FI64155C - Nytt foerfarande foer framstaellning av 5-amino-1,2,3-tiadiazol - Google Patents

Description

kuulutusjulkaisu , - . r _ JSFa ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6415 5 furftS c (45) 1 - :: 1: 1: 3 ' y ** (51) Kv.ikr'/im.ct C07D 285/06

SUO M I—-FI N LAN D (21) P*t»nttlh*k**nu· — P*t*nUn«Äknlng 7723M

(22) HalwmUpUv»— Amöknlngadag 02. 08. 77 (23) AlkupUvt—Glltfghucsdig G2.08. 77 (41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offwttllg q2. j8

Patentti- ja rekisterihallitus /«) NihUviktip^on |. kuuLJuituisun pvm.-

Patent· och registerstyrelsen ' ' AmbIcm uttagd och uti.*krtft*n puMicund 30.06.83 (32)(33)(31) Pyrdutty utuolktu*— Bugird prloritct 13. 08. 76

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken

Tyskland(DE) P 263699^.8 (Tl) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Forubundr.republiken Tyskland(DK) (72) Hans Kruger, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DF:) (YM Oy Kolntf'r Ab (bit) Uusi menetelmä 5~*unino-l,2,8-tiadiatsolin valmistamiseksi -Nytt förfarande för framställnirig av 5-umino-l,2,3-tiadiazol

Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään 5-amino-l,2,3-tiadiat-solin valmistamiseksi.

Ennestään tunnetaan kaksi menetelmää 5-amino-l,2, 3-tiadiat-solin valmistamiseksi.

Toinen menetelmä perustuu diatsometaanin reaktioon asyylisi-nappiöljyn kanssa (J. Doerdeler ja G. Gnad, Ber. 99, 1618, 1966). Diatsometaanin räjähdysvaaran ja myrkyllisyyden sekä heikon, noin 32 % olevan saannon vuoksi ei tämä menetelmä sovellu 5-amino-l,2,3-tiadiatsolin valmistamiseen teknillisessä mittakaavassa.

Toinen menetelmä liittää seitsemän vaihetta käsittävässä reaktioketjussa aminoryhmän niinsanotun Gabriel-synteesin avulla, so. aminosuojaryhmän muodossa (ftaali-imidotähde) tiadiatsoliren-kaaseen (D.L. Pain ja R.Slack, J.Cem.Soc. 5166-67, 1965). Myöskään tämä menetelmä ei sovellu 5-amino-l,2,3-tiadiatsolin teknilliseen valmistukseen, koska se vaadittavien seitsemän reaktiovaiheen vuoksi on erittäin monimutkainen ja johtaa pieneen, noin 35 % 2 64155 olevaan saantoon. Muita suuria epäkohtia tässä menetelmässä ovat muodostuva ftaalihappohydratsidi, jota ei voida käsitellä edelleen, suuri tilavuuden tarve ja suuri energian kulutus.

Nyt on havaittu, että 5-amino-l,2,3-tiadiatsolia voidaan valmistaa yksinkertaisella menetelmällä muutamassa vaiheessa suurina saantoina.

Menetelmällä saatua 5-amino-l,2,3-tiadiatsolia voidaan käyttää kasvinsuoja- ja tuholaisten torjunta-aineiden, esim. herbidi-sesti vaikuttavien 1,2,3-tiadiatsolyyliureajohdannaisten valmistamiseksi .

Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen 5-amino-l,2,3-tiadiatsolin valmistamiseksi

N-CH

Il II

N C-NH~ \ X 2 s

Menetelmälle on tunnusomaista, että halogeeniasetaldehydi, jonka kaava on

x-ch2-ch=o II

jossa X on halogeeni tai sen asetaali saatetaan reagoimaan, mahdollisesti mineraalihapon läsnäollessa, hydratsiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on

h2n-nh-cor III

jossa R on alkoksi, edullisesti C^_^-alkoksi, amino tai alkyyli-amino, edullisesti C^^-alkyyliamino, edullisesti vesipitoisessa väliaineessa tai seoksessa orgaanisen liuottimen kanssa asyyli-hydratsoniksi, jonka kaava on

x-ch2-ch=n-nh-co-r IV

jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jonka kaava on

soci2 V

3 64155 5-halogeeni-l, 2-3-tiadiatsoliksi, jonka kaava on

N-C-H

Il II

n c-x v jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan orgaaniseen liuottimeen mahdollisesti liuotetun ammoniakin kanssa ja mahdollisesti katalysaattorin, edullisesti mineraalihapon tai Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan 5-ami-no-1,2,3-tiadiatsoli.

