü amino-karbonil-vegyületeket, illetve azok prekúrzorait (például a megfelelő aminoketon-hidrokloridokát, aminoketon-acetálokat vagy aminoaldehid-acetálókat) is felhasználhatjuk. Az amino-ketonokat vagy amínoaldehideket előnyösen prekúrzoraik formájá bán használjuk fel, az alapvegyületek ugyanis önkondenzációra hajlamosak. A (VII), (VIII), (IX) és (la) általános képletü vegyületekben Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil- (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, R₃ jelentése hidrogén6 atom, 1—4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az aminokarbonilvegyületeket magában a reakcióelegyben — azaz a (VI) általános képletü diketon jelenlétében - szabadítjuk fel a megfelelő prekurzorból; a felszabaduló aminokarbonil-reagens azonnal reagál a diketonnal, és (IX) általános képletű dihidro-indolon-etilamint képez. A Knorr-kondenzáció végrehajtása előtt a (VI) általános képletü vegyületet nem szükséges feltétlenül elkülönítenünk a képződési reakcióelegyből, mert az (V) általános képletü dihidroaminok (VI) általános képletü diketonokhoz vezető hidrolízisének körülményei a Knorr-kondenzáció végrehajtására is alkalmasak. A Knorr-kondenzációt célszerűen körülbelül 2 és 6 közötti pH-értékű közegben hajtjuk végre. Ha a kondenzációt 6-nál lényegesen nagyobb pH-értékű közegben végezzük, a (VIII) általános képletü aminokarbonil-vegyület önkondenzációja miatt jelentős hozamcsökkenéssel kell számolnunk.

Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (VII) általános képletü izonitrozoketonokat vizes ecetsavban, cinkpor jelenlétében kondenzáltatjuk az R” helyén metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletü diketonnal. Termékként R₄ helyén metil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletü dihidroindolon-etilamint kapunk.

A Knorr-kondenzációt előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hatjuk végre. A felhasznált (VII) általános képletü izonitrozoketonok ismert vegyületek [lásd például Ferris: J. Org. Chem. 24, 1726 (1959)]: vagy egyszerűen állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő ketonokat például alkil-nitrittel vagy — erősen savanyú /3-diketonok vagy /3-ketoészterek esetén — nátriumnitrittel nitrozáljuk.

A Knorr-kondenzációhoz felhasználható izonitrozoketonok közül példaként a következő vegyületeket soroljuk fel:

2-izonitrozo-3-pentanon,

2,3-butándion-monoxim,

2-izonitrozo-4-metil-3-pentanon,

2-izonitrozo-3-hexanon,

2- izonitrozo-3-heptanon,

3- izonitrozo-4-metil-2-pentanon,

2- izonitrozo-1 -ciklopropil- 1-propanon,

3- izonitrozo-5-hexen-2-on, ciklopropil-2-izonitrozo-1-propanon, és

3-izonitrozo-4-fenil-2-butanon.

A Knorr-kondenzációhoz felhasználható aminokarbonil-prekúrzorok közül példaként az aminoacetaldehid-dimetilacetált és a 2-amino-3-pentanon-hidrokloridot említjük meg.

A (IX) általános képletü aminokat intramolekuláris Mannich-reakcióval alakítjuk át (la) általános képletü vegyületekké. A Mannich-reakciót általában úgy hajtják végre, hogy egy ketont és egy dialkilaminsót (például dimetilamin-hidrokloridot) alkoholos oldószerben, például etanolban az elegy fonalasa közben reagáltatnak formaldehiddel. A formaldehidet például vizes oldata formájában, paraformaldehidként vagy trioxánként használjuk fel. A talál

-613 mány szerinti esetben a (IX) általános képletü dihidroindolon-etilamin savaddiciós sóját reagáltatjuk oldószer jelenlétében formaldehiddel. A formaldehidet például vizes formaldehid-oldat, paraformaldehid vagy trioxán formájában használhatjuk fel. A reakciót például magas forráspontú, hidroxil-tartalmú oldószerben, így aminoalkoholban, oktanolban, etilénglikolban vagy dietilénglikol-monoetiléterben, magas forráspontú poláros aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, N-metil-pirrolidinonban vagy dietilénglikol-dimetiléterben, atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazásával egy alacsony forráspontú poláros oldószerben, így etanolban, 2-propanolban vagy butanolban, vagy atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazásával egy alacsony forráspontú aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 135°C-tól körülbelül 200°C-ig terjedő hőmérsékleteken. Ekkor termékként (la) általános képletü pirrolo[2,3-g]izokmolinszármazékokat kapunk. A reakcióban — elsősorban akkor, ha a hőmérsékletet 150°C-nál alacsonyabb értéken tartjuk - cisz- és transz-izomerek elegye képződhet. Amennyiben R” helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületekből indulunk ki, termékként az (I’a’) és (I”a9 általános képletü izomerek elegyét kapjuk.

Ha a reakcióelegyet hosszabb ideig melegítjük, vagy az (I’a’) és (I”a’) általános képletü izomerek hidrokloridjainak elegyét egy külön műveletben például etilénglikolban 2 órán át forraljuk, a cisz- és transz-izomerek egyensúlyát a transz-izomerek irányába tolhatjuk el, és így termékként főtömegében transz-izomert tartalmazó anyagot kapunk. A transz-izomert kristályosítással vagy kromatográfiás úton könnyen elkülöníthetjük.

Az R4 helyén metil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletü dihidroindolon-etilaminok hidrokloridjait előnyösen oktanolos közegben, 180°C-on, 2 órán át reagáltatjuk paraformaldehiddel. Ekkor termékként kizárólag az (I’a*) általános képletü transz-izomereket kapjuk.

A következőkben a 2. reakcióvázlaton feltüntetett műveleti lépéseket ismertetjük. A 2. reakcióvázlaton bemutatott képletekben R₂ és R₃ jelentése az

1. reakció vázlatnál megadott, és Rt 1-4 szénatomos alkil-, 1—7 szénatomos alkanoil·, benzoil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent.

A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (la¹) általános képletü vegyületek pirrol-gyűrűjének nitrogénatomjára alkil- vagy acil-csoportot viszünk fel úgy, hogy a pirrol-gyűrű nitrogénatomján erős bázissal, például nátriumamiddal, káliumhidriddel, nátriummetilszulfinil-karbanionnal vagy butillítiummal vagy egy alkálifémmel aniont alakítunk ki, majd ezt az aniont oldószeres közegben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, etiléterben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban egy alkil- vagy acil-halogeniddel reagáltatjuk. Termékként (Ic’) általános képletü vegyületeket kapunk. Ezt az eljárást egyéb Ν-6-alkil-vegyületek. pirrol-nitrogénatomjának alkilezésére vagy acilezésére is felhasználhatjuk. Ha R₂ helyén metil-csoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (la*) általános képletü vegyületből indulunk ki, és ezt folyékony ammóniában nátriummal reagáltatjuk, majd metiljodiddal kezeljük, olyan (Ic’) általános képletü terméket kapunk, amelyben R₂ és Rí metil-csoportot, R₃ pedig etil-csoportot jelent. Hasonlóképpen ha az R₂ helyén metil-csoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (la’) általános képletü vegyületet tetrahidrofuránban, - 30 °C-on butillítummál kezeljük, majd benzoilkloriddal reagáltatjuk, a megfelelő 1-benzoil-származékot — azaz az Rí helyén benzoil-csoportot, R₂ helyén metil-csoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (Ic*) általános képletü vegyületet — kapjuk.

Az (la’) általános képletü vegyületek N-demetile- , zését ismert N-dezalkilezési módszerekkel, például a Braun módszerrel [lásd H. A. Hageman: Org. Reactions 7, 198 (1953)], vagy a megfelelő uretánok savas vagy lúgos hidrolízisével [lásd K. C. Rice: J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)] hajthatjuk végre.

Az (la*) általános képletü vegyületek dezalkilezé- , sének egyik módszere szerint közbenső termékként (XIII) általános képletü metánokat képezünk, majd azokat savas hidrolízissel (lb) általános képletü szekunder aminokká alakítjuk. Ha például az R₂ helyén metilcsoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (la’) általános képletü vegyületet dietilketonos közegben, fölöslegben vett klórhangyasav-etilészter és kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, olyan (XIII) álta- ' lános képletü vegyülethez jutunk, amelyben R₂ metil-csoportot és R₃ etil-csoportot jelent. Ha ezt a vegyületet ecetsavas közegben tömény sósavoldattal, 24 órás forralás közben hidrolizáljuk, termékként R₂ helyén metilcsoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet kapunk. Ugyanezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XIII) általános képletü uretánt etanolos közegben, forralás közben nátriumhidroxiddal hidrolizáljuk.

A következőkben a 3. reakcióvázlaton feltüntetett műveleti lépéseket ismertetjük. A 3. reakcióvázlaton szereplő képletekben Rí jelentése a 2. reakcióvázlatban R₂, R₃ jelentése az 1. reakcióvázlatban megadott, míg R’₄ jelentése az e) eljárásban megadott.

A 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (Ib) általános képletü szekunder aminokból - amelyek az (I) általános képlet körébe tartozó számos vegyület előállításának kiindulási anyagai - a bázikus amino-nitrogénatomon (N-6) és/vagy a pirrol-gyűrű nitrogénatomján (N-l) végrehajtott szubsztitúcióval (Ic), (Id) és (le) általános képletü vegyületeket állítunk elő. Ha például az (Ib) általános képletü vegyületeket acetonban, 2-propanonban vagy dimetilformamidban, bázis (például káliumkarbonát) jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel (így etilbromiddal), egy 2-5 szénatomos alkenilhalogeniddel (így allilbromiddal), egy 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1 — 4 szénatomos)-alkil-halogeniddel (így klórmetilciklopropánnal) vagy egy aril-(l— 4 szénatomos)-alkil-halogeniddel (így/ benzilbromiddal) reagáltatjuk, a megfelelően szubsztituált (Id) általános képletü vegyületekhez (azaz R₄ helyén 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil- illetve aril-(1-4 szénatomos)-alkil-csoporthoz jutunk. Reakció7

-71818183 képes halogenidek felhasználásakor a reakció szobahőmérsékleten is lezajlik; míg a kevésbé reakcióképes halogenidekből indulunk ki, a reakciót az elegy forralása közben végezzük. Egyes esetekben a reakció sebességének fokozása érdekében a reakcióelegyhez jodid-vegyületet, például lítiumjodidot is adhatunk.

Ha az (lb) általános képletü vegyületeket epoxialkánokkal reagáltatjuk, az (ld) általános képletü hidroxialkil-szubsztituált származékokhoz jutunk. Szubsztituált epoxialkánok felhasználása esetén az (ld) általános képletü vegyületek 2-szubsztituált-2-hidroxi-alkil-analógjait kapjuk; így például ha az (lb) általános képletü vegyületeket sztiroloxiddal reagáltatjuk, R₄ helyén 2-fenil-2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (ld) általános képletü vegyületeket kapunk. A reakciót rendszerint alkoholos oldószer, például metanol jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagensként felhasználható epoxialkánok kereskedelemben kapható vegyületek, vagy a megfelelő olefinek epoxidálásával, illetve a megfelelő ketonok szulfónium-metiliddel vagy szulfoxónium-metiliddel (például dimetil-szulfónium-metiliddel) végzett metilénezésével egyszerűen előállíthatok. Benzaldehid és dimetil-szulfónium-metilid reakciójával például sztiroloxidot állíthatunk elő.

