NO158504B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-butyl-1-acylpiperaziner. - Google Patents

Description

DIFENYLBUTYL- 1- ACYLPIPERAZINER

Foreliggende oppfinnelse vedrører .en analogifremgangsmåte

ved fremstillingen av nye difenylbutyl-1.acylniperaziner med formel (I) som definert i krav l's ingress og deres syreaddisjonssalter.

I fransk patent nr. 2.367.067 (CA 89: 24362 h)

beskrives analgetisk virksomme piperazinderivater med formelen:

hvori R betyr en lavere umettet alkyl- eller furylgruppe eller en lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkoksygruppe, R^ og R2 betyr en metyl- eller etylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom eller en metyl-, met-

oksy- eller hydroksygruppe, X er O, CO, CC^, CR^R^ eller NCORg, R^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkoksy-,

lavere acyloksy- eller en hydroksygruppe, Rg betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe, Rg betyr en lavere alkylgruppe og n er 1, 2 eller 3.

I artikkelen "In vitro Metabolism of Lidoflazine by Rat and

Dog Liver Fractions" av W. Meuldermans et al i Arzneim.-Forsch./Drug Res. 27 (I) 832 (1977) er forbindelsen 1-ace-tyl-4-[4,4-(di-fluorfenyl)butyl]piperazin vist å være en Lidoflazinmetabolitt blant et antall andre metabolitter i et skjema som viser metabolske forløp for lidoflazin. Imidler-

tid er forbindelsen kun vist ved hjelp av en formel men det er overhodet ikke gitt noen utsagn med hensyn til forbind-elsens egenskaper.

Det er nå funnet at forbindelser med formel I:

hvori R' er en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, en cyklo-alkylgruppe med 3^8 karbonatomer, fortrinnsvis 3 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 7-9 karbonatomer eller en usubstituert fenylgruppe eller fenyl substituert med 1-3 F, Cl, Br, eller - CF3, samt deres farmasøytisk akseptable salter helt uventet utviser nyttige anti-aggressive, antipsykotiske og antidepressive egenskaper. Ytterligere er det funnet at forbindelsene med formel I utviser meget potente analgetiske egenskaper.

Blant forbindelsene med A beskrevet i det ovenfor nevnte franske patent nr. 2.367.067 som er funnet å utvise analgetiske egenskaper, er forbindelsen som er nærmest beslek-tet med forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse den forbindelse hvori R = etyl, R^ = R2 = metyl, X = CH-

Ph, R^ = H, n = 2, i det etterfølgende betegnet som forbindelse A^. Imidlertid adskiller forbindelsen A^ seg kjemisk i flere henseende fra forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Således inneholder ikke den kjente forbindelse A^ noen fluorsubstituenter i de to benzenringene. Ytterligere har den kjente forbindelse metylsubstituenter i stillingene 2 og 5 i piperazinringen, hvilket ikke er til-felle for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse .

Fluorsubstituering i parastillingen i benzenringene og hyd-rogensubstitueringen i posisjonene 2 og 5 i piperazinringen i den kjente forbindelse A-^, utført separat eller i kombina-sjon vil i alle tilfeller vesentlig nedsette aktiviteten i forhold til utgangsforbindelsen A^. Imidlertid har det i henhold til foreliggende oppfinnelse overraskende blitt funnet at en forlengelse av sidekjeden sammen med fluorsubstituentene i parastillingen i benzenringene og fravær av noen C-substi-tusjon i piperazinringen, dvs. forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen hvori R' = etyl, fører til en 10-gangers forøkelse av aktiviteten og en forlengelse av denne i forhold til forbinelsen A^. Dette viser viktigheten og de uventede forbedringer som erholdes ved hjelp av forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen, sammenlignet med de nærmest beslektede kjente forbindelser. Som ovenfor på-pekt i den nevnte artikkel av Meuldermans et al er det kun med en formel vist at forbindelsen l-acetyl-4-[4,4-(di-fluorfenyl)butyl]piperazin, i det etterfølgende betegnet som forbindelse B som en metabolitt blant andre metabolitter i et skjema. Artikelen inneholder ingen angivelse med hensyn til eventuelle egenskaper for denne forbindelse. Imidlertid som det vil bli vist ved forsøk av de etterfølgende beskrevne farmakologiske egenskaper så er forbindelsen B underlegen i forhold til forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen.

