SU1048985A3 - Способ получени октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ -изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс-изомеров - Google Patents

Способ получени октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ -изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс-изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1048985A3
SU1048985A3 SU813250198A SU3250198A SU1048985A3 SU 1048985 A3 SU1048985 A3 SU 1048985A3 SU 813250198 A SU813250198 A SU 813250198A SU 3250198 A SU3250198 A SU 3250198A SU 1048985 A3 SU1048985 A3 SU 1048985A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
phenyl
alkoxy
alkylamino
Prior art date
Application number
SU813250198A
Other languages
English (en)
Inventor
Бергер Лео
Ли Олсн Гэри
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26754910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1048985(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/073,813 external-priority patent/US4260762A/en
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1048985A3 publication Critical patent/SU1048985A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  6ктагидро-1н-пирроло-t2 ,3- % -иэохинолинов общей формулы О где ft - водород, QJ-С -алкил, пропенил , бензил, ацетил; R,2 - водород, Cf-Сз-алкил, циклопропил , фенил; R - С-(-С4,-алкил, ci-Cg-циклоалкил , С -алкоксиалкил, или их солей, рацематов или цис-, или транс-изомеров, отличающийс  тем, что соединение формулы где R, R и ЕЗ имеют указанные значейи , обрабатывгиот формальдеги (Л дом и целевой продукт вьшёл ют в свободном виде, в виде соли, рацемис ческой смеси, цис- и .транс-изомеров. Приоритет по признакам 13.10.1978 при R, - водород,C -Cjалкил , прЬпенил, бензил, R. -1водород , С -С -алкил, циклопропйл; .09. 1979 при R - ацетил, Яц, фенил, R-J - Са алкил, С4-С5- алкил-циклоалкил , Сф-алкоксйалкил. 4 00 со 00 ел