Az (lb) általános képletü vegyietekből úgy állíthatunk elő (le) általános képletü vegyületeket, hogy az (lb) általános képletü vegyületek bázikus amin-nitrogénatomjára (N-6) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot viszünk fel, ezután a pirrol-gyűrű nitrogénatomjára (N-1) felvisszük a kívánt szubsztituenst, végi a védőcsoportot lehasítjuk. Védőcsoportokként például acetil-, terc-butoxikarbonil-, benzolszulfonil- vagy benzil-csoportot használhatunk fel. A védett közbenső terméket gyakorlatilag az (Ic’) általános képletü vegyületek előállításánál közölt módon (2. reakcióvázlat) reagáltatjuk tovább. A kapott szubsztituált vegyietekről a védőcsoport jellegének megfelelően bázisvagy savkatalizált hidrolízissel vagy hidrogenolízissel hasítjuk le a védőcsoportot. így például az R₂ helyén metil-csoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (lb) általános képletü vegyietet hangyasav-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, a kapott 6-formil-származékot dimetilszulfoxidban nátriumhidriddel kezeljük, majd metiljodiddal reagáltatjuk, végi a védőcsoportot savas hidrolízissel lehasítjuk. Termékként Rj és R₂ helyén metilcsoportot és R₃ helyén etil-csoportot tartalmazó (le) általános képletü vegyietet kapunk.

Ha az (lb) általános képletü vegyületeket bázis, példái káliumkarbonát vagy egy aziridin jelenlétében halogénalkilaminokkal reagáltatjuk, az (ld) általános képletü vegyületek amin-szubsztituált analógjaihoz jutunk. A reakciókörimények azonosak az alkil-származékok előállításánál közöltekkel.

Egyes esetekben (azaz akkor, ha az (ld) általános képletü vegyietekben levő R₄ csoport nem tartalmaz alkilezésben vagy acilezésben résztvevő reakcióképes csoportot), a 3. reakcióvázlaton feltüntetett eljárással az (Ic) általános képletü vegyietek N-1-szubsztituált analógjait közvetleni előállíthat8 juk. Azokat a vegyületeket is alkilezhetjük, amelyekben R₄ 2—7 szénatomos hidroxialkil-csoportot, aril-hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoportct, ariloxi-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoportot, vagy 5 ^RX

N-alkil- általános képletü csoportot jelent (amelyr₇ ben (R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-csoport, vagy R₆ és R₇ a ₁₀ közbezárt nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot alkot).

Ebben az esetben az R₄ szubsztituens reakcióképes csoportjaira (például a hidroxil- vagy szekunder amino-csoportra) először lúgos körimények ₁₅ között stabil védőcsoportot (például tetrahidropiranil-csoportot) viszünk fel, majd az N-l-alkilezés végrehajtása után a védőcsoportot savas hidrolízissel lehasítjuk.

Az (le) általános képletü vegyületeket (Ic) általá20 nos képletü vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót lényegében az (lb) általános képletü vegyületek (ld) általános képletü vegyületekké alakításánál közöltek szerint hajthatjuk végre.

Az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárá25 sok során az (I) általános képletü vegyietek (I’) általános képletü transz-izomerek - ahol Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti — és (I”) általános képletü cisz-izomerek - ahol Rí, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti - formájában egyaránt képződhetnek. 30 Az izomer-elegyek főtömegét a transz-izomer teszi ki.

A tiszta transz-izomereket kromatográfiás úton vagy kristályosítással különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a kapott izomer-elegyet az (I’a*) és (Pa⁹) általános képletü vegyietek izomerizálásánál ismertetett 35 módon izomerizáljuk.

A következőkben a 4. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. A 4. reakcióvázlaton szereplő képletekben R₂, R₃ és R” jelentése az a) eljárásban megadott.

A 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárás az előzőektől eltérő szintézist szemléltet (la) általános képletü vegyületek előállítására. Ebben az esetben az izokinolin-gyűrűt a pirrol-gyűrű kialakítása előtt alakítjuk ki. A 4. reakcióvázlaton bemutatott szintézis első lépésében a (IV) általános képletü (3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amint vizes formaldehidben visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott (X) általános képletü tetrahidroizokinolint terc-butanolt tartalmazó folyékony ammóniában, lítiummal kezelve

Birch-redukciónak vetjük alá. Ezt a lépést gyakorlatilag a (IV) általános képletü vegyietek Birch-redukciójánál ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Termékként (XI) általános képletü hexahidro-izokinolint kapunk, amit nyers állapotban, lényegében az (V) általános képletü dihidroaminok hidrolízisénél ismertetett módon (XII) általános képletü diketonná hidrolizálunk. A (XII) általános képletü vegyietet a (IX) általános képletü vegyietek előállításánál közöltek szerint Knorr-kondenzá⁶⁰ dónak vetjük alá. Reagensként (VII) általános képletü izonitrozoketonokat vagy (VIII) általános képletü aminokarbonil-vegyieteket használunk fel. Az utóbbi lépésben termékként (la) általános képletü vegyieteket kapunk. A 4. reakcióvázlaton bemuta⁶⁵ tott szintézisben előnyösen R” helyén metil-csopor

-817 tót tartalmazó (IV) általános képletű aminból indulunk ki; ekkor termékként (la’) általános képletű N-metil-pirrolo-izokinolinokat kapunk (I’a*) általános képletű transz-izomerek és (I”a*) általános képletű cisz-izomerek ele gyei formájában.

Amennyiben főtömegében (I’a’) általános képletű transz-izomereket kívánunk előállítani, az (I’a’) és (I”a*) általános képletű pirroloizokinolin-izomerek elegyét a korábban ismertetett módon izomerizálhatjuk.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket a következőkben (II) általános képletű vegyületekként jelöljük - ahol R_ls R₂, R₃ és R₄ jelentése az (A) vegyületeknél megadott.

A következőkben a (II) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.

Egy általános eljárásmód szerint a (II) általános képletű tionokat az (I) általános képletű ketovegyületek és foszforpentaszulfid reakciójával állítjuk elő. Ha az (I) általános képletű vegyületek a 4-es helyzetű oxo-csoporton kívül nem tartalmaznak olyan csoportot, amely foszforpentaszulfiddal reakcióba léphet, a (II) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületek és foszforpentaszulfid elegyét közömbös szerves oldószerben melegítjük. Ha az (I) általános képletű kiindulási anyagok foszforpentaszulfiddal reagáló egyéb csoportokat is tartalmaznak - például ha R₄ hidrogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, 1—4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos>alkil-csoporttól, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, 2—5 szénatomos alkenil-csoporttól, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-csoporttól,

2-5 szénatomos alkinü-csoporttól, tienil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, furil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, aril-(2—5 szénatomos)-alkenil-csoporttól vagy aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttól eltérő jelentésű, vagy ha R₂ vagy R₃ 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot jelent, ezekre a csoportokra előzetesen védőcsoportot kell felvinnünk, majd a reakció lezajlása után a védőcsoportokat el kell távolítanunk. A keto-csoportokat például ketál (így etilén-ketál) formájában, az alkohol-csoportokat pedig például éter-származék (így benziléter) formájában védhetjük.

A (II) általános képletű tionokat az 5. és 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárásváltozatokkal is előállíthatjuk.

Először az 5. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. Az 5. reakcióvázlaton szereplő képletekben RJ jelentése a 2. reakcióvázlatnál, R₂, R₃ és R” jelentése az a) eljárásban megadott.

Az első lépésben az (la) általános képletű vegyületeket foszforpentaszulfid jelenlétében egy közömbös szerves oldószerben melegítjük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, benzolt vagy dioxánt használunk fel, és a reakciót rendszerint az elegy forráspontján hajtjuk végre. A kapott (Ila) általános képletű vegyületeket alkilezéssel vagy acilezéssel (He⁵) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (la’) vegyületek átalakítását (Ic’) általános képletű vegyületekké (lásd a 2. reakcióvázlathoz fűzött magyarázatot).

A következőkben a 6. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. A 6. reakcióvázlaton szereplő képletekben R’ jelentése a 2. reakcióvázlatnál, R₂, R₃ jelentése az 1. reakcióvázlatnál, és RJ jelentése az e) eljárásban megadott.

A 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében az (Ib) általános képletű vegyületeket a fent ismertetett módon foszforpentaszulfiddal reagáltatva (Ilb) általános képletű tionokká alakítjuk. A (Hb) általános képletű vegyületeket ezután a 3. reakcióvázlattal kapcsolatban közöltek szerint (IIc), (Hd) és (He) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

A felsorolt eljárások során a (II) általános képletű vegyületek (ΙΓ) általános képletű transz-izomerek

- ahol Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti — és (II”) általános képletű cisz-izomerek - ahol Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti — elegyeiként képződhetnek; az izomer-elegyek főtömegükben transz-izomerből állnak. A tiszta transz-izomereket kromatográfiás úton vagy kristályosítással különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a kapott izomer-elegyet az (I’a’) és (I”a’) általános képletű izomer oxovegyületek izomerizálásával kapcsolatban közöltek szerint izomcrizáljuk.

Az (A) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezekből a vegyületekből gyógyászatilag alkalmazható szerves és szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek (így sósav, hidrogénbromid és hidrogénjodid), egyéb ásványi savak (így kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók), alkil- és monoaril-szulfonsavak (így etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav és hasonlók), továbbá egyéb szerves savak, így ecetsav, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav és hasonlók felhasználásával gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók állíthatók elő. Az (A) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásra alkalmatlan savaddíciós sóit ismert cserebomlásos reakciókkal alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká, ekkor a gyógyászati felhasználásra alkalmatlan aniont gyógyászatilag alkalmazható anionra cseréljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a gyógyászati felhasználásra alkalmatlan savaddíciós sókból semlegesítéssel felszabadítjuk a bázist, majd a kapott bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót képező reagenssel reagáltatjuk. A savaddíciós sók hidrátokat is képezhetnek.

Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik neuroleptikus hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek azonban — az ismert neuroleptikumokkal ellentétben — nem fejtenek ki vérnyomáscsökkentő hatást, és katalepsziás aktivitásuk is csekély. Ennek következtében az (A) általános képletű vegyületek pszichózis-ellenes hatóanyagokként használhatók fel például a skizofrénia kezelésében. Az (A) általános képletű vegyületek pszichózis-ellenes hatására utaló farmakológiai tulajdonságait önmagukban ismert módszerek felhasználásával melegvérű állatokon mutattuk ki.

Az egyik vizsgálati módszer szerint például emeltyűvel és akusztikus inger kiváltására alkalmas hangszóróval felszerelt, elektromos vezetésre alkalmas drótrács-aljzatú ketrecekbe idomított patkányokat

-919 helyeztünk. Minden egyes kísérletben 15 másodpercig figyelmeztető hangjelzést adtunk (feltétlen inger), majd a figyelmeztető hangjelzést még 15 másodpercig fenntartottuk, és eközben az állatokra áramütést gyakoroltunk (feltételes inger; az áram- 5 ütéshez 1 mA áramerősségű, 350 V feszültségű váltóáramot alkalmaztunk). A patkányok a kísérletet mindkét szakaszban megszakíthatják az emeltyű lenyomásával. Ha az állatok az emeltyűt az első 15 másodpercig tartó figyelmeztető hangjelzés alatt ^]0 nyomják le, a kísérlet anélkül szakad meg, hogy az állatokat áramütés érné. Ezt a reakciót elkerülési reakciónak tekintjük, míg az áramütés során kifejtett azonos reakciót menekülési reakcióként értékeljük. A kísérleteket 1 órán át folytattuk, minden 15 második percben (tehát 1 óra alatt összesen 30 kísérletet végeztünk).