Det finnes mange bevis for at psykofarmakologien har beveget seg i sirkler i søken etter nye antipsykotika, antidepressanter og angstdempende medisiner, helt siden systematiske metoder for farmakologisk utvelgelse av slike preparater ved hjelp av dyreforsøk ble innført. Medisiner som ble forutsatt å utvise spesifikke psykotropiske egenskaper på basis av deres farmakologiske likhet med en tradisjonell anvendt medisintype har ved kliniske forsøk vist seg ikke å være mere effektive enn eksisterende medisiner. Med hensyn til neuroleptika har søken for kataleptiske egenskaper såvel som antagonisme for amfetamin og apomorfin induserte stereotyper bevart de ekstrapyramidale sideeffekter i

alle medisiner av denne type som er utviklet til nå.

Inntil nylig var den terapeutiske aktivitet for neuroleptika antatt å være nært knyttet til den ekstrapyramidale motoriske virkning og ble evaluert ut fra deres evne til å produsere en karakteristisk katalepsi hos dyr. Det er imidlertid nå antatt at den ekstrapyramidale dysfunksjon forårsakes av blokkade av donaminreseptorer i striatum (Hornykiewicz, 0.

i Handbook of Neurochemistry, Lajtha, A. ed. Plenum Press New York 1973 s. 465) mens den antipsykotiske aktivitet skyldes et tilsvarende samspill i hjernens mesolimbe område (Anden, N.E. et al J. Pharm.Pharmacol., 25, 345 (1973); Bertholini, G. ibid. 28 429 (1976).).

Verken de kataleptogene egenskaper eller antagonisme for amfetamin eller apomorfin induserte stereotyper hos dyr har noen verdi som indikatorer for antipsykotisk potens for medikamenter for pasienter i klinikken. Det er også et behov for bedre antidepressanter med færre eller mindre alvorlige sideeffekter, spesielt de kardiotoksiske. Den terapeutiske effektivitet er langt fra ideel. Ytterligere i de fleste tilfeller er elektrokonvulsiv behandling mere effektiv enn et hvilket som helst til nå kjent antidepres-santmedikament. I steden for dagens antidepressanter som har en terapeutisk effektivitet i området 65-75% av pasientene bør ønskemålet for fremtidige depressanter være at de er effektive for mere enn 90% av pasientene.

Ytterligere er de nyere angstdempende midler ikke helt spesifikke. Ved siden av å dempe overdreven angst og spen-ning vil slike medikamenter gi sideeffekter såsom døsighet, nedsatt aktpågivenhet og forstyrre den psykomotoriske aktivitet. En meget alvorlig ulempe ved de nye medikamenter er deres tendens til å forårsake toleranse eller fysikalsk av-hengighet. Mange ganger utviser de også en synergistisk virkning når de kombineres med en alkohol eller andre depressanter .

Forbindelsene som fremstilles utgjør en ny proto-typ som vil være nyttig ved behandling av mentale forstyrrelser eller sykdommer i det perifere nervesystem basert på den samme virkemekanisme som for mentale forstyrrelser. Betegnelsen "behandling av mentale forstyrrelser" er ment

å innebefatte administrasjon av forbindelsene med formel I til en pasient som allerede er identifisert til å lide av

psykotiske forstyrrelser og personlighetsforstyrrelser (van Praag, H.M., i The Neurobiology of Dopamine, Horn, A.A. et al., Ed., Academic Press, 1979, s. 655).. I motsetning til klassiske neuroleptika og angstdempende midler har forbindelsene med formel I en balansert aktiverende potens og de bør derfor være nyttige som antidepressanter. Forbindelsene er også i stand til å lindre både fysisk og følelsesmessig smerte.

Forbindelsene med formel I har en ny farmakologisk profil som tidligere ikke er utvist av noen beskrevne forbindelser. Forbindelsene gir en langvarende inhibering av aggressiv oppførsel uten å forårsake noen beroligende virkning, katalepsi' eller ataxia. I motsetning til typiske neuroleptika vil forbindelsene ikke antagonisere stereotypi indusert i rotter av amfetamin eller apomorfin. Disse farmakologiske egenskaper betyr at forbindelsene ikke vil indusere noen akutte ekstrapyrimidale sideeffekter eller tardive dyskinesia ved kronisk administrering. Ytterligere skulle forbindelsene ikke innvirke på årvåkenheten, den mentale aktivitet eller koordinasjon av bevegelsene, hvilket er av betydning for utegående pasienter (pasienter som ikke er i hospital). Kun i høye doser blokkerer forbindelsene "condition avoidance response" (CAR) og "exploratory behaviour". Den potente aktivitet ved aggresjonsforsøk er effektene på erkjennelses-og integrative prosesser så vel som inhibering av [ H]-spiroperidolbinding i definerte deler av hjernen indika-tive på ytterligere nytte ved psykotiske tilstander. Forbindelsene utviser meget potente analgetiske egenskaper som ikke reverseres av naloxon.

