NO158504B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-butyl-1-acylpiperaziner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-butyl-1-acylpiperaziner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158504B NO158504B NO82820448A NO820448A NO158504B NO 158504 B NO158504 B NO 158504B NO 82820448 A NO82820448 A NO 82820448A NO 820448 A NO820448 A NO 820448A NO 158504 B NO158504 B NO 158504B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- carbon atoms
- butyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CGLYCBZRDCCZPG-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-cyclohexylmethanone Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C1CCCCC1 CGLYCBZRDCCZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBTBZOJNRCJVRU-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C(=O)C1CCCCC1 FBTBZOJNRCJVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 2
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930187834 Arachidin Natural products 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DIFENYLBUTYL- 1- ACYLPIPERAZINER
Foreliggende oppfinnelse vedrører .en analogifremgangsmåte
ved fremstillingen av nye difenylbutyl-1.acylniperaziner med formel (I) som definert i krav l's ingress og deres syreaddisjonssalter.
I fransk patent nr. 2.367.067 (CA 89: 24362 h)
beskrives analgetisk virksomme piperazinderivater med formelen:
hvori R betyr en lavere umettet alkyl- eller furylgruppe eller en lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkoksygruppe, R^ og R2 betyr en metyl- eller etylgruppe, R^ betyr et hydrogenatom eller en metyl-, met-
oksy- eller hydroksygruppe, X er O, CO, CC^, CR^R^ eller NCORg, R^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkoksy-,
lavere acyloksy- eller en hydroksygruppe, Rg betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe, Rg betyr en lavere alkylgruppe og n er 1, 2 eller 3.
I artikkelen "In vitro Metabolism of Lidoflazine by Rat and
Dog Liver Fractions" av W. Meuldermans et al i Arzneim.-Forsch./Drug Res. 27 (I) 832 (1977) er forbindelsen 1-ace-tyl-4-[4,4-(di-fluorfenyl)butyl]piperazin vist å være en Lidoflazinmetabolitt blant et antall andre metabolitter i et skjema som viser metabolske forløp for lidoflazin. Imidler-
tid er forbindelsen kun vist ved hjelp av en formel men det er overhodet ikke gitt noen utsagn med hensyn til forbind-elsens egenskaper.
Det er nå funnet at forbindelser med formel I:
hvori R' er en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, en cyklo-alkylgruppe med 3^8 karbonatomer, fortrinnsvis 3 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 7-9 karbonatomer eller en usubstituert fenylgruppe eller fenyl substituert med 1-3 F, Cl, Br, eller - CF3, samt deres farmasøytisk akseptable salter helt uventet utviser nyttige anti-aggressive, antipsykotiske og antidepressive egenskaper. Ytterligere er det funnet at forbindelsene med formel I utviser meget potente analgetiske egenskaper.
Blant forbindelsene med A beskrevet i det ovenfor nevnte franske patent nr. 2.367.067 som er funnet å utvise analgetiske egenskaper, er forbindelsen som er nærmest beslek-tet med forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse den forbindelse hvori R = etyl, R^ = R2 = metyl, X = CH-
Ph, R^ = H, n = 2, i det etterfølgende betegnet som forbindelse A^. Imidlertid adskiller forbindelsen A^ seg kjemisk i flere henseende fra forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Således inneholder ikke den kjente forbindelse A^ noen fluorsubstituenter i de to benzenringene. Ytterligere har den kjente forbindelse metylsubstituenter i stillingene 2 og 5 i piperazinringen, hvilket ikke er til-felle for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse .
Fluorsubstituering i parastillingen i benzenringene og hyd-rogensubstitueringen i posisjonene 2 og 5 i piperazinringen i den kjente forbindelse A-^, utført separat eller i kombina-sjon vil i alle tilfeller vesentlig nedsette aktiviteten i forhold til utgangsforbindelsen A^. Imidlertid har det i henhold til foreliggende oppfinnelse overraskende blitt funnet at en forlengelse av sidekjeden sammen med fluorsubstituentene i parastillingen i benzenringene og fravær av noen C-substi-tusjon i piperazinringen, dvs. forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen hvori R' = etyl, fører til en 10-gangers forøkelse av aktiviteten og en forlengelse av denne i forhold til forbinelsen A^. Dette viser viktigheten og de uventede forbedringer som erholdes ved hjelp av forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen, sammenlignet med de nærmest beslektede kjente forbindelser. Som ovenfor på-pekt i den nevnte artikkel av Meuldermans et al er det kun med en formel vist at forbindelsen l-acetyl-4-[4,4-(di-fluorfenyl)butyl]piperazin, i det etterfølgende betegnet som forbindelse B som en metabolitt blant andre metabolitter i et skjema. Artikelen inneholder ingen angivelse med hensyn til eventuelle egenskaper for denne forbindelse. Imidlertid som det vil bli vist ved forsøk av de etterfølgende beskrevne farmakologiske egenskaper så er forbindelsen B underlegen i forhold til forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen.
Det finnes mange bevis for at psykofarmakologien har beveget seg i sirkler i søken etter nye antipsykotika, antidepressanter og angstdempende medisiner, helt siden systematiske metoder for farmakologisk utvelgelse av slike preparater ved hjelp av dyreforsøk ble innført. Medisiner som ble forutsatt å utvise spesifikke psykotropiske egenskaper på basis av deres farmakologiske likhet med en tradisjonell anvendt medisintype har ved kliniske forsøk vist seg ikke å være mere effektive enn eksisterende medisiner. Med hensyn til neuroleptika har søken for kataleptiske egenskaper såvel som antagonisme for amfetamin og apomorfin induserte stereotyper bevart de ekstrapyramidale sideeffekter i
alle medisiner av denne type som er utviklet til nå.
Inntil nylig var den terapeutiske aktivitet for neuroleptika antatt å være nært knyttet til den ekstrapyramidale motoriske virkning og ble evaluert ut fra deres evne til å produsere en karakteristisk katalepsi hos dyr. Det er imidlertid nå antatt at den ekstrapyramidale dysfunksjon forårsakes av blokkade av donaminreseptorer i striatum (Hornykiewicz, 0.
i Handbook of Neurochemistry, Lajtha, A. ed. Plenum Press New York 1973 s. 465) mens den antipsykotiske aktivitet skyldes et tilsvarende samspill i hjernens mesolimbe område (Anden, N.E. et al J. Pharm.Pharmacol., 25, 345 (1973); Bertholini, G. ibid. 28 429 (1976).).
Verken de kataleptogene egenskaper eller antagonisme for amfetamin eller apomorfin induserte stereotyper hos dyr har noen verdi som indikatorer for antipsykotisk potens for medikamenter for pasienter i klinikken. Det er også et behov for bedre antidepressanter med færre eller mindre alvorlige sideeffekter, spesielt de kardiotoksiske. Den terapeutiske effektivitet er langt fra ideel. Ytterligere i de fleste tilfeller er elektrokonvulsiv behandling mere effektiv enn et hvilket som helst til nå kjent antidepres-santmedikament. I steden for dagens antidepressanter som har en terapeutisk effektivitet i området 65-75% av pasientene bør ønskemålet for fremtidige depressanter være at de er effektive for mere enn 90% av pasientene.
Ytterligere er de nyere angstdempende midler ikke helt spesifikke. Ved siden av å dempe overdreven angst og spen-ning vil slike medikamenter gi sideeffekter såsom døsighet, nedsatt aktpågivenhet og forstyrre den psykomotoriske aktivitet. En meget alvorlig ulempe ved de nye medikamenter er deres tendens til å forårsake toleranse eller fysikalsk av-hengighet. Mange ganger utviser de også en synergistisk virkning når de kombineres med en alkohol eller andre depressanter .
Forbindelsene som fremstilles utgjør en ny proto-typ som vil være nyttig ved behandling av mentale forstyrrelser eller sykdommer i det perifere nervesystem basert på den samme virkemekanisme som for mentale forstyrrelser. Betegnelsen "behandling av mentale forstyrrelser" er ment
å innebefatte administrasjon av forbindelsene med formel I til en pasient som allerede er identifisert til å lide av
psykotiske forstyrrelser og personlighetsforstyrrelser (van Praag, H.M., i The Neurobiology of Dopamine, Horn, A.A. et al., Ed., Academic Press, 1979, s. 655).. I motsetning til klassiske neuroleptika og angstdempende midler har forbindelsene med formel I en balansert aktiverende potens og de bør derfor være nyttige som antidepressanter. Forbindelsene er også i stand til å lindre både fysisk og følelsesmessig smerte.