Description

Изобретение относитс  к способу получени  октагидр.о-1 н-пирроло-1.2,3 иэохинолииов или их солей - н6 .вых биологически активных соединет НИИ, которые могут найти применение в медицине. - . Широко известна реакци  Манниха заключающа с  во взаимодействии фор мальдегида и диалкйламина, например хлоргидрата диметиламина и формальдегида IJ . Применение известного метода к Xлорг идра ту диг идрои ндолон этилами ну позвол ет получить новые соединени  обладающие интересными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - получение новых биологически активных веществ. Поставленна  цель достигаетс  согласно способу получени  октагидРО-1Н-ПЙРРОЛО-Г2 , 3- 5 -ИЗОХИНОЛИНОВ общей формулы Rr VY-T-R2 KI где R - водород, С -С -алй:ил, пропенил , бензил, ацетил; К - водород, C/1-C.i -алкул, цик лопропил, или фенилу R, - Ci-Cr-алкил С -Сралкилцпюю кил, Сф-алкоксиалкил, или их солей, рацематов или цис-, или транс-изомеров, заключающийс  в том, что соединение формулы rfHVSr-TrH2 , н где R., R- и R имеют указанные значени , обрабатывают формальдегидом и целевой продукт выдел ют в свобод ном виде, в виде соли рацемической смеси, цис- и транс-изомеров. .Способ получени  октагидро-1н-пирроло- 2 ,3-9 -изохинолинов проил люстЬрйрован следующими примерами. Получение этилового эфира N-2- (3,5-д1шетоксифенил)-этилкарбамино вой кислоты. В трехгорлук} круглодонную колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой и подвод щей воронкой, ввод т 32,63 г (3,5-диметоксифенил)-этиламин-гидро хлорида, 600 мл воды, 600 мл дихлЬр метана и 150 мл 1 н. раствора едког натра Смесь перемешивают и охлажда ют на лед ной бане, причем в течение 30 мин капл ми добавл ют 16,28 этилхлорформиата в 60 мл дихлорметана . Дл  поддержани  рН в пределах 8-9 восемью порци ми добавл ют 150 1 н. раствора едкого натра. После добавлени  дихлорметана смесь перемешивают еще 1 ч на лед ной бане. Смесь затем перенос т в делительную воронку и отдел ют органический слой. Затем водный раствор экстрагируют 200 мл дихлорметана и органические растворы собирают и промывают 100 мл воды и 100 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом натри  и фильтруют. Фильтрат концентрируют в роторном испари;геле, получают 37,1 г бесцветного масла, представл ющего собой сырой этиловый эфир (3,5-диметоксифенил)-этилкарбаминовой кислоты. Пример 1. Получение гидрохлорида N-метил-(3,5-диметоксифенил) -этиламина. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, подвод щей воронкой и конденсатором, ввод т 180 мл 70%-ного раствора дигидробис (2-метоксиэтокси)-алюмината натри  и 700 мл сухого тетрагидрофурана . Смесь охлаждают на лед ной бане и добавл ют раствор 37,1 г неочищенного этилового эфира N-2-{3,5-диметоксифенил )-этилкарбаминовой кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана в течение 15 мин. Затем смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 1ч, а потом охлаждают на лед ной, бане. Избыточный гидрид разлагают , добавл   по капл м 100 мл 5%-ного раствора гидроокиси натри . Органический слой отдел ют и экстрагйруют водный слой 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты концентрируют на роторном испарителе до масла, которое затем раствор ют в 300 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом натри  и фильтруют. К фильтрату добавл ют 70 мл эфирного раствора хлористого водорода, при этом выпадает в осадок амингидрохлорида.Твердый материал собирают на воронке Бюхнера и перекристаллизовывают из 180 мл абс. этанола и 27 О мл эфира, получают 28,9 г белого кристаллического вещества с т.пл. 160-164С,представл ющего собой указанное соединение . Пример 2. Получение N-метил-1 ,5-диметоксициклогекса-1, .4-диен-3-алкиламина . 185,i г гидрохлорида N-метил-(3,5-димётоксифенил )-этиламина раствор ют в 1600 мл воды и довод т до щелочной реакции с помощью 160 мл гидроокиси аммони . Смесь экстрагируют дихлорметаном ( мл),объединенные экстракты пром}з1вают 1000 мл рассола и высушивают над безводным . сульфатом натри . После уплрипани  растворител  на. роторном иг паритело при 35-40С получают 156,0 г свобод ного основани , В трехгорлой колбе емкостью 12 л снабженной мешалкой и двум  конденсаторами на твердой углекислоте, из которых один имеет подвод дл  газа, а другой - сушильную трубу с натронной известью, конденсируют 4,0 л безводного аммиака. Затем в течение 15 мин к аммиаку добавл ют раствор 156,0 г свободного основани  в 400 м третбутанола и 400 мл безводного эфи рау К перемешиваемому раствору добавл ют в течение 50 мин всего 33,6 г литиевой проволоки, разрезанной на куски длиной 2,5 дюйма. Скорость добавлени  проволоки регулируетс  так, чтобы добавл лось 5 дюй мов проволоки в минуту. Окончив до бавку лити , смесь, котора  имеет темно-синий цвет, перемешивают 2ч с нагреванием с обратным холодильни ком. Затем смесь разбавл ют 2,8 л безводного эфира, удал ют сушильную трубу дл  выпуска водорода и в тече ние 30 мин медленно ввод т 280 г порошкообразного хлористого аммони  до исчезновени  синего цвета реак (Ционной массы. Удал ют конденсатор .