FI67542C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dienylbutyl-1-acylpiperazinderivat - Google Patents

Description

67542

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyylibutyyli-1-asyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien difenyylibutyyli- 1—asyylipiperatsiinijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on farmakologisesti arvokkaita ominaisuuksia. Uusien yhdisteiden kaava on 10 F~0\ /-\ °

_k CH(CH0)-N N-C-R' I

.. --cy w jossa kaavassa R' on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 2-10 hiiliatomia, edullisesti 2-3 hiiliatomia, syklo-alkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia, edullisesti kolme hiili-20 atomia, aralkyyli, jossa on 7-9 hiiliatomia, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 fluori-, kloori- tai bromi-atomilla tai C1 _5~alkyyli-, C^^-alkoksi-, C^^-alkyleeni-dioksi-, trifluorimetyyli- tai syanoryhmällä.

FR-patenttijulkaisussa 2 367 067 (Ca 89: 24362 h) on 25 kuvattu piperatsiinijohdannaisia, joiden kaava on

CV-X(CH ) r/"^~V-C-R A

/ 2nVjV

R2 jossa R on tyydyttämätön alempi alkyyli furyyli tai alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla/ R.J ja R2 tarkoittavat metyyliä tai etyyliä, R^ on vety, metyy-35 li, metoksi tai hydroksi, X on 0, CO, CO2, CR^R^ tai NCOR^ jolloin R^ on vety, alempi alkoksi, alempi a&yylioksi tai hydroksi, Rj- on vety tai fenyyli, R^ on alempi alkyyli ja n on 1, 2 tai 3. Näillä yhdisteillä on esitetty olevan analgeetti-sia ominaisuuksia.

67542 W. Meuldermansin et ai. artikkelissa "In vitro Metabolism of Lidoflazine by Rat and Dog Liver Fractions",

Arzneim.-Forsch./Drug Res. 27 (I) 832 (1977) 1-asetyyli- 4-/¾,4-(difluorifenyyli)butyyli7piperatsiiniyhdiste esi-5 tetään lidoflatsiinimetaboliittina muiden metaboliittien joukossa lidoflatsiinin metabolismia kuvaavassa reaktiokaa-vassa. Mainittu yhdiste esitetään kuitenkin ainoastaan kaavan avulla eikä yhdisteen ominaisuuksista mainita mitään.

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla 10 yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita antiaggressiivisia, antipsykoottisia ja antidepressiivisiä ominaisuuksia. Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvin voimakas analgeettinen vaikutus.

Edellä mainitussa FR-patenttijulkaisussa 2 367 067 15 kuvatuista kaavan A mukaisista, analgeettisen vaikutuksen omaavista yhdisteistä eniten kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttava yhdiste on se, jossa R = etyyli, = R2 = metYY-*-*·' x = CH-Ph, R^ = H, n = 2 ja josta jäljempänä puhutaan yhdisteenä A^. Mainittu yhdiste eroaa kuitenkin kemiallisesti useassa 20 suhteessa kaavan I mukaisista yhdisteistä. Niinpä tunnetun yhdisteen A^ kahdessa bentseenirenkaassa ei ole fluorisubs-tituentteja ja lisäksi tunnetussa yhdisteessä on metyyli-substituentit piperatsiinirenkaan 2- ja 5-asemassa, mikä ei ole asianlaita kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Fluorisubs-25 tituutio tunnetun yhdisteen A^ bentseenirenkaiden para-ase-massa ja vetysubstituutio piperatsiinirenkaan 2- ja 5-ase-missa erikseen tai yhdessä suoritettuna vähentää kaikissa tapauksissa huomattavasti tehoa yhdisteeseen A^ nähden.

Nyt on kuitenkin yllättäen havaittu, että sivuketjun piden-30 täminen yhdessä bentseenirenkaiden para-fluorisubstituution kanssa ja ilman C-substituentteja piperatsiinirenkaassa, so. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R' = etyyli, johtaa kymmenkertaiseen tehon lisääntymiseen ja pidentyneeseen vaikutukseen yhdisteeseen A^ nähden. Tämä osoittaa ne tärkeät 35 ja odottamattomat parannukset, jotka on saavutettu kaavan I mukaisten yhdisteiden avulla, verrattuna lähimpään tunnettuun tekniikkaan.