De analgetiske egenskaper for forbindelsene, mangel på bevi-sthetspåvirkning og mangel på hypnotisk- eller tilvennings-effekt betyr at forbindelsene burde være nyttige ved behandling av kronisk lidelse ved forskjellige sykdommer såvel som ved akutt smerte i forbindelse med operasjoner såvel som ved smertefulle undersøkelser. De analgetiske og anti-inflam-matoriske effekter for disse forbindelser, effekten på det immunologiske system såvel som den psykotropiske effekt indikerer deres ytterligere anvendelse innen geriatrien og for reumatiske pasienter.

Den angstdempende effekt og beskyttende effekt ved indusert stress hos dyr som utvises av forbindelsene vil være av nytte ved behandling av depressive sykdommer såvel som psykosoma-tiske forstyrrelser såsom ulcus hos mennesker.

De nye forbindelsene er svært nyttige ved behandling av aggressiv oppførsel hos dyr, spesielt griser og ved å fremme utvikling av et naturlig hierarki i grupper av dyr uten ut-brudd av aggresjon og vil roe ned urolige og stressede dyr.

Forbindelsene utviser ingen eller få autonome sideeffekter

og utviser en lav toksisitetsgrad.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av de nye acylpiperaziner med formel I er kjennetegnet ved

A (a), ved å omsette et 1-acylpiperazin med formel II

med et 4-substituert 1,1-diarylbutan med formelen III hvori R' har den ovenfor angitte betydning og Y er halogen, fortrinnsvis Br eller annen reaktiv gruppe, eksempelvis en mesyl eller tosylestergruppe til å gi en forbindelse med formel I. A(b) ved å omsette et 1-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med formelen IV med et acylklorid med formelen R'-C0C1 til å gi en forbindelse med formel I. l^acylpiperazinene med formel II som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved en rekke reaksjons-trinn utgående fra: B(a). ved å omsette et acylklorid med formelen R'-C0C1 og et 1-benzyl-piperazin med formelen V i kloroform eller lignende til. å gi en forbindelse med formelen VI

Forbindelse med formel VI hydrogeneres over en edelmetall-katalysator til å gi forbindelsen med formel II.

I sekvensen A (a)., blir forbindelsen med formel II omsatt med en forbindelse med formel III (syntese i henhold til fransk patent M 3 695). i et egnet oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol såsom metanol, etanol, n-butanol eller lignende,

i nærvær av en syreakseptor, eksempelvis en passende base såsom et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, som anvendes for å binde syren som frigjøres under reaksjonsforløpet til å gi forbindelsen med formel I. Forhøyde temperaturer kan anvendes fro å fremskynde reaksjonsforløpet.

I sekvens A(bl blir forbindelsen med formel IV (fremstilt i henhold til Hollandsk patentsøknad nr. 6.507.312) omsatt med et acylklorid R'-COC1 i et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis dietyleter, kloroform, toluen eller lignende til å gi forbindelsene med formel I. Blandingen kan omsettes over et vidt temperaturområde fra 10°C til ca. 110°C, selv om det er mulig å anvende temperaturer over og under dette området.

Vridningsprøven anvendes ofte for å undersøke analgetiske egenskaper (Witkin, L.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.

133, 400 (19611). Hvis eddiksyre (0,5%, 15 ml/kg) injiseres intraperitonealt i mus (NMRI). vil det uten unntak frem-kalle en vridende oppførsel som er karakterisert ved strek-king av bakbena. Medikamentene som skal undersøkes ble administrert subkutant til seks hunmus for hver dose 20 min. før injeksjon av eddiksyre. Etter 10 min. ble musenes opp-førsel studert i 5 min. ED5Q veriden er den dose som blokkerer vridningsoppførselen i 50% av dyrene under observasjons-perioden på 5 min.