на твердой углекислоте, перемешиваю смесь и аммиак упаривают в течение ночи. К остатку добавл ют 2,8 л лед ной воды. Смесь затем перенос т в делительную воронку, промывают 800 м эфира и раздел ют слои. Водный слой экстраЪируют дйхлорметаном два раза по 1,5 л, собирают экстракты, промы вают их 1 л рассола и высушивают над безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  на роторном испарителе при 40С и высушивани  при 40 С под давлением 1,0 мм в течение 1,5 ч получают 150,7 г сырого продукта в виде желтого масла, кото рое затем дистиллируют через 12-дюй мовую колонку GoodCoe (температура бани 150с), после чего собирают следующие фракции (см. табл.1). Та. блица Фракции 3 и 4 вместе дают 120,6 г М-метил-1,5,-диметоксициклогекса-1, -диен-3-этиламина в виде бесцветног масла. Пример 3. Получение 6-Г2- /-метиламино/этил}-2-метил-3-метил-6 ,7-дигидро-(5Н)-4(1Н,5Н)-индолока. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и конденсатором, помешают раствор 60,0 г дистиллированного N -метил-1,5-диметоксициклогекса-1 ,4-диен-З-этиламина в 700 мл 70%-ноЙ вощиной уксусной кислоты . Реакционную смесь нагревают 15 мин с обратным холодильником, после чего -в течение 10 мин добавл ют 5 порци ми 59,5 г цинкового порошка и нагревают смесь еще 15 мин с обратным холодильником. При нагревании с обратным холодильником к раствору в течение часа добавл ют раствор 42,1 г 2-изонитрозо-З-пентанона в 175 мл 70%-ной водной уксусной кисАоты, После этого ймесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч }i охлаждают до комнатной температуры. ОсЕжденный ацетат цинка удал ют фильтрацией, а отжатый осадок промывают 500 мл дихлорметёиа. Фильтрат концентрируют на ротационном испарителе , а остаток нагревают 30 мин при lOO C/lfO мм в цел х удалени  последних следов уксусной кислоты. Остаток раствор ют в 500 мл воды. раствор экстрагируют затем дйхлорметаном 2 раза по 150 мл, Дихлорметановые экстракты выбрасывают, а водный слой подщелачивают (рН 8-9) 165 мл гидроокиси аммони , после чего добавл ют 500 мл рассола. Смесь экстрагируют дйхлорметаном 3 раза по 200 мл, после чего собирают экстракты , промывают их 100 мл рассола и высушивают безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  получают 56,0 г сырого тетрагидроиндолона , который рас твор ют в 90 мл смеси толуола-этилацетата (соотношение 2:1). Раствор перемешивают магнитной мешалкой, затравл ют кристаллами и при перемешивании раствору дают кристаллизоватьс  в течение HO-Jчи . Первые 20,8 г собирают фильтрацией . Маточный раствор затем концентрируют и перемешиваемый раствор снова кристаллизуют с получением еще 10,0 г. Маточный раствор затем раствор ют в 75 мл метанола и добавл ют раствор 15,0 г щавелевой кислоты в 50 мл метанола. Смесь нагревают 10 мин на паровой бане, после чего ее охлаждают. Твердый оксалат отфильтровывают и промывают 10 мл метанола и раствор ют в 50 мл воды Раствор подщелачивают гидроокисью аммони  и два раза экстрагируют 5Q мл дихлорметана. Экртракты промывают один раз 20 мл рассола, высушивают безводным сульфатом натрий и концентрируют на ротационном испарителе с получением дополнительных 4,5 г сырого продукта. Кристаллизаци  из
смеси толуола-этилацетата (соотношение 2:1) дает еще 2,6 г кристаллического продукта. Все полученные количества продукта, в том числе и кристаллическое оксалатное производное , собирают и высушивают 2 ч при и под давлением 1 мм, после чего получают 33,4 г б-Г2-г W-метиламино |этилЗ-2-метилт -3-этил-б ,7-дигидро-;|5Н/-4/-1Н ,5Н/-индолона в виде желтого твердого вещества с т.пл. 114-120 С, который по тонкослойной хроматографии оказываетс  гомогенным.
