CN110467597B - 芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症药物中的应用，本发明对5‑HT再摄取、NE再摄取以及DA再摄取具有抑制活性，为5‑HT/NE/DA三重再摄取抑制剂类新化合物，动物试验显示其抗抑郁效果好，毒副作用低，且具有促认知功能，可用于制备治疗抑郁症药物。所述的芳烷环胺类衍生物，为具通式(I)的化合物或其盐：

Description

芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症药物中的应用
技术领域
本发明属于新药研发与合成领域，具体涉及一种芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用。
背景技术
抑郁症(Depression)是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，呈慢性、反复发作。抑郁症的最典型的症状包括：对日常生活缺乏兴趣，情绪低下，常伴有失眠、疲劳，严重者有自杀念头或反复想到死亡等症状。据世界卫生组织(WHO)统计，全球约有3.4亿人口遭受抑郁症的折磨，在一年中某一时期分别约有5.8％的男性和9.5％的女性抑郁症发作，预计到2020年，抑郁症将成为继心血管疾病之后的第二大影响人类生活质量的疾病。
抑郁症确切的病理机制尚不清楚，目前对其病理机制的研究停留在较初步的阶段，原因在于研究脑部的病理改变相对于其它器官来说更为困难。病因学生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)等多种神经递质相关。
自上世纪50年代至今，经过几十年的发展，抗抑郁新药研发取得了许多重要进展。目前最常用的抗抑郁有：三环类抗抑郁药(TCAs)，如地昔帕明(Desipramine)和米帕明(Imipramine)等；单胺氧化酶类抑制剂(MAOIs)，如异唑肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)等；选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)和帕罗西汀(Paroxetine)等；NE再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；NE和DA再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；SSRI/5-HT1A双靶点作用的药物，如维拉佐酮(Vilazodone)和伏硫西汀(Vortioxetine)等。
然而，目前约35％的抑郁症患者没有得到市售药物的有效治疗，现有的单靶点及双靶点抗抑郁药物由于起效迟缓、复发率较高，不能满足目前抗抑郁临床需求，急需新一代抗抑郁药物问世。来自临床前和临床研究的大量证据发现，抑郁症病理生理学中多巴胺功能的减退，已发现DA功能障碍诱发产生抑郁症状，且多巴胺能药物能调节DA功能，其在一些临床研究中已被证明可缓解抑郁症状，提示如将多巴胺功能整合到传统抗抑郁剂中，有可能改善传统单胺类抗抑郁药起效迟缓、有效性较差等问题。基于上述依据，同时提升5-HT、NE和DA水平的三重再摄取抑制剂(TRIs)可能成为解决抗抑郁药现有缺陷的有效策略。
近年来，TRIs作为研究热点，受到许多研发机构的广泛关注。DOV制药、NEUROSEARCH、Sunovion、GSK、罗氏、BMS、山东绿叶制药等公司均参与了TRIs类抑制剂在治疗抗抑郁方面的研发，且已有多个候选药物进入临床试验，但因为各种原因暂停开发，目前仅有山东绿叶制药的ansofaxine处于临床二期研究。因此，进行此方向的药物研究和开发具有很大的挑战性、创新性及重要的研究意义。
本发明人前期发现一类芳烷二胺类衍生物(专利申请号：CN201010174743.2)，对5-HT、NE和DA再摄取有较强的三重抑制作用，如化合物VI-1、VI-2、VI-4等在10μmol/L浓度时对5-HT、NE及DA再摄取具有较强的抑制活性，其作用强度与文拉法辛、DOV21947相当，可用于制备抗抑郁症药物。为了得到三重再摄取作用更强且能改善认知功能的活性化合物，本发明在前期研究的基础上，设计合成了一类结构新颖的芳烷环胺类化合物，实验发现此类化合物体外对5-HT、NE和DA再摄取具有较强的三重抑制作用，同时体内显示促认知及增强学习记忆的作用，具有改善抑郁患者认知功能障碍的潜在价值。
发明内容
本发明公开了一类芳烷环胺类衍生物及其在多靶点抗抑郁症药物中的应用，以满足抑郁症治疗的需要。
本发明所述的芳烷环胺类衍生物，为具通式(I)的化合物或其盐：
Figure BDA0001657783340000021
其中：
Ar选自：
Figure BDA0001657783340000031
Figure BDA0001657783340000032
R代表OH、C1～C4的烷氧基或CF3
m选自0、1；
n选自0、1、2；
x选自1，2，3。
优选的，所述的C1～C4的烷氧基为OCH3或OCH2CH3。
优选的，R为脂肪环胺上的3位或4位取代基；
优选的，所述的芳烷环胺类衍生物包括但不限于以下化合物或其盐：
IV-11-((3,4-二氯苯基)(吡咯烷-2-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-21-((3,4-二氯苯基)(吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-31-((3,4-二氯苯基)(哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-41-((3,4-二氯苯基)(氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-51-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-11-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-21-((3,4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-31-((4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-41-(苯并[b]噻吩-3-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-51-(苯并[b]噻吩-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-61-(萘-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-71-((6-甲氧基萘-2-基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
VI-11-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇、
VI-24-((3,4-二氯苯基)(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶、
VI-31-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇、
VI-41-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-甲氧基哌、
VI-51-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-醇或
VI-61-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)哌啶；
所述的盐为药学上可接受的盐，优选为盐酸盐、硫酸、甲磺酸、酒石酸盐或草酸盐。
上述化合物的结构式见表1.