Forbindelsene med formel I har en ny farmakologisk profil som tidligere ikke er utvist av noen beskrevne forbindelser. Forbindelsene gir en langvarende inhibering av aggressiv oppførsel uten å forårsake noen beroligende virkning, katalepsi' eller ataxia. I motsetning til typiske neuroleptika vil forbindelsene ikke antagonisere stereotypi indusert i rotter av amfetamin eller apomorfin. Disse farmakologiske egenskaper betyr at forbindelsene ikke vil indusere noen akutte ekstrapyrimidale sideeffekter eller tardive dyskinesia ved kronisk administrering. Ytterligere skulle forbindelsene ikke innvirke på årvåkenheten, den mentale aktivitet eller koordinasjon av bevegelsene, hvilket er av betydning for utegående pasienter (pasienter som ikke er i hospital). Kun i høye doser blokkerer forbindelsene "condition avoidance response" (CAR) og "exploratory behaviour". Den potente aktivitet ved aggresjonsforsøk er effektene på erkjennelses-og integrative prosesser så vel som inhibering av [ H]-spiroperidolbinding i definerte deler av hjernen indika-tive på ytterligere nytte ved psykotiske tilstander. Forbindelsene utviser meget potente analgetiske egenskaper som ikke reverseres av naloxon.
De analgetiske egenskaper for forbindelsene, mangel på bevi-sthetspåvirkning og mangel på hypnotisk- eller tilvennings-effekt betyr at forbindelsene burde være nyttige ved behandling av kronisk lidelse ved forskjellige sykdommer såvel som ved akutt smerte i forbindelse med operasjoner såvel som ved smertefulle undersøkelser. De analgetiske og anti-inflam-matoriske effekter for disse forbindelser, effekten på det immunologiske system såvel som den psykotropiske effekt indikerer deres ytterligere anvendelse innen geriatrien og for reumatiske pasienter.
Den angstdempende effekt og beskyttende effekt ved indusert stress hos dyr som utvises av forbindelsene vil være av nytte ved behandling av depressive sykdommer såvel som psykosoma-tiske forstyrrelser såsom ulcus hos mennesker.
De nye forbindelsene er svært nyttige ved behandling av aggressiv oppførsel hos dyr, spesielt griser og ved å fremme utvikling av et naturlig hierarki i grupper av dyr uten ut-brudd av aggresjon og vil roe ned urolige og stressede dyr.
Forbindelsene utviser ingen eller få autonome sideeffekter
og utviser en lav toksisitetsgrad.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av de nye acylpiperaziner med formel I er kjennetegnet ved
A (a), ved å omsette et 1-acylpiperazin med formel II
med et 4-substituert 1,1-diarylbutan med formelen III hvori R' har den ovenfor angitte betydning og Y er halogen, fortrinnsvis Br eller annen reaktiv gruppe, eksempelvis en mesyl eller tosylestergruppe til å gi en forbindelse med formel I. A(b) ved å omsette et 1-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med formelen IV med et acylklorid med formelen R'-C0C1 til å gi en forbindelse med formel I. l^acylpiperazinene med formel II som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved en rekke reaksjons-trinn utgående fra: B(a). ved å omsette et acylklorid med formelen R'-C0C1 og et 1-benzyl-piperazin med formelen V
i kloroform eller lignende til. å gi en forbindelse med formelen VI
Forbindelse med formel VI hydrogeneres over en edelmetall-katalysator til å gi forbindelsen med formel II.
I sekvensen A (a)., blir forbindelsen med formel II omsatt med en forbindelse med formel III (syntese i henhold til fransk patent M 3 695). i et egnet oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol såsom metanol, etanol, n-butanol eller lignende,
i nærvær av en syreakseptor, eksempelvis en passende base såsom et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, som anvendes for å binde syren som frigjøres under reaksjonsforløpet til å gi forbindelsen med formel I. Forhøyde temperaturer kan anvendes fro å fremskynde reaksjonsforløpet.
I sekvens A(bl blir forbindelsen med formel IV (fremstilt i henhold til Hollandsk patentsøknad nr. 6.507.312) omsatt med et acylklorid R'-COC1 i et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis dietyleter, kloroform, toluen eller lignende til å gi forbindelsene med formel I. Blandingen kan omsettes over et vidt temperaturområde fra 10°C til ca. 110°C, selv om det er mulig å anvende temperaturer over og under dette området.
Vridningsprøven anvendes ofte for å undersøke analgetiske egenskaper (Witkin, L.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
133, 400 (19611). Hvis eddiksyre (0,5%, 15 ml/kg) injiseres intraperitonealt i mus (NMRI). vil det uten unntak frem-kalle en vridende oppførsel som er karakterisert ved strek-king av bakbena. Medikamentene som skal undersøkes ble administrert subkutant til seks hunmus for hver dose 20 min. før injeksjon av eddiksyre. Etter 10 min. ble musenes opp-førsel studert i 5 min. ED5Q veriden er den dose som blokkerer vridningsoppførselen i 50% av dyrene under observasjons-perioden på 5 min.
Hanmus som underkastes lang isolasjon utvikler en aggressiv oppførsel mot hverandre når de bringes sammen to og to (Yen, C.Y. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179, (19591; Valzelli, L., Adv. Pharmazol. 5, 79 (1967)). Alle klinisk anvendte neuroleptika og antidepressiver undersøkt ved denne prøve inhiberte denne aggressive oppførselen, selv om deres aktivitet kan variere. Cgså angstdempende midler såsom diazepam er aktive med hensyn til denne aggressive oppførsel. Der kliniske korrelasjon av denne prøve indikerer beroligende og angstdempende aktivitet såvel som antiaggressive egenskaper i seg selv (Duncan, R.L. et al., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)). Denne type aggresjon er interessant fordi det er kjent at denne type følelsesmessig oppførsel muligens kan lokaliseres i den limbske struktur i hjernen (MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338 (1949)).
Hver uke ble han-NMRI-mus med en vekt på 20-22 g isolert
i "Makrolon" bur i tre uker med en diet og vann ad libitum. En papp-plate ble plassert mellom burene for å forhindre visuell kontakt.
For å undersøke aggressiviteten ble musene plassert to og to i et nøytralt område, nemlig et beger (14 cm høyt^og med en diameter på 14 cm). Et par ansees som aggressive hvis begge dyr viser klare tegn til kamp innen 5 min. Denne kamp er særpreget ved bitt og skrik. Straks en kamp kan observe-res ble musene separert og ført tilbake til deres egne bur.
(Hver annen mus merkes). Hvis kun en av de to mus utviser aggressiv oppførsel så bringes den aggressive mus sammen med en annen til å gi et par med like aggressive mus. Dyrene som ikke viste noen aggresjon ble forkastet. Frekvensen som slike to og to mus utviser kamplyst varierer fra 50-100% avhengig av årstiden. Bestanddelen som skal undersøkes administreres subkutant (0,2-0,4 ml/20 g). Musene bringes sammen to og to 0,5 timer etter injeksjonen for prøver av 5 min. varighet. Den rapporterte F,D^g verdi (mg/kg) er dosen som inhiberer aggressiv oppførsel av 50% av parene 0,5 timer etter administrering av medikamentet.
I den hensikt å oppdage nye psykotropiske substanser med antiaggressive egenskaper har farmakologer anvendt flere forskjellige modeller. En anvendt modell er rotters musedreping (muricid) (Vogel, J.R. i Industrial Pharmacology, bind 2, Antidepressants, Stuart, F. og Lal, H., Ed., Futura Publishing Company, 1975, s. 99)., som er basert på en eksisterende aggresjon mellom arter (Karli, P., Behaviour 10, 81
(1956).). Denne form for aggresjonsoppførsel som er antatt
å være av rovdyraktig natur er fysiologisk og topografisk forskjellige fra andre aggresjonsformer (0'Boyle, M., Psy-chol. Bull. 81, 261 (1974).). Musedreping er en spontan
oppførsel for visse ro.ttestammer, eksempelvis hanner av sort-hodede Long-Evans rotter.