Пример 4, Получение гидрохлорида З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6, ,7,8,8 9-октагидро-4а,8а-тракс-1н-пйрроло 2,3-а изахинолин-4-она.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещают 17,0 г 6-Г2-)N-метиламино/этил -2-метил-3-этил-6 ,7-дигидро-|5Н (-4(iH,5Н -индолона и 170 мл метанола. К раствору добавл ют 20 мл 4 н. хлороводорода в диэтиловом эфире (полученного барботированием газообразного хлороводорода череэ диэтиловый эфир на лед ной бане и титрованием). Растворитель удал ют на ротационном испарителе и твердый остаток высушивают 2 ч при и под давлением 1 мм с получением 19,.7 г сырого гидрохлорида.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и дистилл ционной насадкой , помещают 19,7 г гидрохпорида, 21,8 г параформальдегида и 1000. мл октанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником с удалением вьвдел ющейс  воды дистилл цией . Когда температура октанолового раствора в колбе достигает 175-180с снимают дистилл ционную насадку и замен ют ее дефлегматором. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 175180 С, затем в течение 5 мин добавл ют 3 порци ми 6,54 г параформальде ,,гида. Вода снова отгон етс , как указано выше, пока температура смеси не достигнет 175-180С, после чего смесь нагревают еще 1 ч при 175ISO C . Раствор, который имеет темнокоричневую окраску, охлажаают и выливают в 1000 мл воды. Затем раздел ют слои и экстрагируют органический слой 5%-ной хлористоводородной кислотой (по 400 мл). Собранный водный экстракт промывают .два раза хлорофррмом (по 150 мл), после чего выбрасывают хлороформные растворы. К.водному слою добавл ют 120 мл гидроокиси аммони  и 400 мл хлороформа. Слои раздел ют и водный раствор экстрагируют 4 раза хлороформом
{по 200 мл). Собранные хлороформные, экстракты промывают 200 мл рассола и высушивают безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  получают 12,0 г сырого пирроло
(2,3-9)изохинолина в виде смеси 4а,8а-транс- и 4а,8а-цис-изомеров
(примерно 8:1) в виде темно-желтобато-коричневого твердого вещества. Сырой продукт раствор ют в 1.00 мл
o смеси дихлорметаиа и метанола (9:1) и добавл ют 300 мл дйэтилового эфира . Мелкозернистый осадок, в котором преобладает 4а,8а-транс-изомер, собирают фильтрацией. Фильтрат конце.нт5 рируют и кристаллизуют с получением второй и третьей порций желтоватокоричневого вещества. Собранный материал высушивают 1 ч при и под давлением 1 мм с получением 8,20 г светло-серого твердого 30 -этил-2,6-диметил-4,4а,5,6 ,7,8,.8а,9-октагидро-4а ,8а-транс-1н-пирроло- (2,3-9)изохинолин-4-гона т.пл.203226с . Частично очищенный серый продукт суспендируют в 80 мл метанола
5 и добавл ют 12 мл 4-н. хлороводорода в.диэтиловом эфире. Растворитель удал ют и остаток кристаллизуют из 25 мл гор чего абс.этанола. Первую часть продукта собирают фильтрацией.
0 Маточный раствор концентрируют иГ; кристаллиз1гёт с получением второй и третьей порций кристаллического продукта . Собранный продукт раствор ют в 120 мл метанола и добавл ют 2,4 г
5 активированного угл  (Darco-G-60). Смесь разогревают 10 мин на паровой бане, затем отфильтровывают уголь через целит. Фильтрат концентрируют и перекристаллизовывают из 15 мл
0 этанола с получением трех порций белых кристаллов. Собранный продукт высушивают под вакуумом при и 0,05 мм в течение 18 ч с получением 5,4 г гидрохлорида З-этил-2,6-диметил-4 ,4а,5,6,7,8 j 8а,9-октагидро5 -4а,8а-траис-1н-пирроло. (2,3-9-) изохинолин-4-она в виде белого твердого вещества с т.пл, 196-198 С, полугидрат оксима имеет т.пл. 131-133с.
Примеры 4а-в. Согласно
0 способам, указанным в примерах 3 и 4, из соответствующих изонитрозокетонов получают соединени , приведен .ные в табл.2, причем способы немного варьируют указано в таблице. Данные спектрального анализа, полученные от ка ждогО соединени , соответствуют их структуре. Точки плавлени  соответствуют свободному основанию или указанному гидрохлориду (-НСС) . Вьделенные соединени  представл ют собой 4а,8а-транс-изомеры. Пример 5. Разделение рацемического 3-этил-2,б-диметил-4,4а, S,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроло (2,3-)-изохинолин-4-она 1,20 г рацемического свободного основани , полученного по примеру 4 раствор ют в метаноле и добавл ют 0,74 г раствора & -{+ -винной кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристал- : лизовывают из метанола Потом кристаллический d-(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммони  с освобож- дением свободного основани , которое затем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высуши вани  при и под давлением 0,005 мм получают 0,15 г (-)-энантио мера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 240-245 С. Вмащениё: ,78С (с 0,81%, вода). Вычислено: С 62,70; Н 8,24; ,N 9,75. . , Ингредиенты Гидрохлорид З-этил-2,6-диме -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидр 8а-транс-1н-пирроло (2,3-) хйнолин-4-она Лактора Крахмал Стеарат магни  Прием изготовлени . Действующее. начало, лактозу .и крахмал смешать в смесителе, измельчить в мельнице,, смешать с тальком и стеаратом магни . Ингредиенты Гидрохлорид 3-этил-2,6-димети -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро8а-транс-1н-пирроло (2, лин-4-oнa Лактоза Авицель Крахмал модифицированный Стеарат магни 