Menetelmä toteutetaan edullisesti siten a) että kaavan II mukaisen halogeeniasetaldehydin reaktio kaavan III mukaisen hydratsiinijohdannaisen kanssa suoritetaan lämpötilassa -20°C - +50°C, edullisesti 0-20°C; b) että kaavan IV mukaisen asyylihydratsonin reaktio V mukaisen tionyylikloridin kanssa suoritetaan lämpötilassa -20°C -+100°C, edullisesti -5°C - +50°C; ja c) että kaavan VI mukaisen 5-halogeeni-l,2,3-tiadiatsolin reaktio ammoniakin kanssa tapahtuu lämpötilassa -70°C - +120°C ja paineessa 1-10 atm, edullisesti 1 atm.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seuraavan reaktiokaavan avulla:

x-ch2-ch=o nh2-nh-oor x-ch2-CH =N-NH-CO-R

II III IV

N-CH N-CH

5¾. I I “S 1 II

V N C-X ψ N C-NK„ \/ \/ 2 S s

VI I

Menetelmässä käytetään ensimmäistä kertaa 1,2,3-tiadiatsoli-systeemin primääristä muodostamista ja aminofunktion lisäämistä substituoimalla halogeeniatomi ammoniakilla.

Edullisesti tähän tarvitaan vain kolme synteesivaihetta, joissa käytetään halpoja peruskemikaaleja.

4 64155 Tämä vähäinen vaiheiden lukumäärä, tavanomaisten peruskemikaalien käyttö ja helppo synteesikulku tekevät keksinnön mukaisesta menetelmästä uuden uraauurtavan menetelmän.

Saannot ovat lisäksi yllättävän suuria. Toisen vaiheen saanto on verrattain suuri, noin 65 %, ja ensimmäinen ja kolmas vaihe sujuvat lähes kvantitatiivisesti niin, että kokonaissynteesin saanto on noin 50-60 %.

Kaavan IV mukaisen asyylihydratsonin synteesi tapahtuu käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista halogeeniasetaldehydiä, joka saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen hydratsiinijohdannaisen kanssa, edullisesti vesipitoisessa väliaineessa. Halogeeniase-taldehydi lisätään edullisesti vesiliuokseen. Käytännössä lisätään hydratsiinikomponentti annoksittain laimennettuna tai yhdessä liuottimen, kuten esimerkiksi veden tai C^^-alkoholin, kanssa vedellä tai alkoholilla laimennettuun aldehydiliuokseen. Reagoivien aineiden lisäys voidaan suorittaa myös päinvastaisessa järjestyksessä. Reaktio suoritetaan lämpötilassa -20°C - +50°C, edullisesti 0°C -20°C.

Reaktion suorittamisen jälkeen voidaan kiinteä reaktiotuote eristää värittöminä kiteinä suodattamalla, jäähdyttämällä tai poistamalla liuotin. Ne voidaan helposti uudelleen kiteyttää sopivista orgaanisista liuottimista, kuten ketoneista, alkoholeista, nitrii-leistä, estereistä, eettereistä tai klooratuista hiilivedyistä, kuten asetonista, asetonitriilistä, metanoiista, etanolista, etikka-esteristä tai kloroformista ja ne ovat huoneenlämpötilassa stabiileja. Kuivaa reaktiotuotetta voidaan kuitenkin käyttää edelleen myös ilman uudelleen kiteytystä.

Reaktiotuotteen puhtausastetta voidaan parantaa, jos laimeat kaupalliset halogeeniasetaldehydiliuokset suodatetaan celiitin avulla.