Hanner av svarthodede Long-Evans rotter plassert i individuelle bur ble anvendt. Ved å undersøke et antall rotter ble det erholdt en koloni rotter som drepte en mus hver gang en slik ble innført i rottens bur, ved å bite musen gjennom cervikal spinalstrengen.
Hver rotte ble undersøkt med hensyn til musedrepeoppførsel (drepe en mus i løpet av 5 min.) før hvert forsøk og tjente således som sin egen positive kontroll. For hvert dosenivå ble seks positive rotter utvalgt og substansen som skulle undersøkes ble administrert ved subkutan injeksjon. Dosene ble valgt til å gi en doseresponskurve og den midlere effektive dose (ED^g, mg/kg) ble beregnet ved hjelp av lineær regresjon. Rottene ble undersøkt en og to timer etter sub-kutaninjeksjon.
Basene med formel I kan omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre, såsom en uorganisk syre eksempelvis en hyd-rohalogensyre, spesielt saltsyre og hydrobromsyre eller svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l. eller en organisk syre såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre o.l. syrer. Eventuelt kan saltformene omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. De fremstilte forbindelser med formel I er meget stabile i vandige opp-løsninger og andre lignende farmakologiske blandinger. Forbindelsene er således velegnede for fremstilling av sterile oppløsninger.
Effektive mengder av enhver av de foregående farmakologisk aktive forbindelser med formel I kan administreres til mennesker eller dyr for terapeutiske formål i henhold til vanlige administrasjonsruter og i vanlige former såsom orale oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler, i farmasøytisk akseptable bærere og parenteralt i form av sterile oppløsninger. For parenteral administrasjon av den aktive substans kan bæreren eller eksipienten være en steril, parenteral akseptabel væske, eksempelvis vann eller en parenteralt akseptabel olje, eksempelvis arakidinolje.
Selv om meget små mengder av de aktive materialer som fremstilles er effektive når en mindre terapeutisk behandling er innebefattet eller i de tilfeller hvor administrasjonen til personer med en relativ lav kroppsvekt vil enhetsdosene vanligvis være fra 2 mg og oppover til fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller også høyere avhengig av tilstanden som skal behandles, pasientens alder og vekt såvel som reaksjon på medikamentene.
En enhetsdose kan være fra 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 10-50 mg. Daglige doser bør fortrinnsvis være 10-200 mg. Den eksakte individuelle dose såvel som daglige doser vil natur-ligvis bestemmes i henhold til standard medisinske prinsipper under oppsyn av en lege eller veterinær.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Mellomprodukt)
l- cykloheksankarbonyl- 4- benzylpiperazin
Til en oppløsning av 21,2 g (0,12 mol) 1-benzylpiperazin i 100 ml CHCl^ ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. en oppløsning av 15,0 g (0,10 mol) cykloheksankarbonylklorid i 50 ml CHCl-j- Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 45 min. og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av 5 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Det' < ikke-vandige lag ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble destillert ved kp. 150-56°C ved 0,1-0,2 mm Hg til å gi 21.2 g l-cykloheksankarbonyl-4-benzylpiperazin.
Eksempel 2 (Mellomprodukt)
1- cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid
14.3 g (0,05 mol) l-cykloheksankarbonyl-4-benzylpiperazin oppløst i 250 ml etanol og surgjort med konsentrert saltsyre ble behandlet med hydrogen over en palladiumkatalysator ved 105 kp/cm ved 100°C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet fjernet under nedsatt trykk. Resten ble oppløst i isopropanol. Etter en kort henstand falt det ut hvite krystaller som ble oppsamlet ved filtrering til å gi 10 g 1-cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid.
Eksempel 3
l- cykloheksankarbonyl- 4-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl] piper-azinhydroklorid
Til 7,0 g (0,03 mol). 1-cykloheksankarbonylpiperazinhydroklorid ble tilsatt en oppløsning av 1,5 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med CHCl^- De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i 10 ml etanol og 10,0 g (0,036 mol) 4-klor-l,1-(di-flurofenyl)-butan og 5,0 g natriumbi-karbonat ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under til-bakeløp i 36 timer. 100 ml vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert to ganger med CHCl^• De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i en etanol-eterblanding og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk HC1. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2^butanol til å gi 8,2 g l-cykloheksankarbonyl-4- [4,4- (di-p-f luorf enyl). butyl] piper-azinhydroklorid. Smeltepunkt 156^58°C.
Eksempel 4
l- etylkarbonyl^ 4-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]- piperazin-hydroklorid
Til en oppløsning av 3,3 g (0,01 mol) 1-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]piperazin i 15 ml CHCl^ ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. 1,05 g (0,011 mol) propionylklorid i 15 ml CHCl^. Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 1 time
og gjort basisk med 0,8 g natriumhydroksyd i 25 ml vann.
Det ikke-vandige lag ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert.
Den gjenværende olje ble oppløst i 2-butanon og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk HC1. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 2-butanon til å gi 3,2 g l-etylkarbonyl^4- [4,4-^- (di-p-f luorf enyl)_butyl] -piperazin-hydroklorid. Smp. 171-173°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel (I) hvori R' er en forgrenet eller uforgrenet alkylkjede med 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, fortrinnsvis 3 karbonatomer, fenylal-kyl med 7-9 karbonatomer eller en usubstituert fenylgruppe eller fenyl substituert med 1-3 fluoratomer, kloratomer eller bromatomer, eller med -CF3, samt farmakologisk akseptable salter derav,karakterisert ved å omsette et 1-acylpiperazin med formel II med en 4-substituert 1,1-diarylbutan med formelen III hvori R' har den ovenfor angitte betydning, Y er halogen, fortrinnsvis Br eller annen reaktiv gruppe, eksempelvis en mesyl- eller tosylestergruppe;eller å omsette en l-(4,4-dlaryl-butyl)plperazln med formel IVmed et acylklorid med formelen R'-C0C1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8004465 | 1980-06-16 | ||
PCT/SE1981/000169 WO1981003658A1 (en) | 1980-06-16 | 1981-06-05 | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820448L NO820448L (no) | 1982-02-15 |
NO158504B true NO158504B (no) | 1988-06-13 |
NO158504C NO158504C (no) | 1988-09-28 |
Family
ID=26657605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820448A NO158504C (no) | 1980-06-16 | 1982-02-15 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-butyl-1-acylpiperaziner. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO158504C (no) |
-
1982
- 1982-02-15 NO NO820448A patent/NO158504C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO158504C (no) | 1988-09-28 |
NO820448L (no) | 1982-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101459168B1 (ko) | 수면 및 인지 관련 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, 5-ht3 및 5-ht1a 활성을 갖는 화합물인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 | |
DE69219394T2 (de) | Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
NO134115B (no) | ||
JP2014193891A (ja) | Sert、5−ht3および5−ht1aの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用 | |
JPH0649011A (ja) | 新規ナフチルアルキルアミン、その製造法及びそれを含む医薬組成物 | |
US3558775A (en) | Therapeutical composition containing mercapto-benzimidazoles | |
US4935419A (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
EP0248824B1 (en) | Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants | |
US4492698A (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
GB1564455A (en) | Indole derivatives and process for preparing the same | |
KR20030053475A (ko) | 5-ht3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
NO310614B1 (no) | Nye [(3-alkoksyfenoksy)-etyl]-dialkylaminderivater, farmasöytisk preparat, anvendelse av derivatene til fremstillingav lokalanestetika, og fremgangsmåte for deres fremstilling | |
US3448196A (en) | Method and composition for inducing local anesthesia with mono-(beta-diethylaminoethyl)amide of parachlorophenoxyacetic acid | |
NO158504B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-butyl-1-acylpiperaziner. | |
AU2019478778B2 (en) | Use of naphthylurea compound | |
EP0080992B1 (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3632653A (en) | Ethano-anthracenes | |
NO137501B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. | |
CH645357A5 (fr) | Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant. | |
CN110467597B (zh) | 芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症药物中的应用 | |
US3929869A (en) | Pentanol derivatives | |
JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
Schroeder | The Preparation of Alkamine Esters of Ortho-alkoxy Benzoates | |
JPH0770033A (ja) | ベンゾ[e]インデン誘導体 | |
US3376192A (en) | 10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cycloheptenes as local anesthetics |