Az idomított patkányok elkerülési viselkedése megbízható alapvonalat mutat (a kísérlet ideje alatt 0-3 elkerülési reakció marad ki). Kísérletenként lég- 20 alább 3-4 patkánynak megfelelő idővel a kísérlet megkezdése előtt beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A hatóanyag dózisát előre megadott intervallumon belül változtattuk. A kontrollidőszak alatt az állatoknak csak hordozóanyagot adtunk be. Havonta 25 váltakozva végeztünk egy-egy hatásvizsgálati és kontroll kísérletet; minden állat önmaga kontrolljaként szolgált.

Minden egyes kísérleti szakaszt három egymást követő 20 perces időszakra (10—10 kísérlet) osztot- 30 tűk. A patkányok egyedi reakcióinak számát ezen időszakokon belül összegeztük.

Azon kísérletek számát, amelyekben a patkányok elkerülési reakciót vagy menekülési reakciót nem mutattak (elkerülés gátlása EG; illetve menekülés 35 gátlása, MG) azokban a kísérleti időszakban határoztuk meg, amelyekben a vizsgált hatóanyag az adott dózisban a maximális hatást fejtette ki. Ezt a számot a vizsgált kísérleti időszakban végrehajtott összes kísérlet százalékában adtuk meg. Az 50%-os 40 elkerülésgátlást okozó dózist (EG₅₀) a dózis - hatás regressziós görbéből állapítottuk meg; ezt a görbét a legkisebb négyzetek módszerével vettük fel. A menekülési reakciót 20%-ban gátló legkisebb dózist (MG₂₀) a hozzá tartozó dózis-hatás görbéről 45 olvastuk le; ezen a görbén a százalékos hatást a dózis logaritmusának függvényében ábrázoltuk.

A pszichózis-ellenes hatóanyagokat az különbözteti meg a patkányok viselkedését a fenti 50 kísérletben szintén befolyásoló egyéb hatóanyag-típusoktól, hogy a pszichózis-ellenes hatóanyagok esetén jobban elválik egymástól az elkerülési reakciót gátló és a menekülési reakciót gátló dózis értéke. Az ismert alkalmazásterületű és gyógyászati 55 hatású pszichózis-ellenes hatóanyagok klinikai hatáserőssége alapvetően és erősen összefügg e vegyületeknek a fenti kísérleti eljárásban mutatott hatáserősségével. Ennek megfelelően az (A) általános képletü vegyületeket olyan dózisokban alkalmazhat- 60 juk a gyógyászatban, amelyek a fenti kísérleti módszer alapján meghatározott hatáserősséggel összhangban vannak.

A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált

3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-

-transz-1 H-pirrolo[ 2,3-g ]izokinolin-4-on-hidroklorid (amelyben LD_ÍO -értéke egéren, orális adagolás esetén 350 mg/kg) neuroleptikus aktivitást jellemző EG50 -érték orális adagolás esetén 0,7 mg/kg, szubkután adagolás esetén pedig 0,095 mg/kg. A vegyület (-)-enantiomeijének neuroleptikus aktivitására jellemző EG₅o-érték orális adagolás esetén 0,48 mg/kg.

A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 2,3,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolm-4-on-hidroklorid neuroleptikus aktivitására jellemző EG₅₀ -érték orális adagolás esetén 0,48 mg/kg.

A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált N-[2-(3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2-metil-4-oxo-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-6-il)etilJ-4-fluor-benzamid neuroleptikus aktivitására jellemző EG₅₀-érték orális adagolás esetén 3,5 mg/kg.

A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 3-etil-2-metiI-6-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-4,4a,· 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-g Jizokinolin-4-on neuroleptikus aktivitására jellemző EG50-érték orális adagolás esetén 0,19 mg/kg.

A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8atransz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion neuroleptikus aktivitására jellemző EG₅₀ -érték orális adagolás esetén 0,94 mg/kg.

Az (A) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik pszichózis-ellenes hatása minőségileg hasonló a Haloperidol, a Trifluorperazin és a Molindon (három ismert tulajdonságokkal rendelkező, a gyógyászatban már alkalmazott hatóanyag) aktivitásához. Az (A) általános képletü vegyületek ennek megfelelően ismert hatékonyságú és a gyógyászatban ismert biztonsággal alkalmazható pszichózis-ellenes hatóanyagokhoz hasonlóan használhatók fel.

Az (A) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orális adagolásra alkalmas dózis-egységek például körülbelül 0,05—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; melegvérűek orális kezelésére a hatóanyagokat körülbelül 0,001-10 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel. Nyilvánvaló, hogy a különböző melegvérű fajok kezelésére felhasználható specifikus dózistartomány a fent megadott értéktől bizonyos mértékig eltérhet; és az (A) általános képletü vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik tényleges dózisát az egyéni igények és állapot figyelembevételével, az általános szakmai ismeretek alapján kell meghatározni. Az egyes dózisformákkal végzett kezelések gyakorisága a gyógyszerkészítményben levő hatóanyag mennyiségétől és az adott farmakológiai helyzet követleményeitől függően változik.

Az (A) általános képletü vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati felhasználás céljára szokásos, közömbös gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformákká alakítjuk. A felhasználható gyógyszerfonnák például tabletták, szuszpenziók, oldatok és hasonlók lehetnek. Az (A) általános képletü vegyületeket ⁶⁵ megfelelő kemény vagy lágy kapszulába zárva is be-1021 adhatjuk a kezelendő egyedeknek. Az (A) általános képletü vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó, orális és parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerfonnák előállításában felhasználható közömbös segédanyagok szakember számára jól ismertek. Segédanyagokként szervetlen vagy szerves anyagokat, például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényt olajokat, gyantákat, polialkilén-glikolokat és hasonlókat használhatunk fel. A gyógyászati készítmények kívánt esetben konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat, pufferanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak.

Minthogy az (A) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezek a vegyületek rendszerint racemátok formájában képződnek. A racemátokból önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket. Egyes racemátok eutoektikumok formájában választhatók le, és ezután vethetők alá az elkülönítési műveleteknek. Az optikai izomereket azonban előnyösen kémiai módszerekkel választjuk el egymástól. Ebben az esetben a racém elegyből optikailag aktív rezolválószer, például egy optikailag aktív sav [így (+)-borkősav] felhasználásával diasztereomer sópárt képezünk, majd az egyedi diasztereomereket frakcionált kristályosítással elkülönítjük egymástól, végül a sókból felszabadjuk az optikailag aktív bázisokat. Oltalmi igényünk mind az optikailag aktív, mind pedig a racém (A) általános képletü vegyületek előállítására kiteljed.

A találmány szerint előállított vegyületek az egyes atomok eltérő térbeli elhelyezkedése következtében több geometriai izomer formájában is képződhetnek. Az „(A) általános képletü vegyületek” megjelölésen az összes lehetséges geometriai izomert és izomer-elegyet értjük. A példákban felsorolt geometriai izomerek csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példaszerűen bemutatott izomerekre vagy izomerelegyekre korlátoznánk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a példákban a hőmérséklet-értékeket C°-ban adjuk meg.

1. példa

N-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-karbaminsav-etilészter előállítása

Mechanikus keverővei és adagoló tölcsérrel felszerelt, 5 literes háromnyakú gömblombikba 32,63 g (3,5 -dimetoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot, 600 ml vizet, 600 ml metilénkloridot és 150 ml In nátriumhidroxid-oldatot mérünk be. Az elegyet keverjük, jégfürdőn hűtjük, és az elegybe 30 perc alatt

16,28 g klórhangyasavetilészter 60 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása során a reakcióelegyhez 8 részletben összesen

150ml In nátriumhidroxid-oldatot is adunk annak érdekében, hogy az elegy pH-ját 8 és 9 közötti értéken tartsuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük. Ezután az elegyet választótölcsérbe tőjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a szárítószert kiszűijük. A szűrletet forgó bepárlókészülékben bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként 37,1 g nyers N-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-karbaminsav-etilésztert kapunk.

la. példa

N-Metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidroklorid előállítása

Mechanikus keverővei, adagoló tölcsérrel- és hűtővel felszerelt, 3 literes háromnyakú gömblombikba 180 ml 70%-os nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-dihidrid-oldatot és 700 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be. Az oldatot jégfürdőn hűtjük, és az oldathoz 15 perc alatt 37,1 g nyers N-2-(3,5 -dimetoxi-fenil)-etilkarb aminsav-etilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és a hidrid fölöslegét 100 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldat becsepegtetésével elbontjuk. A bázis teljes egészének beadagolása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, forgó bepárlókészülékben olajjá bepároljuk, a kapott olajat 300 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szüljük. A szűrlethez az amin-hidroklorid kicsapása céljából 70 ml éteres sósavoldatot adunk. A szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűijük, majd 180 ml abszolút etanolból és 270 ml éterből kristályosítjuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 28,9 g N-metil-(3,5-dimetoxi-fenilj-etilamin-hidrokloridot kapunk; op.: 160-164 °C.

2. példa

N-Metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4-dién-3-etilamin előállítása

185,2 g N-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot 1600 ml vízben oldunk, és az oldatot 160 ml ammónium-hidrokloriddal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1000 ml sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlókészüléken 35—40°C-on lepároljuk. 156,0g szabad bázist kapunk.

Mechanikus keverővei és két szárazjeges hűtővel felszerelt 12 literes háromnyakú lombikban (az egyik szárazjeges hűtő gázbevezető csővel, a másik

-11181883 pedig nátronmeszes szárítócsővel van felszerelve) 4,0 liter vízmentes ammóniát kondenzáltatunk. Az ammóniához 15 perc alatt 156,0 g, a fentiek szerint kapott szabad bázis 400 ml terc-butanollal és 400 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Az oldatba ⁵ keverés közben, 50 perc alatt összesen 33,6 g,

6,35 cm-es darabokra vágott lítiumdrótot adagolunk. Az adagolási sebességet úgy állítjuk be, hogy 1 perc alatt, 12,7 cm lítiumdrót kerüljön az elegybe. A lítium teljes mennyiségének beadagolása után a ¹⁰ mélykék elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez hígítás céljából

2,8 liter vízmentes étert adunk, a szárítócsövet a hidrogén kivezetése céljából eltávolítjuk, és az elegyhez lassú ütemben, 30 perc alatt összesen 280 g ¹⁵ porított ammóniumkloridot adunk addig, amíg az elegy kék színe el nem tűnik. Ekkor eltávolítjuk a szárazjeges fürdőt, és az elegyet keverjük. Az elegyből egy éjszaka alatt elpárolog az ammónia.

A maradékot 2,8 liter jeges vízzel keverjük össze. 20 A keveréket választó tölcsérbe töltjük, 800 ml éterrel öblítjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer 1,5 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1 liter sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött 25 szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlókészülékben 40°C-on lepároljuk; a lepárlás végső szakaszában az elegyet 1,5 órán át 40°C-on, 1,0 Hgmm nyomáson tartjuk. Sárga, olajos anyagként 150,7 g nyers terméket kapunk. A nyers, olajos anyagot 150 °C 30 hőmérsékletű fürdőn 30,5 cm hosszú Goodloe-kolonnán desztilláljuk, és a desztillátumot a következő frakciókba gyűtjük:

Frakció száma	Forráspont C°/Hgmm	Súly	Tisztasági fok
1.	40—80/0,45	7,9 g	4,6%
2.	80-85/0,45-0,15	6,2 g	50 %
3.	85-86/0,15	21,2 g	92 %
4.	86-87/0,15	99,4 g	100 %

A tisztasági fokot gázkromatográfiás úton határoztuk meg.

