FI109600B - Simaterolin enantiomeerien erottaminen - Google Patents
Simaterolin enantiomeerien erottaminen Download PDFInfo
- Publication number
- FI109600B FI109600B FI912151A FI912151A FI109600B FI 109600 B FI109600 B FI 109600B FI 912151 A FI912151 A FI 912151A FI 912151 A FI912151 A FI 912151A FI 109600 B FI109600 B FI 109600B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dibenzoyl
- amino
- tartaric acid
- ethanol
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Birds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
109600
Simaterolin enantiomeerien erottaminen - Enantiomersepä-rering av cimaterol
Patenttijulkaisussa US-A-4.119.710 on kuvattu mm. rasemaat-5 tina 1-(4'-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyyliamino-eta-noli (geneerinen nimi: cimateroli) ja sen farmaseuttiset ominaisuudet. Patenttijulkaisussa US-A-4.119.710 kuvatuilla yhdisteillä on siten analgeettisen, kohtuspasmolyyttisen ja poikkijuovaiseen lihaksistoon kohdistuvan antispastisen 10 vaikutuksen lisäksi erityisesti S2-mimeettisiä ja/tai β-^ salpaavia vaikutuksia, jolloin jompi kumpi vaikutus on etualalla riippuen kulloinkin näiden substituutiosta. Lisäksi patenttijulkaisussa US-A-4.119.710 on todettu, että d-(+)-yhdisteillä on erityisesti selektiivinen vaikutus E1-15 reseptoreihin ja 1-(-)-yhdisteillä on ensisijainen vaikutus β2-reseptoreihin.
Lisäksi patenttijulkaisussa US-A-4.407.819 on kuvattu mm. simaterolin tuotosta lisäävä vaikutus eläimillä.
20
Edelleen on tunnettua, että tavallisesti toisella rasemaa- tin kummastakin enantiomeeristä on suurempi teho kuin toisella enantiomeerillä. Tästä syystä esillä olevan kek- sinnön tavoitteena oli erottaa kirjallisuudesta tunnettu : 25 rasemaatti uusiksi enantiomeereikseen.
• « · 1 : Tätä tehtävää ratkaistaessa esiintyi yllättäviä vaikeuksia, • · vaikkakin jo patenttijulkaisussa US-A-4.119.710 on kuvattu * · ...f kaksi menetelmää näiden yhdisteiden rasemaattien erottami- • « · 30 seksi, so.
i · a) Diastereomeeristen yhdisteiden, jotka saadaan saat-V ' tamalla vastaava rasemaatti reagoimaan kiraalisen asyyliryhmän kanssa, seoksen erottaminen ja tämän ,·1·. 35 jälkeen tapahtuva kiraalisen asyyliryhmän, esimerkiksi I I t * t (-)-metyylikarbonyyliryhmän erottaminen, tai 2 109600 b) niiden diastereomeeristen suolojen seoksen fraktioko teyttäminen optisesti aktiivisten apuhappojen avulla.
5 Rasemaattien erottaminen a) näyttää tällöin alusta alkaen olevan menestyksellinen simaterolissa olevien syanoryhmien vuoksi, sillä myöhemmin tarvittavassa kiraalisen asyyliryh-män hydrolyyttisessä tai hydrogenolyyttisessä lohkaisussa läsnäolevat syanoryhmät ainakin osittain muuttuvat hydro-10 lyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti.