表1、部分目标化合物结构：
Figure BDA0001657783340000041
Figure BDA0001657783340000042
Figure BDA0001657783340000051
Figure BDA0001657783340000061
本发明的化合物可采用以下合成方法制备，包括以下步骤：
a)、芳基环胺酮(I)经NaBH4还原反应制得化合物(II)；b)、中间体(II)经溴代制得中间体(III)；c)、中间体(III)与伯胺类化合物(Ⅳ)碱性条件下反应得到中间体(V)；d)、中间体(V)脱Boc成盐得到终产品(Ⅵ)。
Figure BDA0001657783340000071
其中：Ar，R,m,n，x同上所述；Y为Cl、Br、I等；
上述合成方法中，各步骤的实验条件优选为：
a)、还原剂,适当溶剂；
b)、卤化剂,适当溶剂；
c)、碱,适当溶剂；
d)、酸，适当溶剂；
一种优选的实施方式，所述步骤a)中所述的还原剂为常用的硼试剂，选自NaBH4等。
所述步骤a)的反应温度为：0～25℃。
所述步骤a)所用的适当溶剂选自：甲醇或者乙醇；优选甲醇。
一种优选的实施方式，所述步骤b)中所述的卤化剂为四卤代甲烷，优选四溴化碳与三苯基膦等。
所述步骤b)的反应温度为：0～25℃。
所述步骤b)所用的适当溶剂选自：无水二氯甲烷或者乙酸乙酯；优选无水二氯甲烷。
一种优选的实施方式，所述步骤c)中所述碱为常用有机碱和无机碱，优选碳酸钾、三乙胺等。
所述步骤c)的反应温度为：25～80℃，优选80℃。
所述步骤c)的反应溶剂优选为：乙腈、DNF、DMSO，优选乙腈。
一种优选的实施方式，所述步骤d)中所述酸为常用盐酸、硫酸、草酸、酒石酸、甲磺酸，优选盐酸等。
所述步骤d)的反应温度为：25～60℃，优选25℃。
所述步骤d)的反应溶剂优选为：甲醇、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
上述芳基环胺酮(I)、伯胺类化合物(Ⅳ)可通过商购及实施例中所述方法进行制备。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
所述组合物包括治疗有效量的上述的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)，更优选地，活性成分的含量为20％～80％(重量比)。
本发明涉及所述芳烷环胺类衍生物对5-HT、NE以及DA再摄取具有三重抑制活性，为5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂类新化合物。
本发明的化合物或其可药用的盐在动物试验中显示出对抑郁症的治疗作用，可用于制备治疗抑郁症药物。
本发明的化合物或其可药用的盐在动物试验中显示出促认知的作用，可能具有改善抑郁患者认知功能障碍的作用。
本发明的化合物或其可药用的盐在动物试验中显示对性功能无影响，可能不具有性功能障碍的副作用。
综上，本发明衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的传统抗抑郁药物，例如作用机理单一的抗抑郁药、5-HT/NA双重再摄取抑制剂的文拉法辛，以及SSRI/5-HT1A双靶点作用类的伏硫西汀等抗抑郁药，具有更好的疗效及较小的毒副作用。本发明的化合物为首次发现的新型TRIs类新化合物，具有突出的新颖性、且在药理活性方面显示突出的效果，具有实质的科学进步。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，本发明主张的保护范围以权利要求书为准。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商用说明书选择。
本发明的化合物的制备方法中，所涉及的原料和试剂，均可采用商业化产品。
通法一：WEB酰胺的制备
相应的N-Boc保护的环胺甲酸(0.02mol)，溶于DCM(50ml)，室温搅拌，缓慢加入1，1-羰基二咪唑(0.024mol)，加毕搅拌15-30min，待不再产生气体，加入N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.024mol)，反应过夜。TLC显示(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)反应完全。加水(20ml)淬灭反应，DCM(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化，収率70-90％。
通法二：芳烷环酮胺(I)的制备
氮气保护下，相应的溴取代芳环化合物(0.04mol)溶于无水THF(50ml)，备用。氮气保护下，Mg屑(0.06mol)加入到无水THF(20ml)中，并加入碘一粒。向Mg屑中加入1/3的溴取代芳环化合物THF溶液，电吹风加热引发，剩余的溴取代芳环化合物THF溶液缓慢滴入反应液中，滴毕，保温60℃反应1h。降温至0℃，缓慢加入web酰胺(0.02mol)THF(30ml)溶液，加毕，保温30℃反应3h。TLC显示(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)反应完全。降温至0℃，缓慢加入水(20ml)，控温在10℃一下。加毕，抽滤，硅藻土助滤。分液，水相用DCMDCM(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。粗品用硅胶柱层析纯化，収率50-90％。
通法三：芳烷环醇胺(Ⅱ)的制备
芳烷环酮胺中间体(0.02mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.02mol)，加毕，室温搅拌1h。TLC显示(DCM：甲醇＝20：1)反应完全，浓缩溶剂至干，加入水(30ml)，DCM(40ml)萃取分液，水层用甲苯(20ml×2)洗涤，合并有机相，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得芳烷醇胺，收率80-90％。
通法四：溴取代芳烷环胺(Ⅲ)的制备
芳烷环醇胺中间体(0.01mol)，溶于无水DCM(50ml)，室温下，加入四溴化碳(0.015mol)，搅拌下，缓慢加入三苯基膦(0.0147mol)，加毕，反应过夜。TLC显示(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)反应完全，浓缩溶剂至干。粗品用硅胶柱层析纯化，収率50-80％。通法五：芳烷环胺类化合物(Ⅵ)的合成
溴取代芳烷环胺中间体(0.01mol),溶于乙腈(100ml)，加入伯胺类化合物(Ⅳ)(0.015mol)、碳酸钾(0.02mol)和碘化钾(0.005mol)，升温至80℃反应12h，TLC显示(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)反应完全，浓缩溶剂至干。加入水(50ml)和DCM(50ml)搅拌15min后分液，30ml×2DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1洗脱，有机酸或无机酸脱Boc成盐酸盐，得终产品，收率40-60％。
实施例1
1-((3,4-二氯苯基)(吡咯烷-2-基)甲基)哌啶-4-醇(IV-1)及其盐酸盐的制备
L-脯氨酸(0.05mol)，溶于DCM(100ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.06mol)，和N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.06mol)，按通法一操作，得web酰胺中间体10g，収率77.4％。
web酰胺中间体(0.016mol)，1-溴-3，4-二氯苯环(0.032mol)，Mg屑(0.048mol)，按通法二操作，得白色固体2.2g，収率40％。
上述产物(0.0064mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0128mol)，按通法三操作，得无色油状物2.2g，収率100％。
芳烷环醇胺中间体(0.0064mol)，溶于无水DCM(20ml)，加入四溴化碳(0.0096mol)和三苯基膦(0.0094mol)，按通法四操作，収率74.8％。
上述中间体(0.005mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.01mol)、碳酸钾(0.01mol)和碘化钾(0.0025mol)，按通法五操作，得白色固体342mg，収率44.3％。MS(m/z)：329.1[M+1]+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.16(d,J＝71.5Hz,1H,HCl),9.51(s,1H,HCl),9.19(d,J＝52.5Hz,1H,HCl),8.04(s,1H,Ar-H),7.80(s,1H,Ar-H),7.73(s,1H,Ar-H),4.91(s,1H,-OH),4.52(m,1H,-CNCHCH-),3.38(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.29(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.12(m,4H,-NCH 2CH2-),2.65(m,1H,-NHCHCHCH2-),2.41(s,1H,-NH-),2.06(m,4H,-CH2CH 2CH-),1.91(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.68(m,2H,-CH2CH 2CH2-).