A 3. és 4. frakció egyesítésével 120,6 g N-metil- 45 -1,5-dimetoxi-ciklohexa-l,4-dién-3-etilamint kapunk színtelen olaj formájában.

3. példa 50

6-[2-(N-Metilamino)-etil]-2-metil-3-etil-6,7-dihidro-(5H)-4(lH,5H)-indolon előállítása

Mechanikus keverővei és hűtővel felszerelt, 1 literes háromnyakú gömblombikba 60,0 g desztillált N-metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4-dién-3-etilamin 700 ml 70%-os vizes ecetsavval készített oldatát mérjük be. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás 60 közben forraljuk, majd az elegyhez 5 részletben, 10 perc alatt 59,5 g cinkport adunk, és az elegyet további 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. A forrásban levő oldathoz 1 óra alatt 42,1 g 2-izonitrozo-3-pentanon 175 ml 70%-os vizes ecetsavval ké- 65 szített oldatát adjuk. A beadagolás után az elegyet

2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált cinkacetátot kiszűrj ük, és a szűrőlepényt 500 ml metilénkloriddal mossuk. A szűrletet forgó bepárlóban betöményítjük, és a maradékot az ecetsav utolsó nyomainak eltávolítása érdekében 30 percig 100°C-on, ljOHgmm nyomáson tartjuk. Ezután a maradékot 500 ml vízbe öntjük, és az oldatot kétszer 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat elöntjük, a vizes fázist 165 ml ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk (pH = 8-9), majd az oldathoz 500 ml sósavoldatot adunk. Ezután az elegyet háromszor 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml só-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlásakor 56,0 g nyers tetrahidroindolont kapunk, amit 90 ml 2 :1 arányú toluol/etilacetát elegyben oldunk. Az oldatot mágneses keverővei keverjük, oltókristályt adunk hozzá, és a terméket éjszakán át keverés közben kristályosodni hagyjuk. Az első frakcióként kivált 20,8 g terméket kiszűrjük, az anyalúgot betöményítjük, majd a terméket újból keverés közben kikristályosítjuk az oldatból. Második frakcióként 10,0 g terméket kapunk. Az anyalúgot 75 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 15,0 g oxálsav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A kivált szilárd oxalátot leszűrjük, 10 ml metanollal mossuk, majd 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyszer 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. További 4,5 g nyers terméket kapunk, amit 2 :1 arányú toluol/etilacetát elegyből kristályosítunk. Ekkor 2,6 g kristályos terméket kapunk. Az első és a második termékfrakciót, valamint az oxalátból felszabadított kristályos anyagot egyesítjük, és 2 órán át 25 °C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Enyhén sárga, szilárd anyagként 33,4 g 6-[2-(N-metil-amino)-etil]-2-metil-3-e til-6,7-dihidro-(5 H)-4( 1 H,5 H)-indolont kapunk, op.: 114-120 °C. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint homogén.

4. példa

3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirroío[2,3-gjizokinolin-4-on-hidroklorid előállítása

500ml-es gömblombikba 17,0 g 6-[2-(N-metil-amino)-e til]-2-met il-3-e til-6,7-dihidro-(5H)-4(lH,5H)-indolont és 170 ml metanolt mérünk be, és az oldathoz 20 ml 4 n dietiléteres sósav-oldatot adunk. (A dietiléteres sósavoldat előállítása során dietiléterbe jeges hűtés közben sósavgázt vezetünk, és az oldatot titráljuk.) Az oldószert forgó bepárlókészülékben lepároljuk, és a maradékot 2 órán át 50°C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk.

19,7 g nyers hidrokloridot kapunk.

Mechanikus keverővei, hőmérővel és desztilláló feltéttel felszerelt, 3 literes háromnyakú lombikba

-1225

19,7 g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot, 21,8 g paraformaldehidet és 1000 ml oktanolt mérünk be. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és a képződő vizet desztillációs úton eltávolítjuk. Amikor a lombikban levő oktanolos oldat hőmérséklete eléri a 175-180 °C-ot, a desztillációs feltétet eltávolítjuk, és a feltét helyére visszafolyató hűtőt illesztünk. A reakcióelegyet 1 órán át 175—180°C-on tartjuk, majd az elegyhez 5 perc alatt, három részletben 6,54 g paraformaldehidet adunk. A vizet 175— —180°C-os elegyhőmérséklet eléréséig a fenti módon kidesztilláljuk, majd az elegyet további 1 órán át 175-180 °C-on tartjuk. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük, és 1000 ml vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist kétszer 400 ml 5%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, kétszer 150 ml kloroformmal mossuk, és a kloroformos mosófolyadékot elöntjük. Ezután a vizes fázishoz 120 ml ammóniumhidroxidot és 400 ml kloroformot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes oldatot négyszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, 200 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásakor sötét sárgásbarna, szilárd anyagként 12,0 g nyers pirrolo[2,3-g]izokinolint kapunk körülbelül 8 :1 arányú 4a,8a-transz-: 4a,8a-cisz-izomer-elegy formájában. A szilárd nyers terméket 100 ml 9 :1 arányú metilénklorid/metanol elegyben oldjuk, és az oldathoz 300 ml dietilétert adunk. A kivált finom, szilárd csapadékot, amely túlnyomó részében 4a,8a-transz-izomerből áll, kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük, majd a terméket kristályosítjuk. A sárgásbarna szilárd anyag második és harmadik frakcióját kapjuk. A szilárd anyagot egyesítjük, és 1 órán át 25 °C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Halváhyszürke, szilárd anyagként 8,20 g

3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk; op.: 203-226 “C. A részlegesen tisztított, szürke szilárd anyagot 80 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 12 ml 4 n dietiléteres sósavoldatot adunk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml forró abszolút etanolból kristályosítjuk. Az első termékfrakciót kiszűrjük, majd az anyalúg betöményítésével és a termék kristályosításával második és harmadik kristályfrakciót különítünk el. A szilárd anyagokat egyesítjük, 120 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 2,4 g aktív szenet (Darco-G-60) adunk. Az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd a szenet celiten kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a terméket 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Három frakcióban fehér, kristályos terméket kapunk. A szilárd anyagokat egyesítjük, és 18 órán át 80°C-on, 0,05 Hgmm nyomáson szárítjuk. Fehér, szilárd anyagként 5,4 g 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 196-198 °C. A megfelelő oxim-szemihidrát 131—133 °C-on olvad.

4a—c. példa

A 3. és 4. példában leírt eljárással, az 1. táblázatban közölt módosításokkal állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő izonitrozo-ketonokból. A kapott vegyületek spektrumadatai megfelelnek a várt szerkezetnek. Az 1. táblázatban közölt olvadáspont-értékek - a feltüntetett jelzések⁵ nek megfelelően — a szabad bázisra vagy a hidrokloridra vonatkoznak. A kiindulási izonitrozo-ketonokat a szakirodalomban ismertetett módon [lásd például Ferris és munkatársai: J. Org. Chem. 24, 1726 (1959)], ^a megfelelő ketonok nitrozálásával ⁰ állítjuk elő. Az elkülönített termékek 4a,8a-transz-izomerek. Az eljárást a 7. reakcióvázlat szemlélteti.

5. példa

2-Metil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

4,92 g (20 mmól) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on (a 4. példa szerint előállított termék), 19,55 g (180 mmól) klórhangyasav-etilészter, 6,0 g (60 mmól) kálium-hidrogénkarbonát és 100 ml dietilketon elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 5%-os vizes sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. 4,90 g nyers karbamátot kapunk, amit III aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatográfiás úton tisztítunk. 3,70 g tiszta 6-etoxikarbonil-3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahidro- lH-pirrolo[2,3-gjizokinolin-4-ont kapunk.

A kapott 3,7 g (12,2 mmól) karbamát, 45 ml jégecet és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot kloroformmal mossuk, és a mosófolyadékot elöntjük. Ezután a vizes fázist ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk.

2,72 g nyers szekunder amint kapunk. A nyers amint etanolos közegben etanolos sósavoldattal reagáltatva a megfelelő hidrokloridot állítjuk elő, amit forró etanolból kristályosítunk. Fehér kristályok formájában 2,18 g (47%) 2-metil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,-

9-oktahidro-4a,8a- transz- lH-pirrolo[2^,3-g]izokmolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 250 C,

Elemzés a Ci₄H₂₀N₂O· HC1 képlet alapján:

számított: C = 62,56%,	H = 7,88%,
N = 10,42%,	Cl' = 12,19%;
talált: C = 62,50%,	H = 7,90%,
N = 10,19%,	Cl = 13,33%.

Hasonlóan állíthatjuk elő a 2,3-diruetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont 2,3,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból.

-13181883

»o »-< Ό w

S

4-*

4>

sn ±i n> jg o 8 II

o +·» SJ

7. reakcióvázlat

moóoo Tt” oo σ> cT \© -H

......Γ ύ' ϊ Z ΰ p ’f O\ s o rs^ un* —** ©x rs r** r** σΓ rs* r-* o* rn

C-w

.. ,. Γ υϊΖ uEZu rt aí öá

<u f-

MO\U \o «

X

O......L

U X z o

m m rs χο oó rs ox <s un un un oo ’t

Λ Λ Λ irt. Λ Λ Λ Λ r- σχ r^csr^oro

Γ-* U^O wm ζ

...... sL· .. .. ..L Ο 3C Ζ υΕΖυ

rt rt

-1429

6. példa

3,4-Dihidro- lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid előállítása

15,0g (64,7 mmól) N-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidroklorid 30 ml vízzel készített oldatát 35 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, forgó bepárlókészülékben bepároljuk, és a maradékhoz 65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 15,5 g sárga, olajos terméket kapunk. Az olajos maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk. Ezután az elegyhez 75 ml étert adunk; ekkor a só kristályos állapotban kiválik. 10,15 g (64%) 3,4-dihidro-1 H-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridót kapunk.

8. példa

3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on ⁵ előállítása oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dionon keresztül

0,56 g (2,68 mmól) l,2,3,4,4a,7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin és 10 ml 70%-os vizes ecetsav-oldat elegyét 90-100 °C-on tartjuk; ekkor a bisz(enoléter)-t oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dionná hidrolizáljuk. A forró oldathoz 0,6 g (9,25 mmól) cinkport és 0,7 g (6,1 mmól) 2-izonitrozo-3-pentanont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a cinket és a cinkacetátot kiszűijük. A szűrletet forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz ammóniumhidroxidot adunk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket ΙΠ aktivitási fokú alumíniunioxidon kromatografáljuk. Fehér, szilárd anyagként 0,19 g (29%) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk.

