DK146126B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-amino-1,2,3-thiadiazol - Google Patents

Description

(19) DANMARK (w

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 146126 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 3558/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 285/06 (22) Indleveringsdag: 10 aug 1977 (41) Aim. tilgængelig: 14 feb 1978 (44) Fremlagt: 04 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 13 aug 1976 DE 2636994 (71) Ansøger: 'SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT; Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.

(72) Opfinder: Hans ‘Krueger; DE.

(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino- 1,2,3-thiadiazol

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol.

Der kendes allerede to fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino- 1,2,3-thiadiazol.

Den ene fremgangsmåde beror på en reaktion af diazomethan med acyl- !D sennepsolie (J. Goerdeler og G. Gnad, Ber. 99, 1618, 1966). På grund

N

i— af eksplosiviteten og giftigheden af diazomethan og de ringe udbytter ^ på ca. 32% er denne fremgangsmåde ikke egnet til en teknisk fremstil- ling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol.

* □

Den anden fremgangsmåde indfører aminogruppen i thiadiazolringen i en 2 146120 reaktionsrækkefølge på syv trin gennem en såkaldt Gabriel syntese, d.v.s. i form af en aminobeskyttelsesgruppe (phthalimidorest) (D.L.

Pain og R. Slack, J. Chem. Soc. 5166-76, 1965). Heller ikke denne fremgangsmåde er egnet til en teknisk fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol, da den på grund af de nødvendige syv reaktionstrin er meget kompliceret og kun fører til et ringe udbytte på ca. 35%, og endvidere er det en stor ulempe ved denne fremgangsmåde, at der fremkommer ikke særlig anvendelig phthalsyrehydrazid, og at den kræver et stort rumfang og højt energiforbrug.

Det er derfor den foreliggende opfindelses opgave at udvikle en fremgangsmåde, som muliggør en problemfri fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol med kun få trin og i større udbytte, og som er egnet til en teknisk fremstilling af dette stof.

Denne opgave løses ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol med formlen

N-CH

II II

N C-NH- 2 som er ejendommelig ved, at man omsætter en halogenacetaldehyd med den almene formel

x-ch2-ch=o II

eller dens acetal, eventuelt i nærværelse af mineralsyre, med et hy= 1 drazinderivat med den almene formel

h2n-nh-cor III

fortrinsvis i vandigt medium eller i blanding med organiske opløsningsmidler til dannelse af en acylhydrazon med den almene formel

X-CH 2-CH =N-NH-CO-R IV

og derefter bringer denne forbindelse til‘at reagere med thionylchlorid med formlen

soci2 V

3 146126 tildannelse af en 5-halogen-l,2,3-thiadiazol med formlen

N-— C-H

il li

Vs/C~x som man derefter omsætter med ammoniak, eventuelt opløst i organiske opløsningsmidler og i nærværelse af katalysatorer, fortrinsvis en mineralsyre eller en Lewis syre, til den ønskede 5-amino-l,2,3-thiadiazol, idet i ovennævnte formler X er et halogenatom og R en alkoxygruppe, fortrinsvis en C^-C4-alkoxygruppe, en aminogruppe eller en alkylaminoarup-pe, fortrinsvis en C^-C^-alkylaminogruppe.

Fordelagtige udførelsesformer for denne fremgangsmåde består i a) at man omsætter halogenacetaldehydet med formlen II med hydrazinderivatet med formlen III ved temperaturer på -20 til 50°c, fortrinsvis 0 til 20°C, b) at man udfører reaktionen mellem acylhydrazonen med formlen IV og thionylchlorid med.formlen V ved temperaturer på -20°C til 100°C, fortrinsvis -5 til 50°C, c) at man omsætter 5-halogén-l,2,3-thiadiazolen med formlen VI med ammoniak ved temperaturer på -70°C til 120°C og ved et tryk på 1 til 10 atmosfærer, fortrinsvis ved 1 atmosfære.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anskueliggøres med følgende reaktionsskema:

X-CH2-CH=0 NH2-NH-C0R_- X-CH2-CH=N-NH-CO-R

II III IV

N -CH N- CH

socl2. II II μ, II 1

" v > N C-X —-» N C-NH

VI 1 i hvilke formler X og R har de ovenfor nævnte betydninger.

4 146126

Fremgangsmåden anvender for første gang en primær fremstilling af 1,2,3-th.iadiazolsystemet og indføring af aminofunktionen ved sub-titution af et halogenatom med ammoniak.

Det er en fordel, at der hertil kun kræves tre syntesetrin, der går ud fra billige grundkemikalier.

Dette ringe antal trin samt anvendelsen af almindelige grundkemikalier og det elegante synteseforløb gør fremgangsmåden ifølge opfindelsen til en hidtil ukendt metode, som er banebrydende og næppe kan overgås.

Udbytterne er tilmed overraskende meget høje, idet det andet trin allerede giver forholdsvis høje udbytter på ca. 65% og mere, og første og tredje trin endog forløber næsten kvantitativt, således at der over den samlede fremgangsmåde fås samlede udbytter på ca. 50 til ca. 60%.

Syntesen af acylhydrazonen med formlen IV sker, idet man går ud fra halogenacetaldehydet med formlen II, ved omsætning med hy= drazinderivatet med formlen III, fortrinsvis i vandigt medium. Fortrinsvis anvendes halogenacetaldehydet i vandige opløsninger, I praksis sættes hydrazinkomponenten portionsvis i fortyndet form eller fortyndet med et opløsningsmiddel såsom vand eller en C^-C^-alkohol til den med vand eller alkohol fortyndede opløsning af aldehydet. Tilsætningen af reaktionsdeltagerne kan også ske i omvendt rækkefølge. Reaktionen sker mellem -20 og 50°C, fortrinsvis mellem 0 og 20°C.

Efter reaktionen kan de faste reaktionsprodukter isoleres i form af farveløse krystaller ved filtrering, ved udfrysning eller ved fjernelse af opløsningsmidlet. De kan let omkrystalliseres af egnede organiske opløsningsmidler såsom ketoner, alkoholer, nitriler, estere, ethere og chlorerede kulbrinter som f.eks. acetone, acetonitril, methanol, ethanol, eddikeester, chloroform og er stabile ved stuetemperatur, men kan om ønsket i almindelighed omsættes videre i tør tilstand uden at være omkrystalliseret. Renhedsgraden af reaktionsprodukterne kan forøges, hvis man filtrerer de fortyndede kommercielle halogen-acetaldehydopløsninger over Celite.

Acylhydrazonerne af formlen IV kan også fremstilles .af de tilsvarende halogenacetaldehydacetaler. Hertil anvendes acetalen i vandigt medium eventuelt i blanding med organiske opløsningsmidler såsom alko- 5 146126 holer eller ethere som f.eks. methanol, ethanol eller tetrahydrofuran, og der tilsættes mineralsyrer såsom svovlsyre eller saltsyre. Acetal-spaltningen sker på kort tid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, i almindelighed ved opløsningsmidlets kogetemperatur. Efter 15 minutters kogetid afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og hydrazinkomponenten tilsættes i fortyndet form med opløsningsmidler eller ufortyndet. Tilsætningen af reaktionsdeltagerne kan også ske i omvendt rækkefølge.

De dannede acylhydrazoner med den almene formel IV kan så omsættes med thionylchlorid til 5-halogen-l,2,3-thiadiazoler med formlen VI. Reaktionen sker ved temperaturer mellem -20 og 100°C, fortrinsvis mellem -5 og 50°C.

Reaktionstiden kan afhængende af reaktionstemperaturen ligge mellem 1 time og 20 timer.

Til syntesen af 5-halogen-l,2,3-thiadiazolerne kan reaktionsdeltagerne anvendes i ca. ækvimolære mængder. Thionylchloridet kan imidlertid også anvendes i stort overskud som opløsningsmiddel.

Hensigtsmæssigt anvendes dog acylhydrazon og thionylchlorid i molforholdet 1:3.

Reaktionen kan også forløbe i nærværelse af opløsningsmidler, der er indifferente over for reaktionsdeltagerne. Som sådanne skal nævnes halogenerede kulbrinter såsom methylenchlorid, chloroform og tetra-chlorkulstof, alifatiske og aromatiske kulbrinter såsom petroleums-ether, pentan, cyklohexan, benzen, toluen og xylen, ethere såsom di-ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycol, diethylether og diethylenglycoldiethylether og estere såsom eddikeester.

I reglen sættes acylhydrazonen, eventuelt også opløst eller suspenderet i et egnet opløsningsmiddel, portionsvis til det eventuelt med organiske opløsningsmidler fortyndede thionylchlorid, men tilsætningen af reaktionsdeltagerne kan også foretages i omvendt rækkefølge.

Chlorbrinten, der danner sig under reaktionen, kan fjernes fra reak- 6 146126 tionsbeholdere kontinuerligt med en strøm af indifferent luftart.

Efter endt reaktion oparbejdes reaktionsblandingen på i og for sig kendt måde.

Efter afdestillering af opløsningsmidlet og overskydende thionylchlo-rid kan remanensen destilleres fraktioneret, eller overskydende thio= nylchlorid ødelægges med mættet sodaopløsning, natriumbicarbonatopløs-ning eller kaliumbicarbonatopløsning, natriumacetatopløsning eller med natronlud og kalilud eller direkte med vand,og man underkaster så reaktionsopløsningen en vanddampdestillation.

På grund af deres høje vægtfylde kan 5-halogen-l,2,3-thiadiazoler let fjernes fra vanddampkondensaterne. Den vandige fase kan endvidere ekstraheres med pentan, ether eller methylenchlorid.

Man får reaktionsprodukterne ved vanddampdestillation som svagt gullige og ved fraktioneret destillation som farveløse let flygtige væsker, som har tendens til at størkne krystallinsk i køleren.

Reaktionsprodukterne er fremragende opløselige i organiske opløsningsmidler såsom kulbrinter, halogerede kulbrinter, ethere, ketoner, alkoholer, estere, carbonsyreamider og carbonsyrenitriler. Deres opløselighed i vand er ringe.

Til den videre omsætning er en fornyet rensningsoperation ikke nødvendig, selv hvor det drejer sig om de ved vanddampdestillation fremkomne råprodukter. De således fremkomne reaktionsprodukter er afhængende af renhedsgraden tilbøjelige til at farves mørke, især under lyspåvirkning, men viser ikke selv ved længere tids opbevaring noget indholdstab.

5-halogen-l,2,3-thiadiazolerne omdannes så med ammoniak til 5-amino- 1,2,3-thiadiazol. Ammoniak kan anvendes i form af ammoniakholdige organiske opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran eller dioxan, men af praktiske grunde i fordråbet tilstand. Reaktionen sker ved temperaturer mellem -70 og 120°C, men fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Trykket kan være fra 1 til 10 atmosfærer, fortrinsvis dog 1 atmosfære. Reaktionsdeltagerne kan omsættes i molære mængder, men hensigtsmæssigt 7 146126 anvendes ammoniakken i overskud, fortrinsvis 1 til 20 ækvivalenter.

Reaktionen kan også forløbe syrekatalyseret eller Lewis-syrekatalyse-ret som en additionselimineringsreaktion. Som Lewis syre skal f.eks. nævnes: HgCl2, (NH4)2SC>4, NH4C1, NH4Br, HgBr2, (CH3) 3Si0S02CF3, SnCl4, BF3 og p-toluensulfonsyrehydrat.

Hensigtsmæssigt går man frem på den måde, at man ved temperaturer mellem -60°C og -35°C ved normaltryk lader halogenkomponenten dryppe i flydende ammoniak og lader reagere i 1 til 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur .

I almindelighed katalyserer de under reaktionen opståede ammoniumsalte chlorombytningen. Efter endt reaktion afdampes overskydende ammoniak, og man fraskiller den opståede 5-amino-l,2,3-thiadiazol fra.ammoniumsalt ved udtømmende ekstraktion med et egnet organisk opløsningsmiddel såsom eddikeester, methylenchlorid, acetone, methanol eller ethanol eller omkrystalliserer direkte af vand.

Man får på denne måde 5-amino-l,2,3-thiadiazol i yderst ren form og i næsten kvantitative udbytter, og der kræves ikke til videre omsætninger nogen påfølgende rensningsoperationer.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempler la Fremstilling af 2-chlorethylidenaminocarbaminsyreethylester 550 g. (3,5 mol) af en 50%ig vandig opløsning af chloracetaldehyd fortyndes med 3000 ml vand, og der tilsættes 10 g Celite 545 for at binde den harpiks, som udskiller sig, og der filtreres gennem et foldefilter i en trehalset 6-liter rundkolbe med omrører og termometer.

Under isafkøling indrøres i løbet af 15 minutter en opløsning af 364 g (3,5 mol) hydrazinomyresyreethylester i 360 ml vand. Den indre temperatur holdes mellem 0 og 5°C. Der dannes straks en tyk hvid krystalgrød. Den omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Krystallerne fra-suges, vaskes neutrale med ca. 6 liter vand og tørres i vakuum ved 30°C til konstant vægt.

Udbytte 525,98 g = 91,3% af det teoretiske. Smeltepunkt 120-121°C.

8 146126

Forbindelsen kan omkrystalliseres af alkohol.

. Analyse: Beregnet: C 36,48%, H 5,51%, Cl 21,54%, N 17,02%

Fundet: C 36,91%, H 5,46%, Cl 21,37%, N 16,93%.

Ib Fremstilling af 2-chlorethylidenaminocarbaminsyreethylester I en trehalset 250 ml rundkolbe med omrører, termometer og tilbagesvaler opvarmes 60 ml vand og 0,8 ml koncentreret saltsyre til 90°C, og der tilsættes 15,2 g chloracetaldehyddiethylacetal og omrøres i 15 minutter ved 90-100°C. Man afkøler til 30°C og tildrypper så i løbet af 10 minutter en opløsning af 12,5 g hydrazinomyresyreethylester i 40 ml vand. Der danner sig en hvid krystalgrød. Efter 15 minutters efterrøring frasuges, udvaskes med 30 ml isvand og tørres i vakuum ved stuetemperatur til konstant vægt. Man får hvide krystaller.

Udbytte 14,4 g =87,5% af det teoretiske. Smeltepunkt 120-121°C.

På analog måde kan fremstilles følgende forbindelser:

Forbindelsens navn_Fysiske konstanter 2-bromethylidenaminocarbaminsyre=

ethylester Smp. 126-127°C

2-chlorethylidenaminocarbaminsyre=

methylester Smp. 129-130°C

Chloracetaldehydsemicarbazon Smp, 132-133°C.

II Fremstilling af 5-chlor-l,2,3-thiadiazol I en trehalset 2-liter rundkolbe med omrører, termometer, tilbagesvaler og gasafledning afkøles 110 ml thionylchlorid (1,5 mol) til 5°C, og i løbet af 5 minutter tilsættes 82,3 g 2-chlorethylidenamino= carbaminsyreethylester. Den indre temperatur stiger til 20°C. Man efterrører i 15 minutter i isbad og derpå 2 timer ved stuetemperatur. Under gasudvikling dannes en mørkegrøn reaktionsopløsning. Efter 15 timers henstand ved stuetemperatur dekomponeres den nu brune reaktionsopløsning ved en indre temperatur på 5-20°C langsomt med 600 ml af en mættet natriumbicarbonatopløsning og destilleres så med vanddamp. Man opfanger 1 liter destillat. Chlorthiadiazolen udskiller sig som en gul væske. Man fraskiller og efcstraherer destillatet to 9 146126 gange med hver 2Q0 ml pentan, Det rå produkt tørres sammen med pen-tanekstrakterne over MgSO^ og inddampes i vakuum ved 40°C og 200 mm Hg.

Udbytte: 46,0 g (som råprodukt, der udestilleret kan anvendes til næste trin].

Destillationen af råproduktet giver 39,1 g = 65,1% af det teoretiske med kogepunkt^: 58-62°C (smeltepunkt ca, 20°C) 5-chlor-l,2,3-thia= diazol.

Analyse: Beregnet: C 19,92%, H 0,84%, Cl 29,41%, N 23,24%

Fundet: C 20,14%, H 1,01%, Cl 31,00%, N 23,22% På analog måde kan fremstilles 5-brom-l,2,3-thiadiazol, kogepunkt3Q: 61-64°C.

III Fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol I en trehalset 1 liter rundkolbe med tøriskøler, magnetomrører og kuldebad af tøris og methanol med en temperatur på -75°C anbringes 200 ml kondenseret ammoniak, og i løbet af 15 minutter tilsættes 50 g (0,415 mol) 5-chlor-l,2,3-thiadiazol. Der udskiller sig straks gule krystaller. Man omrører i 3 timer uden kuldebad under tilbagesvaling. Efter ca, 1 time har der dannet sig en næsten klar, gul opløsning.

Man lader så ammoniakken afdampe ved stuetemperatur i løbet af 2 1/2 time.

Derefter tørres 1/2 time i vandstrålepumpevakuum for fuldstændigt at fjerne ammoniakken. Den tilbageblevne kolberemanens bliver under omrøring og opkogning digereret flere gange, i alt med 900 ml eddike-ester. Eddikeesteropløsningen inddampes i vakuum ved 40°C til tørhed.

Udbytte: 36,1 g = 85,9% af det teoretiske, smeltepunkt 137-138°C. Stoffet kan opløses klart i acetone.

Det fremstillede produkt kan anvendes til fremstilling af plantebeskyttelsesmidler og skadedyrsbekæmpelsesmidler, f.eks. til fremstilling af herbicidt virksomme 1,2,3-thiadiazolylurinstoffer.

Claims (2)

10 146126 Patentkrav .

1- Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-l,2,3-thiadiazol med formlen N-C-H II II I N /C-NH„ NS/ * kendetegnet ved, at man omsætter en halogenacetaldéhyd med den almene formel x-ch2-ch=o II eller dens acetal, eventuelt i nærværelse af mineralsyrer, med et hydrazinderivat med den almene formel h2n-nh-cor III fortrinsvis i vandigt medium eller i blanding med organiske opløsningsmidler til dannelse af en acylhydrazon med den almene formel X-CH2-CH=N-NH-CO-R IV og derefter bringer denne forbindelse til at reagere med thionylchlorid med formlen soci2 V til dannelse af en 5-halogen-l,2,3-thiadiazol med formlen N-C-H II II "v8^X som man derefter omsætter med ammoniak, eventuelt opløst i organiske opløsningsmidler og i nærværelse af katalysatorer, fortrinsvis en mineralsyre eller en Lewis syre, til den ønskede 5-amino-l,2,3-thiadiazol, idet i ovennævnte formler X er et halogenatom og R en alkoxygruppe, fortrinsvis en -alkoxygruppe, en aminogruppe eller en alkyl= aminogruppe, fortrinsvis en C^-C^-alkylaminogruppe.