实施例2
1-((3,4-二氯苯基)(吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇(IV-2)及其酒石酸盐的制备
N-Boc-3-吡咯烷甲酸(0.02mol)，溶于DCM(50ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.024mol)，和N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.024mol)，按通法一操作，得web酰胺中间体4.13g，収率80％。
web酰胺中间体(0.016mol)，1-溴-3，4-二氯苯环(0.032mol)，Mg屑(0.048mol)，按通法二操作，得白色固体4.2g，収率76.3％。
上述产物(0.0122mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0244mol)，按通法三操作，得无色油状物4.4g，収率99.3％。
芳烷环醇胺中间体(0.01mol)，溶于无水DCM(50ml)，加入四溴化碳(0.015mol)和三苯基膦(0.0147mol)，按通法四操作，収率82.3％。
上述中间体(0.008mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.016mol)、碳酸钾(0.016mol)和碘化钾(0.004mol)，按通法五操作，得到目标产物，収率33.9％。MS(m/z)：329.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.16(d,J＝61.2Hz,1H,HCl),9.52(s,2H,HCl),8.03(d,J＝20.3Hz,1H,Ar-H),7.80(t,J＝9.6Hz,1H,Ar-H),7.53(dd,J＝6.7,8.1Hz,1H,Ar-H),4.70(s,1H,-OH),3.88(m,1H,-CNCHCH-),3.65(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.59–3.41(m,2H,-NHCH 2CH-),3.31(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.15(m,2H,-NCH 2CH2-),2.98(m,2H,-NCH 2CH2-),2.88–2.57(m,2H,-CH2CH 2CH-),2.12(dd,J＝27.8,14.3Hz,1H,-CHCHCH2CH2-),1.85(s,1H,-NH),1.78–1.58(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.29(m,2H,-CH2CH 2CH-).
实施例3
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇IV-3)及其盐酸盐的制备
N-Boc-3-哌啶烷甲酸(0.022mol)，溶于DCM(50ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.0264mol)，和N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.0264mol)，按通法一操作，得web酰胺中间体5g，収率81.8％。
web酰胺中间体(0.018mol)，1-溴-3，4-二氯苯环(0.036mol)，Mg屑(0.054mol)，按通法二操作，得白色固体5g，収率77.8％。
上述产物(0.0056mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0084mol)，按通法三操作，得无色油状物2.09g，収率100％。
芳烷环醇胺中间体(0.056mol)，溶于无水DCM(50ml)，加入四溴化碳(0.0084mol)和三苯基膦(0.0082mol)，按通法四操作，収率80.3％。
上述中间体(0.04mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.08mol)、碳酸钾(0.08mol)和碘化钾(0.02mol)，按通法五操作，得到目标产物，収率44.6％。MS(m/z)：343.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(d,J＝37.6Hz,1H,HCl),9.59–8.73(m,2H,HCl),8.00(d,J＝32.0Hz,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.74–7.57(m,1H,Ar-H),4.67(s,1H,-OH),3.90(m,1H,-CNCHCH-),3.61(t,J＝25.5Hz,2H,-CHCH 2NH-),3.37–3.21(m,2H,-CH2CH 2NH-),3.13(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.09–2.87(m,2H,-NCH 2CH2-),2.74(dd,J＝36.4,28.1Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.44–2.22(m,1H,-CH2CH2CHCH-),2.17–2.01(m,1H,-NH),1.91(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.78–1.64(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.38–1.01(m,4H,-NHCH 2CH-,-NHCH 2CH2-).
实施例4
1-((3,4-二氯苯基)(氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇(IV-4)及其硫酸盐的制备
1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸(0.025mol)，溶于DCM(50ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.03mol)，和N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.03mol)，按通法一操作，得web酰胺中间体6.4g，収率98.6％。
web酰胺中间体(0.025mol)，1-溴-3，4-二氯苯环(0.05mol)，Mg屑(0.075mol)，按通法二操作，得白色固体5.6g，収率68％。
上述产物(0.017mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0255mol)，按通法三操作，得白色固体5.1g，収率91.1％。
芳烷环醇胺中间体(0.015mol)，溶于无水DCM(50ml)，加入四溴化碳(0.0225mol)和三苯基膦(0.022mol)，按通法四操作，収率69.3％。
上述中间体(0.01mol)，溶于乙腈(50ml)，加入4-羟基哌啶(0.015mol)、碳酸钾(0.02mol)和碘化钾(0.005mol)，按通法五操作，得白色固体1.4g，収率60.4％。MS(m/z)：315.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.13–11.36(m,1H,HCl),9.56(s,1H,HCl),9.14(s,1H,HCl),8.08(d,J＝12.3Hz,1H,Ar-H),7.77(dd,J＝8.2,3.0Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),4.93(s,1H,-OH),4.22(d,J＝5.2Hz,2H,-NHCH 2CH-),3.99(dd,J＝18.2,7.7Hz,2H,-NHCH 2CH-),3.87(m,1H,-CNCHCH-),3.53(dd,J＝17.1,8.8Hz,1H,-CH2CH2CHOH),3.34–2.87(m,4H,-NCH 2CH2-),2.79(dd,J＝26.8,11.4Hz,1H,-CHCHCH2CH2-),2.25(t,J＝12.2Hz,1H,-NH),2.00–1.84(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.71(td,J＝34.9,13.4Hz,2H,-CH2CH 2CH-).
