PT97544B

PT97544B - Processo para a separacao de eanantiomeros de cimaterol,(-)-(cimaterol e para a preparacao de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97544B
Application number: PT97544A
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Resemann; Adolf Dury; Gunther Engelhardt; John Francis Quirke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmed
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-02
Publication date: 1998-08-31
Also published as: RU2002737C1; ES2109412T3; BG94342A; CZ286389B6; CA2041818A1; CS129291A3; TW197415B; EP0455155B1; PT97544A; US5395957A; HUT60999A; FI109600B; EP0589488B1; ZA913337B; DE59105957D1; AR247728A1; NO911746D0; SK279258B6; NO911746L; DK0589488T3

Description

Descrição referente à patente de in venção de BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GMBH, alemã, industrial e co mercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, República Federal Alemã, (inventores: Dr.Wolfgang Resemann, Adolf Dury, Prof. Dr. Gunther Engelhardt e Dr. John Francis Quirke, residente na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DE ENANTIÓMEROS DE CIMATEROL, (-)-CIMATEROL E PARA A PREPARAÇÃO

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

CONTÊM.

DESCRIÇÃO

Na US-A-4.119.710 é descrito entre outros o racemato 1-(4^z-amino-3^z-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol (designação genérica: cimaterol), e as suas pro priedades farmacêuticas. Assim, os compostos descritos na US-A-4.119.710 apresentam, para além de um efeito analgésico, espasmolítico uterino e anti-espástico sobre a musculatura estriada, em especial efeitos B₂-miméticos e/ou B₂-blo quadores, situando-se em primeiro plano um ou outro efeito consoante o seu tipo de substituição. Para além disso, constata-se na US-A-4.119.710 que os compostos d-(+) apresentam em especial um efeito selectivo sobre os receptores B₁ e os

C.R.

~>K compostos l-(-) em especial um efeito sobre os receptores ^β2 ’

Para além disso, descreve-se na US-A-4.407.819 entre outros, o efeito potenciador do rendimento em animais do cimaterol.

Sabe-se ainda que normalmente um dos dois enantiómeros de um racemato apresenta uma maior eficácia do que o outro enantiómero. Por essa razão, a presente invenção tinha como objectivo a separação do racemato já conhecido da literatura nos seus dois enantiómeros.

Ao tentar realizar tal objectivo surgiram surpreendentemente dificuldades, apesar de já terem sido descritos na US-A-4.119.710 dois processos para a separação do racemato destes compostos, designadamente

a) a separação de uma mistura de compostos diastereómeros, obtidos através da transformação do respectivo racemato com um radical acilo quirálico e em seguida a separação do radical acilo quirálico p.e. do radical (-)-mentil-carbonilo; ou

b) a cristalização fraccionada de uma mistura dos seus sais diastereoméricos com um ácido auxiliar opticamen te activo.

A separação do racemato pelo proces so a) parecia logo à partida pouco prometedora devido ao gru po ciano presente no cimaterol, pois quando da subsequente separação hidrolítica ou hidrogenolítica necessária do radical acilo quirálico, o grupo ciano presente é pelo menos em parte modificado por via hidrolítica ou hidrogenolítica.

A separação do racemato usual pelo processo b), que consiste na dissolução de um sal diastereomérico através de aquecimento num solvente adequado, cristalizando depois ao arrefecer primeiro o sal diastereomérico menos solúvel, podendo se necessário este processo ser reptido várias vezes até se isolar o sal diastereomérico menos solúvel, libertando-se em seguida a base enantiómera desejada do sal diastereomérico puro, não conduziu surpreendentemente no caso do cimaterol, ao objectivo desejado conforme se pode verificar pelo exemplo de referência em anexo.

Surpreendentemente,descobriu-se que o racemato cimaterol, que pode conter já uma maior percentagem de um dos enantiómeros desejados, pode ser separado através da dissolução de cimaterol e de pelo menos 2 equivalentes, de preferência 2 a 7 equivalentes mas em especial de 2 a 4 equivalentes, de um ácido auxiliar opticamente activo tal como ácido (-)-0,Ο'-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-0,Ο'-dibenzoil-D-tartático, ácido (-)-0,Ο'-ditolil-L-tartático ou ácido (+)-0,Ο'-ditolil-D-tartárico, mantendo determinados limites de temperatura característicos para cada ácido, que se situam de preferência acima dos 202C, mas em especial entre 25-302c, através dos seus dois sais diastereoméricos e posterior libertação da base enantiomérica. O sal diastereomérico desejado precipita passado pouco tempo com um grau de pureza de pelo menos ee = 90%, p.e. passados 1 a 5 minutos, não podendo no entanto trabalhar-se abaixo de determinados limites de temperatura característicos para cada ácido auxiliar. De preferência prepara-se em simultâneo uma solução de ambos os componentes, mas como é óbvio pode também adicionar-se a solução de um dos componentes â solução do outro componente.