67542

Kuten jo edellä on todettu, mainitussa Meuldermansin et ai. artikkelissa l-asetyyli-4-/4,4-(difluorifenyyli)bu-tyyli7piperatsiini-yhdiste (yhdiste B) on esitetty vain kaavalla ja yhtenä metaboliittina muiden metaboliittien joukos-5 sa reaktiokaaviossa. Artikkelissa ei mainita mitään yhdisteen ominaisuuksista. Jäljempänä kuvatuissa farmakologisissa kokeissa on kuitenkin osoitettu, että yhdiste B on huonompi kuin kaavan I mukaiset yhdisteet.

On olemassa paljon merkkejä siitä, että psykofarma-10 kologia on kiertänyt kehää etsiessään uusia antipsykootti-sia, masennusta ja ahdistusta lievittäviä lääkkeitä aina siitä asti, kun systeemiset menetelmät otettiin käyttöön sellaisten lääkkeiden farmakologisessa tutkimuksessa eläimillä. Lääkkeet, joiden ennustettiin omaavan erityisiä 15 psykotrooppisia ominaisuuksia niiden ja perinteisten lää-ketyyppien farmakologisen vastaavuuden perusteella, eivät ole kliinisesti olleet tehokkaampia kuin olemassa olevat lääkkeet. Mitä tulee jännitystä laukaiseviin aineisiin, kataleptisten ominaisuuksien samoin kuin amfetamiinin ja 20 apomorfiinin aiheuttamaan stereotypian vastavaikutuksen etsintä on säilyttänyt ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset kaikilla tämäntyyppisillä tähän mennessä kehitetyillä lääkkeillä .

Viime aikoihin asti jännitystä laukaisevien aineiden 25 terapeuttisen vaikutuksen katsottiin liittyvän läheisesti ekstrapydamidaaliseen motoriseen vaikutukseen ja sitä arvioitiin niiden kykynä saada aikaan karakteristinen kata-lepsia eläimissä. Nyt kuitenkin uskotaan, että ekstrapyra-midaalinen toimintahäiriö aiheutuu dopamiinireseptorien 30 salpauksesta aivojuoviossa (Hornykiewicz O., Handbook of Neurochemistry, toim. Lajtha A., Plenum Press, New York, 1973, s. 465), kun taas antipsykoottinen vaikutus johtuu samanlaisesta vuorovaikutuksesta aivojen mesolimbisellä alueella /Anden N.E. et ai., J. Pharm. Pharmacol. 25 (1973) 35 346; Bertholini G., ibid. 28 (1976) 429J .

67542

Kataleptogeenisistä ominaisuuksista ja amfetamiinin tai apomorfiinin eläimillä aiheuttaman stereotypian vastavaikutuksesta ei ole hyötyä ennustettaessa lääkkeen antipsy-koottista tehoa potilaissa. On myös olemassa tarve saada ai-5 kaan parempia masennusta lievittäviä aineita, joilla on vähemmän ja vähemmän vakavia sivuvaikutuksia, erityisesti sydämelle myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Terapeuttista tehoa tulisi myös parantaa. Useimmissa tapauksissa sähköshokkikäsittely on edelleen tehokkaampi kuin mikään tänä päivänä tunnettu 10 masennuslääke. Sen sijaan, että nykyisillä masennusta lievittävillä lääkkeillä on terapeuttista tehokkuutta 65-75 %:ssa potilaista, pitäisi pyrkiä siihen päämäärään, että tulevat masennusta lievittävät aineet ovat tehokkaita yli 90 %:ssa potilaista. Lisäksi viimeaikaiset ahdistuvat lievittävät 15 lääkkeet eivät ole todella spesifisiä. Paitsi lievitystä liialliseen ahdistukseen ja jännitykseen, nämä lääkkeet aiheuttavat uneliaisuutta, valppauden alenemista ja häiriintynyttä psykomotorista käyttäytymistä. Uusien lääkkeiden erittäin selvä haitta on taipumus luoda vastustuskykyä ja fyy-20 sistä riippuvuutta. Monesti niillä on synergistinen vaikutus niiden vaikuttaessa yhdessä alkoholin tai muiden masennuslääkkeiden kanssa.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa mielenterveyshäiriöitä tai perifeerisen hermos-25 ton sairauksia, jotka perustuvat samaan toimintamekanismiin kuin mielenterveyshäiriöt. Mielenterveyshäiriöiden hoitaminen tarkoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista potilaalle, jonka jo on todettu kärsivän psykoottisista häiriöistä ja luonnehäiriöistä (van Praag H.M., The Neurobiology 30 of Dopamine, toim. Horn A.S. et ai., Academic Press, 1979, s. 655). Päinvastoin kuin klassisilla jännitystä laukaisevilla ja ahdistusta lievittävillä lääkkeillä, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tasapainoinen aktivoiva teho ja ne ovat siksi käyttökelpoisia masennusta lievittävinä aineina.