Tavanomainen rasemaattien erottaminen b), joka tapahtuu siten, että vastaava diastereomeerinen suola liuotetaan kuumentamalla sopivaan liuottimeen ja tämän jälkeen niukka-15 liukoisempi diastereomeerinen suola kiteytetään ensin jäähdyttämällä, jolloin tämä tapahtuma voidaan tarvittaessa toistaa useita kertoja puhtaan, niukkaliukoisemman diaste-reomeerisen suolan eristämiseen asti, ja tämän jälkeen haluttu enantiomeerinen emäs vapautetaan näin saadusta 20 puhtaasta diastereomeerisestä suolasta, ei simaterolin tapauksessa yllättäen johtanut tavoitteeseen, kuten käy ilmi oheisesta vertailuesimerkistä.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että raseeminen simatero- • 25 li, joka jo voi sisältää haluttua enantiomeeriä rikaste- • · · · ·;·· tussa muodossa, voidaan erottaa liuottamalla simateroli ja : vähintään kaksi ekvivalenttia, tarkoituksenmukaisesti 2-7 • · » ekvivalenttia, parhaiten kuitenkin 2-4 ekvivalenttia, • · • ;.t optisesti aktiivista kaksiemäksistä apuhappoa, kuten (-)- 30 0,0'-dibentsoyyli-L-viinihappoa ja (+)-0,0'-dibentsoyyli-D- viinihappoa säilyttämällä kullekin apuhapolle määrätty lämpötila-alue, joka tarkoituksenmukaisesti on yli 20°C, V ’ parhaiten kuitenkin välillä 25 ja 30°C, sopivaan liuotti- ;·1: meen, molempien diastereomeeristen suolojensa kautta ja j··1. 3 5 tämän jälkeen vapauttamalla enantiomeeriset emäkset. Täi- • t « • § löin saadaan haluttua diastereomeeristä suolaa vähintään ee = 90 % puhtaudella lyhyen ajan kuluttua, esimerkiksi 3 109600 1-5 minuutin kuluttua, jolloin tosin ei saa alittaa kullekin apuhapolle tunnusomaista lämpötila-aluetta. Kummankin komponentin liuottaminen tätä tarkoitusta varten tapahtuu parhaiten samanaikaisesti, mutta luonnollisesti 5 toisen komponentin liuos voidaan myös lisätä toisen komponentin liuokseen.
Rasemaattien erottaminen suoritetaan erityisen edullisesti käyttämällä 2-7 ekvivalenttia, ensisijaisesti 1-3 ekvi-10 valenttia (-)-O,O'-dibentsoyyli-L-viinihappoa tai (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappoa apuhappona yli 25°C lämpötiloissa, parhaiten kuitenkin lämpötilavälillä 25 ja 30°C. Siten saadaan esimerkiksi liuottamalla samanaikaisesti 1 mooli simaterolia ja 1 mooli (-)-O,0'-dibentsoyyli-L-viinihappoa 15 tai (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappoa metanoliin kulloinkin puhdasta (+)-1-(4'-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyy-liamino-etanoli-(-)-0,0'-dibentsoyyli-L-vetytartraattia tai (-)-1-(4'-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyyliamino-eta-noli-(+)-0,0'-dibentsoyyli-D-vetytartraattia, jolloin 20 kyseinen puhdas diastereomeerinen vetytartraatti alkaa kiteytyä lyhyen ajan kuluttua, esimerkiksi 1-2 minuutin kuluttua. Tämä suola saostuu jo ensimmäisen vaiheen jälkeen hyvin, vähintään ee = 94 % puhtaana. Jos suurempaa puhtaut-'·"· ta ei tarvita, niin erotusmenetelmä voidaan toistaa kerran : 25 tai tarvittaessa useita kertoja liuottamalla yhden kerran ·;·: saostamisen jälkeen saatu diastereomeerinen vetytartraatti : ja kiteyttämällä uudelleen yli 25°C:ssa. 1
Haluttu puhdas enantiomeerinen emäs vapautetaan näin saa- 30 dusta diastereomeerisestä suolasta tämän jälkeen emäksen avulla, ensisijaisesti laimealla ammoniakilla, ja eriste-*·'··’ tään tavanomaisilla menetelmillä.
Γ:’: ;’|‘j Saadut enantiomeeriset emäkset voidaan haluttaessa tämän ,···. 35 jälkeen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti far-• ^ maseuttista käyttöä varten niiden fysiologisesti sopiviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, ! 4 109600 parhaiten kuitenkin orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tähän kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromive-tyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihka-happo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiini-5 happo.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on kuitenkin erityisen huomionarvoista, että esimerkiksi raseeminen simateroli-0,0'-dibentsoyyli-L- tai simateroli-O,0'-dibentsoyyli-10 D-vetytartraatti, joka on saatu oleellisesti alittamalla lämpötila-alue, voidaan uudelleenliettämisen ja yli 25°C:een lämmittämisen jälkeen muuntaa halutuksi puhtaaksi diastereomeeriseksi vetytartraatiksi.
15 Keksinnön lisäkohteena on näin menetelmä valmistaa puhdas diastereomeerinen simaterolin suola (-)-O,0'-dibentsoyyli-L-viinihapon tai (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihapon kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 20
Vertailuesimerkki (-)-1-(4'-Amino-3'-syano-fenvvli)-2-isopropylamino-etanoli : 25 a) (- ) -1- (4 ' -Amino-3 ' -svano-fenvvli) -2-isopropylamino- • « · 1 ·:··; etanoli- ( + ) -0.0' -dibentsovvli-D-vetvtartraatti · » 50,0 g (0,23 moolia) simaterolia ja 82,4 g (0,23 moolia) ..._ ( + )-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappoa liuotetaan 500 ml: aan * 30 metanolia huoneen lämpötilassa. Lyhyen ajan kuluttua sima terolin vetytartraatti erottuu kiteytymällä. Kidesuspen- • · 1 siota sekoitetaan noin 2 tuntia 19 - 20°C sisälämpötilassa, V 1 erotetaan imun avulla ja suodosjäännös pestään kylmällä ·/;1; metanolilla ja kuivataan 50°C:ssa vakiopainoon.