Kaavan IV mukaisia asyylihydratsoneja voidaan myös valmistaa vastaavista halogeeniasetaldehydiasetaaleista. Tällöin käytetään asetaalia vesipitoisessa väliaineessa, mahdollisesti sekoitettuna orgaanisten liuottimien, kuten metanolin, etanolin tai tetra-hydrofuraanin kanssa, ja lisätään sitten mineraalihappoa, kuten rikkihappoa tai suolahappoa. Asetaalilohkaisu tapahtuu nopeasti 0°C - 100°C:n lämpötilassa, yleensä liuottimen kiehumislämpöti-lassa. 15 minuutin kiehumisajan jälkeen jäähdytetään reaktioseos li 5 64155 huoneenlämpötilaan ja lisätään hydratsiinikomponentti liuottimena laimennettuna tai laimentamattomana. Reagoivien aineiden lisäys voidaan suorittaa myös päinvastaisessa järjestyksessä.

Muodostuneen, kaavan IV mukaisen asyylihydratsonin annetaan sitten reagoida tionyylikloridin kanssa kaavan VI mukaiseksi 5-halo-geeni-1,2,3-tiadiatsoliksi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa -20°C -100°C, edullisesti -5°C - 50°C.

Reaktioaika voi reaktiolämpötilasta riippuen vaihdella 1 tunnin ja 20 tunnin välillä.

5-halogeeni-l,2,3-tiadiatsolien synteesissä voidaan reaktio-komponentteja käyttää likimain ekvimolaarisina määrinä. Tionyyli-kloridia voidaan kuitenkin käyttää myös suurina ylimäärinä liuottimena .

Tarkoituksenmukaisesti käytetään kuitenkin asyylihydratsonia ja tionyylikloridia moolisuhteessa 1:3.

Reaktio voidaan myös suorittaa reagoivien aineiden suhteen inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi haloge-noidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetra-kloridi, alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten petrooli-eetteri, pentaani, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja esterit, kuten etikkaesteri.

Yleensä asyylihydratsoni, mahdollisesti liuotettuna tai sus-pendoituna sopivaan liuottimeen, lisätään annoksittain mahdollisesti orgaanisilla liuottimilla laimennettuun tionyylikloridiin. Reaktio-komponenttien lisäys voidaan kuitenkin suorittaa myös päinvastaisessa järjestyksessä.

Reaktion aikana muodostuva kloorivety voidaan poistaa jatkuvasti inertin kaasuvirran avulla reaktioastiasta.

Reaktion päätyttyä käsitellään reaktioseosta sinänsä tunnetulla tavalla edelleen.

Liuottimen ja ylimääräisen tionyylikloridin poistamisen jälkeen tislaamalla voidaan jäännös jakotislata; tai ylimääräinen tionyylikloridi voidaan hajottaa kyllästetyllä natriumkarbonaatti-, natrium- tai kaliumvetykarbonaattiliuoksella, natriumasetaatti-liuoksella tai natrium- tai kallumhydroksidiliuoksella tai suoraan vedellä ja reaktioliuokselle suoritetaan sitten vesihöyrytislaus.

6 641 55

Suuren tiheytensä vuoksi voidaan 5-halogeeni-l,2, 3-tiadiat-soli poistaa helposti vesihöyrykondensaatista. Vesifaasi voidaan edelleen uuttaa pentaanilla, eetterillä tai metyleenikloridilla.

Vesihöyrytislauksessa saadaan reaktiotuote heikosti kellertävänä, jakotislauksessa värittömänä, helposti haihtuvana nesteenä, joka pyrkii kiteytymään jäähdyttimeen.

Reaktiotuote liukenee erittäin hyvin orgaanisiin liuottimiin, kuten hiilivetyihin, halogenoituihin hiilivetyihin, eette-reihin, ketoneihin, alkoholeihin, estereihin, karboksyylihappo-amideihin ja karboksyylihapponitriileihin. Tuotteen liukoisuus veteen on vähäinen.

Jatkoreaktiota varten ei edes vesihöyrytislauksessa saatua raakatuotetta tarvitse uudelleen puhdistaa. Täten saatu reaktio-tuote pyrkii puhtausasteesta riippuen muuttumaan tummaksi erikoisesti valon vaikutuksesta. Tuotteessa ei kuitenkaan edes pitkään varastoitaessa esiinny painohäviötä.

5-halogeeni-l,2,3-tiadiatsoli muutetaan sitten ammoniakin avulla kaavan I mukaiseksi 5-amino-l,2,3-tiadiatsoliksi. Ammoniakki voidaan lisätä ammoniakkipitoisena orgaanisena liuoksena käyttäen liuotinta kuten metanolia, etanolia, bentseeniä, tolueenia, ksylee-niä, tetrahydrofuraania tai dioksaania. Käytännöllisistä syistä käytetään ammoniakkia nestemäisessä muodossa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa -70°C - +120°C, edullisesti kuitenkin vastaavan reak-tioseoksen refluksointilämpötilassa. Paine voi olla 1-10 atmosfääriä, edullisesti kuitenkin 1 atmosfääri. Reagoivat aineet voidaan saattaa reagoimaan molaarisina määrinä, mutta tarkoituksenmukaisesti käytetään kuitenkin ammoniakkia ylimäärin, edullisesti 1-20 ekvivalenttia.

Reaktio voi edetä additio-eliminointi-reaktion tapaan myös happo- tai Lewis-happokatalyyttiä käyttäen. Lewis-hapoista mainittakoon esimerkiksi HgCl^/ (NH^JjSO^ HgB^, (CHg^SiOSc^CF^»

SnCl^, BF^ ja p-tolueenisulfonihappo-hydraatti.

Tarkoituksenmukaisesti menetellään siten, että halogeeni-komponentin annetaan tippua lämpötilassa -60°C - -35°C normaali-paineessa nestemäiseen ammoniakkiin ja reaktion annetaan jatkua 1-8 tuntia refluksointilämpötilassa.

Il 64155 7

Reaktiossa muodostuneet ammoniakkisuolat katalysoivat yleensä kloorinvaihtoa. Reaktion päätyttyä poistetaan ylimääräinen ammoniakki haihduttamalla ja muodostunut 5-amino-l,2,3-tiadiatsoli erotetaan ammoniumsuolasta uuttamalla perusteellisesti sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten etikkaesterillä, metyleenikloridilla, asetonilla, metanolilla tai etanolilla tai kiteyttämällä suoraan vedestä.

Tällä tavalla saadaan 5-amino-l,2,3-tiadiatsolia erittäin puhtaana ja lähes kvantitatiivisena saantona eikä jatkoreaktioita varten tarvita muita puhdistuskäsittelyjä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkit

Ia 2-kloorietylideeniaminokarbamiinihappoetyyliesterin valmistus 550 g (3,5 moolia) klooriasetaldehydin 50-prosenttista vesi-liuosta laimennetaan 3000 millilitralla vettä, lisätään 10 g Celite 545 erottuvan hartsin sitomiseksi ja suodatetaan poimusuodattimen kautta kolmekaulaiseen, sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun 6 litran keittoastiaan. Jäillä jäähdyttäen lisätään sekoittaen 15 minuutin aikana liuos, joka sisältää 364 g (3,5 moolia) hydratsi-nomuurahaishappoetyyliesteriä 360 millilitrassa vettä. Sisälämpötila pidetään välillä 0°C - 5°C. Välittömästi muodostuu paksu, valkoinen kidepuuro. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa; kiteet poistetaan suodattamalla imua käyttäen, pestään neutraaleiksi noin 6 litralla vettä ja kuivataan tyhjiössä 30°C:n lämpötilassa vakiopainoon.

Saanto: 525,98 g * 91,3 % teoreettisesta, sp. 120-121°C.

Yhdiste voidaan kiteyttää uudestaan alkoholista.

Analyysi:

Laskettu: C 36,8 %, H 5,51 %, Cl 21,54 %, N 17,02 %

Havaittu: C 36,91 %, H 5,46 %, Cl 21,37 %, N 16,93 %.

Ib 2-kloorietylideeniaminokarbamiinihappoetyyliesterin valmistus

Sekoittimella, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttäjällä varustetussa 250 millilitran kolmekaulaisessa keittoastiassa kuumennetaan 60 millilitraa vettä ja 0,8 inillilitraa väkevää suolahappoa 90°C:seen, lisätään 15,2 grammaa kloorietikka-aldchydidiotyy- e 64155 liasetaalia ja sekoitetaan 15 minuuttia 90-100°C:ssa. Jäähdytetään 30°C:seen ja lisätään tipoittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisältää 12,5 grammaa hydratsinomuurahaishappoetyyliesteriä 40 mil-lilitrassa vettä. Muodostuu valkoinen kidepuuro.

Sekoitetaan 15 minuuttia ja suodatetaan imua käyttäen, pestään 30 millilitralla jäävettä ja kuivatetaan tyhjiössä huoneenlämpötilassa vakiopainoon. Saadaan valkoisia kiteitä:

Saanto: 14,4 g = 87,5 % teoreettisesta, sp. 120-121°C Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: Yhdisteen nimi Fys. vakiot

2-bromietylideeniaminokarbamiinihappoetyyliesteri sp. 126-127°C

2-kloorietylideeniaminokarbamiinihappo-

metyyliesteri sp. 129-130°C

klooriasetaldehydisemikarbatsoni sp. 132-133°C

II 5-kloori-l,2,3-tiadiatsolin valmistus Sekoittimella, lämpömittarilla, palautusjäähdyttäjällä ja kaasunpoistojohdolla varustetussa kolmekaulaisessa 2 litran keitto-astiassa jäähdytetään 110 millilitraa tionyylikloridia (1,5 moolia) 5°C:seen ja lisätään 5 minuutin aikana 82,3 grammaa 2-kloorietyli-deeniaminokarbamiinihappoetyyliesteriä. Astian sisälämpötila nousee 20°C:seen. Sekoitetaan 15 minuuttia jäähauteessa ja sitten 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Kaasua kehittyessä muodostuu tummanvihreä reaktioliuos. Tämän annetaan seistä huoneenlämpötilassa 15 tuntia ja nyt ruskeaan reaktioliuokseen lisätään sisälämpötilan ollessa 5-20°C hitaasti 600 millilitraa kyllästettyä natriumvety-karbonaattiliuosta ja tislataan sitten vesihöyryä käyttäen. Talteen saadaan 1 litra tislettä. Klooritiadiatsoli erottuu keltaisena nesteenä. Tämä poistetaan ja tislettä uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 200 millilitralla pentaania. Raaka tuote yhdessä pentaaniuutosten kanssa kuivataan MgSO^lla ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä 40°C:n lämpötilassa ja 200 mm:n paineessa.

Saanto: 46,0 g (raakatuotteena, jota voidaan käyttää tislaamatta seuraavassa vaiheessa).

Raakatuotteen tislaus antaa 39,1 grammaa = 65,1 % teoreettisesta. 5-kloori-l, 2,3-tiadiatsolia (kp^: 58-62°C, sp. noin 20°C) .

Analyysi: laskettu: C 19,92 %, H 0,84 %, Cl 29,41 %, N 23,24% Havaittu: C 20,14 %, H 1,01 %, Cl 31,00 %, N 23,22 %. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa 5-bromi-l,2,3-tiadiatsolia, kp.^Q^ 61-64°C.

I! 64155 9 III 5-amino-l,2,3-tiadiatsolin valmistus

Kuivajää-jäähdyttäjällä, magneettisekoittajalla ja kuivajää/-metanolijäähdytyshauteella varustettuun kolmekaulaiseen keittoastiaan sijoitetaan -75°C:n lämpötilassa 200 millilitraa nestemäistä ammoniakkia ja 5 minuutin aikana lisätään 50 grammaa (0,415 moolia) 5-kloori-l,2,3-tiadiatsolia. Välittömästi muodostuu keltaisia kiteitä. Sekoitetaan 3 tuntia ilman jäähdytyshaudetta palautusjäähdyttäen. Noin 1 tunnin kuluttua on muodostunut lähes kirkas keltainen liuos. Ammoniakin annetaan sitten poistua haihtumalla kahden ja puolen tunnin aikana.

Tämän jälkeen kuivataan puoli tuntia vesisuihkutyhjiössä ammoniakin poistamiseksi täydellisesti. Keittoastiassa olevaa jäännöstä sekoitetaan ja kiehautetaan useita kertoja kaikkiaan 900 milli-litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriliuokset haihdutetaan kuiviin tyhjiössä 40°C:ssa.

Saanto: 36,1 grammaa = 85,9 % teoreettisesta, sp. 137-138°C. Aine liukenee helposti asetoniin.

Claims (2)

10 641 55