实施例5
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(IV-5)及其硫酸盐的制备
N-Boc-4-哌啶烷甲酸(0.11mol)，溶于DCM(100ml)，加入1，1-羰基二咪唑(0.132mol)，和N，O-二甲羟胺盐酸盐(0.132mol)，按通法一操作，得N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺26.9g，収率89.8％。
web酰胺中间体(0.02mol)，1-溴-3，4-二氯苯环(0.04mol)，Mg屑(0.06mol)，按通法二操作，得白色固体4.27g，収率60％。
上述产物(0.012mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.018mol)，按通法三操作，得无色油状物4g，収率91.7％。
芳烷环醇胺中间体(0.011mol)，溶于无水DCM(50ml)，加入四溴化碳(0.0165mol)和三苯基膦(0.0162mol)，按通法四操作，得4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶，収率60.4％。
上述中间体(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体360mg，収率32.4％。MS(m/z)：343.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.13(d,J＝19.6Hz,1H,HCl),9.14(d,J＝9.2Hz,1H,HCl),8.37(d,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),8.09(s,1H,Ar-H),7.79(dd,J＝8.1,3.5Hz,1H,Ar-H),4.55(s,1H,-OH),3.89(m,1H,-CNCHCH-),3.73–3.50(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.21(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.00(m,1H,-CH2CH2CHOH),2.96–2.58(m,4H,-NCH 2CH2-),2.40(s,1H,-NH),2.10(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.90(dd,J＝21.4,11.9Hz,2H,-CH2CH 2CH-),1.69(dd,J＝29.7,13.6Hz,1H,-CH2CH2CHCH-),1.38–0.97(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例6
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-1)及其草酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.0088mol)，4-溴-1,2-亚甲二氧基苯(0.0176mol)，Mg屑(0.0264mol)，按通法二操作，得白色固体2.7g，収率60％。
上述产物(0.08mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.012mol)，按通法三操作，得无色油状物2.6g，収率92％。
芳烷环醇胺中间体(0.003mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.0045mol)和三苯基膦(0.0044mol)，按通法四操作，収率66.7％。
上述中间体(0.002mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.003mol)、碳酸钾(0.004mol)和碘化钾(0.001mol)，按通法五操作，得到白色固体340mg，収率57.3％。MS(m/z)：319.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H,HCl),9.21(d,J＝7.9Hz,1H,HCl),8.70–8.34(m,1H,HCl),7.68–7.51(m,1H,Ar-H),7.47–7.21(m,1H,Ar-H),7.01(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),6.25(s,2H,-OCH 2O-),4.34(s,1H,-OH),3.88(m,1H,-CNCHCH-),3.60(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.31–3.16(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.05(m,1H,-CH2CH2CHOH),2.98–2.57(m,4H,-NCH 2CH2-),2.41(s,1H,-NH),2.16–1.98(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.95–1.79(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.67(m,1H,-CH2CH2CHCH-),1.41–1.12(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例7
1-((3,4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-2)及其酒石酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.0088mol)，4-溴黎芦醚(0.0176mol)，Mg屑(0.0264mol)，按通法二操作，得白色固体1.44g，収率45.5％。
上述产物(0.004mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.006mol)，按通法三操作，得无色油状物1.4g，収率97.2％。
芳烷环醇胺中间体(0.004mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.006mol)和三苯基膦(0.0059mol)，按通法四操作，収率50％。
上述中间体(0.002mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.003mol)、碳酸钾(0.004mol)和碘化钾(0.001mol)，按通法五操作，得到白色固体258mg，収率42.6％。MS(m/z)：335.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H,HCl),9.22(d,J＝9.3Hz,1H,HCl),8.49(s,1H,HCl),7.63–7.30(m,1H,Ar-H),6.99(t,J＝16.6Hz,2H,Ar-H),4.42–4.25(s,1H,-OH),3.86(d,J＝16.0Hz,1H,-CNCHCH-),3.79(d,J＝12.4Hz,6H,-OCH 3),3.65(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.45(dd,J＝14.8,7.8Hz,1H,-CH2CH2CHOH),3.20(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.08–2.77(m,4H,-NCH 2CH2-),2.40(t,J＝12.3Hz,1H,-NH),2.11(d,J＝9.8Hz,2H,-CH2CH 2CH-),1.88(d,J＝27.5Hz,2H,-CH2CH 2CH-),1.67(t,J＝16.1Hz,1H,-CH2CH2CHCH-),1.51–1.16(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例8
1-((4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-3)及其甲磺酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.01mol)，4-溴苯甲醚(0.02mol)，Mg屑(0.03mol)，按通法二操作，得白色固体3.2g，収率100％。
上述产物(0.01mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.015mol)，按通法三操作，得无色油状物3.2g，収率98％。
芳烷环醇胺中间体(0.005mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.0075mol)和三苯基膦(0.0073mol)，按通法四操作，収率40％。
上述中间体(0.002mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.003mol)、碳酸钾(0.004mol)和碘化钾(0.001mol)，按通法五操作，得到白色固体160mg，収率33.6％。MS(m/z)：305.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.57(d,J＝20.3Hz,1H,HCl),9.15(s,1H,HCl),8.69–8.33(m,1H,HCl),7.56(s,2H,Ar-H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),4.34(s,1H,-OH),3.86(m,1H,-CNCHCH-),3.79(s,3H,-OCH 3),3.60(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.28–3.14(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.07(d,J＝11.3Hz,1H,-CH2CH2CHOH),2.98–2.57(m,4H,-NCH 2CH2-),2.40(t,J＝12.4Hz,1H,-NH),2.13–1.75(m,4H,-CH2CH 2CH-),1.65(d,J＝13.6Hz,1H,-CH2CH2CHCH-),1.41–1.09(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例9