35 Yhdisteet kykenevät myös lievittämään sekä fyysistä että tunneperäistä tuskaa.

li 5 67542

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on uusi farmakologinen profiili, jollaista ei ole tavattu millään aikaisemmin kuvatulla yhdisteellä. Yhdisteet saavat aikaan pitkään kestävän aggressiivista käyttäytymistä inhiboivan vaikutuksen 5 aiheuttamatta ollenkaan väsymystä, katalepsiaa tai ataksiaa. Päinvastoin kuin tavallisilla jännitystä laukaisevilla aineilla, yhdisteillä ei ole vastavaikutusta amfetamiinin tai apo-morfiinin rotilla aiheuttamaan stereotypiaan. Nämä farmakologiset ominaisuudet merkitsevät sitä, että yhdisteiden ei 10 pitäisi aiheuttaa mitään äkillisiä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia tai hidasliikkeisyyttä pitkäaikaisessa lääkityksessä. Lisäksi yhdisteiden ei pitäisi häiritä valppautta, henkistä suorityskykyä tai liikkeiden koordinaatiota, mikä on tärkeätä avopotilaille (potilailla, jotka eivät ole sai-15 raaloissa). Yhdisteet salpaavat tilanteen karttamisvastetta (CAR) (condition avoidance response) ja tutkivaa käyttäytymistä ainoastaan korkein annoksin. Tehokas vaikutus agressioko-keissa, vaikutus kognitiivisiin ja integratiivisiin proses- 3 seihin samoin kuin £ H7-spiroperidoli-sitoutumisen inhibointi 20 määrätyissä aivojen osissa osoittavat, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykoottisia tiloja. Yhdisteillä on hyvin voimakas analgeettinen vaikutus, joka ei kumoudu naloksonilla.

Yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet, tajuntaan 25 vaikuttamisen puuttuminen ja se, että ne eivät ole hypnoottisia tai aiheuta riippuvuutta, merkitsevät sitä, että yhdisteiden pitäisi olla erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa kroonista tuskaa erilaisissa sairauksissa ja myös äkillistä tuskaa leikkausten samoin kuin tuskallisten tutkimusten yh-30 teydessä. Yhdisteiden analgeettinen ja tulehduksia ehkäisevä vaikutus, vaikutus immunologiseen systeemiin samoin kuin psykotrooppinen vaikutus osoittavat, että yhdisteitä voidaan käyttää geriatristen ja reuman tapaisista sairauksista kärsivien potilaiden hoidossa.

35 Yhdisteiden osoittama ahdistusta lievittävä vaikutus ja suojaava vaikutus aiheutettua stressiä vastaan eläimillä -- 1' 67542 ovat arvokkaita hoidettaessa masennussairauksia ja myös psykosomaattisia häiriöitä, kuten ihmisen haavaumia.

Uudet yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa eläinten,erityisesti sikojen, aggressiivista käyttäy-5 tyrnistä ja myös edistettäessä luonnollisen arvojärjestyksen kehittymistä eläinryhmissä ilman aggression purkauksia ja rauhoitettaessa levottomia ja jännittyneitä eläimiä.

Yhdisteillä ei ole ollenkaan tai niillä on hyvin vähän autonomisia sivuvaikutuksia ja niillä on alhainen myr-10 kyllisyysaste.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) 1-asyylipiperatsiini, jonka kaava on

O

15 II /~\

R'-C-NNH TT

v_/ jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 20 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jonka kaava on

F

i j

25 III

Y(CH2)3CH

30 jossa Y on halogeeni, edullisesti bromi tai muu reaktiivinen ryhmä, esim. mesyyli- tai tosyyliesteriryhmä, tai b) 1-(4,4-diaryylibutyyli)piperatsiini, jonka kaava on f 67542 7 /-λ /O”

HN N (Ci^)^ - CH IV

c V_7 \ a

F

saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa, jonka kaava on 10 R'-COCl, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset 1-asyylipi-peratsiinit voidaan valmistaa saattamalla asyylikloridi 15 R'-COCl ja kaavan

HN N - CH, -// \ V

v_-/ 2 20 mukainen 1-bentsyylipiperatsiini reagoimaan keskenään kloroformissa tai vastaavassa, jolloin muodostuu kaavan

R' - C - N N - y VI

25 mukainen yhdiste. Kaavan VI mukainen yhdiste hydrogenoidaan jalometallikatalysaattoria käyttäen, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.

Menetelmävaihtoehdossa (a) kaavan II mukaisen yhdis-30 teen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen (syntetisoitu FR-patentin M 3695 mukaan) kanssa sopivassa liuotti-messa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-butanolissa tai vastaavassa, happoakseptorin esim. sopivan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai 35 -bikarbonaatin läsnäollessa, jota voidaan käyttää reaktion kuluessa hapon sitomiseksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Korotettuja lämpötiloja voidaan Köyttää reaktio- 8 67542 nopeuden parantamiseksi.

Menetelmävaihtoehdossa (b) kaavan IV mukaisen yhdisteen (syntetisoitu NL-hakemusjulkaisun 6 507 312 mukaan) annetaan reagoida asyylikloridin R'-CLCl kanssa sopivassa 5 liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, kloroformissa, tolueenissa tai vastaavassa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste. Seoksen voidaan antaa reagoida laajalla lämpötila-alueella noin 10°C:sta noin 110°C:seen, vaikkakin on mahdollista käyttää tämän alueen ylä- ja alapuolella olevia 10 lämpötiloja.

Vääntelehtimiskoe on usein käytetty analgeettisten ominaisuuksien testi /Witkin L.B. et ai., J. Pharmacol.

Exp. Ther. 133 (1961) 400/. Jos etikkahappoa (0,5 %, 15 ml kg) annetaan ruiskeena vatsakalvon sisäisesti hiirille 15 (NMRI), niille kehittyy poikkeuksetta vääntelehtivä käyttäytyminen, jolle on ominaista takajalkojen venyttely. Tutkittavat lääkkeet annettiin ihonalaisesti kuudelle naa-rashiirelle kulloisenakin annoksena 20 minuuttia ennen etik-kahapporuisketta. 10 minuutin kuluttua hiirien käyttäytymis-20 tä seurattiin viiden minuutin ajan. ED^Q-arvo on annos, joka estää vääntelehtivän käyttäytymisen 50 %:lla eläimistä viiden minuutin seurantajakson aikana.

Uroshiiret saatetaan pitkäaikaisesti eristetyksi, jotta niille saadaan kehitettyä agressiivinen käyttäytymi-25 nen toisiaan kohtaan, muodostettaessa niistä pareja /Yen C.Y. et ai., Arch. Int. Pharmacodyn. 123 (1959) 179; Valzelli L., Adv. Pharmacol. 5 (1967) 79/. Kaikki kliinisesti käytettävät jännitystä laukaisevat ja masennusta lievittävät, tällä kokeella tutkitut aineet estävät tätä aggressiivista käyt-30 täytymistä, vaikkakin niiden vaikutus voi olla erilainen.

Myös rauhoittavat lääkkeet, esimerkiksi diatsepam, vaikuttavat tämänkaltaiseen aggressiiviseen käyttäytymiseen.

Tämän kokeen kliinen korrelaatti osoittaa rauhoittavaa ja ahdistusta lievittävää vaikutusta samoin kuin antiaggres-35 siivisia ominaisuuksia sellaisenaan ^Duncan R.L. et ai., J. Med. Chem. 13 (1970) \J.

Il 9 67542 Tällainen aggressio on mielenkiintoinen, koska tiedetään, että tällainen tunneperäinen käyttäytyminen saattaisi sijaita aivojen limbisissä rakenteissa /MacLean P.D., Psychosom. Med. 11 (1949) 338_7· 5 Joka viikko urospuoliset NMRI-hiiret, painoltaan 20-22 g, eristettiin Makrolon-häkkeihin kolmeksi viikoksi ruokavaliota noudattaen ja antaen vettä mielinmäärin. Häkkien väliin asetettiin pahvinpala näköyhteyden estämiseksi.

Aggressiivisuuden testaamiseksi hiiristä muodostet-10 tiin pareja neutraalilla alueella, dekantterilasissa (korkeus 14 cm ja halkaisija 14 cm). Pari katsotaan aggressiiviseksi , jos kumpikin eläin osoittaa selviä tappelun merkkejä viiden minuutin kuluessa. Tälle tappelulle on ominaista pureminen ja ääntely. Niin pian kun tappelu havaitaan, 15 hiiret erotetaan ja palautetaan omiin häkkeihinsä. (Joka toinen hiiri merkitään.) Jos vain toinen hiiri osoittaa aggressiivista käyttäytymistä, aggressiivinen asetetaan toisen aggressiivisen pariksi samanveroisen aggressiivisen parin muodostamiseksi. Aggressiivisuutta osoittamattomat 20 eläimet erotetaan pois. Pareina tappelunhaluisten hiirien määrä vaihtelee alueella 50-100 % vuodenajasta riippuen. Tutkittava aine annetaan ihon alle (0,2 - 0,4 ml/20 g). Hiiristä muodostetaan parit 0,5 tuntia ruiskeen jälkeen viisi minuuttia kestävien kokeiden ajaksi.

25 Ilmoitettu ED^-arvo (mg/kg) on annos, joka estää aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla pareista 0,5 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.

Uusien psykotrooppisten, antiaggressiivisen vaikutuksen omaavien aineiden löytämiseksi ovat farmakologit käyt-30 täneet lukuisia erilaisia malleja. Eräs käytetty malli, M» hiirien tappaminen (muricide) rotilla /Vogel, J.R., Industrial Pharmacology, Voi. 2, Antidepressants, toim. Stuart, F. ja Lal, H., Futura Publishing Company (1975) 997, perustuu olemassa olevaan lajien väliseen aggressioon /Karli, 35 P., Behaviour 10 (1956) 817· Tämä aggressiivisen käyttäytymisen muoto, jota pidetään saalistusluonteisena, eroaa fysiologisesti ja topografisesti muista aggressiomuodoista 10 67542 /0'Boyle, M., Psychol. Bull. 81 (1974) 261J. Hiirien tappaminen on spontaania käyttäytymistä joillakin rottakannoilla, esimerkiksi urospuolisilla täplikkäillä Long-Evans-rotilla.

Omiin häkkeihinsä laitettuja täplikkäitä Long-Evans-5 urosrottia käytettiin kokeisiin. Tutkimalla joukkoa rottia saatiin rottaerä, joka tappoi hiiren milloin tahansa, kun se pantiin rotan häkkiin, puremalla hiirtä kaulasta selkäytimen läpi.

Kunkin rotan hiiriä tappava käyttäytyminen (hiiren 10 tappaminen viiden minuutin kuluessa) tutkittiin ennen kutakin koetta ja sitä käytettiin siten omana positiivisena vertailunaan. Kullekin annostustasolle valittiin kuusi positiivista rottaa ja tutkittava aine annettiin ruiskuttamalla ihon alle. Valittiin annokset, joilla muodostettiin 15 annos-vaste-käyrä ja keskimääräinen vaikuttava annos (ED^q, mg/kg) laskettiin lineaarisen regression avulla. Rotat tutkittiin yksi ja kaksi tuntia ihonalaisen ruiskeen jälkeen.

20 °* CHCH2CH2CH2- n n - c - R' f-Q/ w 25 Taulukko I Analgeettinen vaikutus

Yhdiste R' ED50' m9/k<?' s-c- 1 Et 0,5 2 iso-Pr 1,1 3 syklo-Pr 0,8 30 Αχ 4,2

Morfiini3^ 1,6 a^The Merck Index, 9. painos, 6108 II: 11 67542

Taulukko 2 Spontaani hiirentappo Yhdiste R' ED50' s.c.

1 h 2 h 1 Et 1,0 1,8 5 3 syklo-Pr 2,6 3,7

Amitriptyliini3^ >10 6,4 B >10 >10 D j

The Merck Index, 9.painos 504

Taulukko 3 Eristämisen aiheuttama aggressiivinen 10 käyttäytyminen

Yhdiste R' ED50' m9/k9/ s*c· 1 Et 2,8 3 syklo-Pr 1,4

Klooripromatsiinia^ 1,4 15 Amitriptyliinib^ 5 c)

Diatsepam 6,7 B 10 a^The Merck Index, 9. painos, 2175 k^The Merck Index, 9. painos, 504 c) 20 The Merck Index, 9. painos, 2961

Kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, erityisesti kloo-25 rivety- tai bromivetyhapolla tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna- tai niiden kaltaisilla hapoilla. Suolamuoto voidaan muuttaa emäksellä käsittele-30 mällä vapaaseen emäsmuotoon.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin pysyviä vesi-liuoksina ja muunlaisina farmaseuttisina koostumuksina. Yhdisteet ovat siten hyvin soveltuvia steriilien liuosten valmistukseen.

35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle terapeuttiseen tarkoitukseen tavanomaisia 12 67542 antotapoja käyttäen ja tavanomaisissa muodoissa, kuten suun kautta liuoksina, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina ja kapseleina farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantaja-aineissa ja parenteraalisesti steriileinä liuoksina.

5 Annettaessa aktiivista ainetta parenteraalisesti kantaja-aineena tai täyteaineena voi olla steriili, parenteraalisesti hyväksyttävä neste, esimerkiksi vesi tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, esimerkiksi maapähkinäöljy.

Vaikka hyvin pienet määrät kaavan I mukaisia aktiivi-10 siä aineita ovat tehokkaita lievissä tapauksissa tai kun on kyseessä potilas, jonka ruumiinpaino on suhteellisen pieni, yksikköannokset ovat tavallisesti suurempia kuin 2 mg, edullisesti 25, 50 tai 100 mg tai jopa suurempia riippuen hoidettavasta tilasta ja potilaan iästä ja painosta samoin kuin 15 vasteesta lääkehoidolle.

Yksikköannos voi olla 0,1 - 200 mg, edullisesti 10-50 mg. Päivittäisten annosten tulisi edullisesti olla 10-200 mg. Tarkat yksittäisannokset samoin kuin päivittäisannokset määrätään tietysti tavanomaisten lääketieteellisten 20 periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin johdolla.

Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää muitakin terapeuttisesti hyödyllisiä aineita kuin kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä.

25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 l-sykloheksaanikarbonyyli-4-bentsyylipiperatsiini

Liuokseen, joka sisälsi 21,2 g (0,12 mol) 1-bentsyy-lipiperatsiinia CHCl^:ssa (100 ml), lisättiin pisaroittain 30 30 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 15,0 g (0,10 mol) sykloheksaanikarbonyylikloridia CHCl^rssa (50 ml). Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja tehtiin emäksiseksi veteen (50 ml) liuotetulla natriumhydrok-sidilla (5 g). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 35 natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin (kp. 150-156°C) paineessa 0,1 - 0,2 mmHg, jolloin saatiin 21,2 g l-sykloheksaanikarbonyyli-4-bentsyylipiperatsiinia.

13 67542

Esimerkki 2 1-sykloheksaanikarbonyylipiperatsiinihydrokloridi 14,3 g (0,05 mol) l-sykloheksaanikarbonyyli-4-bentsyy-lipiperatsiinia , joka oli liuotettu etanoliin (250 ml) ja 5 tehty happamaksi väkevöidyllä HCl:lla, käsiteltiin vedyllä palladiumkatalysaattoria käyttäen, paineessa 102 atm ja lämpötilassa 100°C. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin isopropanoliin. Lyhyen seisomien jälkeen ilmaan-10 tui valkea kiteinen sakka, joka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 10,0 g 1-sykloheksaanikarbonyylipiperatsii-nihydrokloridia.

Esimerkki 3 l-sykloheksaanikarbonyyli-4-/4,4-(di-p-fluorifenyyli) 15 butyyl lipiperatsiinihydrokloridi 1-sykloheksaanikarbonyylipiperatsiinihydrokloridiin (7,0 g, 0,03 mol) lisättiin liuos, joka sisälsi 1,5 g nat-riumhydroksidia vedessä (50 ml). Seosta uutettiin CHCl^illa. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke-20 voitiin (0,036 mol) 4-kloori-l, 1-(di-fluorifenyyli)butaania ja 5,0 g natriumbikarbonaattia. Seosta refluksoitiin 36 tuntia. Lisättiin 100 ml vettä. Seosta uutettiin CHCl^lla kahdesti. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etanolin ja eetterin 25 seokseen ja hydrokloridi saostettiin HCl:n etanoliliuok- sella. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-butanonista, jolloin saatiin 8,2 g 1-syklohek-saanikarbonyyli-4-/4 ,4- (di-f luorifenyyli)butyyliJ7piperat-siinihydrokloridia, sp. 156-158°C.

30 Esimerkki 4 l-etyylikarbonyyli-4-/3,4-(di-p-fluorifenyyli)butyy-liTpiperatsiinihydrokloridi

Liuokseen, joka sisälsi 3,3 g (0,01 mol) 1-/4,4-(di-p-fluorifenyyli)butyylijpiperatsiinia CHCl^:ssa (15 ml), 35 lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana 1,05 g (0,011 mol) propionyylikloridia CHCl^ssa (15 ml). Seoksen annettiin 14 67542 seistä huoneen lämpötilassa yksi tunti ja se tehtiin emäksiseksi veteen (25 ml) liuotetulla natriumhydroksidilla (0,8 g). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. öljymäinen jäännös liuotettiin 5 2-butanoniin ja hydrokloridi saostettiin HCl:n etanoliliuok-sella. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-butanonista, jolloin saatiin 3,1 g 1-etyyli-karbonyyli-4-Z4,4-(di-p-fluorifenyyli)butyyli7piperatsiini-hydrokloridia, sp. 171-173°C.

10 Taulukko 4 ? / - /0"

R' - C - N N - (CH ) - CH

15 ^

Ca, 20 Esim. Menetelmä R' Sp.a* °C Suola kuvattu esimerkissä 5 4 n~C3H7 123-124 HCl 6 4 iso-C3H7 156-158 HCl 25 7 4 syklo-C3H5 165-166 HCl 8 4 n-C4H9 143-144 HCl 9 1+2+3 t-C4H9 174-175 HCl 10 4 n-C7H15 120-121 HCl 30 11 4 <Q> 191-192 HCl 12 4 Ö“C1 221-222 HCl 13 4 CH2~0 186-187 HCl 14 4 CH2CH2-<^ 173-174 HCl a)Sulamispisteet ovat korjaamattomia

II

Claims (4)

15 67542 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten difenyylibutyyli-l-asyylipiperatsiinijohdannais-5 ten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , F O 10 ch(ch2)3i/ VN-C-R’ I '-cy ^ jossa kaavassa R' on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, 15 jossa on 2-10 hiiliatomia, edullisesti 2-3 hiiliatomia, syklo-alkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia, edullisesti kolme hiili-atomia, aralkyyli, jossa on 7-9 hiiliatomia, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 fluori-, kloori- tai bromi-atomilla tai C1_3-alkyyli-, C^_3~alkoksi-, C3_3~alkyleenidi-20 oksi-, trifluorimetyyli- tai syanoryhmällä, tunnettu siitä, että a) 1-asyylipiperatsiini, jonka kaava on O , n /—'

25 R -C-N NH II jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jonka kaava on 30 A Y(CH ) CH III x(X 16 67542 jossa Y on halogeeni, edullisesti bromi tai muu reaktiivinen ryhmä, esim. mesyyli- tai tosyyliesteriryhmä, tai b) 1-(4,4-diaryylibutyyli)piperatsiini , jonka kaava on * ,, &' H.N_- (CH2)3 - CH IV

10. F saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa, jonka kaava on R'-C0C1, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il 67542 17 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara difenylbuty1-1-acylpiperazinderivat med formeln I och 5 farmaceutiskt godtagbara salter därav, F - f \ _ 0 \—/\ ^^ Il i CH(CH2)3N n-c-r , - <y ~ i vilken formel R' on rakkedjad eller förgrenad alkyl med 2- 10 kolatomer, företrädesvis 2-3 kolatomer, cykloalkyl med 3- 8 kolatomer, företrädesvis 3 kolatomer, aralkyl med 7-9 15 kolatomer, eller fenyl, som kan vara substituerad med 1-3 fluor-, klor-, eller bromatomer eller C^_j--alkyl-, C^_^-alkoxi-, C^_3~alkylendioxi~, trifluormetyl- eller cyano-grupper, kännetecknat därav, att a) 1-acylpiperazin med formeln 20 (f R1-C-N NH II där R' betecknar samma som ovan, omsätts med en 4-substitue-25 rad 1,1-diarylbutan med formeln F

30 YKti2i3CH/ III Ία, 35