Прием изготовлени . Действующее начало, лактозу,авицель и модифицированный крахмал смешать 10-15 мин в смесителе, добавить предварительно В
смешанный стеарат магни  и смешать еще 4 мин и спрессовать в прессе.
Пример 8. Изготовление таблеток (влажное гранулирование.. C J-HftuNtO нее- 0,25 Найдено: С 62,44; Н 8,33; N 9,67. Маточные растворы после кристаллизации d-| +/-тартрата обрабатывают гидроокисью аммони  с освобозкдением свободного основани , которое затем обрабатывают 0,46 г раствора -f-f-винной кислоты в метаноле. Раствор затем концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, превращают в свободное--основание и гидрохлорид аналогично с получением 0,10 г /+ -энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 240-244С. Вращение (о«) 121,38С (с 0,44%, вода). Вычислено: С 62,70; Н 8,24; N 9,75. су$- %й,.р. нее -0,25 Найдено С 63,02; Н 8,20; Пример 6. Изготовление капмг/капсулу - а, 0 ,5. 5,0 10,0 183,5 179,0 218,0 30,0 30,0 5С,0 5,0 5,0 10,0 1,0 IfO 2,0 220 мг 220 мг 290 мг и подать в машину, изготовл ющую капсулы.. П р и м е р 7. Изготовление таблеток (пр мое прессование). мг/таблетку л4а ,. . xинo0 ,5 85,5 30,0 7,5 1,5 125 мг 170 мг сего 125 мг
имeтил-fгидро-4а- ) изохижелатиПрием изготовлени . Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желантинированный крахмал смешать в подход |Щем смесителе, гранулировать с водо высушить и измельчить, смесить со стеаратом магни  и спрессовать в под ход щем прессе. С неорганическими ил органическими кислотами октагидро-1н-пирроло f 2,3- 3Изохинолины (соединени  формулы I) образуют соли, В качестве кислот используют галогенводородные кислоты (хлористоводородную , бромистоводородную, йодистоводородную ), серную, азотную, фосфорную и другие кислоты, алкил- и моно-арилсульфоновые кислоты, (этансульфрнова , толуол-сульфонова , бензолсульфонова  и т.д.),. другие органические кислоты, например уксусна , винна , малеинова , лимонна , бензойна , салициллова , аскорбинова  и т.п. Фармакологически несовместимые соли соединений формулы (I) могут быть превращены в совместимые обычными реакци ми обмена, причем фармакологически несовместимый анион замещаетс  совместимым анионом или нейтрализацией несовместимой соли с последующей реакцией полученного таким образом свободного .основани  . с определенным реагентом до получени совместимой соли. Соли могут использоватьс  и в виде гидратов. Соединени  формулы (I) и их фармакологически совместимые соли про в л ют нейролептическую активность, причем они не обладают гипотензивной активностью, а только слабой каталептической активностью. Таким обра зом, соединени  формулы (I) оказываютс  пригодными дл  применение в качестве антипсихЪтических средств, в частности дл  лечени  шизофрении. Пригодность соединений формулы (1) в качестве антипсихотнческих средств продемонстрирована на теплокровных животных.
1048985
16 мг/таблетку
5,0 10,0
0,5 99,0 148,0
103,5 10,0 20,0
10,0
20,0
10,0
10,0 2,0 1,0 1,0
Всего 125 мг 125 мг 200 мг Проведены биологические испытани  октагидро-1н-пирроло-Г2,3- -изохинолинов . Дрессированных крыс помещают в экспериментальную камеру, снабженную ответным рычагом, стаЛьным решетчатым дном дл  нанесени  ударов электрическим током и громкоговорителем дл  передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15-секундного предупре адающего сигнала (условный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности , который сопровождаетс  электрическим уда.ром (безусловный раздражитель; 1,0 мА 350 V.A.C.). Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный рычаг. Поступление ответа во врем  первоначального 15-секундного пре- . дупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесени  электрического удара и рассматриваетс  как реакци  избежани , в то врем  как ответ, поступающий во врем  нанесени  уда- . ра, рассматриваетс  как реакци  бегства . Испытани  повтор ют через каждые две минуты в течение 1-часового . испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс). Дрессированные крысы надежно сохран ют свое исходное поведение , направленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сеанс) . Соединени  красам за определенное врем  до проведени  испытаний. Во врем  провероч«ых сеансов крысам ввод т только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чередуютс  в течение каждой недели, причем каждое животное служит контролем дл  самого себ . Сеанс раздел ют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе. Дл  каждого отрезка определ ют число испытаний, в которых крысы

