FI116057B

FI116057B - Vattenlösliga antisvampazoler

Info

Publication number: FI116057B
Application number: FI962947A
Authority: FI
Inventors: Jan Heeres; Jean Louis Mesens; Leo Jacobus Jozef Backx; Der Eycken Luc Alfons Leo Van; Frank Christopher Odds
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 2005-09-15
Also published as: JPH09508360A; CZ288544B6; ES2141329T3; PH31664A; DE69513279T2; NO963073D0; GR3032550T3; IL112413A; ZA95521B; SG48386A1; CN1078210C; EP0741737B1; AU1535595A; MY111814A; CN1138862A; LV12634B; HU9602008D0; PT741737E; CY2176B1; PL315558A1

Claims

1. Förening, kännetecknad av formeln (I) ° ΐ1 D_°_fy^ VN-^T^N^N--CH2-CH-C(CH3)3 (I) 5 \=/ N—f \-f A_B ett farmaceutiskt godtagbart syra- eller basadditionssalt eller en stereokemiskt isomer form därav, varvid i formeln A och B tillsammans bildar en bivalent radikal med 10 formeln: -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d),

15 -C(=0)-CH2- (e), -CH2-C(=0)- (f), varvid en väteatom i radikalerna (a) och (b) kan ersättas med en Ci-6-alkylradikal och högst tvä väteatomer i radikalerna (c), (d), (e) eller (f) kan ersättas med en

20 Ci-6-alkylradikal; ·*· D är en radikal med formeln o* 0· 9N -§r W' (d,) <d2) ¢3) » · 116057 48 L är en radikal med formeln ,9 ° Rs II il /R —P—OR3 — C—Alk—N (Li) (Li)

5 Alk är en Cx-4-alkandiylradikal; R1 är halogen; R2 är väte eller halogen; R3 är väte, Ci_6-alkyl, fenyl eller halofenyl; R4 är väte, CX-6-alkyl, fenyl eller halofenyl;

10 R5 är väte eller Ci_6-alkyl; R6 är väte, Cx_6-alkyl, Ci-6-alkyloxikarbonyl eller R5 och R6 bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är fästa, en pyrrolidinring, piperidinring, mor-folinring, piperazinring eller en substituerad piperazin-15 ring, varvid nämnda substituerade piperazin är en piperazinring som vid 4-positionen i piperazinringen är substituerad med Ci-6-alkyl, hydroxi-Ci_6-alkyl, amino-Cx-6-alkyl, mono- eller di (Ci_6-alkyl) amino-Ci_6-alkyl. *' 2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad 20 av att D är en radikal med formeln (Di) eller (D2) . ,’ · 3. Förening enligt patentkrav 2, kännetecknad , av att D är en radikal med formeln (Dx) , där R1 är klor » · ; eller fluor, R2 är väte, klor eller fluor; L är en radikal med formeln (Lx) , där R3 och R4 vardera oberoende av var-25 andra är fenyl eller väte. ; (.t 4. Förening enligt patentkrav 3, kännetecknad av att den är (±) -cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(2, 4-difluorfenyl) -2- 1 > (1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxi]fe- . ; nyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfono-oxi)- , 30 butyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, en stereokemiskt isomer form eller ett basadditionssalt därav. 116057 49

5. Komposition, kännetecknad av att den inne-häller en farmaceutiskt godtagbar bärare och som aktivt ämne en antifungalt effektiv mängd av en förening enligt nägot av patentkraven 1 - 4. 5 6. Förfarande för framstallning av en komposition enligt patentkrav 5, kännetecknat av att en förening enligt nägot av patentkraven 1-4 blandas omsorgsfullt med en farmaceutiskt godtagbar bärare.

7. Förening, kännetecknad av formeln (II) 10 O OH D-0—^ ^—h/ N^N-~CH2—CH-C(CH3)3 (II) ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller en stereokemiskt isomer form därav, varvid i formeln 15 A och B tillsammans bildar en bivalent radikal med formeln: -N=CH- (a), -CH=N- (b) , -CH2-CH2- (c),

20 -CH=CH- (d) , -C(=0)-CH2- (e), T: -CH2-C(=0)- (f), • j varvid en väteatom i radikalerna (a) och (b) kan ·. ersättas med en Ci_6-alkylradikal och högst tvä väteatomer 25. radikalerna (c) , (d) , (e) eller (f) kan ersättas med en Ci-6-alkylradikal; 116057 50 D är en radikal med formeln ζ> -#r jr »l7 R1 R (D,) ff>2) ^ varvid

5 R1 är halogen; och R2 är väte eller halogen.

8. Förening enligt patentkrav 7, kännetecknad av att den är (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxi]f e- 10 nyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2- (2-hydroxi-3, 3-di-metylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, ett farmaceutiskt god-tagbart syraadditionssalt eller en stereokemiskt isomer form därav.

9. Förfarande för framställning av en förening en-15 ligt patentkrav 1, kännetecknat av a) O-acylering eller O-fosforylering av en mellan- * produkt med formeln (II), där A, B och D är säsom är defi- , nierat i patentkrav 7, genom att använda en acylerings- _· eller fosforyleringsreagens med formeln (III) 20 , : O OH OHz-CH-QGHsb + wl_L -^ (I) ; N—' N—/ N—' A-B (ΠΙ) :,J (II) där W1 är en reaktiv avgäende grupp, säsom hydroxi eller halogen, och L är säsom är definierat i patentkrav ·’ 25 1, eller 116057 51 b) O-acylering av en mellanprodukt med formeln (II) med en reagens med formeln (VI), där W1 är en reaktiv avgäende grupp, sasorn hydroxi eller halogen, och W2 är en reaktiv avgäende grupp, sasorn halogen eller en sulfonylox-5 igrupp, och därefter bringas den sälunda erhällna mellan-produkten (VII) att reagera med en amin med formeln (VIII), varvid man erhäller en förening med formeln (I-b) ° OH D-0^>0-<>^An-CH-^H-C(CH3)3 + W'-C-Alk-W2 ' ' A—B (VI) (Π) 0 II o O—C-Alk-W2 r5 - d-0-^3— CH2—CH-C(CH3)3 + hn' (νπ) (VIII) -- (I-b); 10 eller föreningarna med formeln (I) omvandlas till varandra genom att följa inom branschen kända transforma-tionsförfaranden för en funktionell grupp; föreningarna • · . med formeln (I) omvandlas i en saltform genom behandling » » · ;; 15 med en farmaceutiskt godtagbar syra eller bas; eller i ett • · omvänt fall omvandlas saltformen till en fri bas av den • · . V fria syran genom behandling med bas, respektive syra; *och/eller framställs stereokemiska isomera former därav. » · 1 ,-1 I I > > · ; ( »