,···. 35 Saanto: 90 g (68,0 % teoreettisesta laskettuna käytetystä • t rasemaatista),
Vapautetun emäksen sulamispiste: 162,8°C
5 109600 ee = 8 .
b) 88 g kohdan a) mukaisesti saatua vetytartraattia keitetään 500 ml:ssa metanolia refluksoiden, kunnes syntyy 5 täydellinen liuos, ja kirkas liuos jäähdytetään uudelleen noin 15°C kolvin sisälämpötilaan. Saostuneita kiteitä sekoitetaan vielä noin 2 -3 tuntia 15 - 18°C:ssa, erotetaan imulla, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan.
Saanto: 62 g (70,5 % lähtöaineesta), 10 Vapautetun emäksen sulamispiste: 160,9°C ee = 24.
c) 60 g kohdan b) mukaisesti saatua vetytartraattia liuotetaan 350 ml:aan metanolia kohdan a) mukaisesti kiehumisläm- 15 mössä, kiteitä sekoitetaan noin 12 tuntia 10 - 15°C:ssa, erotetaan imulla, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan .
Saanto: 34 g (56,7 % lähtöaineesta).
Vapautetun emäksen sulamispiste: 151,6 g, 20 ee = 45.
Toisen uudelleenkiteyttämisen jälkeen kokonaissaanto oli vain 27,2 % teoreettisesta laskettuna käytetystä rasemaa-·:**: tista, jolloin päästiin vain 45 enantiomeerin ylimäärään • 25 (ee) . Suurten tappioiden vuoksi kiteyttämistä ei enää jatkettu.
• · ·
Esimerkki 1 t ‘ 3 0 (-) -1- (4' -Amino-3' -svano-fenwli) - 2-isopropwliamino-eta- noli !.: ‘ a) ( - ) -1- (4 ' -Amino-3 ' svano-fenvyli) -2-isopropvvliamino- . ’: *. etanoli-( + )-0,0'-dibentsovvli-D-vetvtartraatti 35 50 g (0,23 Mol) 1-(4'-Amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyy-‘ · liamino-etanolia ja 82,4 g (0,23 Mol) (+)-0,0'-dibentsoyy- 109600 I 6 li-D-viinihappoa liuotetaan 1 litran kolmikaulakolvissa 500 ml:aan metanolia 25 - 28°C:ssa samalla sekoittaen. Noin 1-2 minuutin kuluttua kirkkaasta liuoksesta kiteytyy vasemmalle kiertävä diastereomeerinen vetytartraatti. Noin 5 2 tunnin jälkisekoittamisen jälkeen kiteet poistetaan imulla 25 - 28°C:ssa, jälkipestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan 50°C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa. Saanto: 44 g (66,5 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 140 - 141°C
10 b) 42 g esimerkin la mukaisesti saatua vetytartraattia liuotetaan 1 litran kolmikaulakolvissa kiehumislämpötilassa ja sekoittaen 550 ml:aan metanolia ja kuuma liuos kirkas-suodatetaan 2 litran suodatinpuristimessa Seitz-EK-suodat-15 timen läpi. Suodos haihdutetaan heikossa tyhjössä noin 100 - 150 ml:ksi liuosta ja saatua kidesuspensiota jäl-kisekoitetaan noin 1 tunti 25 - 28°C:ssa. Kiteet erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan 50°C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa.
20 Saanto: 35,7 g (85 % laskettuna käytetystä vetytartraatis-ta) ,
Sulamispiste: 140 - 141°C
·:··: c) (-) -1- (4' -Amino-3 ' -svano-fenvvli) -2-isopropvvli-etanoli • 25 I I · · 36,0 g esimerkin Ib mukaisesti saatua vetytartraattia : lisätään huoneen lämpötilassa peräkkäin 50 ml:aan väkevää • * · • ♦ ammoniakkia ja 150 ml:aan vettä. 1 tunnin sekoittamisen • · ... jälkeen kidesuspensio erotetaan suodattamalla, pestään i : : * 30 hyvin deionisoidulla vedellä ja kuivataan huoneen lämpöti lassa kiertoilmakuivauskaapissa vakiopainoon.