Claims (1)

  1. Способ получения октагидро-1н-
    -пирроло-^2,3- %]-изохинолинов общей формулы 0
    I
    И где Й - водород. С, -С^-алкил, про* пенил, бензил, ацетил;
    Rq - водород, С^-С^-адкил, циклопропил, фенил;
    R^ - С^-Сд.-алкил, ς*.-Cg—циклоалкил, Сд-алкоксиалкил, или их солей, рацематов или цис-, или транс-изомеров, отличающийся тем, что соединение формулы
    R^_ и R·} имеют вг Ri указанные где R4, значения, обрабатывают формальдеги• дом и целевой продукт выдёляют в свободном виде, в виде соли, рацемической смеси, цис- и .транс-изомеров. Приоритет по признакам
    13.10.1978 при R.< - водород, С,-С jалкил, прЪпенил, бензил, Rj. -^водород, C^-Cj-алкил, циклопропйл;
    10.09. 1979 при Rn - ацетил, Иц, фенил, R-J - С2 алкил, Сд-Су алкил-циклоалкил, Сф-алкоксйалкил.
    * ί
SU813250198A 1978-10-13 1981-03-02 Способ получени октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ -изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс-изомеров SU1048985A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95094778A 1978-10-13 1978-10-13
US06/073,813 US4260762A (en) 1979-09-10 1979-09-10 Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1048985A3 true SU1048985A3 (ru) 1983-10-15