7. példa 9. példa

1,2,3,4,4a,7 -Hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin és oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dion előállítása

2,6-Dimetil-3-izopropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- 1H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

9,1 g (123 mmól) tero-butanolt és 50 ml dietilétert tartalmazó lombikban 150 ml ammóniát kondenzáltatunk, és az oldathoz 1,0 g (4,1 mmól)

3,4-dihidro-lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolm-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2-3 percig keveijük, majd az elegyhez 30 perc alatt összesen 0,57 g (82 mmól) rövidre vágott lítiumdrótot adunk. A kapott kék színű oldatot 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldathoz a kék szín eltűnéséig 4,5 g szilárd ammóniumkloridot adunk. Az ammóniát egy éjszaka alatt elpárologni hagyjuk. Ezután az elegyhez 100 ml jeges vizet adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga, olajos maradékként 0,58 g (68%) l,2,3,4,4a,7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolmt kapunk.

1,05 g, a fentiek szerint kapott nyers termék és 20 ml 70%-os vizes ecetsav-oldat elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az ecetsavat forgó bepárlókészülékben lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot kloroformmal mossuk. A vizes fázist 10 ml végtérfogatra bepároljuk, majd a koncentrátumot Dowex AG 50WX 8 gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként 2 mólos vizes piridin-oldatot használunk. Halványsárga, szilárd anyagként 0,1 lg (11,6%) oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont kapunk. Ha a terméket metanolban sósavval kezeljük, a 193—196 °C-on olvadó hidrokloridhoz jutunk.

Körülbelül 12,5 mmól nyers oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dion és 2,4 g (18 mmól) 2-izonitrozo-4-metii-3-pentanon 40 ml 70%-os vizes ecetsav· -oldattal készített oldatához 2,6 g (40 mmól) cinkport adunk, és az elegyet lassú ütemben forrásig melegítjük. 1 óra elteltével az elegyet kissé lehűtjük, az elegyhez további 0,4 g izonitrozoketont és 1,0 g cinkport adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szüljük, és a szűrletet 50 C-on, 20 Hgmm nyomáson bepároljuk. A sárga, olajos maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,6 g nyers terméket lOOg szilikagélen (száraz oszlop) kromatografáljuk. Eluálószerként egy 90 térfogatrész kloroformból, 30 térfogatrész metanolból, 10 térfogatrész vízből és 6 térfogatrész ecetsavból álló, egyensúlyi keverék szerves fázisát használjuk fel. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a vizes elegyet ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 1,0 g szilárd terméket etilacetátból kétszer átkristályosítjuk. Kristályos, szilárd anyagként 470 mg tiszta

2,6-dimetil-3-izopropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro4a_;8a-transz-lH-pirroIo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk; op.: 244-247 °C.

-15181883

10. példa

3,6-Dimetil-2-(2-propenil)4,4a,5,6,7,8,8a,9oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

A 9. példában közöltekhez hasonlóan 3-izonitrozo-5-hexen-2-onból és 2-metil-oktahidro-izokinolin-6,8-dionból 3,6-dimetil-2-(2-propenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a- transz-1 H-pirrolo[2,3-gjizokinolin- J 0 -4-ont állítunk elő; op.: 221—223 °C.

11. példa

3-Ciklopropil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a, 8a- transz-1 H-pirrolo[ 2,3-g] izokinolin-4-on előállítása

A 9. példában közöltekhez hasonlóan 1-ciklopropil-2-izonitrozo-l-propanonból és 2-metil-oktahidro-izokinolin-6,8-dionból 3-ciklopropil-2,6-dimetil- 4,4 a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a4ransz-1 H-pirrolo[2,3-gjizokmoíin-4-ont állítunk elő; op.: 258-259 °C 25 (bomlás).

ml éterrel készített szuszpenzióját tartalmazó lombikban 80 ml folyékony ammóniát kondenzáltatunk. Az elegyhez 0,138 g (6,0 mmól) fémnátriumot adunk, és az elegyet a nátrium teljes mértékű feloldódásáig keverjük. Ezután az elegyhez 1,28 g (9,0 mmól) metiljodid 16 ml éténél készített oldatát adjuk, és a reakeióelegyet az ammónia elpárolgásáig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet és kloroformot adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárijuk, majd bepároljuk. A kapott

1,14 g nyers terméket ΙΠ aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk. 0,572 g fehér, szilárd terméket kapunk. A kromatográfiásan tisztított szabad bázist éteres sósavoldattal kezelve hidrokloridjává alakítjuk, és a sót etilacetát és etanol elegyéből, majd etanolból kristályosítjuk. Fehér, kristályos anyagként 0,33 g (28%) tiszta 3-etil-l,2,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a- transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 241-243°C.

Elemzés a Cj ₆H₂₄N₂O · HC1 képlet alapján:

számított:	C =64,74%,	H	= 8,49%,
	N = 9,44%,	cr	= 11,94%;
talált:	C =64,72%,	H	= 8,63%,
	N = 9,29%,	cr	= 12,03%.

12. példa

2-Benzil-3,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8 a,9-oktahidro-4a,8a4ransz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

A 9. példában közöltekhez hasonlóan 3-izonitrozo-4-fenil-2-butanonból és 2-metil-oktahidro-izokinolin-6,8-dionból 2-benzil-3,6-dimetil-4,4a, 5,6,7 ,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo-[2,3-g]izokinolin-4-ont állítunk elő; op.: 234-235 °C.

13. példa

6-Metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo-[2,3-g]izo- kinolin-4-on előállítása

A 9. példában közöltekhez hasonlóan, azonban 50 cink felhasználása nélkül aminoacetaldehid-dimetüacetálból és 2-metil-oktahidro-izokinolin-6,8-dionból

6-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transzlH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont állítunk elő; op.: 208-210°C. 55

14. példa

3-Etil-l ,2,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- eo

-oktahi dro-4a,8a4ransz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

0,984 g (4,0 mmól) 2,6-dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on ¢5

15. példa

1- Benzoil-2,6-dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- 1H-pirrolo[ 2,3-g]izokmolin-4-on előállítása

492,7 mg (2,0 mmól) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolm-4-on 10 nü vízmentes tetrahidrofuránnal készített —30°C-os szuszpenziójába fecskendő segítségével,

2- 3 perc alatt 1,6 ml 1,5 mólos hexános butillítium-oldatot és (= 2,4 mmól butillítium) adunk. Az oldatot 1 órán át -30 °C-on keverjük, majd az oldathoz 2-3 perc alatt 336 mg (2,4 mmól) benzoilkloridot adunk. A kapott oldatot 1 órán át -25 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten, majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 30 ml jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 0,9 g nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk; adszorbensként száraz szilikagél-oszlopot, eluálószerként pedig kloroform, vizes metanol és ecetsav oldatát használjuk fel. Az eluátumfrakciókat ammóniumhidroxiddal kezeljük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Szilárd anyagként l-benzoil-2,6-dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk, amit tisztítás céljából ciklohexánból átkristályosítunk. A tiszta termék 144—146 °C-on olvad. Elemzés a C₂₂H₂₆N₂O₂ képlet alapján:

-16181883

számított:	C = 75,40%, N = 7,99%;	H = 7,48%,
talált:	C =75,63%, N = 8,01%.	H = 7,79%,

A 15. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket. A vegyületeket 4a,8a-transz-izomerekként különítjük el.

2,6-Dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-ÍH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból és benzilkloridból 1 -benzil-2,6-dimetil-3-etil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont állítunk elő.

2,6-Dimetil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-

-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból és 1-trimetü-acetilkloridból 2,6-dimetil-3-etil-l-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont állítunk elő; op.: 110—112 °C.

2-Metil-3-etil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból és metiljodidból 3-etil-l,2-dimetil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[ 2,3-gjizokinolin-4-ont állítunk elő;

op.: 180-181 °C.

16. példa egyes tennék spektroszkópiai adatai alátámasztják a várt szerkezetet. A 2. táblázatban megadott jelzésnek megfelelően vagy a szabad bázis, vagy a sósavas só olvadáspontját tüntettük fel. A termékeket 4a,8a⁵ -transz-izomerek formájában különítettük el. A reakciómenetet a 8. reakcióvázlat szemlélteti.

17. példa ¹⁰ 3-Etil-2-metil-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-on előállítása ¹⁵ 0,83 g (3,58 mmól) 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pírrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

0,51 g (4,22 mmól) sztiriloxid és 25 ml metanol elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és szüljük. A szűrle²⁰ tét bepároljuk, és a maradékot III aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk. 0,69 g nyers terméket kapunk, amit etilacetát és etanol elegyéből átkristályosítunk. Fehér, szilárd anyagként 0,195 g

3-etil-2-metil-6-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,25 8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk; op.: 218,5-220 °C.

Elemzés a CjjHjgNjOj képlet alapján:

számított:	C	= 74,97%,	H = 8,01%,
30	N	= 7,95%,
talált:	C	= 74,87%,	H = 7,92%,
	N	= 7,95%.

3-Etil-2-metil-6-(2-propenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása

0,470 mg (2,03 mmól) 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 0,5 g (4,13 mmól) allilbromid, 0,85 g (6,16 mmól) káliumkarbonát és 35 ml aceton elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd szüljük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott 0,53 g maradékot III aktivitási falói alumíniumoxidon kromatografáljuk. 0,40 g terméket kapunk, amit éteres sósavoldattal hidrokloridjává alakítunk. A sót etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 3-etil-2-metil-6-(2-propenü)- 4,4a,5,6,7,8,8 a, 9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 214-217 °C. Elemzés a Ci 7H24N2O · HC1 · 0,5 H₂O képlet alapján:

számított:	C	= 64,24%,	H	= 8,25%,
	N	= 8,81%,	cr	= 11,15%;
talált:	C	= 64,50%,	H	= 8,48%,
	N	= 8,96%,	Cl'	= 11,37%.

16a-dd. példa

A 16. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a

2. táblázatban felsorolt vegyületeket az R² és R³ helyén megfelelően szubsztituált 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-származékokból és a megfelelő halogenidekből. Minden

17a- 17f. példa

A 17. példában ismertetett módszerrel a 9. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból és a megfelelő epoxidokból. Minden egyes termék spektroszkópiai adatai alátámasztják a várt szerkezetet. A

3. táblázatban megadott jelzésnek megfelelően vagy a szabad bázis, vagy a sósavas só olvadáspontját tüntettük fel. A termékeket 4a,8a-transz-izomerek formájában különítettük el. Az R^s jelentését lásd a

9. reakcióvázlatban.