Hanmus som underkastes lang isolasjon utvikler en aggressiv oppførsel mot hverandre når de bringes sammen to og to (Yen, C.Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179, (19591; Valzelli, L., Adv. Pharmazol. 5, 79 (1967)). Alle klinisk anvendte neuroleptika og antidepressiver undersøkt ved denne prøve inhiberte denne aggressive oppførselen, selv om deres aktivitet kan variere. Cgså angstdempende midler såsom diazepam er aktive med hensyn til denne aggressive oppførsel. Der kliniske korrelasjon av denne prøve indikerer beroligende og angstdempende aktivitet såvel som antiaggressive egenskaper i seg selv (Duncan, R.L. et al., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)). Denne type aggresjon er interessant fordi det er kjent at denne type følelsesmessig oppførsel muligens kan lokaliseres i den limbske struktur i hjernen (MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338 (1949)).

Hver uke ble han-NMRI-mus med en vekt på 20-22 g isolert

i "Makrolon" bur i tre uker med en diet og vann ad libitum. En papp-plate ble plassert mellom burene for å forhindre visuell kontakt.

For å undersøke aggressiviteten ble musene plassert to og to i et nøytralt område, nemlig et beger (14 cm høyt^og med en diameter på 14 cm). Et par ansees som aggressive hvis begge dyr viser klare tegn til kamp innen 5 min. Denne kamp er særpreget ved bitt og skrik. Straks en kamp kan observe-res ble musene separert og ført tilbake til deres egne bur.

(Hver annen mus merkes). Hvis kun en av de to mus utviser aggressiv oppførsel så bringes den aggressive mus sammen med en annen til å gi et par med like aggressive mus. Dyrene som ikke viste noen aggresjon ble forkastet. Frekvensen som slike to og to mus utviser kamplyst varierer fra 50-100% avhengig av årstiden. Bestanddelen som skal undersøkes administreres subkutant (0,2-0,4 ml/20 g). Musene bringes sammen to og to 0,5 timer etter injeksjonen for prøver av 5 min. varighet. Den rapporterte F,D^g verdi (mg/kg) er dosen som inhiberer aggressiv oppførsel av 50% av parene 0,5 timer etter administrering av medikamentet.

I den hensikt å oppdage nye psykotropiske substanser med antiaggressive egenskaper har farmakologer anvendt flere forskjellige modeller. En anvendt modell er rotters musedreping (muricid) (Vogel, J.R. i Industrial Pharmacology, bind 2, Antidepressants, Stuart, F. og Lal, H., Ed., Futura Publishing Company, 1975, s. 99)., som er basert på en eksisterende aggresjon mellom arter (Karli, P., Behaviour 10, 81

(1956).). Denne form for aggresjonsoppførsel som er antatt

å være av rovdyraktig natur er fysiologisk og topografisk forskjellige fra andre aggresjonsformer (0'Boyle, M., Psy-chol. Bull. 81, 261 (1974).). Musedreping er en spontan

oppførsel for visse ro.ttestammer, eksempelvis hanner av sort-hodede Long-Evans rotter.

Hanner av svarthodede Long-Evans rotter plassert i individuelle bur ble anvendt. Ved å undersøke et antall rotter ble det erholdt en koloni rotter som drepte en mus hver gang en slik ble innført i rottens bur, ved å bite musen gjennom cervikal spinalstrengen.

Hver rotte ble undersøkt med hensyn til musedrepeoppførsel (drepe en mus i løpet av 5 min.) før hvert forsøk og tjente således som sin egen positive kontroll. For hvert dosenivå ble seks positive rotter utvalgt og substansen som skulle undersøkes ble administrert ved subkutan injeksjon. Dosene ble valgt til å gi en doseresponskurve og den midlere effektive dose (ED^g, mg/kg) ble beregnet ved hjelp av lineær regresjon. Rottene ble undersøkt en og to timer etter sub-kutaninjeksjon.

Basene med formel I kan omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre, såsom en uorganisk syre eksempelvis en hyd-rohalogensyre, spesielt saltsyre og hydrobromsyre eller svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l. eller en organisk syre såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre o.l. syrer. Eventuelt kan saltformene omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. De fremstilte forbindelser med formel I er meget stabile i vandige opp-løsninger og andre lignende farmakologiske blandinger. Forbindelsene er således velegnede for fremstilling av sterile oppløsninger.