É especialmente vantajoso proceder à separação do racemato com 2 a 7 equivalentes, de preferência 1 a 3 equivalentes de ácido (-)-0,Ο'-dibenzoil-L-tartãrico ou ácido (+)-0,Ο'-dibenzoil-D-tartárico como ácido au xiliar, a temperaturas acima dos 252C, mas de preferência entre 25-302C. Assim obtem-se por exemplo após dissolução em 1 mol de cimaterol e de 1 mol de ácido (-)-0,0'-dibenzoil-L-tartárico ou ácido (+)-0,Ο'-dibenzoil-D-tartárico em metanol, respectivamente (+)-1-(4'-amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol-(-)-0,0⁷-dibenzoil-L-hidrogenotartarato ou (-)-1-(4⁷-amino-3⁷-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol-(+) -0,0⁷-dibenzoil-D-hidrogenotartarato puros, começando passado pouco tempo, p.e. passados 1,2 minutos, a cristalizar o hidrogenotartarato diastereomérico puro. Este sal precipita logo após o primeiro passo com um elevado grau de pureza de pelo menos ee = 94%. No caso de ser necessário um grau de pureza ainda mais elevado, pode repetir-se uma ou se necessário mais vezes o processo de separação através de dissolução do hidrogenotartarato diastereomérico obtido após a primeira precipitação, e nova cristalização acima dos 25^SC.

Com o auxílio de uma base, de preferência com amoníaco diluído, liberta-se do sal diastereomérico assim obtido a base enantiomérica pura desejada, que é isolada através dos processos usuais.

As bases enantioméricas obtidas podem, se desejado, ser em seguida transformadas nos seus sais de adição a ácidos, em especial para aplicação farmacêutica nos seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, mas de preferência com ácidos orgânicos. Como sais podem considerar-se, aqui p.e.ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, áci do tartárico ou ácido maleínico.

Especialmente surpreendente no processo a que se refere a presente invenção é o facto de, no caso de inadvertidamente se trabalhar abaixo dos limites de temperatura previstos p.e. o cimaterol-O,O^z-dibenzoil-L-hidrogenotartarato ou cimaterol-O,Ο'-dibenzoil-D-hidrogenotartarato obtido, poder ser transformado no hidrogeno-tartarato diastereomérico puro desejado após nova dissolução e aquecimento acima dos 252C.

Um outro objecto da presente invenção são portanto os sais diastereoméricos acima referidos, (-)-cimaterol e (-)-cimaterol, que são essencialmente opticamente puros, apresentando p.e. um grau de pureza óptica de pelo menos ee = 90%, de preferência de 94-100%, os seus sais de adição a ácidos, em especial os seus sais de adição a ácidos fisiologicanente toleráveis orgânicos ou inorgânicos, e a sua utilização em composições farmacêuticas e em composições veterinárias para aumentar o rendimento dos animais.

Do relatório de ensaio que se segue verifica-se que surpreendentemente, o L-enantiómero do cimaterol portanto o (-)-Cimaterol, compreendendo-se por (-)-cimaterol o enantiómero que roda o plano de oscilação da luz linearmente polarizada da linha D do sódio para o lado esquerdo, é o único responsável pela actividade biológica do cimaterol:

1. Os dois enantiómeros do cimaterol foram comparados quanto ao seu efeito B-mimético sobre a musculatura lisa do brônquio, sobre a musculatura esquelética e sobre as células gordas. Para além disso foi comparada a sua toxicidade aguda.

ensaio do efeito B-mimético sobre a musculatura lisa foi efectuada através do efeito broncolítico com o método de ensaio segundo KONZETT e ROSSLER (Arch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71-74 (1940)), relativamente ao bronco-espasmo provocado por acetil-colina na cobaia, após administração i.v. A partir da inibição de bronco -espasmo obtida com as diferentes doses das substâncias a testar, calculou-se por meio de análise de regressão linear a ED₅₀ como a dose com a qual se obteve uma inibição do bronco-espasmo de 50%.