18. példa

Racém-3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on rezolválása

1,20 g racém szabad bázist (a 4. példa szerint előállított termék) metanolban oldunk, és az oldathoz 0,74 g D-(+)-borkősav metanolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a terméket metanolból kétszer átkristályosítjuk. A kristályos D-(+)-tartarátot a bázis felszabadítása érdekében ammóniumhidroxiddal kezeljük, majd a kapott szabad bázist vízmentes éteres sósavoldattal kezelve hidrokloridjává alakítjuk. Etanolból végzett kétszeri átkristályosítás, majd 80°C-on, 0,005 Hgmm nyomáson

-1735

Νθ	(N 1	o {
I τΤ 00	ά <N	o en <N
cn en no O	F· r> C\ <n ΟΛ r*w	en Q m νγ πγ
On en	d rt	00* 00 oO
r*	r-
UKZ	UEZfc	UKZ
m cn »n	ONN »	cn On en
CN 00*	t\ m o„	m en en
m*	r) r-*· r- -t	00* oo* oo*
r- *-*	t—	r-
UKZ	cj X Z B-	üKZ
u	CJ	CQ
e«
X	n
CJ

n X CJ	X <J	Λ X CJ	Λ X CJ	Λ X <J
X	X	X	X	X

-1837

Elemzési adatok Átkristá- Reakciókörülmények

Példa Rí R₂ R₃ R₄ X -------------------------- Op. °C lyosítás -----------------------számított, talált, oldószere hömérsék- idő, μ*

Ό

I n	O cn 1 00 CM CM	00 1 \O <N CM	\O 1 m ΓΜ	1 CM Os
wm r— \o	O σ\ οολ	©\ o	0\ 00 O ©^ fS	O
m oo oo O	e*T σΓ o	d* ©\ ©	00 00 00
	Γ** i—l	r* **	xo	r-*
u X Z Ü	u®z	UXZ	UEZ	Q
cm r* ^-· ©	' ©S O	•M ir> —<	© m © o\ cm ooa	o
ΙΛ CM^	00 CM	ΙΠΛ CM	00
r*T oo oo cT	fO* o*	Tt σ? O	Γ** 00* 00*	©
\0 1**	r- **	r-- —	XO	Γ**
uizü	u X Z	<_> X Z	UXZ	Q
ki CŰ	CQ	Ut ©	U4 ©	G

CM X	CM
Q			X
w			o
X		CM
<2		X	δ
O		υ	δ	CM
cm X	CM Έ	CM X	X	X Ü=O
Q	o	(_>	ο	ο
cn X	Λ X	n X	Λ X	ω <η
u	υ	ω	υ	X
ín X	cn X	cn X	(*ϊ X	m X
υ	Q	<_)	ο	Ο
CM X	CM X	CM X	X	X
u	u	o	ο	U
cn X	cn X	m X	rt X	*? X
	o	u	Q	ο
X	X	X	X	X

-19181883 §

„ t d cn . táblázat folytatása

J4

I ^!2 :O ü

* a> ÖÍ (A •e iá *<

lg 2

J2 Ό o

o

Q.

O '5o •<u aí at e* at at § ja í -M α & m <A h-t

Im ,0 g rt +j o>

q- o rX.0Q.H·..

—< \o Γr·'

Ω §

Í f> <A s

.5 s x>

i s c & 01 eA i

·*»

V g x> § § *» α &

d 1 ή <n

O *4 o

|		cn 1	d 1	r- 1
1 00		1 n	O	1 in
O		0	d	in
Cl		d	d	d
	σχ	oo d	Ο in d	in »-i cn
C1*O			x©* 00* l>*	<© Tfr d
rí r-”	r*^	n 00 r*	ΜΗ r*T \©	in 00 d
r-		r*	00	d

UK Z--	Q X	z		X z	Q X Z
d 0	cn d	d	d	d* XO*	/> Λ >
d^ 00* x©*—	d ^*	ΓΩ*	cn	'q.o
*4 x© d	d d	d*	m	00 d	-Η 00 Ό
d	d		d		00
ui z-	U'ffi	Z	Q	X z	U X z
C	G				0

í?

c £

ΰ « ο χ

4Ó=O m

X <->

Γ* X o tn

X Q ? «lí .S m nX a E0Q.T* 2 usz d

<*>*d χο •n 00 d d z-*x TS fi o

E ±O =

Cí

E O

E Q O e<

X υ e<

X §á .A.

X 5 ¹ ο ς

I

Ul X

Sö U eí

I X OÖ m ei X X <u> o <*>

X Q c< E U írt

X o

Γ4 X Q <0

E U <M X u m

E o

E <_>

X <U>

<n

E u f cn xO «J •*00 <2 XO ’t λ m °°« ’í⁰ t σ\ rf 00 οδ ά

00*

00* d rt-.Λ o d 8 £ >3 M i 2 ? x c , cucts <-1 sa ó

<? G

S ''«•s ~ (N 2 ft. U Q. \o 8 4 ¹ IH sa > _jr -¹ \ö λ m * <4 ' MJ o g ö o |>1 m i τ cA 5c*

S.g c * S3

Ja y <l> 00 So

8 tn r~ *f-S

ύ

Φξ Rá d ? χ© r x£»n 3

T73 “' »?

en «» w v 00^ ff d <s < 1 ? § >s Ή ϊ 1 £ Ί η^Λ 2 3 3 <?·.§ 'S 2 a a 5 χ o E e e E’S S e

-20181883

ts

in 1—1 |	I	r-
1 co	1	4
		r-
CN	<n

υό \Ó CÓ

Η \Ο

Λ Λ Λ

C*· F*

Γ-

Ο

X μ- ο\ ο °°« ν? σ? ο\ Γ~υΧΖ tf tf tf ο ο\ ι~-_Λ σΓ σ\ Γ~’Τ Tf (Λ ~ Ά.

_Γ Γ-^ tΓ'· uIZ

U, m

			X
		ΓΜ	L>
		EC
* ·		o	X
ó co qq		1
.2 — c	1 s V	c* /\	X -o
C h/ es	ó	<u o
rö	8	X X	c>
<*»		Λ	Λ
X		X	X
u		o	o
X		X	X
υ		ω	Q
<n			m
X		X	X
O		ω	c>
X		X	X

rac.3-Etil-2-metil-6-(3- H CH₃ CH₂CH₃ C₆H₅CH=CHCH₂ Br C 79,27 C 79,10 218-20 etanol forralás 4 fenil-2-propenil)-4,4^a,5,- H 8,10 H 8,04 3-pentanonban

6,7,8,8a,9-oktahidro- N 8,04 N 8,10

4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on

-2143 'W * 3 <ο

S '0

ΪΝ

X C I ^:Ο '2 ο *

ω αί 'á «9 »ο S

3'0 ν>

Ο >>

$ μΜ

Ο

D. Ο *3 £

3 1	s l	8 c 1
s	c	C
?·	&	QO &
m cn	00 £ «—< cn	SeA

«Λ

Ρ

-a e ο

C

8.

ό <Α •a

Ή

4—>

Λ ί·

Ο Ó υη »λ <η in *♦·«* 00 Κ©

00 w*? σΓ Γ*ιη . . .

οο αο οο υΧ2 oa σ

X σ

X ω ο

η

X ο

Λ

X υ

X ο σ

X ο ό •3 κ© Ο\ CN <5^ **1 **1 ιτΓ Ο\ Ο\

Γ00

I

KO cn	8
CN	CN
00 \© \©	’-i 00 CN
0^—^CO	cn^ u-^cn^
CC K©	rí r- r·^
oo	r*
QXZ	uXZ
00 Tf \©	O CN ©
Γ\<^Γ*γ	\© ’Φ m
’—i oO k©	rí r^
00	r*
U X 2	X Z

ο χ 2

ΰ	ΰ		03
	<H
	X
	u σ		te X
X y	X o ♦<		ω w X
X Q	X rj		8
Z V- X X O Q	£		0 z°
\z	X	X	X
X	u	Ό u	Ό Q
Λ			m
X	X		X
<_>	υ		Q
c< X	X		C4 X
0	u		u
cn	co		(O
X	X		X
Q	u		Q
X	X		X

tí o » CN Cn ,Ρ τΤ

I

CN Ο ν> ,·* IS ’C.*. cn*^ cn » tó οο to ·* ΑΛ cn σ4 ruXZ ϊχ «> S σ g o jb m

X υ « X 0 <η

X υ d

*r *5

A

Ö0 cn

Λ

CN .a

Κ-3 ό jg χ

I <75 §

§* ._ £ •3 \ό ω >Ζ g o c

f.SS

9x5 <3.- 3 ed ώ C °Ag2 *« o c- 43.9 §G Eá'f

2 I £1⁰¾. 4 § § «W+ cn νχ

-2245

I ν>

IS ² ό

E «J %Q 45 43 υ

ο ά Ο ,ο g cd 4U ο

rs ró r? ** X© Ο

Λ λ η r*> r- r*

ΓΧ Γ* ο Ο X© σΓ γ*** γ*·* ρ*»

ΓΊ

0?

I ” ' x z « rf X <-> Q «

X rt αί

0?

cd

SS CU rt X υ x Q rt

X Q ό

o •SA x't

O I rs m ,Ρ

C Α 4-J

4) rs

C4 Γ- Γ~tn ο, ο, Ό θ' θ' Ό υϊΖ

Tt m τΓ νη*^ \g οο* Οχ* υϊζ w X υ

Μ X υ rt

X ο §

4-1

Οχ 51· rs <1^-1 Οχ ‘ ‘

Ο

00

L>

rn πγ ο? οο οό χο

UXZ η

X <_>

Γ4

X <η

X ϋ / •Ο

Ο Q <η

X ó-l

?.i s

I £

oo r*i i

4>

οχ rs rs

ΙΛ *-« —· ·> ·> * σχ Οχ rs χ© υκ ζ m χ© ^ο*-* σ?σ\ rs χ© uxz ό

ί= <2 υ X

1“ m X υ χ υ rt

X Q

S <Α ,Β i

4>

-* η m σχ

Γ* υΐζ

Οχ 00

00*00 Ο* γ** οΓ

Fυχζ

J8 ό g g fá

S o s

1K xqj O E *o

X ·§ ⁰⁵ *1 wjj *

E o> a o

O ct

O *

4J «1

Ό «4

cn q

IZ1

PA «η

PA

C* aA

Λ Ό . 5> P-t § X I o E co o f o>

m oo oo *-n Q t-M C*^ oo* tZ ι>* σΓ x o cn rf \o C4 <O (N oo rí i> ch x ro

X u n X o

I

I t3 ·?

οο_λ (<

X* *n 4 «Η *£·§.§ x 4 έ ο m

<7 Ό *í N í=s s ·Μ *“· ? «jó £ 3 ^<2 s£ o

4-» o E n

W) cm §

00 |	Γ- I
1 IT)	1 1Λ
^4	(N
Γ4	<N
en oo \0	cn rf o
	o^«L<*K
00* 00* ch	rí oo x*
X	r*
uKZ	<uXZ
CO ΜΊ rf	rf cn Os
*-4
σ? oo* Φ*	rí oo χ*
υ X Z	uxz
	<4
	X
	1 V>
	X
X	« u
co	<0
X	X
υ	Q
<4	n
X	X
Q	υ
C0	co
X	X
Q	o
X	X

v * . <Λ 4?

SKi *•8

Ch

4.§ 1

Ϋ ’s l-i cA a £Íi ° g

3 &-S <X o v? -7 .a \φ ‘‘l ΤΛ «4 <A V d»'?

’V 2 £ Λ CM

·. ej oo

JO o § •M

4) i M)

Ό 3 S

4-»

4) ej

C <n

X _ O— u *«0

4-* ce

4-* 4>

<s rr-s σ> oo

S!Z

O © n<» z

X \„

X u <0

X o ti

V 6 ? d s| _ -a 3f O *7

Λ <N a o t T I I a 00 r~ óo A 44 £

V% 2 -Γ P o <2 -Ö g ’t' 2 a.

Elemzési adatok Átkristályo- Reakciókörülmények

a u

,O ’f

I

C4 m <s en O rí On* OO*

X) o § w

Q en

cn

I rí

υϊΖ m o en rs (N ON* 00* üffiZ υ ®zD

<υ Γ-

-2551 történő szárítás után 0,15 g (-)-enontiomert kapunk fehér, kristályos anyag formájában; op.: 240— -245 °C. Optikai forgatóképesség: [α]θ⁵ = -120,78 (c = 0,81%, víz).

Elemzés a C, ₅H₂₂N₂O · HC1 · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C =62,70%, H = 8,24%,

N = 9,75%;

talált: C =62,44%, H = 8,33%,

N = 9,67%.

A D-(+)-tartarát kristályosításakor kapott anyalúgokat a bázis felszabadítása érdekében ammóniumhidroxiddal kezeljük, majd a szabad bázist 0,46 g L-(—)-borkősav metanolos oldatával reagáltatjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metanolból kétszer átkristályosítjuk, majd a terméket a fent közöltek szerint a szabad bázissá, végül a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 0,10 g (—)-enantiomert kapunk; op.: 240—244 °C. Optikai forgatóképesség: [α]θ⁵ =+121,38° (c = = 0,44%, víz).

Elemzés a Ci ₅H_{2 2}N₂O · HC1 · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C =62,70%, H =8,24%,

N = 9,75%;

talált: C =63,02%, H =8,20%,

N = 9,88%.

19. példa

N-[2-(3-Etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2-metil-4-oxo-4a,8a-transz- 1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-6-il)-etil]-4-fluor-benzamid

Az N-[2-(3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2-metil-4-oxo-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-6-il)-etil]-4-fluor-benzamidot úgy állítjuk elő, hogy 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont és l-(4-fluor-benzoil)-azaridint benzol és metanol elegyében 2 órán át melegítünk, A nyers termék etanolos kristályosítás után 252-253 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyagként válik ki. A kiindulási anyagként felhasznált aziridinvegyületet aziridinből és p-fluor-benzoilkloridból állítjuk elő vizes közegben, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében.

20. példa

3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pinolo[2,3-g]izokinolin-4-tion előállítása

2,48 g (0,01 mól) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on,

2,44 g (0,008 mól) P₄Si₀ és 100 ml dioxán elegyét 17 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 150 ml vizet, valamint 8 és 9 közötti pH-érték beállításához szükséges mennyiségű ammóniumhidroxidot adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Gyantás maradékként 3,3 g nyers tíont kapunk. A nyers termék száraz oszlopon végzett kromatografálásával 1,2 g szilárd tiont kapunk, amit acetonitrilből kétszer átkristályosítunk. 194-196 °C-on bomlás közben olvadó, _tiszta-3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]· izokinolin-4-tiont kapunk.

21. példa

3-Etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-tion előállítása

1,45 g (6 mmól) 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on, 1,77 g (4 mmól) foszforpentaszulfíd és 60 ml dioxán elegyét 10 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűljük, és a dioxános oldatot dekantálással elkülönítjük a sötét színű maradéktól, A maradékot 75 ml vízben oldjuk, az oldatot ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 420 g nyers tiont kapunk, amit 100 mg további nyers termékkel (az eredeti elkülönítési műveletben kapott maradék forró vizes kezelésével, majd a fent ismertetett kloroformos extrakcióval kapott anyag) egyesítve száraz szilikagél-oszlopon kromatografálunk. A száraz oszlopot egy 90 térfogatrész kloroformot, 30 térfogatrész metanolt, 10 térfogatrész vizet és 6 térfogatrész ecetsavat tartalmazó, egyensúlyban levő kétfázisú keverék szerves fázisával eluáljuk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékig semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot lepároljuk. 250 mg sárga, szilárd, tisztított 3-etii-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tiont kapunk; op.: 190—194 °C. Acetonitriles átkristályosítással tiszta 4a,8a-transz-izomert kapunk; op.: 203-205 °C.

22. példa

3-Etil-2-metil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]· izokinolin-4-tion előállítása

248 mg (1 mmól) 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion, 276 mg káliumkarbonát, 222 mg 2-bróm-etil-benzol és 15 ml 3-pentanon elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert forgó bepárlókészülékben lepároljuk, a maradékhoz 25 ml vizet adunk, és a vizes elegyet kloroformmal extra-2653 háljuk. A terméket a 21. példában ismertetett módon, száraz oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. 100 mg tisztított terméket kapunk, amelyből acetonitriles átkristályosítással 50 g 3-etü-2-metil-6-(2-fenil-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tiont különítünk el; op.: 164—166 C (bomlás).

Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon a IV. táblázatban (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

CX

23. példa

Kapszulázott gyógyszerkészítmények előállítása

Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
0,5	5,0	10,0
3-Etil-2,6-dimetil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-l H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onhidroklorid	0,5	5,0	10,0
Laktóz	183,5	179,0	218,0
Keményítő	30,0	30,0	50,0
Talkum	5,0	5,0	10,0
Magnéziumsztearát	1,0	1,0	2,0
összesen:	220,0	220,0	290,0

A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt meg- '5 felelő keverőberendezésben összekeveijük egymással, -e és a keveréket malomban őröljük. Végül az őrle- 35 ményt összekeveijük a talkummal és a magnéziumsztearáttal, és a keveréket kapszulázó gépen kapszulákba töltjük.

24. példa 40

Tabletták előállítása közvetlen préseléssel

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

	0,5	5,0	10,0	45
3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,
5,6,7,8,8a,9-oktahidro-
4a,8a-transz- lH-pirrolo-
[2,3-g]izokinolin-4-on-				50
hidroklorid	0,5	5,0	10,0
Laktóz	85,5	81,0	103,0
Mikrokristályos cellulóz
(Avicel)	30,0	30,0	45,0
Módosított keményítő	7,5	7,5	10,0	55
Magnéziumsztearát	1,5	1,5	2i0
összesen:	125,0	125,0	170,0

A hatóanyagot megfelelő keverőberendezésben 60 10-15 perc alatt összekeveijük a laktózzal, a mikrokristályos cellulózzal (Avicel) és a módosított keményítővel. A magnéziumsztearátot hozzáadjuk az előkeverékhez, és a keverést 4 percig folytatjuk. A kapott keveréket megfelelő tablettaprésen préseljük. 65

n

Γ4

Os Ο Ό un v? z z

<D >

3Λ γ*

X X cn rt oo oo

X E

oo « rt1 «*Γ	w* un r- r-	M O n, oö Γ'·
Ő Ö	Ü Q	ü ü

un öo (A

Racém 2,3-dimetil-6-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil}· C: 72,23 H: 7,12 N: 7,32 207—209

-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pinO- C: 72,12 H: 7,23 N: 7,54 lo[ 2,3-g]izokínolin-4-on

-2755 o

O

γ-	CS	Wn	rs
γη	CH	WO	Tfr	xD
C4 |	(S	rs 1	rs	1
1	1 ©	1 m		1 cr
m	<H	un		Un
CS	rS	rs	rs

un		rn
Μ-	un	x©
η ί	rs	rs 1
1 cn	3	1
M:	V»	^©
n	n	rs

00 oo	00 00 νγ xO	r- un n CH	oo M r- un r. *.	g © r- oo	xo rr- M-	X© r* g	cn oo oo^g^
oo oo	00 00	Tf* rT	cn cn	xo xo	© o	o o	(N rf
z z	Z Z	z z	Z Z	Z Z	z z	Z 2	2 2

4. táblázat folytatása

un cn χ©Λ °°*	cn un O —	2 3	3A	SS	M- r-	G © n cn	5
Γ- r-	oo oo	t~4 (-4	r-.r r-	i> r--·'	Γ- Γ-	g g	oo 00
X X	X X	X X	X X	X X	X X	X X	X X

G	Tt	g op	00 U“)	-μ m	r- ©	© Γ-	T-H \O	cn rf
	rs	υηΛ Μ*Λ	cn	G Γ-	0¾^	η G	oo un
o	©	m m	o o	© ©	ox αχ	©C oo	cn rn
r-	r-	r- r-	Γ- Γ-	r- r-	X© xo	xO xO	r- r-	Γ- Γ-
Ő	Ü	Ő U	ő’ ő	Q Ő	ő’ ő	ü ő	Ö Ő	Ü Ó

-2857

25. példa

Tabletták előállítása nedves granulálással

Komponens	Mennyiség, mg/tabletta
0,5	5,0	10,0
3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,
5,6,7,8,8a,9-oktahidro-
-4a,8a-transz-1 H-pirrolo-
[2,3-g]izokinolin-4-on-
-hidroklorid	0,5	5,0	10,0
Laktóz	103,5	99,0	148,0
Módosított keményítő	10,0	10,0	20,0
Előzselatinált keményítő	10,0	10,0	20,0
Magnéziumsztearát	1,0	1,0	2,0
összesen:	125,0	125,0	200,0

A hatóanyagot megfelelő keverőberendezésben összekeveijük a laktózzal, a módosított keményítővel és az előzselatinált keményítővel, és a keveréket vízzel granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd őröljük. Végül bekeverjük a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket megfelelő tablettázó présgépen préseljük.

Claims (13)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás (A) általános képletü oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok, továbbá optikai és geometriai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

   1- 7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport;

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
2. 2- 5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil·,
3. 3- 6 szénatomos cikloaíkil- vagy fenilcsoport;

   R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

   2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil<1-4 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-(l—4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3—10 szénatomos alkil-(2—4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-pirrolidinil-(l-4 szénatomos alkil-csoport, valamely R₆R₇N-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil-, aril-(2-4 szénatomosj-hidroxi-alkil-, ariloxi-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos>alkil-, aril-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karboxamido-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(2,5 szénatomos)-alkenil-, aril-N-imidazolinil<l-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-

   -oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport - ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-he5 lyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és Re és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek és

   10 X jelentése oxigén- vagy kénatom) azzal jellemezve, hogy

   a) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₄ jelentése 1—4 15 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi<1^4 szénatomos)-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képletü vegyületet (mely képletben R₂, R₃ és Rí 20 jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk, előnyösen magas forráspontú alkanolban mint oldószerben, előnyösen mintegy 135—200°C-os hőmérsékleten; vagy ²⁵ b) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R”, R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (XII) általános képletü vegyületet (mely képletben R₄ jelen30 tése a fent megadott) előnyösen vizes ecetsavban vagy sósavban, valamely redukálószer — előnyösen cink - jelenlétében valamely (VII) általános képletü vegyülettel (mely képletben R₃ és R₂ jelentése a fent megadott) reagáltatunk, vagy valamely (VIII)

   35 általános képletü vegyülettel (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) vagy prekúrzorával - előnyösen hidrokloridjával vagy acetáljával kezelünk; vagy

   40 _c) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletü vegyületet (mely képletben R” jelentése 45 metllcsoport és R₂ és R₃ jelentése a fent megadott) N-demetilezünk — előnyösen klór-hangyasav-etilészterrel történő reagáltatással, majd a kapott uretán hidrolízisével; vagy

   50 d) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (IIc”) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil<l-4 szénatomos)-alkil-csoport;

   55 R₄” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

   1-4 szénatomos alkoxi<l-4 szénatom)-alkil·, aril<1—4 szénatomos)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-,

   3-6 szénatomos cikloalkil(l—4 szénatomos)-alkil-, tienil<l-4 szénatomos)-alkil-, furil<l-4 szénato-

   60 mos)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-oxi(l—4 szénatomos)-alkil-, aril<2—5 szénatomos)-alkenil- vagy aril-oxi(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén —, 1—4 szénato65 mos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt

   -2959 hordozó fenil-csoportra vonatkozik és R₍ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ic”) általános képletű vegyületet (mely képletben R_t, Rí, R₃ és R4 ’ jelentése a fent megadott) foszforpentaszulfiddal reagáltatunk, előnyösen tetrahidro- ⁵ furánban, benzolban vagy dioxánban mint oldószerben és előnyösen a reakcióelegy forráspontján; vagy

   e) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₄ jelentése 1-4 ¹⁰ szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-,

   1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-,

   1- 4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-( 1 — 4 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szén- ¹⁵ atomos)-alkil-, furil-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—5 szénatomos alkanoil-(l—4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs

   3-10 szénatomos alkil-(2-4 szénatomos)-oxo-alkil-,

   2- 5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, N-(l—4 szénatomos)-alkü-pirrolidinil-(l- 4 20 szénatomos)-alkil-csoport, valamely R₆R₇N-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil-, aril-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-oxi-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil- 25 -(1—4 szénatomos)-alkil-, aril-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karboxamido-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(2—5 szénatomos)-alkenil-, aril-N-imidazoIinil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, — ahol a fenti meghatározások- 30 bán szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik - és R₆ és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkü-csoport 35 vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy

   6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek -, és R_n R₂, R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (AB) általános képletű vegyületet (mely képletben R_n R₂, R₃ és X jelentése a fent meg· 40 adott) az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen a megfelelő halogeniddel, epoxiddal vagy aziridinnél történő reagáltatással; vagy

   f) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ae) általános képletű vegyületek elő- 45 állítása esetén (mely képletben R[ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, benzo- il- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és R₂, R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ah) általános képletű vegyületből (mely 50 képletben Z jelentése védő-csoport, előnyösen acetil-, tercier butoxi-karbonil-, benzolszulfonil- vagy benzilcsoport és Rí, R₂, R₃ és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel vagy hidrogenzolízissel eltávolítjuk; vagy 55

   g) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Af) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RY^r jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-(l-4 60 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1—4 szénatomos)-alkil-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril- 65

   -karboxamido-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3-10 szénatomos alkil-(2-4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(2—5 szénatomos)-alkenil-, aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-pirrolidinil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy aril-N-imidazolinil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik -, és Rí jelentése az f) eljárás al-tárgyi körében megadott, R₂, R₃ és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ad’) általános képletű vegyületet (mely képletben R₂, R₃, RY¹ és X jelentése a fent megadott) a pirrol-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen olyan módon, hogy az (Ad’) általános képletű vegyületből először erős bázissal pirrol-aniont képezünk, melyet azután a megfelelő halogeniddel hozunk reakcióba; vagy

   h) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Af’) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RY¹¹ jelentése 2-7 szénatomos hidroxi-alkil-, aril-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, ariI-oxi-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil vagy valamely R6R7N-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport és R6 és R7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek, és ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenil-csoportra vonatkozik, és Rí jelentése az f) eljárás al-tárgyi körében megadott) R2, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Af”) általános képletű vegyületből (mely képletben RY¹¹¹ jelentése RYⁿ jelentésével azonos, azonban védett, előnyösen tetrahidropiraniléter formájában védett csoport és Rí, R2, R₃ és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk; kívánt esetben

   - egy kapott cisz-transz izomer-keveréket főtömegben transz-izomert tartalmazó keverékké izomerizálunk, előnyösen a keverék hosszú időn át történő melegítése vagy az izomer hidrokloridok keverékének melegítése útján;

   — a transz-izomert a kapott keveréktől elkülönítjük;

   — egy kapott racém-keveréket az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk, előnyösen valamely optikailag aktív savval — különösen (+)-borkősavval — képezett diasztereoizomer sók frakcionált kristályosítása után; és/vagy

   - egy kapott (A) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbség^ 1979. IX. 10.)

   2. Az 1. igénypont szerinti a-c) és e-l) eljárás foganatosítási módja, olyan (A) általános képletű vegyületek, optikai és geometriai izomeijeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, amelyekben

   Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,

   1—7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport;

   -3061

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

   2-5 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;

   R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,

   2-7 szénatomos hidroxi-alkil-, aril-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, aril-oxi-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, aril-karbonil-oxi-( 1 —4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-, aril(l—4 szénatomos)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-, tienil-(1—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely R₆R₇N(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol R₆ és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek; és

   X jelentése oxigénatom;

   — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — azzal jellemezve, hogy

   a) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R₄ jelentése metilcsoport), kiindulási anyagként R” helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott); vagy

   b) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R₄ jelentése metilcsoport), kiindulási anyagként olyan (XII), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületet vagy utóbbi prekúizorát alkalmazzuk, amelyekben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R₄ jelentése metilcsoport); vagy

   c) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), kiindulási anyagként valamely, R” helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet alkalmazunk (mely képletben R₂ és R₃ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott); vagy

   e) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R_1; R₂, R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, aril(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-oxi-(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, arü-karbonil-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil(1-4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil(l—4 szénatomos)-alkil·, aril-(l-4 szén atomos)-alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, tienil(1-4 szénatomos>alkil-, furil-(l-4 szénatomos)· -alkil-csoport vagy valamely R₆R₇N(1—4 szén⁵ atomos)-alkil-csoport — ahol R₆ és R₇ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek), - ahol a fenti meghatározásokban szereplő ¹⁰ „árucsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-,

   1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenil-csoportra vonatkozik, valamely (Ab) általános képletű vegyületet (mely képletben R_1} R₂, R₃ és X jelentése a jelen igény- ¹⁵ pont tárgyi körében megadott) az izokinolin-nitrogénatomon egy R₄ csoporttal helyettesítünk (ahol R’₄ jelentése a jelen eljárás al-tárgyi körében megadott); vagy

   f) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb ²⁰ körét képező (Ae) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2, R3 és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, benzoil-, vagy fenil(l—4 szénatomps)-alkil²⁵ -csoport), kiindulási anyagként olyan (Ah) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rí jelentése a jelen eljárás al-tárgyi körében megadott; R2 és R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Z jelentése védő-csoport); vagy

   30 g) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Af) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂, R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott; RJ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos

   35 alkanoil-, benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és RY¹ jelentése 1-4 szénatom,os alkil-,

   1-4 szénatomos alkoxi(l-4 szénatomos)-alkil-,

   1-4 szénatomos alkoxikarbonil(l-4 szénatomos)-alkil-, aril(l—4 szénatomos)-alkil-, 2—5 szénatomos

   40 alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil( 1 —4 szénát omos)-alkil-tienil( 1-4 szénatomos)-alkil-, furil(1—4 szénatomos)-alkil- vagy aril-karbonil(l— 4 szénatomos)-alkil-csoport), - ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés

   45 adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenil-csoportra vonatkozik, valamely (Ad’) általános képletű vegyületet (mely képletben R₂, R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott

   50 és RY¹ jelentése a jelen eljárás al-tárgyi körében megadott) a pirrol-nitrogénatomon egy Rí csoporttal helyettesítünk (ahol Rí jelentése a jelen eljárás al-tárgyi körében megadott); vagy

   h) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb

   55 körét képező (Af’) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂, R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott; Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, -benzoil- vagy fenil(l-4 szénatomos)-alkil60 -csoport és RY¹¹ jelentése 2-7 szénatomos hidroxi-alkü-, aril(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil- vagy aril-oxi(2—4 szénatomos)-hidroxi-alkil-csoport vagy valamely R₆R₇N(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol R^ és R₇ jelentése a jelen igénypont tárgyi

   65 körében megadott), és ahol a fenti meghatározások31 bán szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenil-csoportra vonakozik -, kiindulási anyagként valamely (AP”) általános képletü vegyületet alkalmazunk (mely 5 képletben R₂, R₃ és X jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott; Rj jelentése a jelen eljárás al-tárgyi körében megadott és RXⁱⁿ jelentése RX¹¹ jelentésével azonos, azonban védett csoport, előnyösen tetrahidropiraniléter formájában védett csoport); ¹⁰ kívánt esetben — egy kapott cisz-transz izomer-keveréket főtömegben transz-izomert tartalmazó keverékké izomerizálunk, előnyösen a keverék hosszú időn át történő melegítésével vagy az izomer hidrokloridok ¹⁵ keverékének melegítése útján;

   — a transz-izomert a kapott keveréktől elkülönítjük;

   - egy kapott racém-keveréket az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk, előnyösen valamely 20 optikailag aktív savval — különösen (+)-borkősavval - képezett diasztereoizomer sók frakcionált kristályosítása útján; és/vagy

   - egy kapott (A) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmatlan 25 savaddiciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1978. X. 13.)

   3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogana-t tosítási módja Rí helyén hidrogénatomot tártálmazó (A) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben R₂, R₃, R₄ és Xjelentése az 1. vagy

   2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, R₂ és R₃ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben R_n R₄ és X jelentése az 1-3. igénypontok bármelyiké- < ben megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti el- járás foganatosítási módja, R₄ helyén 1—4 szén- ‘ atomos alkil-, 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, fenil(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, halogén-fenil-(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy arü- í -(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — tartalmazó (A) általa- : nos képletü vegyületek előállítására (mely képletben Ri> R2, R3 és X jelentése az 1—4. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.) ,
6. 6. Az 1. és 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben R_n R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. és 3-5. igénypontok bármelyikében meg- <

   adott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
7. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja transz-formában levő (A) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben X, R_J( R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy

   6-[2-(N-metil-amino)-etil]-2-metil-3-etil-6,7-dihidro· -(5H)-4(lH,5H)-mdolont formaldehiddel reagáltatunk; vagy oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont 2-amino-3-pentanonnal vagy valamely prekúrzorával vagy valamely redukálószer jelenlétében 2-izonitrozo-3-pentanonnal hozunk reakcióba. (Elsőbbség: 1978. X. 13.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, 2-metil-3-etil-6-(2-fenil-etü)-4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-etil-2-metil-4-4a,5,6,7,8,8a,9- oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont valamely 2-(2-fenil-etil)-halogeniddel való reagáltatással az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy e) eljárás foganatosítási módja, 2-metil-3-etil-6-(2-etoxi-etil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahidro-4a,8 a-transz- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 'valamely (IX) általános képletü vegyületet (mely képletben R₂ jelentése metil-csoport, R₃ jelentése etilcsoport és R” jelentése 2-etoxi-etil-csoport) formaldehiddel reagáltatunk; vagy valamely (XII) általános képletü vegyületet (mely képletben R” jelentése 2-etoxi-etil-csoport) 2-amino-3-pentanonnal vagy valamely prekúrzorával, vagy valamely redukálószer jelenlétében 2-izonitrozo-3-pentanonnal reagáltatunk; vagy

    3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-3-etil-2-metil-1 H-pirrolo[ 2,3-g]izokinolin-4-ont valamely (2-etoxi-etil)-halogeniddel való reagáltatással az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk. (Elsőbbség:

    1979. IX. 10 )
11. 11. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, 2-metü-3-etil-6-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxobutil ]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont valamely [4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-halogeniddel történő reagáltatással az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti e) vagy h) eljárás foganatosítási módja 2-metil-3-etil-6-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidio-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy

    3-etil-2-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirrolo- [ 2,3-g]izokinolin-4-ont valamely (2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-halogeniddel vagy 3,3-dimetil-butilén

    -3265

    -oxiddal történő reagáltatással az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk; vagy valamely (Af ”) általános képletü vegyületból (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metilcsoport, R₃ jelentése etilcsoport, X jelentése oxigénatom és Rj¹¹¹ jelentése védett 2-hidroxi-3,3-dimetil-butil-csoport) a védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)
13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen neuroleptikus és/vagy antipszichotikus ha- tású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (A) általános képletü vegyületet (mely képletben R_u R₂, R₃, R₄ és X jelentése az 5 1. igénypontban megadott), vagy optikai vagy geometriai izomeijét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbség: 1979. IX. 10.)