Saanto: 11,7 g (85,6 % teor.) ,
* Sulamispiste: 146,5°C
a = - 4,37° ,’···. 35 [a]D20 = - 31° *·’ ee = 99,4 7 109600
Esimerkki 2 ( + ) -1- (4 ' -Amino-3 ' -svano-f enwli) -2-isopropwliamino-eta-noli 5 a) ( + ) -1- (4 ' -Amino-3 ' -svano-fenwli) -2-isopropwliamino-etanoli-(-)-O.0'-dibentsoyvli-L-vetvtartraatti
Valmistetaan 1-(4'-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyyli-10 amino-etanolista ja (-)-0;0'-dibentsoyyli-L-viinihaposta esimerkin la mukaisesti.
Saanto: 69,8 % teor.,
Sulamispiste: 140-141°C
15 b) Jatkopuhdistus Esimerkin lb mukaisesti.
Saanto: 83 % laskettuna käytetystä vetytartraatista. Sulamispiste: 140-141°C
c) ( + ) -1- (4 ' -Amino-3 ' -svano-fenwli) -2-isopropwliamino-20 etanoli
Valmistetaan Esimerkin le mukaisesti.
Saanto: 81 % teor.,
·;··: Sulamispiste: 146,5°C
: 25 a = + 4,38° • * · ' [a]D20 = + 31'5°' ee = 98,2 » · ·
Esimerkki 3 • · 30 (+)-1-(4'-Amino-3'-syano-fenvvli)-2-isopropwliamino-eta- noli i : : !s: · Esimerkin la mukaisesta saostuksesta saatu emäliuos haihdu- tetaan tyhjössä kuiviin ja saatu jäännös otetaan 50 ml: aan ··· 35 väkevää ammoniakkia ja 150 ml:aan vettä ja sekoitetaan 2 ‘I’ tuntia noin 5 - 10°C:ssa. Imulla erottamisen jälkeen suo- 8 109600 dosjäännös pestään hyvin vedellä ja kuivataan hyvin huoneen lämpötilassa kiertoilmakuivauskaapissa.
Saanto: 26,5 g (53 % laskettuna käytetystä rasemaatista).
5 Näin saatu puhdistamaton (+)-1-(4'-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli puhdistetaan esimerkin 2 kanssa käyttämällä (-)-0,0'-dibentsoyyli-L-viinihappoa: a) Saanto: 39,7 g (56,8 % laskettuna käytetystä rasemaat-10 tienantiomeeri-seoksesta),
Sulamispiste: 140-141°C
b) Saanto: 87 % laskettuna käytetystä vetytartraatista, Sulamispiste: 140-141°C
15 c) Saanto: 78,5 % teor.,
Sulamispiste: 146,5°C
a = + 4,37° [a]D20 = + 31°, ee = 98 20
Esimerkki 4 ( - ) -1- (4 ' -Amino-3 ' -svano-fenwli) -2-isopropwliamino-eta-··.'·: noli : 25 50 g (-)-1-(4'-Amino-3 '-syano-fenyyli) -2-isopropyyliamino- .·. : etanoli- ( + ) -0,0' -dibentsoyyli-L-vetytartraattia (valmistet- « · · tu vertailuesimerkin a) mukaisesti, vapautetun emäksen * · sulamispiste: 162,8°C; ee = 8) lietetään 500 ml: aan meta- i : : 30 nolia ja sekoitetaan tunti noin 28°C kolvin sisälämpötilassa. Tämän jälkeen erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa.
!.: · Saanto: 28,0 g (56 % laskettuna rasemaatin ja enantiomeerin seoksesta) .
··· 3 5 ’·’ Näin saatu veytartraatti vapautetaan esimerkin le) mukai- * sesti laimean ammoniakin avulla.
i s 9 109600
Saanto: 9,14 g (86 % teor.),
Sulamispiste: 145°C a = - 4,37° ee = 98 5
i S
» i * « I
i : : i : : Γ* ;
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa (-)-l-(4'-amino-3,-syanofenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolia ja (+)-l-(4'-amino-3,-syano-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolia, 5 tunnettu siitä, että liuotetaan l-(4,-amino-3'-syano-fenyyli)-2-isopropyyli-amino-etanolia ja vähintään 2 ekvivalenttia (-)-0,0'-dibentsoyyii-L-viini-happoa tai (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappoa metanolissa lämpötilassa yli 20°C, kiteytynyt diastereomeerinen suola erotetaan, minkä jälkeen enantiomeeri-10 nen emäs vapautetaan ja haluttaessa tämän jälkeen muunnetaan näin saatu enantiomeerinen emäs fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen.