Family

ID=26754910

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU812819251K SU1014474A3 (ru) 1978-10-13 1979-10-08 Способ получени октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /-изохинолинов в виде их рацемической смеси,цис- и транс-изомеров,в свободном виде или в виде соли
SU792819251A SU1109052A3 (ru) 1978-10-13 1979-10-08 Способ получени октагидро- @ -пирроло/2,3- @ /-изохинолинов или их оптических или геометрических изомеров или их солей
SU813250198A SU1048985A3 (ru) 1978-10-13 1981-03-02 Способ получени октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ -изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс-изомеров

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU812819251K SU1014474A3 (ru) 1978-10-13 1979-10-08 Способ получени октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /-изохинолинов в виде их рацемической смеси,цис- и транс-изомеров,в свободном виде или в виде соли
SU792819251A SU1109052A3 (ru) 1978-10-13 1979-10-08 Способ получени октагидро- @ -пирроло/2,3- @ /-изохинолинов или их оптических или геометрических изомеров или их солей

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0010661B1 (ru)
AR (2) AR228244A1 (ru)
AU (1) AU528685B2 (ru)
CA (1) CA1132553A (ru)
CS (1) CS242858B2 (ru)
DE (1) DE2967215D1 (ru)
DK (1) DK430579A (ru)
ES (2) ES493015A0 (ru)
FI (1) FI67548C (ru)
HU (1) HU181883B (ru)
IE (1) IE48965B1 (ru)
IL (1) IL58438A (ru)
MC (1) MC1285A1 (ru)
NO (1) NO152873C (ru)
NZ (1) NZ191830A (ru)
PH (1) PH14835A (ru)
PT (1) PT70310A (ru)
SU (3) SU1014474A3 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1377A1 (fr) * 1980-02-28 1982-01-19 Hoffmann La Roche Derives d'isoquinoleine
DE3363146D1 (en) * 1982-03-29 1986-05-28 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of isoquinoline diones
US4732902A (en) * 1986-05-23 1988-03-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrroloisoquinolinyl-dimethyloxoalkyl alkonoates and their use as antipsychotic agents
GB8828669D0 (en) * 1988-12-08 1989-01-11 Lilly Industries Ltd Organic compounds
BR9915500A (pt) * 1998-11-20 2001-08-07 Basf Ag Processo para a preparação de bis (oxima) monoéteres, mono (oxim-éter), e, monooxima

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118799A (en) * 1975-04-10 1976-10-18 Sankyo Co Ltd Method for preparing pyridindole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Вацуро К.В., Мищенко Г.А.. Именные; реакции в органической химии.. 1976, с. 268. Хими М., *

Also Published As

Publication number Publication date
FI67548C (fi) 1985-04-10
ES8104806A1 (es) 1981-05-16
EP0010661A3 (en) 1980-10-01
IE48965B1 (en) 1985-06-26
ES493014A0 (es) 1981-05-16
IL58438A (en) 1982-12-31
IE791944L (en) 1980-04-13
PT70310A (en) 1979-11-01
CS242858B2 (en) 1986-05-15
DK430579A (da) 1980-04-14
CA1132553A (en) 1982-09-28
AR229096A1 (es) 1983-06-15
NO152873C (no) 1985-12-04
DE2967215D1 (en) 1984-10-18
FI793183A (fi) 1980-04-14
AU5169779A (en) 1980-04-17
ES8104805A1 (es) 1981-05-16
FI67548B (fi) 1984-12-31
AU528685B2 (en) 1983-05-12
EP0010661A2 (de) 1980-05-14
ES493015A0 (es) 1981-05-16
NO152873B (no) 1985-08-26
SU1014474A3 (ru) 1983-04-23
NO793301L (no) 1980-04-15
CS694579A2 (en) 1985-08-15
MC1285A1 (fr) 1980-07-22
EP0010661B1 (de) 1984-09-12
AR228244A1 (es) 1983-02-15
IL58438A0 (en) 1980-01-31
HU181883B (en) 1983-11-28
PH14835A (en) 1981-12-16
NZ191830A (en) 1984-09-28
SU1109052A3 (ru) 1984-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656702B2 (ja) ペプチド性キヌクリジン
Thompson et al. Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists
US4447622A (en) Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
DE69736308T2 (de) 2-Substituierte Hydroxy-2-indolinylbuttersäureesterverbindungen des S-Typs und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2013174736A1 (de) N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl] - piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
IE42216B1 (en) Benzomorphane derivatives
SU1301312A3 (ru) Способ получени пиридиловых или фениловых соединений
US4963558A (en) Pyrazolo-[3,4-g]isoquinoline derivatives useful to treat CNS disorders
SU1048985A3 (ru) Способ получени октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ -изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс-изомеров
PL178720B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych
JPS60161970A (ja) ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
JPH0655739B2 (ja) 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
US3682925A (en) ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
AU2114600A (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
IL27871A (en) History of benzomorphan and their preparation
DD210270A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel
SU1017170A3 (ru) Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей
US3637804A (en) Phenylalanine derivatives and preparation thereof
JPH02501926A (ja) 置換されたアザシクロヘキシル誘導体
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions