DK149058B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4,4-(diphenyl)butyl)-1-acylpiperaziner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i

O

149058

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-[4,4-(diphenyl) butyl]-1-acylpiperaziner eller disses.syreadditionssalte, hvilke forbindelser har pharmakologisk værdifulde egen-5 skaber, idet de overraskende udviser værdifulde anti-aggres-sive, anti-psykotiske og anti-depressive egenskaber. Desuden udviser forbindelserne meget kraftige analgetiske egenskaber.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har formlen 10 Ά „8

.CH(CH,),N N-C-R' I

/ \ / i< f hvor R' er ligekædet eller forgrenet alkyl med 2-10 carbon-atomer, fortrinsvis 2-3 carbonatomer, C^g-cycloalkyl, fortrinsvis cyclopropyl, C^_g-aralkyl eller phenyl, eventuelt 20 substitueret med F, Cl eller Br, eller disses pharmaceutisk acceptable salte med syrer.

Fransk patentskrift nr. 2.367.068 (Chemical Abstracts 89, 24362 h) beskriver piperazinderivater med formlen 25

«I

rr\ 2

\J/~Χ<εΗ2>η"ψ>-ΟΚ A

R> 30 2 hvor R er en lavere umættet carbonhydridkæde eller en furyl-gruppe eller en lavere alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkoxygruppe, R. og R„ er methyl eller 35 ^ ethyl, Rg er et hydrogenatom eller methyl, methoxy eller hydroxy, X er 0, CO, C02, CR4R5 eller NCORg, er et hydrogen-

O

2 149058 atom eller lavere alkoxy eller lavere acyloxy eller hydros,

Rg er et hydrogenatom eller phenyl, Rg er lavere alkyl, og n er 1, 2 eller 3, idet, såfremt X er 0 eller CC^» n er 2 eller 3, og, såfremt X er CO eller CI^, n er 1 eller 3, og anfører, 5 at disse forbindelser har analgetiske egenskaber.

I en artikel "In vitro Metabolism of Lidoflazine by Rat and Dog Liver Fractions" af W. Meuldermans m.fl. i Arz-neim.-Forsch./Drug Res. 27 (I) 832 (1977) vises forbindelsen l-acetyl-4-[4,4-(di-fluorphenyl)butyl]piperazin kun som en li-10 doflazin-metabolit blandt en række andre metabolitter i et skema, der belyser lidoflazin's metaboliske vej. Nævnte pipe-razinforbindelse vises imidlertid kun som en formel, og der findes intet anført overhovedet om forbindelsens eventuelle egenskaber.

15 Blandt de forbindelser A, der er konkret beskrevet i ovennævnte franske patentskrift nr. 2.367.067, og som har vist sig at være i besiddelse af analgetiske egenskaber, er den forbindelse, der er nærmest beslægtet med forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, den 20 forbindelse, hvor R = ethyl, R-^ = R2 = methyl, X = CH-Ph, R3 = Η, n = 2, og som herefter omtales som forbindelse A^. Imidlertid afviger forbindelsen A^ kemisk i flere henseender fra de her omhandlede forbindelser. Således har den kendte forbindelse A^ ingen fluorsubstituenter i de to benzenringe, 25 og desuden har den kendte forbindelse methylsubstituenter i stillingerne 2 og 5 på piperazinringen, hvilket ikke er tilfældet for de her omhandlede forbindelser. Fluorsubstitution i benzenringenes parastilling og hydrogensubstitution i pipe-razinringens stillinger 2 og 5 i den kendte forbindelse A^ 30 udført for sig eller samtidig reducerer i alle tilfælde i væsentlig grad forbindelsen A^'s analgetiske aktivitet. Det har imidlertid overraskende vist sig, at en forlængelse af sidekæden sammen med fluorsubstitution i benzenringens para-stilling og manglende C-substitution i piperazinringen, dvs.

35

O

3 149058 den forbindelse med formlen I, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor R' = ethyl, fører til en tifold forøgelse af styrke og forlænget analgetisk aktivitet i forhold til forbindelsen A^. Dette viser de betydningsfulde 5 og uventede forbedringer, der opnås ved hjælp af forbindelserne med formlen I, i forhold til den nærmest beslægtede kendte teknik.

Som allerede påpeget ovenfor, viser den omtalte artikel af Meuldermans m.fl. kun ved hjælp af en formel forbin-10 delsen l-acetyl-4-[4,4-(di-fluorphenyl)butyl]piperazin, herefter omtalt som forbindelse B, som en metabolit blandt andre metabolitter i et skema. Artiklen indeholder ingen angivelser vedrørende forbindelsens egenskaber. Imidlertid vil det ved prøverne af de pharmakologiske egenskaber, der er beskrevet 15 nedenfor, blive påvist, at forbindelsen B er underlegen f.eks. med hensyn til anti-aggressive egenskaber i forhold til forbindelserne I, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Fra beskrivelsen til tilgængelig dansk patentan-20 søgning nr. 4427/79 kendes forbindelser, som svarer til de her omhandlede forbindelser med formlen I, idet dog acylgruppen er defineret som en eventuelt substitueret carbamoylgruppe i ansøgning nr. 4427/79. Disse kendte forbindelser angives at besidde anti-aggressive, anti-psykotiske, anti-depressive og 25 analgetiske egenskaber.

De i beskrivelsen til tilgængelig dansk ansøgning 4427/79 angivne forbindelser er 1-piperazincarboximidderivater og kan som sådanne ikke sammenlignes med forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindel-30 se, som er alkyl- eller aryl-l-acylpiperazinderivater. Dette fremgår tydeligt af f.eks, hyrolysegraden og -hastigheden.

Således er solvolysehastigheden for forbindelserne fremstillet ifølge ovennævnte tilgængelige danske ansøgning nr. 4427/79 i vand f.eks. langt kraftigere end for forbindelserne fremstiles let ifølge den foreliggende opfindelse. Hertil kommer, at medens de her omhandlede forbindelser modstår autoklavering, 4

O

149058 hydrolyseres forbindelserne ifølge ovennævnte tilgængelige ældre ansøgning langsomt allerede ved 25°C.

For såvidt angår de terapeutiske virkninger, består også vigtigere forskelle mellem de respektive sæt af 5 forbindelser, idet den nedenfor anførte sammenligning mellem de i dansk ansøgning 4427/79 beskrevne forbindelser og de her omhandlede forbindelser således demonstrerer en udtalt forskel i farmakologisk profil mellem de to respektive sæt af forbindelser. Ud fra en struktursammenligning mellem 10 grupperne -CO-R' og -CONR R er det iøvrigt også betænkeligt at fremkomme med medicinske forudsigelser, blot baseret på et rent kemisk synspunkt. Skønt begge sæt af forbin- . delser således udviser kraftig antiaggressiv virkning, er virkemåden for de respektive sæt af forbindelser helt for-15 skellig. I modsætning til de kendte forbindelser udviser de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse således en mere distinkt og specifik profil, hvilket indebærer, at man herved kan undgå uønskede mentale bivirkninger ved brugen heraf. Forbindelserne fremstillet ifølge den forelig-20 gende opfindelse udviser således en meget svag virkning på udforskningsmæssig opførsel, f.eks. ved museklatreprøven (jfr. P. Kneip, Arch. Int. Pharmacodyn. 1960, 76, 238). Ved denne prøve udviser forbindelserne ikke nogen virkning i terapeutiske doser, jfr. således nedenstående tabel IV, hvor 25 to af de her omhandlede forbindelser med den almene formel I, hvori substituenten R' er henholdsvis ethyl og cyclopro-pyl, sammenlignes med to relevante sammenligningsforbindelser kendt fra dansk ansøgning 4427/79, hvori den tilsvarende substituent er henholdsvis NH-ethyl og NH-cyclopropyl.

30 Ud fra resultaterne i tabel IV ses, at disse kendte forbindelser er nogenlunde lige kraftigt virkende ved såvel anti-aggressivitetsprøven som ved udforskningsopførselsprøven, hvorimod forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kun udviser ganske svage autonome virkninger, 35 f.eks. målt ved antiserotoninergisk prøve in vitro, (jfr.

S.O. 01ssonm.fl., Acta Pharmacol, Toxicol. Suppl. IV (1977),

O

5 149058 66). Det, at forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse ikke udviser virkning ved f.eks. klatreprøven og den antiserotoninerge prøve in vitro, betyder, at de har en helt uventet farmakologisk profil, som har stor betydning ved 5 at sænke de uønskede bivirkninger, som man ellers hidtil har måttet finde sig i hos beroligende midler.

Der er mange vidnesbyrd om, at psykopharmakologien har bevæget sig i cirkler i sin søgen efter nye antipsykotiske, antidepressive og angstdæmpende midler, lige siden sy-10 stematiske metoder til pharmakologisk screening af sådanne præparater på dyr blev indført. Præparater, om hvilke det blev forudsagt, at de ville besidde specifikke psykotrope egenskaber, fordi de havde pharmakologisk lighed med en traditionel præparattype, har ved kliniske prøver ikke vist sig mere ef-15 fektive end allerede eksisterende præparater. Med hensyn til neuroleptica har en søgen efter kataleptiske egenskaber samt efter antagonister til af amfetamin og apomorfin fremkaldte stereotypier videreført ekstrapyramidale bivirkninger ved alle præparater af den type, der hidtil er blevet udviklet.

20 Indtil for kort tid siden er neuroleptikas terapeu tiske effektivitet blevet anset for at være nært forbundet med den ekstrapyramidale motoriske virkning og er blevet bedømt efter deres evne til at frembringe en karakteristisk katalepsi hos dyr. Man mener imidlertid nu, at den ekstra-25 pyramidale bivirkning fremkaldes af blokering af dopamin-receptorerne i corpus striatum (O. Hornykiewicz i Handbook of Neurochemistry, A. Lajtha, udg. Plenum Press, New York, 1973, side 465), hvorimod den antipsykotiske virkning skyldes en lignende vekselvirkning i der mesolimbiske område i 30 hjernen (N.E. Anden m.fl., J. Pharm. Pharmacol., 25, 346 (1973), G. Bertholini samme sted, 28, 429 (1976).

Hverken kataleptogene egenskaber eller antagonisme over for af ampetamin eller apomorfin fremkaldte stereotypier hos dyr har nogen værdi med hensyn til at forudsige 35 noget om præparatets antipsykotiske aktivitet hos patienter 6

O

149058 ved kliniske undersøgelser. Der består endvidere et behov for bedre antidepressive midler med færre og mindre alvorlige bivirkninger, specielt cardiotoksiske. Den terapeutiske effektivitet er stadig langt fra den ideale. Det er stadig 5 således, at i de fleste tilfælde er behandling med elektrochok mere effektiv end noget antidepressivt præparat, der kendes idag. I stedet for de nuværende antidepressive midler, der har terapeutisk virkning på 65-75% af patienterne, burde man stile efter, at fremtidige antidepressive midler 10 skulle være effektive til mere end 90% af patienterne. Desuden er de nyere angstdæmpende præparater ikke virkelig specifikke. Ud over lindring af unormale angst- og spændingstilstande frembringer disse præparater bivirkninger såsom døsighed, reduceret agtpågivenhed og forstyrrelser i det 15 psykomotoriske billede. En meget udtalt ulempe ved disse nye præparater er deres tendens til at skabe tilvænning eller fysisk afhængighed. Ofte har de synergistisk virkning, når de indtages sammen med alkohol eller med andre beroligende mid ler.

20 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, udgør en ny prototype og vil være værdifulde ved behandlingen af mentale forstyrrelser eller sygdomme i det perifere nervesystem, der har samme virkningsmekanisme som de mentale forstyrrelser. Med udtrykket 25 "behandling af mentale forstyrrelser" menes indgivelse af forbindelserne med formlen I til en patient, om hvem det i forvejen er konstateret, at han lider af psykotiske forstyrrelser og personlighedsforstyrrelser, (H.M. van Praag i The Neurobiology of Dopamine, A.S. Horm m.fl., Academic Press, 30 1979, side 655) . 1 modsætning til klassiske neuroleptica og angstdæmpende præparater har forbindelserne med formlen I en afstemt aktiverende virkning, og de skulle derfor være anvendelige som anti-depressive midler. Forbindelserne er også i stand til at lindre både fysisk og emotionel smerte.

35 Forbindelserne med formlen I har en ny pharmakolo- gisk profil, der ikke kendes fra nogen forbindelse, der tid-

O

7 149058 ligere har været beskrevet. Forbindelserne frembringer en langvaring inhibering af aggressiv opførsel uden at fremkalde sedation, katalepsi eller ataksi. I modsætning til typiske neuroleptica antagoniserer forbindelserne ikke stereotypi 5 fremkaldt hos rotter af amfetamin eller apomorfin. Disse pharmakologiske egenskaber betyder, at forbindelserne ikke skulle fremkalde akutte ekstrapyramidale bivirkninger eller tardiv dyskinesia ved kronisk indgivelse. Desuden skulle forbindelserne ikke påvirke agtpågivenhed , mental formåen eller 10 koordinering af bevægelser, hvilket har betydning for ambulante patienter (patienter, der ikke er indlagt på hospitaler). Forbindelserne blokerer kun betinget afværgereaktion (CAR) og sonderende adfærd ved høje doser. Den effektive virkning ved aggressionsprøver, virkningerne på cognitive og integrative 15 processer samt inhibering af [ H]-spiroperidol-binding i bestemte dele af hjernen er tankevækkende med hensyn til forbindelsernes fremtidige anvendelighed til psykotiske tilstande. Forbindelserne udviser meget kraftige analgetiske egenskaber, der ikke ændres af "Naloxone".

20 Forbindelsernes analgetiske egenskaber, deres mang lende indvirkning på bevidstheden og den kendsgerning, at de ikke virker søvndyssende og tilvænnende, indebærer, at forbindelserne vil være meget anvendelige til behandling af kroniske smerter ved forskellige sygdomme og også af akut smerte i for-25 bindelse med operationer samt ved smertefulde undersøgelser. Forbindelsernes analgetiske og anti-inflammatoriske virkninger, virkningen på immunsystemet samt deres psykotrope virkning giver et fingerpeg om, at de i fremtiden vil kunne anvendes til geriatriske og rheumatoide patienter.

30 Den angstdæmpende virkning og den beskyttende virk ning på fremkaldt stress hos dyr, som forbindelserne udviser, vil være af værdi ved behandlingen af depressive sygdomme og også af psykosomatiske lidelser såsom ulcus hos mennesker.

De hidtil ukendte forbindelser er meget nyttige 35 ved behandlingen af aggressiv adfærd hos dyr, især svin, og er særlig egnede til fremme af udviklingen af et natur-

O

8 149058 ligt hieraki uden aggressionsudbrud i dyregrupper og til at berolige nervøse og stresspåvirkede dyr.

Forbindelserne har ingen eller meget få autonome bivirkninger og en meget lav toksicitet.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstil ling af de nye acylpiperaziner med formlen I er ejendommelig ved, at (a) en 1-acylpiperazin med formlen

O

10 R'—II

omsættes med en 4-substitueret 1,1-diarylbutan med formlen . 0

III

Y(CH2)3CH

20 F

i hvilke formler R' har den ovenfor anførte betydning, og Y er halogen, fortrinsvis Br, eller en anden reaktionsdygtig estergruppe, f.eks. en mesyl- eller tosylestergruppe, til 25 dannelse af en forbindelse med formlen I, eller (b) en l-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med formlen 30 hn^_η - (ch2)3 - ca iv

F

35 omsættes med et acylchlorid med formlen R'-COCl, hvori R' har den ovenfor anførte betydning, hvorefter en dannet ba-

O

9 149058 se, om ønsket, overføres til et terapeutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller et dannet salt, om ønsket omdannes til den frie baseform, alt til dannelse af en ønsket form for forbindelse med formlen I.

5 De 1-acylpiperaziner med formlen II, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved omsætning mellem et acylchlorid med formlen R'-COCl, hvori R' er som ovenfor anført og 1-benzyl-pipera-zin med formlen 10 hQ-ch,-^ v 15 i chloroform eller lignende til dannelse af en forbindelse med formlen

O

r ' -c-:/~\-ch2- vi 20 hvori R' er som ovenfor anført. Forbindelsen med formlen VI hydrogeneres over en katalysator af ædelmetal, hvilket giver forbindelsen med formlen II.

„ I (a) omsættes en forbindelse med formlen II med

Zo en forbindelse med formlen III (syntetiseret ifølge fransk patentskrift M 3695), fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, ethanol, nrbutanol og lignende, i nærvær af en syreacceptor, dvs. en base, f.eks. et 30 alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, der kan anvendes til at binde syren, der frigøres under reaktionsforløbet, der giver forbindelsen med formlen I. Der kan anvendes forhøjede temperaturer for at forøge reaktionshastigheden.

I (b) omsættes en forbindelse med formlen IV (syn- 35 tetiseret ifølge hollandsk patentansøgning nr. 65/07.312) med et acylchlorid med formlen R'-COCl, hvor R' er som ovenfor anført, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. diethyl- 149058 o 10 ether, chloroform, toluen og lignende til dannelse af forbindelser med formlen I. Blandingen kan omsættes ved et bredt interval af temperaturer fra ca. 10°C til ca. 110°C, men det er også muligt at anvende temperaturer over og under de an-5 førte.

Baserne med formlen I kan omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssalte ved behandling med en tilsvarende syre, f.eks. en uorganisk syre såsom hydroha-' logensyre, især chlorbrinte- og brombrintesyre, eller svovl-10 syre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller en organisk syre såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen ved behandling med base omdannes til den frie baseform.

15 Forbindelserne med formlen I der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er meget stabile i vandige opløsninger og andre former for pharmaceutiske præparater. Således egner forbindelserne sig godt til fremstilling af sterile opløsninger.

20 Effektive mængder af en hvilken som helst af de oven stående pharmakologisk aktive forbindelser med formlen I kan indgives til mennesker eller dyr med terapeutisk formål ad de sædvanlige indgivelsesveje og i sædvanlige former såsom oralt i opløsninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter og 25 kapsler, i pharmaceutisk acceptable bærestoffer og parenteralt i form af sterile opløsninger. Til parenteral indgivelse af det aktive stof kan bærestoffet eller excipienset være en steril, parenteralt acceptabel væske, f.eks. vand, eller en parenteralt acceptabel olie, f.eks. arachinolie.

30 Selv om de aktive stoffer, der fremstilles ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen, er aktive i meget små mængder, når det drejer sig om mindre terapi, eller når stoffet skal indgives til patienter med en forholdsvis lav legemsvægt, ligger enhedsdoseringer i reglen fra 2 mg og opefter, fortrinsvis på 35 25, 50 eller 100 mg eller endog højere, afhængigt af den lidel se, der skal behandles, og patientens alder og vægt samt dennes reaktion på medikationen.

U9058 11 o

En enhedsdosis kan være på fra 0,1 til 200 mg, fortrinsvis fra 10 til 50 mg. En daglig dosering ligger fortrinsvis i intervallet fra 10 til 200 mg. Den nøjagtige enkelte dosering såvel som den daglige dosering fastlægges i overensstem-5 melse med medicinske standardprincipper under ledelse af en læge eller dyrlæge.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksemplerne 3-14, medens eksemplerne 1-2 belyser fremstillingen af et af udgångsmate-10 rialerne.

Eksempel 1 l-Cyclohexancarbonyl-4-benzylpiperazin 15 Til en opløsning af 21,2 g (0,12 mol) i-benzylpipe- razin i 100 ml CHCl^ tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 15,0 g (0,10 mol) cyclohexancarbonylchlorid i 50 ml CHClg. Blandingen henstår ved stuetemperatur i 45 minutter og gøres basisk med 5 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Det 20 ikke-vandige lag skilles fra, tørres over natriumsulphat og inddampes. Remanensen destilleres, kogepunkt 150-156°C ved 0,1-0,2 mm Hg, hvilket giver 21,2 g l-cyclohexancarbonyl-4-benzylpipera-zin. 1 2 3 4 5 6 2

Eksempel 2 3 1-Cyciohexancarbonylpiperazin-hydrochlorid 4 14,3 g (0,05 mol) l-cyclohexancarbonyi-4-benzylpipe-razin opløst i 250 ml ethanol og syrnet med koncentreret salt 5 syre behandles med hydrogen over en palladiumkatalysator ved 6 2 q 105 kg/cm og 100°C. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen opløses i isopropanol. Ved henstand i kort tid udfældes et hvidt krystallinsk stof, der opsamles ved filtrering og giver 10,0 g 1-cyclohexancarbonylpiperazin-hydrochlorid.

oo

O

12 149058

Eksempel 3 l-Cyclohexancarbonyl-4-L4,4-(di-p-f luorphenyl) butyl]piperazin- -hydrociilorid

Til 7,0 g (0,03 mol) 1-cyclohexancarbonylpiperazin-5 -hydrochlorid tilsættes en opløsning af 1,5 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Blandingen ekstraheres med CHCl-j. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulphat og inddampes. Remanensen opløses i 10 ml ethanol, 10,0 g (0,036 mol) 4-chlor-l,l--(di-p-fluorphenyl)-butan og 5,0 g natriumbicarbonat tilsættes.

10 Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 36 timer. Der tilsættes 100 ml vand. Blandingen ekstraheres to gange med CHCl^.

De forenede ekstrakter tørres over natriumsulphat og inddampes. Remanensen opløses i ethanol/ether, og hydrochloridet udfældes med ethanolisk HC1. Det faste stof opsamles ved filtrering og 15 omkrystalliseres ud fra 2-butanon, hvilket giver 8,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 156-158°C.

Eksempel 4 l-Ethylcarbonyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin-hydro-20 chlorid

Til en opløsning af 3,3 g (0,01 mol) 1-[4,4-(di-p~ -fluorphenyl) butyl]piperazin i 15 ml CHClg tilsættes dråbevis i løbet af et tidsrum på 15 minutter 1,05 g (0,011 mol) pro-pionylchlorid i 15 ml CHCl^. Blandingen henstår ved stuetem-25 peratur i en time og gøres basisk med 0,8 g natriumhydroxid i 25 ml vand. Det ikke-vandige lag skilles fra, tørres over natriumsulphat og inddampes.

Olieremanensen opløses i 2-butanon, og hydrochloridet udfældes med ethanolisk HC1. Dot faste stof opsamles ved 30 filtrering og omkrystalliseres ud fra 2-butanon, hvilket giver 3,2 g l-ethylcarbonyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-pipera-zin-hydrochlorid. Smeltepunkt 171-173°C.

35

O

13 149058

Tabel a

F

5 1- - (CH2>3 -

Fremg. p iflg. Smp.a^ 10 Eks. eks._R^_fc_Salt 5 4 n"C3H7 123-124 HC1 6 4 iso-C3H? 156-158 HC1 7 4 cyclo-C3H5 165-166 HC1 8 4 n-C4H9 143-144 HC1 ΐδ 9 1+2+3 tert.-C4H9 174-175 HC1 10 4 n-C-H-, ς 120-121 HC1 11 4 <£\> 191-192 HC1 1 2 3 4 /^A-Cl 221-222 HC1 20 '* ~ / 2 4 ΟΗ,-φ 186-187 HC1 3 4 CH2CH2-^\). 173-174 HC1 25 a) smeltepunkterne er' ukorrigerede Biologisk afprøvning

Vridningsprøven anvendes ofte til afprøvning af anal-getiske egenskaber (L.B. Witkin m.fl., J. Pharmacol. Exp. Ther.

30 133, 400 (1961)). -Dersom der injiceres eddikesyre (0,5%, 15 ml/kg) intraperitonealt i mus (NMRI), vil de uden undtagelse udvikle en vridningsadfærd, der er karakteristisk ved, at bagbenene strækkes. De præparater, der skal afprøves, indgives subcutant til 6 hunmus ved hver dosis 20 minutter før injek-35 tion af eddikesyre. 10 minutter efter undersøges musenes adfærd i 5 minutter. ED50-værdien er den dosis, der blokere vridningsadfærden hos 50% af dyrene i løbet af undersøgelsesperioden på 5 minutter.

O

14 149058

Hanmus, der underkastes langvarig isolation, udvikler aggressiv adfærd over for hinanden, når de sættes sammen to og to (C.Y. Yen m.fl.. Arch. Int. Pharmcodyn. 123, 179 (1959), L. Valzelli, Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967)). Alle 5 klinisk anvendte neuroleptica og antidepressive midler, der er undersøgt ved denne prøve, inhiberer denne aggressive adfærd, selv om deres aktivitet varierer. Også anxiolytiske præparater, f.eks. diazepam, er aktive over for denne type aggressiv adfærd. Denne prøves kliniske sammenhæng viser beroli-10 gende og anxiolytisk virkning samt antiaggressive egenskaber som sådanne (R.L. Duncan m.fl., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)).

Denne type aggression er interessant, fordi man ved, at en sådan type emotionel adfærd måske kan lokaliseres i limbi-ske sturkturer i hjernen (P.D. MacLean, Psychosom. Med. 11, 15 338 (1949)).

Hver uge isoleres NMRI-hanmus, der vejer 20-22 g, i Makrolon-bure i tre uger med foder og vand ad libitum. Der anbringes et stykke pap mellem burene for at forhindre visuel kontakt.

20 Por at afprøve deres aggressivitet sættes musene sammen to og to på et neutralt område, et bægerglas (14 cm højt med diameter 14 cm). Et par anses for aggressivt, hvis begge dyr udviser klare tegn på at ville kæmpe i' løbet af 5 Mnutter. Denne kamp er karakteristisk ved bid og brug af stem-25 men. Så snart kamp iagttages, adskilles musene og anbringes i eget bur. (De aggressive mus mærkes). Hvis kun en af de to mus udviser aggressiv adfærd, prøves den aggressive sammen med en anden aggressiv mus, så at de udvælges i kraftigt aggressive par. Dyr, der ikke viser aggression, kasseres. Den 30 hyppighed, hvormed to sammensatte mus viser tegn på kamp, varierer 50-100% afhængigt af årstiden. Prøvestoffet indgives subcutant (0,2-0,4 ml/20g). Musene sættes sammen 0,5 time efter injektionen i prøveperioder af 5 minutters varighed.

Den anførte ED^-værdi (mg/kg) er den dosis, der 35 inhiberer aggressiv adfærd hos 50% af parrene 0,5 time efter præparatindgivelse.

Med henblik på at opdage nye psykotrope stoffer med antiaggressive egenskaber anvender pharmakologerne flere o 15 149058 forskellige modeller. Én model, der anvendes, mus dræbt af rotter (J.R. Vogel i Industrial Pharmacology, bd. 2, Antide-pressive midler, F. Stuart og H. Lal, udg. Futura Publishing Company, 1975, side 99) er baseret på en eksisterende aggres-5 sivitet mellem arterne (P. Karli, Behaviour 10, 81 (1956)).

Denne form for aggressiv adfærd, der betragtes som værende en form for at skaffe sig bytte, er fysiologisk og topografisk forskellig fra andre former for aggression (M. O'Boyle, Psychol. Bull. 81, 261 (1974)). Drab af mus er en spontan ad-10 færd hos visse rottestammer, f.eks. Long-Evans hanhætterotter.

Long-Evans hanhætterotter anbragt i hver sit bur benyttes. Ved afprøvning af et antal rotter fås en koloni af rotter, der dræber en mus, så snart den indføres i rottens bur, ved at overbide musens halshvirvler.

15 Hver rotte afprøves for adfærd med hensyn til drab af mus (en mus dræbes i løbet af 5 minutter) før hvert eksperiment, idet den således fungerer som sin egen positive kontrol. Til hver dosis udvælges 6 positive rotter, og prøvestoffet indgives ved subcutan injektion. Der vælges doser, så at de dan-20 ner en dosisreaktionskurve, og den gennemsnitlige effektive dosis (EDj-q, mg/kg) beregnes ved hjælp af lineær regression. Rotterne afprøves 1 og 2 timer efter den subcutane injektion.

Ved hjælp af de overfor beskrevne prøver fås de i tabellerne I-V nedenfor anførte resultater, der godtgør den over-25 raskende virkningsprofil og overlegenheden i forhold til nært beslægtede kendte forbindelser.

30 /-^ i? ,

- .CriCHoCH-CH2-N N - C - R

f_r\/ ; w 35 o 149058 16

Tabel I

Analqetiske egenskaber

Forbindelse_RJ_ED50' mg/kg, subcutant 51 Et 0,5 2 iso-Pr 1,1 3 cyclo-Pr 0,8 A-, 4,2 *“ a j

Morfin 1,6 10 -:____________ _a) The Merck Index, 9. udg., 6108_

Tabel II

15 Spontant musedrab ED50' ^/kg, subcutant

Forbindelse_Rj_1 time__2 timer 1 Et 1,0 1,8 3 Cyclo-Pr 2,6 3,7 al 20 Amitriptylin >10 6,4 B >10 >10 _a) The Merck Index, 9. udg., 504_

25 Tabel III

Isolationsfremkaldt aggressiv adfærd

Forbindelse R' ED50' mg/k9' subcutant 1 Et 2,8 30 3 cyclo-Pr 1,4

Chlorpromazin3^ 1,4 Y\\

Amitriptylin 1 5 c)

Diazepam 6,7 B 10 35___ a) The Merck Index, 9. udg., 2175 b) The Merck Index, 9. udg., 504 _c) The Merck Index, 9. udg. 2961_ __ 17 o 149058

Tabel IV

FA O ?

5 CH(CH2)3-N N-OR

PHØ/

R

” Cyclo- NH-cyclo- 10 Ethyl NHEthyl propyl -propyl

Ethyl (kendt fra (kendt fra

Prøve_iflg.opf. DK 4427/79) iflq.opf. DK 4427/79)

Isolationsinduceret 2,8 0,7 1,4 1,2 aggressiv opførsel 15 ED50 mg/kg s.c.

klatreprøve 19,2 0,7 4,2 1,4 EDgg mg/kg, s.c.

Antiseroton. akvitivet 2 0,06 0,6 0,02 in vitro, 20 ED50 ^ig/ml

Tabel V

Klatreprøve Antiseroton. aktivitet 25 Eks. nr._R_ED50 mg/kg sc in vitro ED5Q jig/ml 3 cyclohexyl >50 2 4 propyl >10 0,6 8 butyl >50 0,6 10 heptyl >10 6 30 11 phenyl >50 0,6 12 chlorphenyl 50 13 benzyl > 50 0,6

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4— [4,4 — -(diphenyl)butyl]-1-acylpiperaziner med formlen — CH(CH2)3N N-or- i W. 10 hvor R' er ligekædet eller forgrenet alkyl med 2-10 carbonato-mer, fortrinsvis 2-3 carbonatomer, C2_g-cycloalkyl, fortrinsvis cyclopropyl, C^_g-aralkyl eller phenyl eventuelt substitueret med F, Cl eller Br, eller pharmaceutisk acceptable salte 15 deraf med syrer, kendetegnet ved, at a) en 1-acylpiperazin med formlen 0

20 R'-C-n'* W II W omsættes med en 4-substitueret 1,1-diarylbutan mod formlen JO Y(CH_)-CH x i hvilke formler R' har den ovenfor anførte betydning, og Y er halogen, fortrinsvis Br eller en anden reaktionsdygtig estergruppe, eller 35