1-(苯并[b]噻吩-3-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-4)及其盐酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.01mol)，3-溴苯并噻吩(0.02mol)，Mg屑(0.03mol)，按通法二操作，得白色固体3g，収率86.8％。
上述产物(0.0043mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0065mol)，按通法三操作，得无色油状物1.5g，収率98％。
芳烷环醇胺中间体(0.002mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.003mol)和三苯基膦(0.0029mol)，按通法四操作，収率50％。
上述中间体(0.001mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.002mol)、碳酸钾(0.002mol)和碘化钾(0.0005mol)，按通法五操作，得到白色固体86mg，収率43.1％。MS(m/z)：331.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.12(d,J＝29.0Hz,1H,HCl),9.13(s,1H,HCl),8.59(s,1H,Ar-H),8.13(dd,J＝28.4,7.7Hz,2H,Ar-H),7.46(dd,J＝16.3,8.5Hz,2H,Ar-H),5.11(s,1H,-OH),3.89(m,1H,-CNCHCH-),3.62(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.13(dd,J＝39.6,15.3Hz,4H,-NHCH 2CH2-),2.95(d,J＝10.2Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.80(d,J＝10.8Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.37(s,1H,-NH),2.28–2.02(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.92–1.75(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.58(d,J＝14.6Hz,1H,-CH2CH2CHCH-),0.90(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例10
1-(苯并[b]噻吩-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-5)及其草酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.01mol)，2-溴苯并噻吩(0.02mol)，Mg屑(0.03mol)，按通法二操作，得白色固体3.4g，収率98.4％。
上述产物(0.0058mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0087mol)，按通法三操作，得无色油状物2.4g，収率98％。
芳烷环醇胺中间体(0.0026mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.0038mol)和三苯基膦(0.007mol)，按通法四操作，収率50％。
上述中间体(0.001mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.002mol)、碳酸钾(0.002mol)和碘化钾(0.0005mol)，按通法五操作，得到白色固体120mg，収率49.6％。MS(m/z)：331.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.25(d,J＝55.0Hz,1H,HCl),9.04(d,J＝33.6Hz,1H,HCl),7.96(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.51(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H,Ar-H),7.30(t,J＝6.7Hz,1H,Ar-H),6.56(dd,J＝25.5,8.9Hz,1H,Ar-H),4.92(s,1H,-OH),3.88(m,1H,-CNCHCH-),3.55–3.36(m,4H,-NHCH 2CH2-),3.21–3.05(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.05–2.69(m,4H,-NCH 2CH2-),2.31–2.18(m,1H,-NH),2.11(t,J＝13.2Hz,1H,-CH2CH2CHCH-),2.02–1.73(m,4H,-CH2CH 2CH-),1.67(d,J＝15.0Hz,2H,-CH2CH 2CH-),1.35–1.12(m,2H,-CH2CH 2CH-).
实施例11
1-(萘-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-6)及其盐酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.01mol)，2-溴萘(0.02mol)，Mg屑(0.03mol)，按通法二操作，得白色固体2.4g，収率70％。
上述产物(0.007mol)，溶于甲醇(30ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.0105mol)，按通法三操作，得无色油状物2.4g，収率98％。
芳烷环醇胺中间体(0.0038mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.0057mol)和三苯基膦(0.0056mol)，按通法四操作，収率52.6％。
上述中间体(0.002mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.003mol)、碳酸钾(0.004mol)和碘化钾(0.001mol)，按通法五操作，得到白色固体325mg，収率56.1％。MS(m/z)：325.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H,HCl),9.19(d,J＝8.9Hz,1H,HCl),8.32(dd,J＝47.9,36.6Hz,1H,Ar-H),8.09–7.76(m,4H,Ar-H),7.74–7.52(m,2H,Ar-H),4.60(s,1H,-OH),3.89(m,1H,-CNCHCH-),3.76(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.21(dd,J＝22.7,12.2Hz,2H,-NHCH 2CH2-),3.04(dd,J＝22.1,11.1Hz,2H,-NHCH 2CH2-),2.82(dd,J＝25.2,16.7Hz,4H,-NCH 2CH2-),2.44(s,1H,-NH),2.11(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.89(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.68(m,1H,-CH2CH2CHCH-),1.48–1.06(m,4H,-CH2CH 2CH-).
实施例12
1-((6-甲氧基萘-2-基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇(V-7)及其甲磺酸盐的制备
N-Boc-N,O-二甲基-4-哌啶烷甲酰胺(0.01mol)，2-溴-6-甲氧基萘(0.02mol)，Mg屑(0.03mol)，按通法二操作，得白色固体3.8g，収率100％。
上述产物(0.01mol)，溶于甲醇(50ml),室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.015mol)，按通法三操作，得无色油状物3.7g，収率98％。
芳烷环醇胺中间体(0.0049mol)，溶于无水DCM(30ml)，加入四溴化碳(0.0069mol)和三苯基膦(0.0067mol)，按通法四操作，収率61.2％。
上述中间体(0.003mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-羟基哌啶(0.004mol)、碳酸钾(0.006mol)和碘化钾(0.0015mol)，按通法五操作，得到白色固体450mg，収率44.6％。MS(m/z)：355.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(d,J＝17.1Hz,1H,HCl),9.28(d,J＝9.2Hz,1H,HCl),8.62–8.36(m,1H,HCl),8.09(s,1H,Ar-H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.83(dd,J＝9.0,3.2Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),4.54(s,1H,-OH),3.90(s,3H,-OCH 3),3.76(d,J＝8.6Hz,1H,-CNCHCH-),3.57(m,1H,-CH2CH2CHOH),3.26–3.17(m,2H,-NHCH 2CH2-),3.15–2.97(m,2H,-NHCH 2CH2-),2.93(d,J＝31.0Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.78(d,J＝6.2Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.44(s,1H,-NH),2.22–1.96(m,4H,-CH2CH 2CH-),1.96–1.77(m,2H,-CH2CH 2CH-),1.68(m,1H,-CH2CH2CHCH-),1.31(m,2H,-CH2CH 2CH-).
实施例13
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇(VI-1)及其盐酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入氮杂环丁烷-3-醇(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体360mg，収率32.4％。MS(m/z)：315.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.14(s,1H),8.37(d,J＝9.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.79(dd,J＝8.1,3.5Hz,1H),4.55(s,1H,-OH),3.89(m,1H),3.73–3.50(m,2H),3.21(m,2H),3.00(m,1H),2.96–2.58(m,4H),2.40(s,1H),1.69(dd,J＝29.7,13.6Hz,1H),1.38–0.97(m,4H).
实施例14
4-((3,4-二氯苯基)(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶(VI-2)及其硫酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入3-甲基氮杂环丁烷(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体420mg，収率36.7％。MS(m/z)：329.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),9.78(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.4(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),4.55(s,1H),4.03(m,1H),3.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.6(m,2H),3.41(s,3H),3.35(m,2H),2.79-2.69(m,4H),2(s,1H),1.83(m,1H),1.56–1.31(m,4H).
实施例15
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇(VI-3)及其草酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入吡咯烷-3-醇(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体540mg，収率56.7％。MS(m/z)：329.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),9.58(s,1H),7.68(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),5.37(s,1H),3.71(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.38(m,2H),2.12(s,1H),1.87(m,1H),1.62(m,2H),1.58–1.33(m,4H).
实施例16
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-甲氧基哌啶(VI-4)及其甲磺酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-甲氧基哌啶(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体250mg，収率24.8％。MS(m/z)：357.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),9.43(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,3.2Hz,2H),3.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.41(s,3H),3.30(m,1H),2.7(m,4H),2.45(m,4H),2.15(s,1H),1.81(m,1H),1.75(m,4H),1.53–1.24(m,4H).
实施例17
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-醇(VI-5)及其盐酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入哌啶-3-醇(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体670mg，収率67.9％。MS(m/z)：343.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.33(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,3.5Hz,2H),5.37(s,1H),3.71(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(m,1H),2.79-2.69(m,6H),2.48-2.44(m,2H),2.10(s,1H),1.86(m,1H),1.77(m,2H),1.56(m,6H).
实施例18
1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)哌啶(VI-6)及其盐酸盐的制备
4-(溴(3,4-二氯苯基)甲基)哌啶(0.06mol)，溶于乙腈(30ml)，加入4-三氟甲基哌啶(0.09mol)、碳酸钾(0.12mol)和碘化钾(0.03mol)，按通法五操作，得到白色固体760mg，収率72.3％。MS(m/z)：395.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),9.36(s,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(m,1H),2.75(m,4H),2.51-2.41(m,4H),2.11(s,1H),1.83(m,1H),1.54-1,35(m,4H).
化合物抗抑郁症作用
实施例19、化合物对5-HT/NE/DA再摄取抑制实验
1、5-HT再摄取抑制活性实验
(1)实验材料
5-HT UPTAKE同位素[3H]5-HT，购自PerkinElmer公司；
GF/C玻璃纤维滤纸；
脂溶性闪烁液；
CHO细胞表达的5-HT转运体蛋白；
5-HT UPTAKE阳性药物文拉法辛,DOV-21947；
(2)实验方法
5-HT转运体(hSERT)稳定细胞株的建立：
用pcDNA3.0-hSERT载体质粒转染CHO细胞。转染48小时后，用含G418(400μg/mL)的DMEM/F12培养液连续筛选3周，获得抗G418细胞。然后，通过连续稀释G418抗性的细胞，获得稳定转染的单克隆细胞，再用含G418(100μg/mL)的培养液扩增培养，通过5-HT再摄取实验，验证5-HT转运体在单克隆细胞上的表达，最终获得能稳定表达5-HT转运体蛋白的稳定细胞株。
5-HT再摄取抑制实验：
1)将稳定表达hSERT的CHO细胞分别接种于24孔板中；
2)等细胞融合度达到80-90％后，开始实验；
3)弃去板内液体，室温下用PBS洗两遍；
4)各孔加入160μLHBSS。然后加入20μL不同浓度的阳性药物DOV 21947(终浓度分别为：10-10、10-9、10-8、10-7、10-6、10-5M)。总摄取孔内加入20μL HBSS(含pargyline,VitC和tropolone各10μM)；
5)稍微振荡后，37℃孵育10分钟；
6)再加入20μL放射性同位素(cpm：20000左右)；
7)稍微振荡后，37℃孵育5分钟；
8)弃去板内液体。用冰泠的PBS洗两遍。吸去板内所有液体；
9)每孔加入100μL 2M NaOH，使细胞裂解。并所有裂解产物，置于GF/C玻璃纤维滤纸上；
10)滤纸烘干后，置于0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液，由MicroBeta液闪计数仪测定放射强度。每个浓度测定3复管，进行2次独立实验。
按以下公式计算各化合物的再摄取抑制百分率：再摄取抑制率(I％)＝(总再摄取管cpm－样品再摄取管cpm)/(总再摄取管cpm－非特异再摄取管cpm)×100％。
2、NA再摄取抑制活性实验
(1)实验材料
NAUPTAKE同位素[3H]NA，购自PerkinElmer公司；
GF/C玻璃纤维滤纸；
脂溶性闪烁液；
CHO细胞表达的NA转运体蛋白；
NAUPTAKE阳性药物文拉法辛,DOV-21947；
(2)实验方法
NA转运体(hNAT)稳定细胞株的建立：
用pcDNA3.0-hNAT载体质粒转染CHO细胞。转染48小时后，用含G418(400μg/mL)的DMEM/F12培养液连续筛选3周，获得抗G418细胞。然后，通过连续稀释G418抗性的细胞，获得稳定转染的单克隆细胞，再用含G418(100μg/mL)的培养液扩增培养，通过NA再摄取实验，验证NA转运体在单克隆细胞上的表达，最终获得能稳定表达NA转运体蛋白的稳定细胞株。
NA再摄取抑制实验：操作按5-HT再摄取实验方法
按以下公式计算各化合物的再摄取抑制百分率：再摄取抑制率(I％)＝(总再摄取管cpm－样品再摄取管cpm)/(总再摄取管cpm－非特异再摄取管cpm)×100％。
3、DA再摄取抑制活性实验
(1)实验材料
DAUPTAKE同位素[3H]DA，购自PerkinElmer公司；
GF/C玻璃纤维滤纸；
脂溶性闪烁液；
CHO细胞表达的NA转运体蛋白；
DAUPTAKE阳性药物DOV-21947；
(2)实验方法
DA转运体(h DAT)稳定细胞株的建立：
用pcDNA3.0-hDAT载体质粒转染CHO细胞。转染48小时后，用含G418(400μg/mL)的DMEM/F12培养液连续筛选3周，获得抗G418细胞。然后，通过连续稀释G418抗性的细胞，获得稳定转染的单克隆细胞，再用含G418(100μg/mL)的培养液扩增培养，通过DA再摄取实验，验证DA转运体在单克隆细胞上的表达，最终获得能稳定表达DA转运体蛋白的稳定细胞株。
DA再摄取抑制实验：操作按5-HT再摄取实验方法。
按以下公式计算各化合物的再摄取抑制百分率：再摄取抑制率(I％)＝(总再摄取管cpm－样品再摄取管cpm)/(总再摄取管cpm－非特异再摄取管cpm)×100％。
4、结果：本申请发明化合物，5-HT/NE/DA再摄取体外抑制率实验测试结果见表2。
表2新化合物体外再摄取抑制活性结果(浓度：1μM)
化合物 5-HT(抑制率/％) NE(抑制率/％) DA(抑制率/％)
IV-1 94.7 93.3 91.1
IV-2 98.6 103.0 100.1
IV-3 98.8 110.2 98.6
IV-4 96.5 110.0 97.3
IV-5 107.2 112.4 104.3
V-1 98.73 99.24 98.20
V-2 90.23 95.96 92.86
V-3 93.95 98.96 98.68
V-4 93.73 96.06 97.01
V-5 90.27 90.20 91.57
V-6 91.46 92.76 94.99
V-7 92.31 90.64 93.97
VI-1 102.7 98.6 99.5
VI-2 96.8 94.8 92.6
VI-3 91.1 92.3 93.1
VI-4 109.0 97.3 97.8
VI-5 94.6 91.1 93.6
VI-6 107.3 99.1 102.2
DOV-21947 101.1 102.3 100.2
VI-2* 96.5 95.3 90.7
由实验结果可见：在相同的作用浓度下，本发明受试品和选取的阳性对照药的作用浓度均为1μmol/L时，以上18个化合物及VI-2*(专利CN201010174743.2)对5-HT再摄取、NE再摄取及DA再摄取均具有活性，其作用强度与相同浓度DOV-21947相当。选取部分化合物测定其再摄取的IC50值，结果如表3所示。
表3部分新化合物IC50值
Figure BDA0001657783340000231
实验显示：化合物IV-5对5-HT/NE/DA再摄取的抑制活性均优于阳性对照药DOV21947，IV-2、V-3、V-4、VI-1等化合物的活性与DOV 21947相当，且这类化合物对DA的抑制活性均优于VI-2*(专利CN201010174743.2)。
实施例20、化合物体内抗抑郁结果
采用“行为绝望模型”中的小鼠尾悬挂实验(tail suspension test)和小鼠强迫游泳实验(forced swimming test)，以文拉法辛作为阳性对照药，对具有TRIs活性的化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
1.小鼠尾悬挂实验
实验方法：
ICR种小鼠156只，雄性，按体重均衡随机分为10组：空白对照组，阳性药组(50.0mg/kg)，化合物受试组(50.0mg/kg)，按10ml/kg灌胃给药，空白对照组给予相同体积的生理盐水。给药后1h，将小鼠尾部距末端约2cm处用医用胶布固定，使小鼠倒挂在悬尾箱内，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2min后，立刻开始观察，观察持续4min，累计此4min内小鼠的不动时间(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)。改善率利用公式计算得到：
Figure BDA0001657783340000241
结果见表3：
表3化合物单次口服给药对小鼠尾悬挂试验的影响
Figure BDA0001657783340000242
*与空白组比较，P＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，P＜0.01，有极显著差异。
备注：P表示统计学偏差。
在小鼠尾悬挂实验中，上述10个化合物均能明显缩短小鼠悬尾不动时间，在50mg/kg剂量下，所产生的药效比阳性文拉法辛在等剂量时的药效强，与空白组相比有极显著差异，说明上述化合物均具有较强的体内抗抑郁活性。且IV-2、IV-3、IV-5等6个化合物改善率优于VI-2*(专利申请号：CN201010174743.2)。
2.小鼠强迫游泳实验
实验方法：
ICR小鼠156只，雄性，按体重均衡随机分为10组：空白对照组，文拉法辛组(20.0mg/kg)，化合物受试组(20.0mg/kg)，按10ml/kg灌胃给药，空白对照组给予相同体积的生理盐水。实验前一天对小鼠进行预游泳筛选。将小鼠放入水深10cm的玻璃缸内(高20cm，直径14cm)，水温25℃，使其游泳6min，选择停止游泳不支时间在70-160秒之间的动物用于正式实验。各组小鼠根据组别给予相应药物，连续一周。末次给药后1h时，进行小鼠游泳实验，将动物放入上述环境中游泳6min，记录小鼠在6min内后4min累计停止游泳不动的时间。采用t检验法对数据进行统计学处理。结果见表4：
表4化合物一周口服给药对小鼠强迫游泳实验的影响
Figure BDA0001657783340000251
*与空白组比较，P＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，P＜0.01，有极显著差异
备注：P表示统计学偏差。
在小鼠强迫游泳实验中，上述10个化合物均能明显缩短小鼠游泳不动时间。在20mg/kg剂量下IV-2、IV-3、IV-5等7个化合物所产生的药效比阳性药文拉法辛在等剂量时的药效强，与空白组相比有极显著差异，且优于VI-2*(专利申请号：CN201010174743.2)，说明上述化合物均具有较强的体内抗抑郁活性。
实施例21、化合物体内促认知实验
小鼠避暗实验
1.1原理
利用小鼠或大鼠具有趋暗避明的习性设计的装置，一半是暗室，一半是明室，中间有一个小洞相连。暗室底部铺有通电的铜栅。动物进入暗室即受到电击。
1.2方法
东莨菪碱复制记忆获得障碍模型，实验分为模型组(东莨菪碱组)，空白对照组，IV-5组：10、5mg/kg，VI-2*组：10mg/kg(CN201010174743.2)，于实验前20min分别腹腔注射东莨菪碱(3mg/kg),IV-5,VI-2*，对照组腹腔注射同量生理盐水。
实验前将避暗潜伏期大于180s的小鼠弃去不用。避暗仪暗室底部铜栅通36v、50Hz交流电，先将小鼠放入避暗仪反应箱中训练3min，小鼠受电击逃往明室。正式测试开始时将小鼠背对洞口放入明室，小鼠进入暗室则受到电击，避暗仪自动记录5min内小鼠进入暗室的次数，即为错误次数，和首次进入暗室的时间，即为避暗潜伏期。采用多次测量法，第1天上午9：00开始训练实验，当日下午15：00，次日上午9：00和第3天上午9：00(训练实验48h后)分别测试3次，记录5min内小鼠避暗潜伏期和错误次数，3次结果的均值用t检验进行分析。
1.3实验结果
表7 IV-5对小鼠避暗实验的影响(n＝10)
Figure BDA0001657783340000271
*与对照组比较，P＜0.05，有显著差异；**与对照组比较，P＜0.01，有极显著差异
备注：P表示统计学偏差。
在小鼠避暗实验中，本发明化合物IV-5在10mg/kg和5mg/kg两个剂量下均能明显延长小鼠的避暗潜伏期，具体地，IV-5在10mg/kg作用剂量下比20mg/kg剂量下的伏硫西汀药效更好，而仅在5mg/kg作用剂量与20mg/kg剂量下的伏硫西汀药效相当。维拉佐酮(40mg/kg)和VI-2*(10mg/kg)在此模型中无效。说明本发明化合物IV-5具有促进学习记忆的作用，能够改善抑郁患者的认知功能障碍，比已经上市药品伏硫西汀药效显著更好，且作用浓度仅仅为伏硫西汀的四分之一。
实施例22、化合物体内性功能障碍评价实验
大鼠非接触阴茎勃起实验
1.1原理
非接触性勃起可由发情雄性动物与雌性动物共处而引起。代表性的做法是，用一带孔的隔离板将观察室分隔成两半，雌性大鼠放置于观察室的一边，在另一边放置发情期雄鼠，观察雄鼠的阴茎勃起次数。
1.2方法
将雄性斯普拉-道来大鼠与有性能力的雌性大鼠混养一晚，使其交配，然后单独喂养雄性大鼠，每天分别灌胃给予维拉佐酮(20mg/kg)，伏硫西汀(20mg/kg)、IV-5(10mg/kg)和VI-2*(20mg/kg)，对照组给予同量生理盐水。在短期、亚长期(7d)或长期(14d)给药后的2～3周，在实验区域内观察雄性大鼠的阴茎勃起，实验区内允许此前交配的雌性大鼠存在，但不许接触，只提供视觉、听觉和嗅觉的刺激。
1.3实验结果
表8本发明化合物IV-5对大鼠性功能的影响(n＝10)
Figure BDA0001657783340000281
*与对照组比较，P＜0.05，有显著差异；**与对照组比较，P＜0.01，有极显著差异
备注：P表示统计学偏差。
在大鼠非接触阴茎勃起实验当中，在相同剂量下(20mg/kg)，急性、亚长期、长期灌胃给药维拉佐酮、本发明化合物IV-5和VI-2*(CN201010174743.2)均没有导致大鼠的阴茎勃起次数明显降低，而伏硫西汀会导致大鼠的阴茎勃起次数明显降低。说明本发明化合物IV-5可能不会导致抑郁患者的性功能障碍。
实施例23、急性毒性试验
采用张均田主编的《现代药理实验方法》报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计，化合物IV-5、VI-4小鼠单次灌服的LD50分别为1300mg/kg、1600mg/kg。
实施例24、化合物IV-5、VI-4细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
试验方法：采用Maron DM et al：(1983)Mutay Res.113，173-216文献报道的方法。结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，IV-5、VI-4均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。实验结果提示化合物IV-5、VI-4无诱发突变的作用，遗传毒性风险较低。
实施例25
口服片剂，处方：
Figure BDA0001657783340000291
制备方法：将活性成分(实施例1-18的化合物)与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量50mg。
实施例26
注射制剂，处方：
实施例1-18的化合物20mg
注射用水80mg
制备方法：将活性成分(实施例1-18的化合物)溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
实施例27
胶囊剂，处方：
实施例1-18的化合物 60mg
蔗糖 20mg
玉米淀粉 20mg
制备方法：将活性成分(实施例1-18的化合物)与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，装入硬明胶胶囊中，得到胶囊剂，每个胶囊含60mg活性成分。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims (4)

1.芳烷环胺类衍生物，其特征在于，为以下化合物或其盐：
IV-1 1-(3,4-二氯苯基)(吡咯烷-2-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-2 1-((3,4-二氯苯基)(吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-3 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-4 1-((3,4-二氯苯基)(氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇、
IV-5 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-1 1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-2 1-((3,4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-3 1-((4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-4 1-(苯并[b]噻吩-3-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-5 1-(苯并[b]噻吩-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-6 1-(萘-2-基(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
V-7 1-((6-甲氧基萘-2-基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-醇、
VI-1 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇、
VI-2 4-((3,4-二氯苯基)(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶、
VI-3 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇、
VI-4 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-甲氧基哌、
VI-5 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-醇、
VI-6 1-((3,4-二氯苯基)(哌啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)哌啶。
2.根据权利要求1所述的芳烷环胺类衍生物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、硫酸、甲磺酸、酒石酸盐或草酸盐。
3.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～2任一项所述的或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
4.权利要求1～2任一项所述的芳烷环胺类衍生物或其可药用的盐在制备治疗抑郁症药物中的应用。
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WO2010016554A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

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