Effektive mengder av enhver av de foregående farmakologisk aktive forbindelser med formel I kan administreres til mennesker eller dyr for terapeutiske formål i henhold til vanlige administrasjonsruter og i vanlige former såsom orale oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler, i farmasøytisk akseptable bærere og parenteralt i form av sterile oppløsninger. For parenteral administrasjon av den aktive substans kan bæreren eller eksipienten være en steril, parenteral akseptabel væske, eksempelvis vann eller en parenteralt akseptabel olje, eksempelvis arakidinolje.

Selv om meget små mengder av de aktive materialer som fremstilles er effektive når en mindre terapeutisk behandling er innebefattet eller i de tilfeller hvor administrasjonen til personer med en relativ lav kroppsvekt vil enhetsdosene vanligvis være fra 2 mg og oppover til fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller også høyere avhengig av tilstanden som skal behandles, pasientens alder og vekt såvel som reaksjon på medikamentene.

En enhetsdose kan være fra 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 10-50 mg. Daglige doser bør fortrinnsvis være 10-200 mg. Den eksakte individuelle dose såvel som daglige doser vil natur-ligvis bestemmes i henhold til standard medisinske prinsipper under oppsyn av en lege eller veterinær.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 (Mellomprodukt)

l- cykloheksankarbonyl- 4- benzylpiperazin

Til en oppløsning av 21,2 g (0,12 mol) 1-benzylpiperazin i 100 ml CHCl^ ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. en oppløsning av 15,0 g (0,10 mol) cykloheksankarbonylklorid i 50 ml CHCl-j- Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 45 min. og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av 5 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Det' < ikke-vandige lag ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble destillert ved kp. 150-56°C ved 0,1-0,2 mm Hg til å gi 21.2 g l-cykloheksankarbonyl-4-benzylpiperazin.

Eksempel 2 (Mellomprodukt)

1- cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid

14.3 g (0,05 mol) l-cykloheksankarbonyl-4-benzylpiperazin oppløst i 250 ml etanol og surgjort med konsentrert saltsyre ble behandlet med hydrogen over en palladiumkatalysator ved 105 kp/cm ved 100°C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet fjernet under nedsatt trykk. Resten ble oppløst i isopropanol. Etter en kort henstand falt det ut hvite krystaller som ble oppsamlet ved filtrering til å gi 10 g 1-cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid.

Eksempel 3

l- cykloheksankarbonyl- 4-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl] piper-azinhydroklorid

Til 7,0 g (0,03 mol). 1-cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid ble tilsatt en oppløsning av 1,5 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med CHCl^- De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i 10 ml etanol og 10,0 g (0,036 mol) 4-klor-l,1-(di-flurofenyl)-butan og 5,0 g natriumbi-karbonat ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under til-bakeløp i 36 timer. 100 ml vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert to ganger med CHCl^• De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i en etanol-eterblanding og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk HC1. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2^butanol til å gi 8,2 g l-cykloheksankarbonyl-4- [4,4- (di-p-f luorf enyl). butyl] piper-azinhydroklorid. Smeltepunkt 156^58°C.

Eksempel 4

l- etylkarbonyl^ 4-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]- piperazin-hydroklorid

Til en oppløsning av 3,3 g (0,01 mol) 1-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]piperazin i 15 ml CHCl^ ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. 1,05 g (0,011 mol) propionylklorid i 15 ml CHCl^. Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 1 time

og gjort basisk med 0,8 g natriumhydroksyd i 25 ml vann.

Det ikke-vandige lag ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert.

Den gjenværende olje ble oppløst i 2-butanon og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk HC1. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2-butanon til å gi 3,2 g l-etylkarbonyl^4- [4,4-^- (di-p-f luorf enyl)_butyl] -piperazin-hydroklorid. Smp. 171-173°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel (I) hvori R' er en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, fortrinnsvis 3 karbonatomer, fenylal-kyl med 7-9 karbonatomer eller en usubstituert fenylgruppe eller fenyl substituert med 1-3 fluoratomer, kloratomer eller bromatomer, eller med -CF3, samt farmakologisk akseptable salter derav,karakterisert ved å omsette et 1-acylpiperazin med formel II med en 4-substituert 1,1-diarylbutan med formelen III hvori R' har den ovenfor angitte betydning, Y er halogen, fortrinnsvis Br eller annen reaktiv gruppe, eksempelvis en mesyl- eller tosylestergruppe;

   eller å omsette en l-(4,4-dlaryl-butyl)plperazln med formel IV

   med et acylklorid med formelen R'-C0C1.