2. Menetelmä valmistaa l-(4,-amino-3'-syanofenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolin diastereomeerisiä suoloja (-)-0,0'-dibentsoyyli-L-viinihapon tai (+)- 15 Ο,Ο'-dibentsoyyli-D-viinihapon kanssa, tunnettu siitä, että liuotetaan l-(4'-amino-3'-syanofenyyli)-2-isopropyyliamino-etanolia ja vähintään 2 ekvivalenttia (-)-0,0’-dibentsoyyli-L-viinihappoa tai (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappoa metanolissa lämpötilassa yli 20 C ja : · ·; kiteytynyt diastereomeerinen suola erotetaan. 20 ”.i
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ·. : kiteyttäminen suoritetaan yli 25°C lämpötilassa.
.. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että * 1 · o 25 kiteyttäminen suoritetaan lämpötilassa välillä 25 - 30 C. 109600
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4014252 | 1990-05-04 | ||
| DE4014252A DE4014252A1 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912151A0 FI912151A0 (fi) | 1991-05-03 |
| FI912151A FI912151A (fi) | 1991-11-05 |
| FI109600B true FI109600B (fi) | 2002-09-13 |
Family
ID=6405664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912151A FI109600B (fi) | 1990-05-04 | 1991-05-03 | Simaterolin enantiomeerien erottaminen |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5248695A (fi) |
| EP (2) | EP0455155B1 (fi) |
| JP (1) | JP2944777B2 (fi) |
| KR (1) | KR0183024B1 (fi) |
| AR (1) | AR247728A1 (fi) |
| AT (2) | ATE124932T1 (fi) |
| AU (1) | AU645313B2 (fi) |
| BG (1) | BG60743B1 (fi) |
| CA (1) | CA2041818C (fi) |
| CZ (1) | CZ286389B6 (fi) |
| DE (3) | DE4014252A1 (fi) |
| DK (2) | DK0455155T3 (fi) |
| ES (2) | ES2075255T3 (fi) |
| FI (1) | FI109600B (fi) |
| GR (2) | GR3017064T3 (fi) |
| HU (1) | HU214335B (fi) |
| ID (1) | ID966B (fi) |
| IE (2) | IE69017B1 (fi) |
| IL (1) | IL98030A (fi) |
| NO (1) | NO174803B (fi) |
| NZ (1) | NZ238032A (fi) |
| PT (1) | PT97544B (fi) |
| RU (1) | RU2002737C1 (fi) |
| SG (1) | SG45439A1 (fi) |
| SK (1) | SK279258B6 (fi) |
| TW (1) | TW197415B (fi) |
| ZA (1) | ZA913337B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
| GB9107196D0 (en) * | 1991-04-05 | 1991-05-22 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB2289842B (en) * | 1991-04-05 | 1996-01-31 | Sepracor Inc | Improved use of ß2 bronchodilator drugs |
| EP0892639A4 (en) * | 1996-01-29 | 1999-06-09 | Savor Evelyn | PROCESS FOR THE TREATMENT OF UNWANTED UTERINE CONTRACTIONS USING OPTICALLY PURE R OR RR ISOMERS OF AGONIST -g (b) -2 ADRENERGIC AGONISTS |
| EP1787529A3 (en) * | 1997-04-30 | 2009-11-18 | Courage Corporation Pty Ltd. | Composition and methods using an eutomer |
| JP2001527545A (ja) | 1997-04-30 | 2001-12-25 | ブリッジ ファーマ，インコーポレーテッド | ユートマーを使用する組成物および方法 |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| IL152140A0 (en) * | 2000-04-27 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| US20030162459A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Osbon Robert Lindsay | Method for producing a nonwoven fabric with enhanced characteristics |
| US20040235922A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Baile Clifton A. | Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death |
| PL1663197T3 (pl) * | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| SG124283A1 (en) * | 2004-03-24 | 2006-08-30 | Trusted Hub Ltd | Document signature method & system |
| EP1719507B1 (en) * | 2005-04-13 | 2010-07-14 | Astion Development A/S | Beta-2 adrenoceptor agonists for treating connective tissue diseases of the skin |
| WO2006128180A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Children's Medical Center Corporation | Methods for the treatment of disease |
| US20090305225A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-12-10 | Galbraith Richard A | Inhibition of Creatine Uptake to Promote Weight Loss |
| CA2891234C (en) | 2012-12-03 | 2017-03-07 | Pfizer Inc. | Selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL136601C (fi) * | 1967-06-15 | |||
| US4119710A (en) * | 1972-12-18 | 1978-10-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts |
| US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US4814350A (en) * | 1986-09-10 | 1989-03-21 | American Cyanamid Company | Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile |
| US4792546A (en) * | 1986-12-05 | 1988-12-20 | American Cyanamid Company | Method for increasing weight gains and reducing deposition of fat in animals |
| DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
-
1990
- 1990-05-04 DE DE4014252A patent/DE4014252A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-26 DE DE59108853T patent/DE59108853D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 SG SG1996008586A patent/SG45439A1/en unknown
- 1991-04-26 AT AT91106774T patent/ATE124932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 DK DK91106774.2T patent/DK0455155T3/da active