Na Tabela seguinte são apresentados os valores obtidos:

Composto	^ED50	μΐ/kg
(-)-cimaterol	0,27	(0,18 -	0,38)
(+)-cimaterol	31,30	(5,50 -	48,30)

O L-enantiómero é aprox. 100 x mais eficaz sobre os B-receptores brônquicos do que o respectivo D-enantiómero.

ensaio do efeito β-mimético sobre a musculatura esquelética foi realizado com o auxílio do método de BOWMAN e NOTT (Pharmacol. Rev.21. 27 (1969)). Testou-se o efeito sobre a tensão do M. soleus em contracção te tânica incompleta, em gatos narcotizados após administração i.v..

Os resultados assim obtidos são apresentados na Tabela seguinte:

Composto	Dose Mg/kg	n	Redução da tensão em %
X	DP
Cimaterol	0,5	5	38,3	10,8
(-)-Cimaterol	0,5	5	42,1	6,0
(+)-Cimaterol	50,0	5	33,7	8,0

L-enantiómero do cimaterol é também nos β-receptores da musculatura esquelética mais de lOOx mais eficaz do que o respectivo D-enantiómero.

ensaio do efeito β-mimético sobre as células gordas foi realizado através do efeito lipolítico no coelho desperto após administração i.v.. A partir das alterações dos ácidos gordos livres no sangue obtidas com as diferentes doses dos compostos testados (determinadas através do método segundo DUNCOMBE: Biochem. J. 88, 7 (1963), calculou-se através de análise de regressão linear a ED₁₅₀como a dose que provocou um aumento de 50% das taxas de ácidos gordos livres no sangue.

Os valores assim obtidos encontram-se na Tabela seguinte:

ν.’ϊ'ϊΓ 7*»'	t,A	,«*^J‘
Composto	^ED150	/xg/kg
(-)-cimaterol	0,098	(0,078 -	0,118)
(+)-cimaterol	9,770	(7,440 -	12,700)

As doses de D-cimaterol necessárias para obter um aumento de 50% das taxas de ácidos gordos livres no sangue situam-se aprox. lOOx acima das respectivas doses do L-enantiómero.

A determinação da toxicidade aguda foi efectuada em ratinhos de ambos os sexos com um peso entre 20-25 g, após administração i.v.. A partir da percentagem de animais que pereceram durante 15 dias após a aplicação dos compostos, calculou-se a DL_5Q segundo análise de Probit.

Os valores obtidos são apresentados na Tabela seguinte:

Composto	^dl50	mg/kg
(-)-Cimaterol	74,8	(70,6 -	79,2)
(+)-Cimaterol	86,3	(80,6 -	92,3)

2. 0 efeito potenciador do rendimento de (-)-cimaterol foi estudado em grupos de respectivamente 10 cordeiros com 8 meses de idade (Suffolk x Galway wether lambs), que foram alimentados durante 6 semanas com uma ração (composição seca por kg: 145 g de proteina bruta + 70 g de fibras brutas + 17 g de óleo + 50 g de cinzas brutas), à qual foi adicionado respec7 βΑ’ϊΓτη,-Γΐ'*>.

tivamente 2 mg/kg/dia do composto a testar. Em simultâneo, prestou-se atenção para oferecer sempre aos cordeiros pelo menos um excesso de ração de 10% duran te todo o período de ensaio. Em seguida, os cordeiros foram sacrificados, sendo determinados os seguintes parâmetros:

h

^r^_% ί-ΓΡίίΙ.

	Controle	(+)-Cimaterol	(-)-Cimaterol	Cimaterol
Peso inicial em Kg	34,4	34,8	34,2	34,9
Peso final em kg	45,4	45,7	48,0	46,0
Aumento de peso em g/dia	259	268	324	275
Transformação da ração em g de aumento de peso/kg de ração	190	184	220	196
Peso da carcaça em kg	22,8	22,5	24,1	24,0
Composição dos tecidos da carcaça (sem osso) em g/kg:
água	501	501	557	556
gordura	348	341	252	265
proteínas	140	151	177	167

Tal como já foi referido anteriormente, os dados biológicos apresentados revelam que surpreen dentemente o (-)-Cimaterol é o único detentor dos efeitos de sejados. Porém, uma vez que o D-enantiómero apresenta a mesma toxicidade que o L-enantiómero, é possível através da aplicação do L-cimaterol em vez do racemato, melhorar a relação vantagens / riscos num factor de 2.

Assim, o (-)-Cimaterol e os seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis são ade quados para o tratamento da obesidade, de perturbações obstructivas do pulmão, de asma brônquica alérgica, de bronquites espásticas, estados inflamatórios ou do desencadeamento prematuro do parto.

No adulto, a dose individual situa-se entre 0,1 e 50 /xg, de preferência entre 0,01 e 10 yq, 24 vezes ao dia. O (-)-cimaterol ou os seus sais fisiologicamente toleráveis podem ser administrados eventualmente em combinação com outros ingredientes activos, sendo incorporado nas formulações galénicas usuais, tais como pós, compri midos, drageias, cápsulas, supositórios ou suspensões.

Para além disso, o (-)-Cimaterol e os seus sais de adição a ácidos podem, como já foi referido anteriormente, ser utilizados para o tratamento da obesidade em animais, como o cão, em consequência do seu efeito redutor das gorduras (lipolítico), para a redução da acumulação indesejada de gorduras em animais de criação, portanto para melhorar a qualidade da carne de animais de criação, tais como porcos, vacas, ovelhas e aves. Nos animais, a aplicação dos compostos acima referidos pode ser feita por via oral ou não oral, p.e. como aditivo nas rações ou através de injecção ou de implantes. A dose diária é de 0,01 - 100 /xg/kg das de preferência de 0,01 - 10 /xg/kg de peso corporal.

Para além disso, o (-)-cimaterol e os seus sais de adição a ácidos podem ser utilizdos como agentes de aumento do rendimenro em animais, para promover e acelerar o crescimento, a produção de leite e de lã, bem como para melhorar a transformação da ração, a qualidade da

carne da carcaça e para desviar a relação carne/gordura a favor da carne. Os ingredientes activos são utilizados em animais de rendimento, animais de criação e animais de casa.

Entre os animais de rendimento e de criação contam-se os mamíferos, como p.e. gado bovino, suino, cavalos, ovinos, caprinos, coelhos, lebres, caça grossa, animais com pelo,tais como visons, chinchilas, aves como p.e. galináceos, gansos, patos, perús, peixes como p.e. carpas, trutas, salmões, enguias, tenças, yellow tails, lúcios, répteis como p.e. cobras e crocodilos.

Entre os animais de casa contam-se mamíferos como o cão e o gato, pássaros como o papagaio, canário, peixes como os peixes de ornamentação e de aquário p. e. o goldfish.

Os ingredientes activos são utilizados independentemente do sexo dos animais, durante todas as fases de crescimento e desenvolvimento dos animais. De preferência, os ingredientes activos são utilizados durante a fase de crescimento e desenvolvimento intensivo dos animais. A fase de crecimento e desenvolvimento intensivo duran te, consoante a espécie animal, entre 1 mês a até 10 anos.

A quantidade de ingrediente activo administrada aos animais para obtenção dos efeitos desejados pode variar bastante graças âs vantajosas propriedades dos ingredientes activos. Situa-se de preferência entre aprox. 0,01 a 50 /ig/kg, em especial 0,01 a 25 Mg/kg peso corporal por dia. A quantidade adequada de ingrediente activo, bem como a duração adequada da administração dependem em especial da espécie animal, da idade, do sexo, do estado de saúde e do tipo de manutenção e alimentação dos animais, podendo ser facilmente determinada pelos especialistas.

Os ingredientes activos são adminis trados aos animais pelos métodos usuais. 0 tipo de administração depende em especial da espécie animal, do comportamento e do estado de saúde dos animais.

Os ingredientes activos podem ser administrados de uma só vez. Os compostos activos podem no entanto ser administrados também durante toda ou durante uma

parte da fase de crescimento, temporária ou continuamente. Em caso de administração contínua a aplicação pode ser feita uma ou mais vezes ao dia, em intervalos regulares ou irregulares.

A administração faz-se por via oral ou parentérica, em formulações adequadas para o efeito ou sob forma pura. As formulações orais são pós, comprimidos, granulados, bolos, bem como rações, pré-mixes para rações, e formulações para administração na água de beber.

As formulações orais contêm o composto activo em concentrações de 0,01 ppb - 100% de preferência de 0,01 ppb - 10%As formulações parentéricas são injecções sob a forma de soluções, emulsões e suspensões, bem como implantes.

Nas formulações os ingredientes activos podem ser incorporados por si só, ou em mistura com outros ingredientes activos, sais minerais, elementos traço, vitaminas, proteínas, corantes, gorduras ou agentes correcto res do sabor.

As concentrações dos ingredientes activos na ração já pronta são normalmente de aprox. 0,01 ppb - 50 ppm, de preferência 0,1 ppb - 10 ppm.

Os ingredientes activos podem ser adicionados às rações como tais ou sob a forma de pré-mixes ou de concentrados para rações.

Assim, as rações a que se refere a presente invenção contêm, para além do composto activo e eventualmente ainda uma mistura usual de vitaminas e sais minerais, p.e. para porcos de criação cevada, farelo de trigo, favas, farelo da extracção da colza e gorduras para rações: para broiler (?) milho, farinha de soja, farinha de carne, gordura para rações e óleo de soja; para gado bovino aparas de beterraba, glutén de milho,gérmes de milho, farinha de soja, trigo e melasso, bem como para gado ovino cevada, farinha de soja, milho e melaço. A estas rações adiciona-se um dos compostos da fórmula I inicialmente descritos como ingrediente activo, numa concentração de 0,01

ppb a 0,050%, mas de preferência de 0,1 ppb a 0,05%, sendo a mistura feita de preferência com um pré-mix do ingrediente activo. Este pré-mix contém p.e. 5 - 10 000 mg, de preferência 50 - 1000 mg, e em especial 1000 g de amido de milho.

Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção:

EXEMPLO DE REFERÊNCIA (-)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

a) (-)-l-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol-(+)-0,Ο'-dibenzoil-hidrogenotartarato Dissolver à temperatura ambiente 50,0 g (0,23 mol) de cimaterol e 82,4 g (0,23 mol) de ácido (+)-0,0'-dibenzoil-tartárico em 500 ml de metanol. Passado pou co tempo de dissolução, cristaliza o hidrogenotartarato do cimaterol.Agitar a suspensão de cristais durante aprox. 2 horas a 19-20^0 de temperatura interna da suspensão, filtrar por aspiração e lavar o resíduo de filtração com metanol frio. Secar a 50sc até peso constante.

Rendimento: 90 g (68,0% do valor teórico, relativamente ao racemato utilizado); p.e.da base livre : 162,8SC; ee = 8

b) Ferver sob refluxo até dissolução completa, 88 g do hidrogenotartarato obtido em a) , em 500 ml de metanol, e arrefecer a solução límpida até aprox. 15sc de temperatura interna do balão. Agitar o cristalizado precipitado durante mais cerca de 2-3 horas a 15-18^SC, filtrar por aspiração, lavar com metanol frio e secar.

Rendimento: 62 g (70,5% da toma); p.f. da base livre: 160,92C; ee = 24.

c) Em analogia com a), dissolver 60 g do hidrogenotartarato obtido em b) em 350 ml de metanol, à fervura, agitar o cristalizado durante aprox. 12 horas a 10-15-C, filtrar por aspiração, lavar com metanol frio e secar.

Rendimento: 34 g (56,7% da toma); p.f. da base livre: 151,6SC; ee = 45.

Após a segunda cristalização, o rendimento total era apenas de 27,2 % do valor teórico relativamente à quantidade de racemato utilizado, obtendo-se apenas um excesso de enantiómero (ee) de 45. Devido às grandes percas, prescindiu-se da continuação da cristalização.

EXEMPLO 1 (-)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

a) (-)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol- (+)-0,0'-dibenzoil-hidrogenotartarato

Num balão de 1 litro e três gargalos, dissolver sob agitação, a 25-282C, 50 g (0,23 mol) de l-(4'-amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol e 82,4 g (0,23 mol) de ácido (+)-0,Ο'-dibenzoil-D-tartárico, em 500 ml de metanol. Passados aprox. 1-2 minutos cristaliza da solução límpida o hidrogenotartarato diastereomérico levógiro. Depois de agitar ainda durante mais 2 horas a 25-28sc filtrar o cristalizado por aspiração, lavar com um pouco de metanol e secar a 50sc em estufa ventilada.

Rendimento: 44 g (66,5 % do valor teórico); p.f. 140-141SC.

b) Num balão de 1 litro e 3 gargalos dissolver sob agitação e à fervura, 42 g do hidrogenotartarato obtido em a) , em 550 ml de metanol, a filtrar a solução quente numa prensa de filtração de 2 litros, através de um filtro Seitz-EK. Concentrar o filtrado sob pres são ligeiramente reduzida, até obter aprox. 100-150 ml de solução, e agitar a suspensão cristslina assim obtido durante aprox. 1 h a 25-282C. Filtrar o cristalizado por aspiração, lavar com um pouco de metanol e secar a 50sc em estufa com circulação de ar.

Rendimento: 35,7 g (85%, rei. ao hidrogenotartarato utilizado); p.e.: 140-141SC.

c) (-)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

Vazar pouco a pouco 36,0 g do hidrogenotartarato obti do de acordo com o exemplo lb) em 50 ml de amoníaco concentrado e 150 ml de água, à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 1 h â temperatura ambiente, filtrar a suspensão cristalina, lavar muito bem com água desionizada e secar até peso constante à temperatura ambiente com estufa com circulação de ar. Rendimento: 11,7 g (85,6 % do valor teórico); p.f. : 146,52C;C^= - 4,372;

, 20 [&í] = 312; ee = 99,4.

EXEMPLO 2 (+)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

a) (+)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol-(-)-0,0'-dibenzoil-L-hidrogenotartarato Preparado a partir de 1-(4'-amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol e ácido de (-)-0,0'-dibenzoil-L-tartárico, em analogia com o exemplo la.

Rendimento: 69,8% do valor teórico;

P.e. : 140-1412C.

b) A posterior purificação faz-se em analogia com o exem pio lb).

Rendimento: 83% relativamente ao hidrogenotartarato utilizado;

P.f. : 140 - 1412C.

c) (+)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

Preparado em analogia com o exemplo lc).

Rendimento: 81% do valor teórico;

P.f. 146,52C; ol 4,382 , 20 [C<] = 31,52; ee = 98,2.

EXEMPLO 3 (+)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

A solução obtida no exemplo la) após a precipitação é evaporada à secura no vácuo. Retomar o resíduo assim «Λ*¹ obtido com 50 ml de amoníaco concentrado e 150 ml de água, e agitar durante 2 horas a aprox. 5-10sc. Depois de filtrar por aspiração, lavar o resíduo de fil tração muito bem com água e secar à temperatura ambiente em estufa com circulação de ar.

Rendimento: 26,5 g (53% relativamente ao racemato uti lizado).

(+)-1-(4'-amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol bruto assim obtido é purificado com ácido de (-)-0,Ο'-dibenzoil-L-tartárico, em analogia com o exemplo 2.

a) Rendimento: 39,7 g (56,8% relativamente à mistura da racemato e enantiómeros utilizada);

P.f. : 140-1412C.

b) Rendimento: 87% relativamente ao hidrogenotartarato utilizado:

P.f. : 140-1412C.

c) Rendimento: 78,5% do valor teórico;

+4,372;

₄ 20 [ot] = +312; ee = 98.

^L D

EXEMPLO 4 (-)-1-(4'-Amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol

Suspender 50 g de (-)-1-(4'-amino-3'-ciano-fenil)-2-isopropilamino-etanol-(+)-0,0'-dibenzoil-L-hidrogeno tartarato (preparado de acordo com o exemplo de referência a) p.f.da base livre: 162,82C; ee = 8) em 500 ml de metanol e agitar durante 1 hora aprox. 28 sc de temperatura interna do balão. Em seguida filtrar por aspiração, lavar com um pouco de metamol e secar a 502C até peso constante.

Rendimento: 28,0 g (56% relativamente à mistura de ra cemato e enantiómeros).

hidrogenotartarato assim obtido é liberto com amoníaco diluído de acordo com o exemplo lc).

Rendimento: 9,14 g (86% do valor teórico); p.f. 1452C;

-4,372 _ύϋ^ χ^ι [oQ

D

-312; ee = 98.

ΐ- - . ’- ^--: .'''

EXEMPLO 5

Comprimidos com 2 uq de (-)-Cimaterol

Composição:

comprimido contém:

Ingrediente activo	0,002	mg
Lactose	82,498	mg
Amido de batata	33,000	mg
Polivinilpirrolidona	4,000	mg
Estearato de magnésio	0,050	mg
	120,000	mg
Processo de preparação:

Dissolver o ingrediente activo e a polivinilpirrolidona em etanol. Humedecer de forma uniforme a mistura de lactose e amido de batata com a solução de granulação do ingrediente activo. A tamização húmida é efectuada com uma dimensão da malha de 1,5 mm. Em seguida secar a 502C e tamizar a seco com malha de 1,0 mm. Misturar o granulado assim obtido com o estearato de magnésio e comprimir de modo a obter comprimidos.

Peso dos comprimidos: 120 mg

Cunho: 7 mm, plano.

EXEMPLO 6

Draqeias com 1 ug de (-)-Cimaterol

Composição:

comprimido contém:

Ingrediente activo	0,001 mg
Lactose	82,499 mg
Amido de batata	33,000 mg
Polivinilpirrolidona	4,000 mg
Estearato de magnésio	0,500 mg

120,000 mg

Processo de preparaçao:

gTfZn?’'/;·* ’λτίλιγτ.^.^—,^.

?’<r ’<; .. ......

i

Núcleos das drageias em analogia com os comprimidos do exemplo 5.

Peso dos núcleos: 120 mg

Cunho: 7 mm, convexo.

Os núcleos são revestidos pelos processos conhecidos com um com um revestimento composto essencialmente de açúcar e talco. Polir as drageias já prontas com cera de abelha

Peso das drageias : 200,0 mg

EXEMPLO 7

Cápsulas de gelatina dura com 1 uç de f-)-Cimaterol

Composição:

1 comprimido contém:
Ingrediente activo	0,001	mg
Lactose	59,999	mg
Amido de milho	60,000	mg

120,000 mg

Processo de preparação:

Misturar muito bem o ingrediente activo com a lactose e o amido de milho e vazar em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.

Enchimento das cápsulas: 120,0 mg.

EXEMPLO 8

Ampolas com 2 ttg de (-)-Cimaterol por 2 ml

Composição:

ampola contém:

Ingrediente activo	0,002	mg
Ácido cítrico	2,500	mg
hidrogenofosfato de sódio	7,500	mg
Cloreto de sódio	4,600	mg
Água para ampolas ad	2,000	ml

Processo de preparação:

Dissolver o ingrediente activo, os compostos tampão e o sal em água para ampolas e em seguida filtrar para esterilizar.

Enchimento: em ampolas castanhas até 2 ml, sob atmosfera de protecção (N₂)

Esterilização: 20 minutos a 1202C.

EXEMPLO 9

Supositórios com 2,5 ug de

Composição:

supositório contém:

Ingrediente activo

Massa para supositórios (p.e Witepsol W 45) (-}-Cimaterol

0,025 mg

699,975 mg

700,000 mg

Processo de preparação:

Introduzir o composto activo finamente pulverizado na massa de supositórios fundida e arrefecida a 402C, com o auxílio de um homogeneizador de imersão.

Vazar a massa a 372C em formas previamente arrefecidas.

Peso dos supositórios: 1,7 g

EXEMPLO 10

Xarope com 2 uq de (-)-Cimaterol em 5 ml

Composição:

100 ml de xarope contêm:

Ingrediente activo Ácido benzóico Ácido tartárico Açúcar

Aroma de tangerina Vermelho alimentar Água destilada

0,04 mg 0,10 g 1,00 g

50,00 g 1,00 g 0,05 g ad 100,00 ml

Processo de preparação:

flg^iSSSíaaBefflíMaiena ^Ssssçij-g

Aquecer aprox. 60 g de água destilada a 802C e nela dissolver sucessivamente o ácido benzóico , o ácido tartárico, o ingrediente activo,o corante e o açúcar. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, juntar o aroma e completar até ao volume indicado. Filtrar o xarope.

EXEMPLO 11

Sprav Aerosol com 1 uct (-} -Cimaterol por bombada
Composição:
Ingrediente	activo	0,00025	mg
Lecitina de	soja	0,05000	mg

Mistura de gás propulsor

11/12/114 (23:54:23)	69,94975 mg 70,00000 mg
EXEMPLO 12 Sprav Aerosol com 1 uo (-]	ι-Cimaterol por bombada
Composição: Ingrediente activo	0,00025 mg
Etanol puro a 99,9%	0,87500 mg
Mistura de gás propulsor 11/12/114 (23:54:23)	69,12475 mg
	70,00000 mg

EXEMPLO 13

Solução para inalação com 59 mo (-)-Cimaterol por 100 ml

Composição:

Ingrediente activo Cloreto de sódio Cloreto de benzalcónio Água dest.

0,59 mg 900,00 mg

25,00 mg ad 100,00 ml

Processo de preparação:

Dissolver o ingrediente activo, o sal e o cloreto de benzalcónio em água destilada e em seguida filtrar para esterilizar.

Λ.· ^_Β^_{!&ι!βίΙί/ι}^

EXEMPLO 14

Ração única II para porcos de criação

Cevada	379	g/kg
Farelo de trigo	200	g/kg
Farinha de mandioca	135	g/kg
Favas	100	g/kg
Farelos da extracção da colza	100	g/kg
Gordura para rações	65	g/kg
Ração mineral para porcos,
rica em lisina	20	g/kg
Pré-mix de ingrediente activo	1	g/kg
Após mistura cuidadosa,	estes	componentes

fornecem nas quantidades indicadas 1 kg de ração.

A mistura pré-mix do ingrediente activo contém 1 g, p.e. 2 mg de ingrediente activo e 0,998 g de amido de milho.

EXEMPLO 15 Racão II para Broiler (?)
Milho	634	g/kg
Farinha de soja	260	g/kg
Farinha de carne	40	g/kg
Gordura para rações	25	g/kg
Oleo de soja	17	g/kg
Fosfato bicálcico	12	g/kg

Carbonato de cálcio

Mistura de vitaminas e sais minerais

Pré-mix de ingrediente activo g/kg

9/kg 1 g/kg

Após mistura cuidadosa, estes componentes nas quantidades indicadas 1 kg de ração.

g da mistura pré-mix do ingrediente activo contém p.e. 1 mg de ingrediente activo e 0,999 g de amido de milho.

fornecem

EXEMPLO 16

Ração Reforçada para Bovinos

Aparas de beterraba	600,0 kg
Glúten de milho	100,0 kg
Germes de milho	50,0 kg
Farinha de soja	35,0 kg
Trigo	119,0 kg
Melaço	60,0 kg
Fosfato para rações	12,0 kg
Carbonato de cálcio	2,5 kg
Sal	5,0 kg
Sais minerais	10,0 kg
Pré-mix de vitaminas	5,5 kg
Pré-mix de ingrediente activo	1,0 kg

Após mistura cuidadosa, estes componentes fornecem nas quantidades indicadas 1 kg, de ração.

g de pré-mix do ingrediente activo contém p.e. 2 mg de ingrediente activo e 0,998 g de amido de milho.

EXEMPLO 17 Ração para Ovinos

Cevada	690 g/kg
farinha de soja	100 g/kg
Milho	159 g/kg
Melaço	30 g/kg
Mistura de vitaminas e sais minerais	20 g/kg
Pré-mix de ingrediente activo	i g/kg
Após mistura cuidadosa,	estes componentes

nas quantidades indicadas 1 kg de ração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparação de (-)-1-(4'-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilamino-etanol,e de (+)_ -1-(4^z-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilamino-etanol caracterizado por se cristalizar l-(4'-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilamino-etanol através da dissolução de l-(4'-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilaminoetanol e pelo menos 2 equivalentes de um ácido auxiliar dicarboxílico ópticamente activo, tal como ácido (-)-0,0'-dibenzoil-L-tartárico, ácido (+)-0,Ο'-dibenzoil-D-tartárico, ácido (-)-0,0'-ditolil-L-tartárico ou ácido (+)-0,Ο'-ditolil-D-tartárico num solvente adequado, não podendo trabalhar-se abaixo de determinados limites de temperatura característicos para cada ácido auxiliar, se separar o sal diastereómero cristalizado, e em seguida se libertar a base enantiomérica assim obtida nos seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis.

_ ₂â Processo de acordo com a reivindica ção 1, caaracterizado por se utilizar como ácido auxiliar ácido (+)-0,Ο'-di-benzoil-L-tartárico a uma temperatura superior a 25SC.

_ _3â _

Processo para a preparação dos sais diastereoméricos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se cristalizar (4'-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilamino-etanol através da dissolução de l-(4'-amino-3'-cianofenil)-2-isopropilamino-etanol e pelo menos 2 equivalentes de um ácido auxiliar dicarboxílico ópticamente activo, tal como o ácido (-)-0,Ο'-di-benzoil-L-tartárico, ácido (+)-0,Ο'-di-benzoil-D-tartãrico, ácido (-)-0,0'-ditolil-L-tartárico ou ácido (+)-0,Ο'-ditolil-D-tartárico num solvente adequado, não podendo trabalhar-se abaixo de determinados limites de temperatura característicos para cada ácido auxiliar, e se separar o sal diastereómero cristalizado.

,ν'·

- 42 Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por a cristalização ser feita acima dos 20QC, de preferência entre 25 ^aC e 30^aC.

- 5§ _

Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem compostos essencialmente ópticamente puros.

- 6§ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem compostos com uma pureza óptica de pelo menos ee = 90%.

- 7ã _

Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem compostos com uma pureza óptica de pelo menos ee = 94%.

- 8- Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar por via não química, como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, num ou mais excipientes inertes e/ou diluentes.

_ ga Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se prepararem composições farmacêuticas adequadas para o tratamento da obesidade, perturbações obstructivas do pulmão, asma brônquica alérgica, bronquites espásticas, estados inflamatórios ou o desencadeamento prematuro do parto.

- 10ã Processo para a preparação de composições para aumentar o rendimento de animais, caracterizado por se incorporar um composto preparado de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 7, em excipientes, diluentes ou rações, eventualmente com outros adjuvantes.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 4 de Maio de 1990, sob o Ne. P 40 14 252.3