- 1991-04-26 ES ES91106774T patent/ES2075255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 DK DK93117935.2T patent/DK0589488T3/da active
- 1991-04-26 EP EP91106774A patent/EP0455155B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 ES ES93117935T patent/ES2109412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 DE DE59105957T patent/DE59105957D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 EP EP93117935A patent/EP0589488B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 AT AT93117935T patent/ATE158277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76111/91A patent/AU645313B2/en not_active Ceased
- 1991-04-30 US US07/693,760 patent/US5248695A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-01 TW TW080103440A patent/TW197415B/zh active
- 1991-05-02 PT PT97544A patent/PT97544B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 IL IL9803091A patent/IL98030A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 KR KR1019910007085A patent/KR0183024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 JP JP3100832A patent/JP2944777B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 NO NO911746A patent/NO174803B/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 CA CA002041818A patent/CA2041818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 BG BG94342A patent/BG60743B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-03 AR AR91319603A patent/AR247728A1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-03 SK SK1292-91A patent/SK279258B6/sk unknown
- 1991-05-03 FI FI912151A patent/FI109600B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 HU HU911502A patent/HU214335B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE150791A patent/IE69017B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 NZ NZ238032A patent/NZ238032A/en unknown
- 1991-05-03 CZ CS19911292A patent/CZ286389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE950792A patent/IE80651B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 ZA ZA913337A patent/ZA913337B/xx unknown
- 1991-12-18 RU SU915010409A patent/RU2002737C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-31 ID IDP198592A patent/ID966B/id unknown
-
1993
- 1993-06-23 US US08/081,996 patent/US5292753A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 US US08/166,584 patent/US5395957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-29 US US08/346,105 patent/US5648386A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402190T patent/GR3017064T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403196T patent/GR3025547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109600B (fi) | Simaterolin enantiomeerien erottaminen | |
| FI110096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
| CN101643469B (zh) | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 | |
| SK512004A3 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| USRE29588E (en) | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts | |
| US7358374B2 (en) | Purified racemic lasofoxifene and purified lasofoxifene D-tartrate and a method for effective purification of racemic lasofoxifene | |
| DE69813729T3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(9'H-Carbazol-4'yloxy)-3-2''-(2'''-methoxy-phenoxy)ethyl)-amino)-2-ol (Carvedilol) und Zwischenverbindungen | |
| US20060020140A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s-or r-citalopram diols and the use of such diols for the preparation o racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram | |
| US20080076825A1 (en) | Novel Crystalline Forms of Entacapone and Production Thereof | |
| JPS6187667A (ja) | 光学的活性アミンの製造方法 | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| EP2197273B1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| US3931184A (en) | Purification method for prolyl-leucylglycinamide | |
| CA2742725A1 (en) | Process for resolving zopiclone | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| US20070276137A1 (en) | Process For The Resolution Of Nefopam | |
| US20070054960A1 (en) | Sertraline acid addition salt, its preparation and its use in the preparation of sertraline hydrochloride form II | |
| US7368607B2 (en) | Toremifene crystallization method | |
| US2841609A (en) | Dextro-6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-5-methyl-3-hexanone, salts thereof, and preparation thereof | |
| JPH05502027A (ja) | Ｒ（＋） ―テロジリン及びそれらの塩の製造方法 | |
| NO131279B (fi) | ||
| FR2633617A1 (fr) | Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS59216887A (ja) | テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル | |
| BE671781A (fi) | ||
| CH634298A5 (en) | Process for preparing phenylazacycloalkanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |