DD202240A5 - Tierfutterergaenzungsmittel - Google Patents

Abstract

D. Erfindung betrifft ein Tierfutterergaenzungsmittel, das etwa 75 Gew.-% bis 95 Gew.-% 1-(Aminodihalogenphenyl)-2-aminoaethan-Derivate und etwa 5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% eines geeigneten Traegers oder Verduennungsmittels enthaelt. Als Beispiel fuer den Wirkstoff seien N-tert-Butyl-3,5-dichlor-ss-methoxy-4-methylamino-phenenthylamin oder 5-(2-tert. -Butylamino)-1-hydroxyaethyl)-3-chloranthranilonitril genannt. D. erfindungsgemaesse Tierfutterergaenzungsmittel erhoeht die Wachstumsgeschwindigkeit von fleischproduzierenden Tieren, wobei der Wirkungsgrad der Futterverwertung messbar verbessert und das Magerfleisch-zu-Fett-Verhaeltnis erhoeht wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Tierfutterergänzungsmittel zur Erhöhung der Wachstumsrate und des Magerfleischansatzes in warmblütigen Tieren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Substitutionsprodukte von l-(Amino-dihalogenphenyl)-2-aminoäthanen und deren Säureadditionssalze sind in der US-PS 3 536 712 beschrieben» Insbesondere werden Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen angegeben, die zur Erhöhung der Blutzirkulation und als Bronchodilatoren, Analgetika, "Sedativa, Antipyretika, Antiphlogistika und Antitussiva bei warmblütigen Tieren nützlich sind. Es wird aber lediglich die Brauchbarkeit als Analgetikum durch Beispiele belegt. Die Herstellung anderer verwandter l-(Amino-dihalogenphenyl)- -2-aminoätbanole und ihrer Derivate wird in Japanese Kokai 7 783 619 (Chemical Abstracts, 87, 201 06Ir), in den DE-OS 2 804 625, 2 157 040 und 2 261 914, in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 8 715 (1980) und in der NL-OS 7-303 612 angegeben. Diese Veröffentlichungen beschreiben Verwendungen, wie analgetische, broncholytische, antientzündliche, uterus-spasmolytische, und ß-Blockeraktivitäten, antispasmolytische Aktivität auf die gestreifte Muskulatur, für die Geburtshilfe, zur Verringerung des Blut-

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druckes durch periphere Vasodilation und Mobilisierung von Körperfett und zur Behandlung von Allergien. Es findet sich jedoch in keiner dieser Veröffentlichungen eine Angabe oder ein Hinweis in der Richtung, daß diese Verbindungen als wachstumsfördernde Mittel für fleischproduzierende Tiere, wie Hühner, Rinder, Schafe od.dgl., wirksam sind, noch ist dort irgendein Vorschlag zu finden, daß diese Verbindungen den Wirkungsgrad der Futterverwertung bei diesen fleischproduzierenden Tieren verbessern.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung soll ein verbessertes Tierfuttererganzungsmittel der eingangs erwähnten Art bereitgestellt werden,

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gemäß der Erfindung ist gefunden worden, daß die Wachstumsgeschwindigkeit von fleischproduzierenden Tieren, wie Hühnern, Truthühnern, Kaninchen, Schafen, Schweinen, Ziegen und Rindern einschließlich Kälbern, erhöht werden kann, wobei der Wirkungsgrad der Futterverwertung meßbar verbessert-' und das Magertleisch-zu-Fett-Verhältnis erhöht werden kann, wenn den Tieren auf oralem oder parenteraletn Wege eine wirksame Menge einer Verbindung aus der Gruppe der allgemeinen Formel I, Ia und Ib, worin

X Wasserstoff, Halogen oder -CN bedeutet, Y für Wasserstoff, NRgRg oder NHCOR₅ steht, Z Wasserstoff, Halogen, OH, CN, CF₃, COOR₁, COHN₂, ^Cl-^C4-^AlkV¹' C₁-C₄-AIkOXy, NO₂, C₁-C₄-Dialkylamino-

methyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R₁ Wasserstoff oder C-j-C.-Alkyl symbolisiert, R₂ Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyi, C-C.-Alkeynl, C₂-C₅-AlIomoyl oder eine Gruppe der Formel Ic repräsentiert,

I i I I b 3

R₃ für Wasserstoff, C-, _Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Methoxypropyl, C₃-C₄-AIkSm/!, Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, dj , cö -Dimethyl^phenäthyl, Senzyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl)propyl steht und R_? und R-, zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden "

sind, Morpholino oder N -C-,-C.-Alkylpiperazino bedeuten können,

R₄ Wasserstoff, OH, ORg oder SR-^₁ ist,

R₅ Wasserstoff, C^-C₄-Alkyl, C₁-C.-Alkoxy, eine Gruppe der Formel Id, Ie oder N(R-,)₂ darstellt,

R₆ C-,-Cg-Alkyl, Cp-Cg-Alkanoyl, eine Gruppe der Formel If, Ig oder Ih, C^-C.-Alkenyl repräsentiert,

R₇ Wasserstoff, C-.-C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt, Rg für'Wasserstoff, C-^-C^-Alkyl oder C₃-C₄-Alkenyl steht,

Rg Wasserstoff, C-^-Cg-Alkyl, C^Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder Benzyl bedeutet und

R₀ und Rq zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Pyrrolidino bedeuten können,

R₁₀ Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy oder Nitro darstellt,

R-,-, C-.-C^-Alkyl, Phenyl oder Benzyl symbolisiert, mit den Maßgaben, daß, falls R₃ Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, ^O ,.,*•-Dimethylphenäthyl, C-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, Methoxypropyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl) propyl bedeutet,

Rg für Wasserstoff steht; und falls R-, Hydroxyäthyl ist, R₄ Hydroxyl bedeutet und die Verbindung die Formel (I) hat; und falls Rg Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig bedeutet, Rp und R₃ Substituenten darstellen, die von Wasserstoff verschieden sind, angenommen, falls R-, eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden aufweist ; und falls Y Wasserstoff ist X.und Z Halogen darstellen, und R₂ Wasserstoff,

oder eine Gruppe der Formel Ig ist,

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R-? Isopropyl, 2-Sutyl und tsrt. Butyl symbolisiert; und falls Rg C^-C^-Alkyl oder Cj-C.-Alkenyl darstellt, R₉ Wasserstoff, C^C^-Alkyl oder C₃-C₄-Alkenyl bedeutet; und falls Z OH ist, X und Y für Wasserstoff stehen; und daß wenigstens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten repräsentiert; und falls X für -CN steht, Z -CN bedeutet; und falls Z Hydroxyäthyl darstellt, R, für OH steht; und falls Z eine Gruppe bedeutet, die von Halogen verschieden ist, Y NR₈Rg oder NHCORjsymbolisiert ; und falls R₅ N(Rt)₂ bedeutet, R₄ OH darstellt; und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X Wasserstoff oder Halogen ist und Y Wasserstoff, NH₂ oder NHCOR₅ und Z Wasserstoff", Halogen oder OH darstellen, R, eine von Wasserstoff, OH oder OR₁-, worin Rg C-j-Cg-Alkyl bedeutet, verschiedene Bedeutung aufweist; der racemischen Mischungen der oben identifizierten Verbindungen oder der optisch aktiven Isomeren bzw. nichttoxischen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon verabreicht wird.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung beim Verfahren gemäß der Erfindung hat die Struktur der obigen Formel (I), worin X Wasserstoff oder.Halogen, Y Wasserstoff, NR₈Rg oder NHCOR₅, Z Halogen, OH, CN, CF₃, COOR₁, CONH₂,. Methyl, Methoxy, NO₂* Cj^-C^-Dialkylaminomethyl oder Hydroxymethyl bedeuten und die restlichen Gruppen die oben angegebene Bedeutung haben, oder es handelt sich um ein nichttoxisches pharmazeutisch;verwendbares Säureadditionssalze davon *

Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren hat die Struktur der oben angegebenen Formel (I), worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom, Y Wasserstoff oder NRgRg, Z Chlor, Brom, CN oder CF₃, R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₄ OH, 0R_ß oder SR₁₁ be-

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deuten, wobei Rg für C-, -Cg-Alkyl, Benzyl, C -Cc- oder Benzoyl steht, oder es handelt sich um ein nichttoxisches pharmakologisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen für diö Verwendung im Rahmen der Erfindung sind: 4-Amino-N-tert.-butyl-3,5-dichlor~ß-methoxyphenäthylamin, N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß- -methoxy-4-methylaminophenäthylamin, αϊ, -/"(tert .Butylamino) methyl-3 ,S-dichlor^-isopropyl.aminobenzylalkohol, 5-^~2-(tert.ButylaminoJ-l-hydroxyäthy^-S-chloranthranolonitril, 5-^~2-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-anthranilonitril* Methy1-5-^ 2-(tert. butylamino )-l-hydroxyä thy l).-3-chlo rant hronilat, 4 /~2-(tert.-Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2 ,6 -dichlorvaleranilid, Benzyl-4-^~2-(tert.-butylamino)-l-hydroxyäthyl2'-2,6-dichlorcarbonilat > 5-Acetyl-anthranilonii:ril, 4-Amino-N-tert.-butyl-3,5-dichIor-S-(methylthio)-phenäthy1-amin , N-tert.-Butyl-3 ,5-dichlor-ß-methoxyphenäthylamin,

d/-/"(tert.-Butylamino)-me thyl7-3,5-dichlor-4-methylarainobenzy!alkohol, dj-/J(tert.Butylamino)methyl-3,5-dichlor-4-dimethylamino-barzylalkohol, 4-Amino-3 ,ö'-dichlor- ö6-/~( 3-phenylpropyl)amino7-methyl)benzylalkohol, 4-Amino-3 ,5-dichlor- /^ ~(/~s6 > j^-dimethylphenathyl) amino7methyl)ben-

r^^J-tert .butyl-3 ,5-dichlor-Q-äthoxyphen-

äthylamin, Methyl-p-(3-^~(4-amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphenäthyl)-araino7propyl)benzoat, Hethyl-4-^~2-(tert.-butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2»6-dichlorcarbanilat, 4 -^/~2-(tert. Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2 , 6 -dichloracetanilid, 5~ /~2(tert.-Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-3-chIoranthranilonitril, 4-Amino-ß-(benzyloxy)-N-tert.butyl-3,5-dichlorphenäthylamin und die nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.

Obgleich aus der obigen Eröterung ersichtlich ist, daß bestimmte durch die Formel (I) oben repräsentierte Verbindungen in der Literatur beschrieben sind, sind viele der

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durch Formel (I) umfaßten Verbindungen neu und nicht naheliegend. Die neuen und nicht naheliegenden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch.die Struktur der Formel (I) repräsentiert, worin

X Wasserstoff, Halogen oder -CN ist, Y Wasserstoff, NRgR_g oder NHCOR₅ ist,

Z Halogen, -CN, CF₃, COOR₁, COHN₂, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-Alkoxy, NO₂ oder C-,-C.-Dialkylaminomethyl ist,

R₁- Wasserstoff oder C-^-C.-Alkyl ist, R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, Cg-Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, Cg-'-Cc-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig ist,

R₃ Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, Cj-Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl ist,

R₄ OH, OR₆ oder SR₁₁ ist,

Rg Wasserstoff, C-,-C₄-Alkyl, C-jrC^-Alkoxy, eine Gruppe der Formel Ii, Ie oder N(R-,)₂ ist,

R₆ C-,-C^-Alkyl, C₂-C₅-Alkanoyl, eine Gruppe der Formel Ie, Ig oder Ih ist,

Ro Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder C₃-C₄~Alkenyl ist,

Rg Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₄-C₅-Cycloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder Benzyl ist,

R₁₀ Wasserstoff, Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy oder Nitro ist,

R₁₁ C-j-Cg-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; mit den Maßgaben, daß, falls Y NH₂, NHCH₃, NHC₂H₅ oder NHCOR₅ ist, R₄ für ORg oder SR₁₁ steht; und falls Y Wasserstoff bedeutet, X und Y Halogen sind, R₂ Wasserstoff, Cg-C.-Al'onoyl oder eine Gruppe der Formel Ir ist und R₃ Isopropyl, 2-3utyl oder tert.Butyl ist; und falls X -CN ist, Z für -CN steht; und falls R₅ Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig bedeutet, R₂ und R₃ Substituenten darstellen, die von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen, falls R-, eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden enthält ; und falls R_Q C-,-C₄-Alkyl oder Cj-C^-A

ist, Rg Wasserstoff, C-, -C₄ Alkyl oder C₇-C₄-Al kenyl ist; und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und Z Halogen sind und Y für Wasserstoff oder NH„ steht, R₄ nicht Wasserstoff, OH oder ORg, worin R_g C^-Cg-Alkyl ist, sein kann. Racemische Mischungen der oben identifizierten Verbindungen und die optisch akitven Isomeren und nichttoxischen pharraakologisch annehmbaren Säureadditionssalze. davon.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung hat die obige Struktur, worin X Wasserstoff oder Halogen ist, Y Wasserstoff, NRg^Rg oder NH-COR₅ darstellt, Z Halogen, CN, CF₃, COOR, COHN₂, Methyl, Methoxy, NO₂, C^-C.-Oialkylaminomethyl symbolisiert, R-, Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, O₃-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkanoyl oder Benzoyl steht, R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C5-Cycloalkyl, C^-C^-Alkenyl oder Benzyl symbolisiert; mit den obigen Maßgaben und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und ) Halogen und Y Wasserstoff oder NH₂ bedeuten, R₄ nicht Wasserstoff, OH oder OR₅₁ worin R,- C-,-Cg-Alkyl ist, bedeuten kann.

Eine am meisten bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung hat die obige Struktur, worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom, Z Chlor, Brom, CN, CF₃, COOH, COOCH₃, C00C2H₅ oder CONH₂, R₁ Wasserstoff, R₂ Wasserstoff oder C-,-C₄-Al kyl, R₃ Wasserstoff oder C-p^-Alkyl mit den obigen Maßgaben bedeuten und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und Z Halogen sind und Y Wasserstoff oder NH₂ ist, R₄ nicht Wasserstoff, OH oder OR₅, worin R_g für C-,-C_g-Alkyl steht, bedeuten kann.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I) (worin Y Wasserstoff ist) durch Kodensation eines entsprechend substituierten Styrolo.xids mit dem entsprechend substituierten Amin in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, wie eines niederen Alkohols, bei oder nahe

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dem Siedepunkt desselben hergestellt werden kann, wie im Reaktionsschema A dargestellt ist«

Darin bedeuten X und Z Halogen, R„ und R-, haben die oben angegebene Bedeutung und Y ist Wasserstoff, So kann 3,5-Dichlorstyroloxid mit einer äquiraolaren Menge oder mit einem molaren Überschuß von tert.-Butylamin in Äthanol unter Rückfluß etwa 1 bis 8 Stunden oder bis die Reaktion im wesentlichen beendet und der gewünschte au -</""( tert .-Butylamino)methy|7-3,5-dichlorbenzalkohol erhalten ist, umgesetzt werden, wie im Reaktionsschema 3 veranschaulicht ist.

Das so erhaltene Produkt kann nach bekannten Verfahrensweisen, wie Chromatographie oder Umkristallisation der Salze davon," gereinigt werden.

Das obige Styroloxid wird hergestellt, indem man das entsprechende Phenacylbromid mit NaBH₄ bei oder unterhalb 5⁰C in Gegenwart eines wasserfreien niederen Alkohols, wie Äthanol, reduziert. Das Phenacylbromid-Zwischenprodukt wird durch Bromierung des entsprechend substituierten Acetophenons mit CuBr₂ in Gegenwart von Chloroform und Äthylacetat hergestellt. Die obige Reaktionsfolge kann durch das Reaktionsschema veranschaulicht werden:

Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Wasserstoff ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin Y für Amino steht, durch eine Deaminierungsreaktion hergestellt werden, indem man das Amin in 50 bis 52 %lger unterphosphoriger Säure (Η-,ΡΟρ) auflöst. Die Lösung wird unter 10⁰C gekühlt und mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge an Natriumnitrit in wäßriger Lösung unter Rühren während eines Zeitraumes versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Zeit lang gerührt. Das Produkt wird dann aus der Reaktionsmischung unter Anwendung

Ιό I I b

von Standardlaboratoriumsmethode gewonnen und gewünschtenfalls gereinigt.

Die Herstellung der 4-substituierten Aminoacetophenone, die für die Gewinnung der 4-substituierten Phenyläthanderivate erforderlich sind, von welchen nunmehr gefunden wurde, daß sie für die Erhöhung der Fleischproduktion bei fleischproduzierenden Tieren von·Nutzen sind, wird durch das Reaktionsschema D veranschaulicht.

Die Fluorverdrängung wird mit überschüssigem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt und falls ein Lösungsmittel erforderlich ist, scheint Wasser am günstigsten zu sein. Mit flüchtigen Aminen wird die Reaktion in einem verschlossenen Kessel ausgeführt und im allgemeinen sind Temper; Reaktion zu beenden.

gemeinen sind Temperaturen von 50-100 C ausreichend, um die

Die Chlorierung und Bromierung dieser Aminoacetophenone kann mit N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid in Toluol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol bei 9O-1OO°C bewirkt werden. Die öodierung kann man mit Natriumjodid/N ,N-Dichlorbenzolsulfonamid oder Oodmonochlorid in Essigsäure ausführen.

Durch Umsetzung dieser Acetonphenone mit Brom in Chloroform oder Methylenchlorid werden die entsprechenden Phenacylbromide hergestellt. Diese Phenacylbromide werden dann mit R₂R₃N-Aminen umgesetzt und die Aminoketone werden rait N BH^ oder NaCMBH₃ nach üblichen Verfahrensweisen reduziert, die in der oben zitierten Literatur beschrieben sind. Verbindungen, die gegenüber Halogen reaktive Gruppen enthalten, wie im Falle, daß Rg Alkenyl bedeutet, erfordern andere Vorgangsweisen, die im Schema E erörtert sind.

Im Formel schemaE bedeuten X und Z Wasserstoff, Chlor oder Brom und Rp und R3 sind Wasserstoff, C-^-C^-Alkyl oder C₂-C₃ Alkenylgruppen.

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Die Verbindungen der Formel (I), worin R. und R_q Gruppen sind, die eine andere Bedeutung haben als daß beide Reste Wasserstoff sind, können auch nach dem allgemeinen Schema F hergestellt werden:

Die Verfahrensweisen, die in dem obigen Schema zur Anwendung gelangen, sind entweder in den oben zitierten Literaturstellen angegeben, oder es handelt sich um übliche Verfahrensweisen. Die Oxidation des Alkohols kann mit Chromsäure (Dones Reagens) MnO,,, Pyridiniumchlorochromat oder anderen Oxidationsmitteln bewirkt werden, Falls X oder Z die BrW-reduzierbaren Gruppen, CN, COOR oder CONH₂ sind, werden die entsprechenden Acetophenone durch Verdrängung von X und Z, die durch 3rom repräsentiert werden, mit CuCN/DMF bei 100-160 C unter Anwendung der üblichen Verfahrensweisen nach Reduktion der acylierten Arainoacetophenone in der ersten Stufe und anschließende Reoxidation in der zweiten Stufe der obigen Vorgangsweise hergestellt. Die cyanosubstituierten Aminoacetophenone werden dann in ihre entsprechenden Äthanolamine umgewandlet, welche dann in die gewünschten Ester, Säuren und Amide durch übliche Verfahrensweisen überführt werden, wie R-j_OH/Säure —^ Ester, Hydrolysen ~~£ Säuren und partielle Hydrolysen —}> Amiden.

Ferner werden Verbindungen der folgenden Struktur hergestellt, indem man die entsprechenden Äthanolamine mit einem Äquivalent oder einem geringen Oberschuß der Säureanhydride mit oder ohne organische Basen, wie tertiäre Amine oder Pyridin, gemäß Reaktionsschema F^umsetzt.

Die Reaktionen werden in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder aromatischen Lösungsmitteln bei 0-25°C ausgeführt. Die Umsetzung des Anhydrids an der Hydroxylgruppe geht gut vor sich, vorausgesetzt, daß R₂ und R₃ von Wasserstoff verschiedene Gruppen sind, und

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falls R₂ Wasserstoff ist, ist R^ ein Substituents der einen tertiären Kohlenstoff an Stickstoff gebunden aufweist.

Verbindungen der folgenden Struktur, die Alkanoyl- oder Aroylgruppen an Äthanolaminresten aufweisen, werden in bequemer Weise durch Anwendung von zwei Äquivalenten oder mehr der Säureanhydride in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Paridin in einem inerten Lösungsmittel (CH₂Cl₂, CHCl₃, Toluol usw..) das Reaktionsschema G zeigt.

CHCl₃, Toluol usw.) bei 50-10O⁰C hergestellt, Wie

Außerdem können Verbindungen der Formel (I), worin R₈ und Rq Wasserstoff oder C-^-C.-Alkenyr bedeuten , durch Alkenylierung von 4-Amino-3_#5-disubst .phenacylbromiden in Dimethylformamid (DMF) in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin oder Natriumcarbonat, bei 70-100⁰C hergestellt werden, wobei man mono- und dialkylierte Produkte erhält, die nach üblichen. Verfahrensweisen getrennt und in Verbindungen (I) umgewandelt werden. Das Reaktionsschema H veranschaulicht die oben beschriebene* allgemeine Verfahrensweise.

Verbindungen der Formel (I), worin R₄ für QRg und SR, ^ steht, wobei Rg und R-,-, die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man den Alkohol (R₄ = OH) mit Thionylchlorid unter einer Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff,, bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 10 C und vorzugsweise 0 bis 5⁰C während eines Reaktionszeitraumes umsetzt, der ausreichend ist, um eine im wesentlichen vollständige Umsetzung zu bewirken. Die so erhaltene.Halogenverbindung wird nach üblichen Verfahrensweisen isoliert und dann mit dem entsprechenden Alkohol oder Mercaptan unter einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa .0 bis 50°C. zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene

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L r D 6 5

Produkt-der Formel (I) wird dann nach Standardlaboratoriumsmethoden isoliert und gewünschtenfalls gereinigt. Die obige Reaktionsfolge kann grafisch gemäß Reaktionsschema I veranschaulicht werden, worin X, Y, Z, R_?, R,, Rg und R-, 2, die oben angegebene Bedeutung haben«

Diese Verdrängungsreaktionen können auch unter Verwendung eines Oberschusses an Alkoxid (RgO") oder Mercaptid (R₁₁S"*) in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt werden, wobei die obigen Äther und Thioather in ähnlicher Weise erhalten werden.

Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R₄ für ORg steht, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R. für OH steht, in dem entsprechenden RgOH-Alkohol auflöst und die so erhaltene Lösung mit trockenem HCl-Gas sättigt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur während eines ausreichenden Zeitraumes gerührt, damit die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, und das Prdoukt wird dann nach Standardlaboratoriumsverfahrensweisen isoliert und gewünschtenfalls gereinigt. Diese Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema K dargestellt.

Darin haben X, Y, Z, Rp* R₃ und R_ß die oben angegebene Bedeutung.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck " i?6» '^/-Dimethylphenäthyl" eine Struktur der Konfiguration gemäß Formel II.

Bei oraler Verabreichung im Futter sind im allgemeinen etwa 0,01 bis 300 g pro Tonne des Futters des oben angegebenen Phenyläthanderivats oder ,Säureadditionssalzes davon bei der Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit und Verbesserung der

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Effiziens der Futterverwertung durch die oben erwähnten fleischproduzierenden Tiere wirksam.

Da die wirksamen und bevorzugten Nahrungsspiegel des Aktivbestandteiles von Spezies zu Spezies bei den oben erwähnten Tieren etwas variieren, sind diese Spiegel für jede Tierspezies in der nachstehenden Tabelle I in g pro Tonne Futterbasis angegeben:

Tabelle I Verbindung

Wirksamer Spiegel im Futter in g/t

Bevorzugter Spiegel

g/t

Tier

Formel (I)

O₁I - 200 0,01 - 50

0,01 - ' 50 O₁I - 300

0,1 0,1

- 100

- 10

- 10

- 100

Schaf , Ziegen Hühnchen, Kaninchen

Truthähne

Rind und. Schwein

Tierfutterzusammensetzungen, welche die gewünschte Wachstumsbeschleunigung und Futterverwertung in den oben erwähnten Tieren ergeben, können durch Zumischung des Phenyläthanderivates oder das Säureadditionssalzes davon oder eines Tierfutterergänzungsmittels, welches diese Verbindung enthält, zu einer genügenden Menge eines entsprechenden Tierfutters erhalten werden, um den gewünschten Spiegel der Aktivverbindung in dem Futter einzustellen.

Tierfutterergänzungen können hergestellt werden, indem man etwa 10 Gew.-% bis 75 Gew.-% des Phenyläthanderivats oder Säureadditionssalzes davon mit etwa 90 Gew.-% bis 25 Gew.-% eines geeigneten Trägers oder Verdünnungsmittels vermischt. Träger, die zur Verwendung beim Ansatz der Futterzusatzzusammensetzungen geeignet sind, umfassen die folgenden: Alfamehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenölmehl, Leinsamen-

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L 6 L I D

ölmehl, Natriumchlorid, Maismehl, Zuckerrohrmelasse, Harnstoff, Knochenmehl, Maiskolbenmehl u.dgl.. Der Träger begünstigt eine gleichförmige Verteilung des Aktivbestandteils im Fertigfutter, in das die Ergänzung eingemischt wird. Es erfüllt so eine wichtige Funktion bei der Sicherstellung der richtigen Verteilung des Aktivbestandteils im Futter.

Falls die Ergänzung als Oberflächenzubereitung für das Futter verwendet wird, fördert sie gleichfalls die Gewährleistung einer, gleichförmigen Verteilung des Aktivmaterials über die Oberfläche. Zur parenteralen Verabreichung kann das Phenyläthanderivat in Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt und als ein Implantat, üblicherweise unter der Kopfhaut oder unter der Haut des Ohres des Tiers, in dem eine erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit und/oder verbesserte Futterverwertungseffiziens erwünscht ist, verabreicht werden

In der Praxis umfaßt die parenterale Verabreichung im allgemeinen die Injektion eines ausreichenden Menge des oben erwähnten Phenyläthanderivats, um das Tier rait O₁OOl bis 50 mg/kg Körpergewicht an Aktivbestandteil zu versorgen. Der bevorzugte Dosierungsspiegel für Rinder liegt im Bereich von 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht des aktiven Phenyläthanderivats. Der bevorzugte Dosierungsspiegel des Phenyläthanderivats bei Geflügel beträgt etwa 0,001 bis 35 mg/kg Tierkörpergewicht, und der bevorzugte Dosierungsspiegel des Phenyläthanderivats für Schafe und Ziegen ist 0,001 bis 40 mg/kg Tierkörpergewicht. Der bevorzugte Dosierungsspiegel für Kaninchen beträgt 0,001 bis 35 mg/kg Tierkörpergewicht .

Bastenansätze können hergestellt werden, indem man das aktive Phenyläthanderivat in einem pharmazeutisch annehmbaren öl, wie Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl od.dgl., dispergiert.

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Pellets, die eine wirksame Menge des Phenyläthanderivats enthalten, können hergestellt werden, indem man den oben erwähnten Aktivbestandteil mit einem Verdünnungsmittel, wie Carbowax, biologisch abbaubaren Polymeren, Carnaubawax od.dgl., vermischt. Ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, kann gewünschtenfalls zugesetzt werden_r um das Pelletierungsverfahren zu verbessern.

Es kann auch mehr als ein Pellet einem Tier verabreicht werden, um den gewünschten Dosierungsspiegel zu erreichen, der zu der erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit und/oder verbesserten Wirksamkeit bei der Futterverwertung durch das Tier führt. Im übrigen ist gefunden worden, daß zusätzliche Implantate auch periodisch während des Behandlungszeitraumes eingeführt werden können, um die richtige WirO:- substanzfreisetzungsgeschwindigkeit im Tierkörper aufrecht zu erhalten.

Außer der verstärkten Wuchsbeschleunigung und verbesserten Ef fiziens bei der Futterverwertung durch fleischproduzierende Tiere haben die oben angegebenen Verbindungen den zusätzlichen Vorteil, daß bei ausgewählten Verabreichungsspiegeln ein erhöhter Ansatz bon magerem Fleisch (d.hi Muskel oder Protein) bei den Tieren auftritt und eine Verbesserung der Zurichtqualität durch Erhöhung des Verhältmisses von magerem Fleisch zu Fett bei den diese Verbindungen erhaltenden Tieren festzustellen ist. Diese biologische Reaktion hat wesentliche Vorteile für Hühnerzüchter, Rinderzüchter und Produzenten von Schweinen, Schafen und Ziegen, da die Verabreichung dieser Verbindungen bei ausgewählten Spiegeln zu magerern Tieren führt, die bei der Fleischindustrie erstrangige Preise erzielen.

Ausführungsbeispiele:

Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese

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Beispiele werden lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben und sind nicht dazu bestimmt, die Erfindung zu beschränken.

Beispiel 1: Bewertung der Testverbindungen als

Tierwachsturnsbeschleuniger.

Weibliche CFI-Mäuse wurden von Carworth Farms im Alter von 6 Wochen bezogen. Sie wurden zu 10 S'tück in einem Käfig gehalten, der sich in einem luftkonditionierten Raum (22,2⁰C bis 24,4 C) mit automatisch geregeltem Licht befand, wobei das Licht täglich 14 Stunden eingeschaltet und 10 Stunden ausgeschaltet war. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grundnahrung ist die nachstehend beschriebene Purina Laboratory Chow, die unbeschränkt zugeführt wurde. Wasser wurde gleichfalls unbeschränkt gegeben.

13 Tage nach Einlangen wurden die Mäuse in Gruppen zu 10 gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen unterworfen. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen in der Nahrung ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12_τ Tage später wurden die Mäuse wieder gewogen und der Versuch wurde beendet. Die Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben, worin die erhaltenen Daten als prozentuale Zunahme gegenüber den Kontrollen angegeben ist. Für jeden Test wurden verschiedene Kontrolltiere verwendet. Nachstehend ist die Nahrung beschrieben, der die wachstumsbegünstigenden Verbindungen zugesetzt worden sind.

Nahrung

Garantieanalyse

Rohprotein nicht weniger als .23,0 %

Rohfett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht mehr als 6 ,0 %

Asche nicht mehr als 9,0 %

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Bestandteile

Fleisch und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlener extrudierter Mais, gemahlene Hafergrütze, Sojabohnenmehl, entwässertes Alfamehl, Zuckerrohrmelasse, Tierfett, das mit BHA konserviert ist, Vitamin B^₂~^^rSänzung, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Polsäure, Riboflavinergänzung, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin Α-Ergänzung, D-aktiviertes Pflanzensterol, Vitamin E-Ergänzung, Calciumcarbonate Dicalciumphosphat, kodiertes Salz, Perriammoniumcitrat, Eisenoxid, Manganoxid, Cobaltcarbonat, Kuperoxid, Zinkoxid.

Tabelle II Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung . Dosierung Zunahme % Zunahme gegenüber

(TpM) (g) den Kon trolItleren

4'~l~2-(tert.Butylamino)-l~hydroxyäthyl7- 200 16,8 + 107,9

2'-chloracetanilid " 100 18,4 + 127,7

4-Amino- s*C -/."(tert .butylamino)-methyl7- 200 21,1 + 27,1

3,5-dijodbenzyl-alkoholhydrochlorid ~ 100 . 20,0 + 20,5

4-Amino-N-tert.-butyl-3,5-dichlorphen-

äthylaminhydrochlorid 50 12,3 7,9

#0-(Aminomethyl)-m-chlorbenzylall<ohol-

hydrochlorid 200 15,8 + 4,6

4-Amino- dj -/_"(tert.-butylamino)-methyl7~ 3 ,5-dijodbenzyl-alkoholhydrochlorid

Jj -/"(tert .-Butylamino)-rnethyl7-3,5-diehlor-200 4-dimethylaminobenzyl-alkohol

4-Arnino-3 ,5-dichlor-oo//~(Ä-phenylpropyl)-amino7methylj benzyl-alkohol

Jj -/"(tert.-Butylamino)-methyl7-3,5~dichlor· 4-methylaminobenzyl-alkohol

4-Ainino-N-tert .~butyl-3 ,5-dichlor-ßisopropoxyphenäthylarnin

Methyl-p-(₍3-/"'(4-amino-3₍5-dichlor-ß äthoxyphenätnylamin-hydrochlorid

200 100	21,1 20,0	+ 27.1 + 20,5
200 50	16,0 21,9	+ 0 + 36,9
200 50	16,9 18,9	+ 5,6 + 18,1
200 50	19,4 24,4	+ 21,3 + 52,5
200 50	14,8 20,9	7,5 + 30,6
200 50	15,9 22,8	+ 30,3 + 86,9

Tabelle II (Fortsetzung)

Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung Dosierung Zunahme % Zunahme gegenüber

(TpM) (g) den Kontrolltieren

Methyl-p-£3-^~(4-amino_:3,5-dichlor-ß- 200 24,3 + 22,6

hydroxyphenäthyl)amino/propyl3 benzoat 50 19,0 - 4,1

Methyl-4-,/~2-(tert.butylamino)-l-hydroxy- 50 27,9 + 40,8 äthyl/-2,6-dichlorcarbanilat

4'-/~2-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2QO 21,8 +37,1

2' ,6'-dichloracetanilid-hydrochlorid " 50 23,4 + 47,2

5_/~2-tert.Butylamino)-l~hydroxyäthyl7- 200 27,3 +90,9

3-chloranthranilonitril " 50 26,2 +83,2

4-Amino-ß~(benzyloxy)-N-tert.butyl-3,5- 200 22,6 . + 58,0

dichlorphenäthylamin-hydrochlorid 50 22,4 + 56,6

<</-/"( tert .-ButylaminoJrnethyl^-S.S-dichlor- 200 24,6 + 72,0

4-isopropylaminobenzyl-alkohol 50 24,3 +69,9

12 28,0 . + 95,8

3 27,3 + 90,8 Γ

5_/"2-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7- 200 29,6 +79,4

anthranilonitril " 50 29,9 +81,2 f

Methyl-5--/""2-( tert .birtylamino )-l~hydroxy-200 24,4 + 47,9

äthy^-S-chloranthraniloat-hydrochlorid 50 20,1 +21,8 *

4'-/"²-(^tert.Butylamino)-l~hydroxyäthyl7-20Ü 26,1 +58,2 (

2' ,ö'-dichlorvaleranilid " 50 26,4 + 60,0

Tabelle II (Fortsetzung)

Bäwertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachstums Verbindung Dosierung Zunahme

Dosierung (TpM) % Zunahme gegenüber den Kontrolltieren

Benzyl-4-/~2-(tert.butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2,6-ildichlorcarbanilat

4-Amino-N-tert.butylamino-3, 5-dichlorß~(methylth.io)phenäthylamin-hydrochlorid

N-tert .Butyl-3 ,5-dichlor-ß-methoxy-· phenäthylamin-hydrochlorid

3-B rom-5-/^2-( tert.butylamino )-l-hydroxyäthyl7-anthranilonitril

4-Amino-Ό-/~( tert .-butylamirio)methy!l/-3-methylbenzyl-alkohol

4-( Butylamino)- M-/_~\ tert .butylarnino)-methyl/-3,5-dichlorbenzyl~alkohol

2-Amino-3~brom-5-_</~2-( tert ,-butylamino)-lhydroxyäthyl7benzamid

4-Amino- <&-/_"( tert ,butylamino )-methyl7-3 ,5-dichlorbenzyl-alkoholacetat (Ester)

3-Brom-5-/~2-(tert.butylamino)-l-hydroxyäthyl7-anthranilsäure

N-tert.-Butyl~3,5-dichlor-ß-rnethoxy-4-rnethylarninophenäthylamin-hydrochlorid

50

+ 52,1

200 50	25,4 25,3	+ 55,8 + 55,2
200 50	21,5 25,8	+ 50,3 + 80,4
200 50	16,1 24,2	+ 50,5 +126,2

100

+ 94,5

200 50	19,3 19,4	ft 80,4 + 81,3
200 50	17,4 19,8	+ 62,6 + 85,0
200 50	14,6 19.1	+ 36,4 + 78,5
200 50	18,2 13,6	+ 70,1 + 27,1
200 50	18,0 23,1	+68,2 +115,9

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindung Dosierung Zunahme % Zunahme gegenüber

(TpM( (g) den Kontrolltieren

*ύ ~Z~( tert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor- 200 * 19,6 + 83,2

4-(hexylamino)benzyl-alkohol 50 20,7 + 93,5

4~Amino-öO~/_~( tert,butylamino)-methyl7-3,5- 200 14,4 + 34,6

dichlorbenzyl-alkoholacetat (Ester) ,"Acetat 50 18,7 + 74,8

4-Benzylamino-^/-/~(tert.butylamirio)methyl7- 200 15,7 + 46,7

3,5-dichlorbenzyl-alkohol " 50 16,4 + 53,3

ß-(Allyloxy)-4-amino-N-tert.butyl-3,5-di- 200 21,5 +100,9

chlorphenäthylamin 50 19,6 +83,2 ,

4'-/~2-(tert .Butylamino)-l-hydroxyäthyl/~ 200 18,3 + 71,0 [

2' ,e'dichlorbenzanilld " 50 13,9 · + 29,9 ,

4-(Allylamino)-«ö-/^""( tert .butylamino)methyl7- 200 20,2 , + 88,8

3,5-dichlorbenzyl-alkohol 50 21,9 + 104,7

4'-/~3-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7- 200 25,8 + 141,1

2* ,ö'dichloracetanilidacetat (Ester), ~ 50 16,2 + 51,4 r

Hydrochlorid r

N-(4~Amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphenäthyl)- 200 18,7 + 74,8 Γ

N-tert .butylacetaniidacetat (Ester) 50 15,0 + 40,2

pO-/~(tert.Butylamino)~methyl7-3,5-d±chlor~4- 100 23,0 + 115,0 ^ cyclohexylaminobenzyl-alkohol

o6-/~(tert♦Butylamino)-methyl7-4~amino-3~ 200 16,5 + 54,2

chlor-S-rnethylbenzyl-alkohol^ Hydrochlorid 50 19,7 + 84,1

, «_—; c

232753 8

Seispiel 2: Antilipogenbewertung der Testverbindungen-Untersuchung an Mäusen

Weibliche CFI-Mause, die 55 Tage alt waren, wurden in Gruppen zu 10 gewogen und Käfigen zugeteilt, um die Gewichtsvariation innerhalb der Käfige auf ein Minimum zu bringen. Die Behandlungen wurden den Käfigen willkürlich zugeschrieben .

Jede der Behandlungen wurde in 3 Wiederholungen getestet_t d.h. in 3 Käfigen zu je 10 Mausen. Es wurden 10 Kö,fige mit je 10 Kontrollmäusen eingesetzt. Die Wirkstoffe wurden in die Nahrung in den angegebenen Dosierungswerten eingemischt Futter und Wasser wurden während der 12-tägigen Testperiode unbeschränkt angeboten. Verstreutes Futter wurde während des Testzeitraumes gesammelt. Am Ende des Testzeitraumes wurde das gesammelte Futter gewogen und der mittlere Futterverbrauch der 10 Mäuse je Käfig wurde für jede Behandlung bestimmt. Die.Mäuse'-wurden durch Halswirbelversetzung getötet» Das rechte Uterusfettkissen jeder Maus wurde entfernt» Die Fettkissen jedes Käfigs mit 10 Mäusen wurden als eine Einheit gewogen.

Die erhaltenen Daten sind in Tabelle III angegeben. Die Daten sind als prozentuell Verringerung des Fettkissengewichtes angeführt. Eine Reduktion des Fettkissengewichtes der Tiere ist alarlgemein ein Indikator für die Reduktion des gesamten Körpergewichtes der behandelten Tiere.

- 23 -

Tabelle III

Antilipogene Auswertung der Te stverbindungen - Studien an Mäusen Verbindung Dosierung % Verringerung des Fett-

(TpM) kissengewichts im Vergleich zu den Kontrollen

/"(tert .ßutylamino)~methyl7-3 i5-dichlor-4~dirnethyl~ aminobenzylalkohol -

4-Aminp-3_l5-dichlor-cC-^/~(3-phenylpropyl)amino7-methyl·} benzylalkohol ~

4-Arnino~3 ,5-dichlor- dj-^/~(cCt gfrdimethylphenäthyl)-amincyWthylp benzylalkohol-hydrochlorid

<?0-/^~( tert .Butylamino)rnethyl7-3,5-dichlor-4~raethyl amino-benzylalkohol

4-Amino-N-tert.butyl-3,S-dichlor-ß-isopropoxyphenäthylamin

4-Amino-N-tert,butyl-3 ,5-dichlor-ß-äthoxyphenäthylamin-hydrochlorid

Methyl-4-^3-_//"(4-amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphenäthyl)amino7propyljbenzoat

Methyl-4-_</™2-(tert.butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2,6-d ich Io rear bon Hat

4 -l~2-{tert.Butylarnino)-l-hydroxyäthyl7-2,6-dichloracetanilid-hydrochlorid

5-/~2-(tert.ButylaminoJ-l-hydroxyäthy^-S-chloranthranilonitril

-46,1

- 14,8

- 41,1 -36,2

- 13,1

- 13,9

- 51,0

- 41,9

- 57,0

- 17,0

- 33,7

- 15,3

- 27,7

- 14,6

- 23,5

27,1 8,8

45,9 10,4

CaJ OC

Tabelle III (Fortsetzung) Antilipogene Auswertung der JTestverbindungen - Studien an Mäusen

' j

Verbindung

Dosierung (TpM) % Verringerung des Fettkissen gewichts im Vergleich zu den Kontrollen

^-Amino-ß-ibenzyloxyJ-N-tert.butyl-SjS-dichlorphenäthylamin-hydrochlorid

ö(/-</~( tert .Butylamino)methyl7~3,5-dichlor-4-isopropylaminobenzylalkohol ~

4¹_/"2-(tert,Butylamino)-l-hydroxYäthyl7-2 ,6¹-dicnlorvaleranilid ~

Benzyl-4-_</""2-( tert .butylamino)-l-hydroxyäthyl7-2,6-dichlorcarbanilat

Methyl-5-/~2-(tert.butylamino)-l-hydroxyäthyl7-S-chloranthranilat-hydrochlorid ~

200 50

200 50

5-/~2-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7anthranilo- 200

nitril . " 50

4-/~Aniino~N-tert.butyl-3,5-dichlor~ß-(methylthio)- 200

phenäthylamin-hydrochlorid 50

N-tert,Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxyphenäthylarnin- 200

hydrochlorid 50

- 24,2

- 18,4

- 52,5

- 22,6

- 6,3

- 25,5

- 33,2

- 16,1

- 19,6

5,9 5,8

41,5 10,3

28,9 16,2

22,5

10,4

232753 8

Beispiel 3: N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxy-

4-methylämino-phenäthylamin-hydrochlorid

7 g <Ο"Ί."{ter*t .Butylamino)raethyl7-3 ,S-dichlor-^-methylaminobenzylalkohol werden zu 70 ml Thionylchlorid unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wird 2 h lang gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgezogen und der glasige Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 1 1/2 h lang gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml HpO gelöst und 2 χ mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit festem NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 4,1 g halbfestes Produkt erhalten werden. Nach Behandlung mit Äthyläther werden 1,07 g der Titelverbindung vom Fp. 220 bis 22l°C erhalten.

In ähnlicher Weise werden die Äther der Formel III hergestellt, Hierzu die nachfolgende Tabelle:

Alkohol ' R

Äthanol	C2H5
1-Propanol	1-C3H7
2-Propanol	2~C3H7
1-Butanol	1-C4H9
2-Butanol	2-C4Hg
1-Hexanol	n-C6Hl3
Benzylalkohol	Benzyl
Allylalkohol ',	Allyl
4-Methoxybenzylalkohol	4-Methoxybenzyl
4-Chlorbenzylalkohol	4-Chlorbenzyl
4-Nitrobenzylalkohol	4-Nitrobenzyl
4-Methylbenzylalkohol	4-MethyIbenzyl
3 ,4-Dimethylbenzylalkohol	3 ,4-Dimethylbenzyl
3,4-Dimethoxybenzylalkohol	. . ' 3,4-Dimethoxybenzyl

- 26 -

232753 8

Alkohol R

3 ,4-Dichlorbenzylalkohol 3,4-Dichlorbenzyl

2-ChIorbenzy!alkohol 2-ChIorbenzyl

2-Methy!benzylalkohol 2-Methylbenzyl

Beispiel 4: Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden die folgenden Äther hergestellt, indem anstelle von Methanol die entsprechenden Alkohole (Formel IV) eingesetzt werden.

R₁ Fp.⁰C

Benzyl 190 - 193

Allyl 57-59

4-Me thoxybenzyl 4-Chlorbenzyl 4-Nitrobenzyl 4-Methylbenzyl 3,4-Dimethylbenzyl 3,4-Diraethoxybenzyl 3,4-Dichlorbenzyl

Phenyl öl

4-Chlorphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Methylphenal 2-Chlorphenyl 4-Nitrophenyl

Beispiel 5: N-tert.Butyl-S-chlor-S-cyan-ß-

methoxy-4-aminophenäthylamin-hydrochlorid.

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode wird «0-^~(tert. Butylamino)methyl7-4-amino-3-chlor-5-cyaηbenzylalkohol in die Titelverbindung übergeführt. In ähnlicher Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

- 27 -

232753 8

Ar-CH-CH₅-NH-R.HCl

ι <-

OCH^

AR R

4-Amino~3,5-dicyanphenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluor-

methylphenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluor-

methylphenyi i-Propyl

4-Acetamido-3,5-dichlorphenyl t-rButyl

4-Acetaraidophenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-H₂N-C0-phenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-H0-C0-phenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl trButyl

4-Amino-3-Ghlor-5-methoxyphenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-nitrophenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-CH-,0-C0-phenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-dimethylarainornethylphenyl t. Butyl

4-Amino-3-cyano-phenyl t.Butyl

3eispiel 6: 5-{4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-3-tert.butyl- -2-oxazolidinon

In 10 ml CHpClp werden 0,5 g 4-Amino- &-/_'{ tert ,butylamino)-methyl/-3,5-dichlorbenzylalkohol mit 1 ml Et-N bei -5 C gerührt und innerhalb von 15 min werden 2 ml 12,5 %iges COCl₂ .in Benzol/5 ml Cf-UCl« zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 20 min bei 1 C gerührt und auf Raumtemperatur unter Rühren während 1 1/2 h erwärmen gelassen. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird an Silikagel mit Hexan/CHpCl^ 1:1 chromatographiert, wobei 0,1 g eines Öles erhalten werden, das kristallisiert und die Titelverbindung vom Fp. 97 bis 103 C ergibt. .

- 28 -

In gleicher Weise wird X~^~(Allylamine))methyl-4-afnino-3,5-dichlorbenzylalkohol mit Phosgen reagieren gelassen,· wodurch 5-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-3-allyl-Z-oxazolidion erhalten wird.

In gleicher Weise werden nach der vorstehend beschriebenen Methode die Verbindungen der Formel V hergestellt (siehe hierzu folgende Tabelle).

3,5-Dichlorphenyl

3,5-Dichlorphenyl

4-Acetamidophenyl

4~Amino-3-chlor-5-cyanophenyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl

3-Chlor-4-acetamidophenyl 3,5-Dichlor-4-methylaminophenyl 3,S-Dichlor-4-äthylarainophenyl 3,S-Dichlor-^-i-propylaminophenyl 3,5-DichloΓ-4-acetamidophenyl

3,S-Dichlor-^-methoxycarbonylaminophenyl 3 _#5-Dichlor-4-ben2yloxycarbonylafninophenyl 3 ,S-Dichlor^-methylcarbamoylaminophenyl

4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl 4-Amino-3-cyanophenyl 4-Araino-3-trofluorraethylphenyl 4-Amino-3-chlor-5-NH₂C0-phenyl

4-Amino-3-chlor-5-H00C-phenyl ·

4-Amino-3-chlor-5-Ch'₃00C-phenyl

^R3

t.Butyl i.Progyl t-Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl tTButyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t-rButyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t. Butyl

4-Amino-3,5-dicyanophenyl

t.Butyl

- 29 -

I 6 I I S ό

Beispiel 7: 4-Atnino- nU-£~ ( tert .butylamino )me-

thyl/-3,5-dichlorbenzylalkohol-acetat

1 g 4-Amino-<^,-₍/~( tert ♦butylamino)methyl7-3 ,5-dichlorbenzylalkohol in 35 ml CH₂Cl₂ wird bei IO bis 15⁰C gerührt und 0,37 g Ac₂O und 0,5 ml Et₃N werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographisch bis zur Vervollständigung verfolgt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und die gelbe zähe Flüssigkeit (1,5 g) wird mit 50 ml Äthyläther gerührt, wobei 0,84 g eines gelben Feststoffes vom Fp 128 bis 131 C erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie und durch Neutralisation mit Alkali ergibt sich, daß es sich bei diesem Material um das Essigsäuresalz handelt. Bei Behandlung von 100 mg dieses Salzes mit 30 ml 10 %igem wäßrigem NaOH in 30 ml CH₂Cl₂ wird das Salz neutralisiert. Die CH₂Cl_₂-L_ösung wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die viskose Titelverbindung erhalten wird

Analyse:

berechnet für C₁₄H₂₀O₂N₂Cl₂: C 52,67 H 6,32 N 8,78 gefunden: C 52,38 H 6,51 N 8,88.

In gleicher Weise werden Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und Benzoesäuraanhydrid mit 4-Amino-ö(/-^~(tert.butylamino)methyl7-3,5-dichlorbenzylalkohol (A) bzw. mita6~Z~(^tert.Butylamino)-methyl7-3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol (BJ reagieren gelassen, wobei die entsprechenden Propionate, 3utyrate, Pivalate und Benzoate von A und B_ erhalten werden.

Beispiel 8: Nach der Methode von Beispiel 7 werden

unter Einsatz der entsprechenden Säureanhydride die Ester der Formel VI hergestellt

Hierzu die folgende Tabelle:

- 30 -

H ^C2^H5 ^CH3 H

H 2.—C-?H-y, CH-,

H Benzyl CH₃

H Allyl CH-,

CH	3	3
C2	H5	3
2-	C3H7.	3o-co-
Benzyl	3NH-CO
Allyl	3
CH	H5
CH
CH
CH
CH
C2

CH₃ CH₃ CH₃

C₂H₅ C₂H₅ CH₃

H-C₄H₉ ⁿ-^C4^H9 ^CH3

Ar-CH CH₂ NH C(CH₃)₃

0 C FL·

3,5-Dichiorphenyi 2-C₃H₇

4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl · CH^

4-Amino-3-chlor-5-trifluor-methylphenyl CH₃

4-Amino~3-chlor-5-H2NCO-phenyl CH₃

4-Amino~3-chlor-5-H0CC-phenyl ' CH₃

4-Amino~3-chlor-5-methylphenyl CH-,

4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl CH₃

232753 8

4-Amino-3-chlor-5-(CH₃)₂ CH

4-Amino-3,5-dicyanophenyl CH-,

4~Amino-3-cyanophenyl I.~^C

Beispiel 9: N-(4-Amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphen-

athyl)-N-tert.butylacetarnidacetat

Ein Gemisch, enthaltend 2,5 g 4-Amino- &-/_"{ tert .butylamino)methyl7-3,5-dichlorbenzylalkohol, 25 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid, wird 3 h lang gerührt und im Vakuum unter Erhitzen bis auf 70 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, lOO ml CH₂Cl₂ und 50 ml 10 %iger NaOH-Lösung behandelt. Die CH₂Cl₂-Phase wird abgetrennt und der wäßrige Teil wird weiter mit CH₂Cl₂ extrahiert (2 χ 50 ml). Die vereinten CH₂C1₂-Lösungen werden über Na₂SO, getrocknet und zur Trockne eingedampft-, wobei nach Reiben ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Hexan gewaschen und aufgefangen und führt zu 2,61 g der Titelverbindung vom Fp. 126 bis 136 C.

Durch Einsatz der entsprecherrrderr-SärrnaanhycTfxcie WeTcien in ähnlicher Weise die nachstehend angeführten Verbindungen der Formel 'VII hergestellt. Hierin bedeuten:

H CH₃ CH₃

H C₂H₅ CH₃

H · 2-C₃H₇ CH₃

H η-C₄H_g CH₃

CH₃ CH₃ CH₃

H CH_xO-CO CH-,

- 32 -

232753

H	AR	— CH I O	CH3NH-	COR	-CO	-	M
H		CH3CO		COR
H C2H5		CH3 C2H5

CH₃

CH,

C(CH,)

3^;3

4-Amino-3,5-dicyanophenyl ^C2^H

4-Amino-3-chlor-t-dimethyl-

amino-methylphenyl CH-,

4-Amino-3-chlor-5-CH₃O0Cr-phenyl ^C2^H

4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl CH₃

3,5-Oichlorphenyl CH-.

4-Araino-3-chlor~5-cyanophenyl CH-.

4-Atn ino-3-ch Io r-5- trifluorme thy lphenyl CH₃

4-Amino-3-chlor-5-H₂NCO-phenyl CH₃

Beispiel 10: 4-Acetamido- c£/-£~( tert .butylamino )-

methyl7-3 ,S-dichlorbenzylalkohol-acetat

In 15 ml CH₂Cl₂ werden 1,57.'g ^-Acetamido-S-^"^ tert.butylamino)tnethyl7-3,S-dichlorbenzylalkohol suspendiert und gerührt, während 1,2 g Triethylamin in 30 ml CHpCl₂ und hierauf 0,7 g Essigsäureanhydrid in 15 ml CH₂Cl₂ zugesetzt werden. Das Gemisch wird 20 h gerührt und dann mit 100 ml %iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst

- 33 -

und eine Spur Wasser zugesetzt, worauf 10 %±§e Chlorwasser stoff säure zum Ansäuern zugefügt wird. Das Gemisch wird im Va!<uum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Aceton/Hexan (30 ml/5ml) kristallisiert« Hierbei werden 1,35 g der Titelverbindung vom Fp. 254 bis 257⁰C (Zers.) erhalten.

In ähnlicher Weise werden durch Einsatz von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid die entsprechenden Propionat-, Butyrat-, Pivalät- und Benzoatester erhalten.

Beispiel 11: dLr-£~( ^t8rt .Butylamino)methyl7-ra-

hydroxybenzylalkohol-acetat

Nach der im Beispiel 10 beschriebenen Methode wird m-(Benzyloxy)-iO-^ (tert .butylamino)methyl7-benzylalkohoi in ra-(3enzyloxy)-s6-/~(tert.butylamino)methyl7-benzylalkoholacetat umgewandelt. Dieses Material wird dann zu &-£"( ^tert Butylamino)methyl7-n3-hydroxybenzylalkohol-acetat debenzyliert.

Beispiel 12: 5-(p-Aminophenyl)-3-tert.butyl-2-

oxazolidinon

In 270 ml CH₂Cl₂ werden 12,97 g dj-l~{ tertvButylamino)-methyl7-p-nitrobenzylalkohol gelöst. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt und 54 ml 12,5 %iges Phosgen in Benzol werden langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 1/2 h gerührt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert (2 χ 100 ml). Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter ^triumbicarbonatlosung (2 χ 250 ml) und mit 100 ml Wasser gewaschen und über HgSO. getrocknet.

- 34 -

fa»

Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und führt zu 16,3 σ Produkt, das 2 χ aus MeOH umkristallisiert wird und solcherart 12,58 g 3-tert.8utyl~5-)p-nitrophenyl)-2-oxazilidinon vom Fp, 123 bis 125 C ergibt. 10 g dieses Produktes werden in 200 ml MeOH gelöst und über 6 g Raney-Nickel bei einem Druck von etwa 3,5 bar und bei 40⁰C hy-. driert, woraus nach dem Filtrieren und Eindampfen 8,21 g 5-(p-Aminophenyl)-3-tert.butyl-2-oxauolidinon vom Fp. 125 bis 129⁰C erhalten werden.

Beispiel 13: ^, -£"{tertißutylamino)-methyl7-3,5-

dichlor-4-dimethylaminobenzylalkohol

Ein Gemisch, enthaltend 50 g p-Fluoracetophenon und 150 ml 40 %iges wäßriges Dimethylamin, wird in einer Druckflasche auf 90 bis 10O⁰C erwärmt. Nach 2h wird ein hellgelbes öl gebildet* Das Gemisch wird abgekühlt und das öl erstarrt. Der Feststoff wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen, wobei 54,93 g p-Dimethylaminoacetophenon vom Fp. 101 bis 103⁰C (nach Umkristallisieren aus Heptan) erhalten werden. Eine Probe von 72 g dieses Acetophenons wird mit 129 g N-Chlorsuccinimid in 700 ml Toluol auf Rückflußtemperatur erhitzt und 35 min auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 200 ml Toluol gewaschen und das Filtrat und die Waschlösung werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 66 g eines Öles erhalten werden. Dieses öl wird an SiO₂ mit 40& Hexan/Cf-UClp chromatographiert und führt zu 38,9 g 3,5-Dichlor-4-dimethylaminoacetophenon in Form eines gelben Öles. Eine Probe von 5,22 g dieses Öles wird portionsweise zu 2,75 g SeO₂ in 20 ml Dioxan und 0,7 ml H₂O bei 55 bis 6O⁰C zugesetzt. Dieses Gemisch wird 4 1/2 h lang auf Rück-flußtemperatur erhitzt, abgekühlt und durch Kieselerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit 20 ml Dioxan gewaschen. Die Dioxan-Lösungen werden auf 15°C abgekühlt und 2,77 g tert.Butylamin werden tropfenweise zugesetzt, wobei ein

- 35 -

-35- L· O L· ί J

dunkler Niederschlag anfallt.. Nach 15 min Rührön bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 200 ml Äthanol verdünnt, auf 5 C abgekühlt und 7 g NaBH, werden portionsweise zugefügt. Nach 15 h wird das Gemisch mit 300 bis 400 g Eis und 200 ml Wasser bei einer Temperatur unter 1O⁰C behandelt. Das Gemisch wird gerührt, um alle Feststoffe zu lösen und mit 300 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die CHpC^-Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 5,6 g eines orangen Öles erhalten werden. Dieses Öl wird in Äthyläther gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und auf 15 ml konzentriert» BeimmAbkühlen werden Kristalle erhalten Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle vom Fp. 96 bis 99°C gewonnen.

Beispiel vl4: 5-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-3-

tert .butyloxazolidin

Ein Gemisch, enthaltend 2 g 4-Amino-3 ,5-dibrom- 5^-^"*( tert. butylamino)methyl7-benzylalkohol und 5 ml 37 %iQ^e Formaldehydlösung in 20 ml Toluol mit einem Gehalt einiger weniger p-Toluolsulfonsäure-Kristalle , wird auf Rückflußteraperatur erhitzt, um Wasser auf azeotropem Wege abzutrennen. Mach 3 h wird das Gemisch abgekühlt, mit CH₂Cl₂ auf 75 ml verdünnt und mit 10 %iger wäßriger NaOH-Lösung gewaschen (2 χ 20 ml). Der wäßrige Anteil wird weiter mit 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 1,6 g eines klaren, braunen "Öles erhalten werden. Eine chemische Ionisations-massenspektrographische Analyse ergibt einen Wert für Masse + H von 377, welcher Wert für die Titelverbindung zutreffend ist. Das Protonen-Kernresonanzspektrum enthält ein Singulett bei

cT^4,53 in CDCl-,, was auf die O-Ci-U-N-Gruppe in der Titelverbindung hinweist.

- 36 -

- 3b -

£ Ö L f

In gleicher Weise, wurden die in der Formel VIII dargestellten Oxazolidine durch Einsetzen der entsprechenden Arylathanolamine anstelle von 4-Amino-3 ,5-dibrom- c6-,/~tert butylaraino)-methyl7-benzylalkohol hergestellt. In Formel VIII bedeuten:

4-Amino-3,5-dichlorphenyl 4-Methylamino-3,5-dichlorphenyl 4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy!phenyl 4-Araino-3-chlor-5-methy!phenyl 4-Amino-3-brom-5-NH₂-C0-phenyl 4-Amino-3-brom-5-HOOC-phenyl 4-Acetamido-3,5-dichlorphenyl 3,5-DichloΓ-4-methoxycaΓbonylaminophenyl 3 ,S-Dichlor^-methylcarbamoylaminophenyl 4-Amino-3-cyanophenyl 4-Amino-3-trifluormethy!phenyl 4-Amino-3,5-dicyanophenyl

Beispiel 15: 4-Benzylarnino- jj-£~tert .butylamino)

methy17-3,5-dich1οrbenzy!alkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Vorgangsweise wird die Titelverbindung vom Fp. 86 bis 89⁰C hergestellt.

Beisp iel 16: 4'-/~2-(tert.Sutylamino)-1-hydroxy-

äthyl7-2' ,6'-dichlorbenzanilid

Ein Gemisch, enthaltend 2^4 g 4-Amino-3,5-dichloracetophenon und 0,25 ml Triäthylamin in 10 ml Benzoylchlorid, wird gerühr und 2h lang auf 130 bis 135⁰C erhitzt. Das Ge misch wird abgekühlt und filtriert und das Produkt wird mit Äther gewaschen. Dieses Arnin wird in der im Beispiel 13 angegebenen Weise weiter mit SeÜ2 oxidiert und führt schließlich zur Titelverbindung vom Fp. 177 bis 182⁰C.

- 37 -

232753 ö

Beispiel 17: o6~/. tert .Butylamino)methyl/-3,5-

dich1οr-4-methylaminobenzylalkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Methode wird p-Methylaminoacetophenon hergestellt und zu 3,5-Dichlor-4-methylamino-acetophenon chloriert. 18 g dieses Ketons werden in 200 ml CHCl₃ gerührt und 4,65 ml Br₂ in 50 ml CHCl₃ werden tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 min lang gerührt und 25 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, 100 ml Wasser werden zugesetzt und gesättigte Na₂CO₃-Losung wird vorsichtig zugefügt, bis das Gemisch neutral ist. Die CHCl,-Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 100 ml CH₂Cl₂ weiter extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über HgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft und führen zu 16,3 g des Phenacylbromids. 16 g dieses Materials werden bei 12 bis 15°C in 80 ml EtOH gerührt und 40 ml tert.Butylamin werden tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 10 min bei 12 bis 15⁰C gerührt, und dann auf 5⁰C gekühlt, worauf vorsichtig 4 g NaBH. zugesetzt werden. Nach halbstündigem Rühren wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wird weitere 3/4 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 300 ml Eis gegossen und das erhaltene Gemisch wird mit 300 ml CH₂Cl₂ Extrahiert. Der CHpCl^-Extrakt wird über MgSO, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes öl anfällt. Die Behandlung dieses Rückstandes mit Äthyläther führt zu 7,45 g der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther einen Fp. von 98 bis 1O1°C aufweist.

Beispiel 18: 5-/_~2-( tert .Butylamino }-l-hydroxy-

äthyl7-anthranilnitril

Ein Gemisch aus 48,86 g p-Aminoacetophenon in 490 ml Toluol wird gerührt, während 64,5 g N-Bromsuccinimid in Anteilen

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232753 8

im Verlaufe einer halben Stunde bei ιemperaturen unter 40 C zugesetzt werden. Nach 15 min wird das Gemisch mit Wasser gewaschen (4 χ 100 ml). Die Lösung wird über MgSO, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 70,53 g 4-Amino-3-bromacetophenon vom Fp, 59 bis 62 C erhalten werden. Eine Probe von 35 g dieses Materials wird in 180 ml trockenem Dimethylformamid gerührt und mit 17.,57 g Cu₂(CN)₂ 6 h lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 180 ml FeCl^/HCl - Lösung (40 g FeCl2»6H₂0/ 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure/ 60 ml Wasser) zugesetzt und das Gemisch wird 20 min auf 60 bis 70⁰C erhitzt und in 350 ml Wasser eingegossen. Das wäßrige Geraisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die Axtrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die CH₂C1₂-Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus 95 '^igem EtOH umkristallisiert, wobei 14,25 g 4-Amino-3-cyano-acetophenon vom Fp. 155 bis 159 C erhalten werden. Hine Probe ,von 4,8 g dieses Produktes wird in- 100 ml EtOAc und 100 ml CHCl- mit einem Gehalt an 13,32 CuBr₂ 20 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird weiter erhitzt, sobald 20 ml EtOH zugefügt sind , und dann im noch heißen Zustand filtriert. Der Filterkuchen wird mit 50 ral heißem 20 % MeOH/CHpClp gewaschen und die vereinten organischen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml CH₂Cl₂ gerührt und der Feststoff wird gewonnen und mit CH₂Cl₂ gewaschen, um 8,08 g des Phenacylbromids zu ergeben. Dieses Material wird zu 50 ml tert.BuNH₂ in 100 ml. EtOH. bei 5⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 10 min Rühren wird das Gemisch auf 30⁰C erwärmen gelassen, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösund wird auf 10⁰C abgekühlt und 4 g NaBH, werden portionsweise zugesetzt. Nach 45 min wird das Gemisch erwärmen gelassen (42⁰C) und bei 20⁰C gehalten, bis die exotherme Reaktion abklingt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der

- 39 -

- ³⁹ - I ό L I D ό Ό

Rückstand wird getrocknet und mit 200 ml siedendem MeOH behandelt. Die heiße MeOH-Lösung wird filtriert. Der Filterkuchen wird noch mit heißem MeOH gewaschen und die vereinten Filtrate werden konzentriert, wobei Kristalle anfallen. Dieser Feststoff wird auf MeOH/2-PrOH umkristallisiert und führt zu 2,08 g der Titelverbindung vom Fp. bis 186⁰C.

In ähnlicher Weise werden die in Formel IX dargestellten Verbindungen hergestellt, indem vom entsprechenden Acetophenon ausgegangen wird, In der allgemeinen Formel IX bedeuten:

R8 R_g R₃ X -

H H ²~^C3^H7 - ^H

H CH₃ t_. Butyl H

CH₃ CH₃ _t. Butyl H

H C₂H₅ _t_. Butyl H

H n-C₃H₇ jt. Butyl H

H 2-C₃H₇. t_.Butyl H

H CH₃ 2-C₃H₇ H

H . . Benzyl Jt₁.Butyl H

H₅ ^C2^H5 JL* Butyl Cl

C^H₇ n-C-,H₇ tButyl Cl

C₄H_q a~^CA^Hq ,t.Butyl Cl

Beispiel 19: 3-Chlor-5-_</~2-( tert .butylamino)-l-

hydroxyäthyl7~ant'hranilnitril

In 100 ml Toluol werden 5 g 4-Amino-3-cyanoacetophenon 20 min.lang mit 4,2 g N-Chlorsuccinimid auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird weitere 2 h lang auf Rückfiußtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wird aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Der verbleibende Feststoff wird mit 0,75 ml Br₂/

- 40 -

- 40 - ι i ι ι ο

14 ml CHCl₃ behandelt und zu 75 ml CHCl₃ und 4,9 ml EtOH zugesetzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit CH^Clo aufgeschlämmt, gewonnen und mit CHpCIp gewaschen, um 2,84 g des Phenacylbromids zu erhalten. Dieses Material wird mit tert.BuNH₂ reagieren gelassen und mit NaBH. nach der im Beispiel 18 beschriebenen Methode reduziert, wobei die Titelverbindung vom Fp. 128 bis 138⁰C erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X hergestellt, wobei die einzelnen Substituenten aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich sind:

^R8

CH₃

Beispiel 20: 5-/~2-(tert.8utylamino)-l-hydroxyäthyl7-3-chloranthranilsäure, -methylester und -hydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,36 g 5-/~2-(tert.Butylamino)-l-hydroxyäthyl7-3-chloranthanilnitril in 21.ml 50 %igem wäßrigem NaOH und 21 ml EtOH wird unter Stickstoff eine halbe Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, um EtOH abzutrennen und auf pH 3 angesäuert und weiter im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit MeOH behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird dann mit einer Lösung behandelt, die aus 40 ml MeOH und 2 ml Acetylchlorid bereitet ist. Nach Stehenlassen über Macht

- 41

	2-Propyl
H	_t_.Butyl
CH3	£. Butyl
CH3	_t.Butyl
C2H5	_t .Butyl
2-Propyl	_t .Butyl
n-Butyl	t.Butyl
Benzyl

232753 8

wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Filterkuchen wird gleichfalls mit MeOH gewaschen und die Waschlösung wird zu dem vorher erhaltenen Filtrat zugesetzt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird mit Et₂O behandelt und filtriert, wobei 1,49 g der Titelverbindung vom Fp. 95 bis 115 C erhalten werden.

In ähnlicher Weise werden die verwandten Ester der allgemeinen Formel XI hergestellt. In Formel XI bedeuten:

	R9	2-Propyl
H	H-	t_. Butyl
H	CH3	_t.Butyl
CH3	CH3	_t_.Butyl
H	C2H5	Jt. Butyl
H	n-Propyl	t_. Butyl
H	n-Butyl	^.Butyl
H	Benzyl	t.Butyl
H	Allyl	t_. Butyl
C2H5	C2H5	t.Butyl
n-C4Hg	IL-C4H9	£.Butyl
n-C3H7	η_-03Η7

Beispiel 21: 2-Amino-3-brom-5-/~2-(tert.butyl-

amino)-l-hydroxyäthyl7-benzamid

Ein Gemisch aus 1,02 g 3-Brora-5-^~2-(tert.butylamino)-lhydroxyäthyl7-anthranilnitril in 25 ml H₂O, 5 ml 50 %igem NaOH und 30 ml EtOH wird gerührt und 1,25 h lang unter Stickstoffatmosphäre auf 55 bis 65°c erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, um EtOH zu entfernen, und mit CHCl₃ extrahiert. Der CHCl₃-EXtrakt wird mit 25 ml 2 %igem NaOH gewaschen, über MgSO, getrocknet und zur Trockne einge-i dampft, wobei 0,74 g Produkt erhalten werden. Dieser Fest·

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232753 8

stoff wird mit Pentan gerührt und filtriert und führt zu 0,6 g der Titelverbindung vom Fp. 135 bis 145°C.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XII hergestellt. In Formel XII bedeuten:

Rs fg ' *

H ~ ~ CH₃ Cl

HH Cl

H C₂H₅ Cl

CH₃ CH₃ Cl

H " ' 2-C₃H₇ Cl

H ⁿ-C₄H_g Cl

H CH₃ Br

H Benzyl Cl

CpHj-. CpHp- Ci

n-C3H7 η-Ct H-, Cl

n,-C4Hg £-C4Hg Cl

3 ei s ρ ie 1 22: 3-Brom-5-^~2-(tert.butylamino)-l-

hydroxyäthylj-anthranilsäure

Ein Gemisch aus 2 g 3-Brom-5-_</~2-( tert .butylamino )-lhydroxyäthylj-anthranilnit.ril in 10 ml 50 %igem KlaOH, 50 ml H₂O und 60 ml EtOH wird gerührt und 1 h lang unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erwärmt. Der Äthylalkohol wird verdampft und das wäßrige Gemisch wird mit 50 ml HpO und 50 ml CHCl, vermischt. Die CHCl^-Phase wird abgetennt und das an der Grenzfläche vorliegende braune öl wird aufgefangen, zu I'd ml MeOH und 5 ml H₂O zugesetzt und dieses Gemisch wird auf pH 5 angesäuert. Nach 1-stündigem Rühren wird ein schmutzigweißer Feststoff gewonnen, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und zu 0,8 g der Titelverbindung vom Fp. 22l,5°C (Zers.) führt.

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-«- 232753 8

In ähnlicher Weise-werden die Verbindungen der Formel XIII hergestellt, worin R₀₁ R_g und X ihre folgende Bedeutung haben:

	Rg	X
H	H	Cl
H	CH3	Cl
CH3	CH3	Cl
H	CH3	Br
H	2-C3H7	Cl
H	H-C4Hg	Cl
H	Benzyl	Cl
C2H5	C2H7	Cl
H-C3H7	n-C3H7	Cl
H-C4H9	H-C4H9	Cl

Beisp iel 23: 5-(3-Hydroxyphenyl)-3-tert.butyl-

2-oxazolidinon

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode wird m-Benzyloxy-^-^tert. bu t y lara in ο) -me thy !-benzylalkohol durch Behandlung mit Phosgen in die OxazolidinonverDindung umgewandelt. Die anschließende Debenzylierung. führt zu der Titelverbindung.

Beisp iel 24: 5-(3-Hydroxyphenyl)-3-tert„butyl-

oxazolidin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode wird m-(8entyloxy)-c6-/~tert.butylamino)methyl7-benzylalkohol mit Formaldehyd zum Oxazolidinderivat umgesetzt, das gemäß der Vorgangsweise von Beispiel 10 debenzyliert wird und zur Titelverbindung führt.

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Beispiel 25: 4-Ämino-N-tert.butyl-3«5-dichlo-ß-

(methylthio)-phenäthylamin-hydrochlorid

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode wird N-tert. Butyl-3,5-dichlor-ß-chlor-4-aminophenäthylamin-hydrochlorid hergestellt. Eine Probe von 11 g dieses Produktes wird anteilsvveise zu 5 ml Methylmercaptan in 100 ml trockenem Äthylendichlorid bei -10 C bis 0 C zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und nach und nach innerhalb von 4 Tagen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird filtriert .und der Filterkuchen wird mit Äthylendichlorid gewaschen (2 x, 500 ml). Der Feststoff wird in 200 ml H₂O dispergiert, auf 5 C abgekühlt und mit 6N NaOH-Lösung basisch gestellt, wobei ein weißes öl anfällt, das mit CH₂Cl₂ extrahiert wird (3 χ 100 ml). Der CHpCl^Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 6,41 g eines dunkelgrünen Dies erhalten werden. Dieses öl wird in HCl/Isopropanol gerührt und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Äthyläther 16 h lang gerührt und filtriert, wobei 3,63 g Produkt vom Fp. 178 bis ISl⁰C (Zers.) erhalten werden. Dieses Feststoff wird in rückflußsiedendem. Äthylacetat erhitzt und filtriert und führt zu 2,07 g Produkt vom Fp. ISS bis 193 C. Durch Umkristallisieren aus 75 ml Äthylendichlorid werden 1,45 g der Titelverbindung vom Fp

191 bis 196⁰C erhalten.

Die Titelverbindung wird auch dadurch erhalten, daß man in Tetrahydrofuran bei 0 bis 10⁰C einen 5 bis 10-fachen Überschuß an Natriummercaptid zusetzt und die vorstehend beschriebene Aufarbeitung durchführt.

Beispiel 26: In gleicher Weise, wie dies im Beispiel 25 beschrieben ist, werden die Thioäther der Formel XIV hergestellt, indem anstelle von Methylmercaptan die entsprechenden Mercaptane eingesetzt werden. In Formel XIV bedeuten:

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Methyl

Äthyl

2-Propyl

η-Butyl

£. Butyl

N-Hexyl

Phenyl

Benzyl 2-Propyl Jt₁. Butyl t_.Butyl t_ .Butyl t_.Butyl _t .Butyl ^.Butyl 2-Propyl

Beispiel 27: Nach der im Beispiel 25 beschriebenen Methode werden unter Einsatz der entsprechenden Chlor-Verbindung anstelle von N-tert .Butyl-3,5-dichlor-ß-chlor-4-aminophenäthylamin-hydrochlorid und unter Zugabe der entsprechenden Mercaptane die folgenden Thioather erhalten:

Ar-CH-CH₀-NH-R

I ²

Cl

RSH Ar-CH-CH₀-NHR,

I ²

SR

Ar

R-

4-Amino-3-cyanophenyl 4-Methylamino-3 _#5-dichlorphenyl 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl 4-Araino-3-chIor-5-cyanophenyl 4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl 4-Acetamido-3,5-dichlorphenyl 4-Amino-3-chlor-5-H₂NC0-phenyl 4-Arnino-3-chlor-5-H0C0-phenyl 4-Amino-3-chlοr-5-methylphenyl 4-Amino-3-chlor-5-methoxyphenyl 4-AmInO-S-ChIoT-5-nitrophenyl 4-»Amino-3-chlor-5-CH-,0-C0-phenyl

Methyl	2-Propyl
Methyl	^.Butyl
Methyl	t_. Butyl
Methyl	_t.Butyl
Äthyl	^. Butyl
Methyl	_t .Butyl
Methyl	£. Butyl
Methyl	t_.Butyl
Äthyl	t_. Butyl
rv-Butyl	t_.Butyl
Methyl	t_.Butyl
Methyl	t .Butyl·

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Beispiel 28: 3,5-Dichlor-4-(N,N-diäthylamino)-

acetophenon

2.5 g 4~Amino-3,5-dichloracetophenon in 10 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Pyridin werden gerührt und 20 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Eis und 10 %±Qer NaOH-Lösung behandelt und mit CH₂CIp extrahiert (3 χ 50 ml). Die Extrakte werden über Na₂SO, getrocknet und zur Trockne eingedampft und führen zu 2,42 g eines halbfesten Stoffes der durch Chromatographieüber SiO₂ unter Verwendung von CHpCl₂ als Elutionsmittel gereinigt wird und solcherart zu

1.06 g 4-(N ,N-Diacetoxyamino)-3 ,5-dichloracetophenon in Form eines Öles führt. Dieses Material wird in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoffatmosphäre gelöst und 18 ml 1-molares BH-,.THF werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, worauf vorsichtig Wasser zugesetzt wird. Das Gemisch wird eingedampft, ura THF abzutrennen, und 20 ml H₂O und 10 ml.

10 %iges NaOH werden zugesetzt. Dieses wäßrige Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert (3 χ 25 ml) und die Extrakte werden über Na₂SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 0,68 g des gewünschten Alkohols erhalten werden. 0,3 g dieses Produktes in 2 ml CH₂Cl₂ werden zu 0,32 g Pyridiniumchlorchromat (PCC) in 2 ml CH₂Gl₂ zugesetzt. Nach 1,25 h werden weitere 0,3 g PCC zugefügt und nach weite'ren 0,5 h wird die Lösung dekantiert und der Rückstand wird mit 10 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinten CHpClp-Lösungen werden mit 50 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 10 ml gesättigter Na₂C0₃-Lösung und 10 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und führt zu einem Rückstand, der an SiO₂ mit CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert wird. Es werden 0,04 g der Titelverbindung in Form eines Öles erhalten (NMR-Analyse in CDCl₃ : (Tl,0 (6H, Triplett), 2,5 (3H₁ Singulett), 3,25 (4H, Auartet.t), 7,83 (2H,

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Singulett). Das Monoäthylaminoacetophenon wird als die zweite Komponente gleichfalls in Form eines Feststoffes erhalten (0,12 g).

Dieses 3„S-Oichlor-äthylaminoacetophenon wird weiter mit Propionsaureanhydrid.umgesetzt, reduziert und wieder oxidiert in der vorstehend beschriebenen Wiese, und führt zu 3,5-Dichlor-N-äthyl-N-propylaminoacetophenon.

In ähnlicher Weise werden die nachstehend angeführten ^(NjN-Dialkylamin-oJ-acetophenorie der Formel XV erhalten» die zur Herstellung von 4-(N,N-dusubst.Amino)-verbindungen derFormel I benötigt werden, In Formel XV bedeuten:

n-C3H7	η-C H-, — ο 7
£-C4H9	£-c4Hg
C2H5	In-C3H7
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5

Cl Cl Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl

Cl Cl

Cl CH-,

^CF3

NO₂

Br OCH.

Beispiel 2-9

Jj-£'(tert .Butylamino)-methyl7-3 ,5-dichlor-4-diäthylaminobenzylalkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Methode wird 3,5-Dichlor-4-diäthylaminoacetophenon mit SeO„ oxidiert und mit tert .BUiNlH₂ZNaBH^ reduktiv alkyliert, wobei die Titelverbindung vom Fp. 93 bis 96 C erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden oÜ-/_~( tert.Butylamino)methylZ-3,5-dichlor-4-(n-dipropyl)-aminobenzyläLkohol und Uj-£ (tert.

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Butylam inο)aethyl7-3,5-dichlor-4-(n-dibtuyl)-aminοbenzylalkohol hergestellt.

Bei -spiel 30: 2-8rom-3',5'-dichlor-4'-diallyl-

aminoacetophenon und 4'-(Allylamino)· 2-brom-3',5"-dichloracetophenon (siehe Formeln XVI und XVII

17,0 g (0,168 Mol) Triäthylarain werden in einer Portion zu 105,9 g (0,875 Mol) Allylbromid unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die erhaltene weiße Emulsion reagiert exotherm bis zu 70 C und geht innerhalb von 5 min in eine dicke, weiße, feste Hasse über. Die durch Zugabe von etwa 100 ml DMF gebildete Lösung wird 1 h lang bei 70 bis, 95⁰C gerührt. Eine Lösung von 25,0 g (0,088 Mol) 4¹-Amino-2-brom-3',5'-dichloracetophenon in 50 ml DMF wird in einem Ansatz zugesetzt und das erhaltene braune Reaktionsgemisch wird 2 h lang auf 80 bis 90⁰G gehalten. Der Verlauf der Reaktion wird häufig durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (SiOp/CHpC^/Hexane 1;1), weil fortgesetztes Erhitzen zu einer Zersetzung sowohl der Ausgangsmaterialien als auch der Produkte führt. Das Reaktionsgernisch wird in 1,5 1 Wasser eingegossen und eine halbe Stunde lang gerührt. Nach einer zweiten Behandlung mit Wasser wird der verbleibende halbfeste, braune Stoff mit etwa· 150 ml Tetrachlorkohlenstoff 1/2 h lang gerührt, um eine Suspension auszubilden. Die__gelblich-braunen Feststoffe werden durch Filtrieren gewonnen und an Luft getrocknet und führen zu 14,9 g (59,6%) zurückgewonnenem Phenacylbromid-Ausgangsmaterial. Das CCl.-Filtrat wird mit MgSQ, gerührt, filtriert und konzentriert und führt zu 9,42 g eines braunen Sirups. Durch Gradientenelution (Hexane/CHpClp 10/0 —£8/2) und Verdampfungschromatographie an einer Silikagel 60-Saule (etwa 23 χ 5 cm) werden zwei Hauptfraktionen erhalten:

- 49 -

16 L I b ά ö

(A) 1,82 g (5,7 %) eines rascher wandernden bernsteinfarbenen Sirups, der als 2-ßrom-3' ,5'dichlor-4'-diallylaminoacetophenon identifiziert wurde, u.zw. durch IR-Analyse (Reinsubstanz) 1680 cra~ ; NMR-Analyse (CDCl-,) £ 7,93 (s, 2, AR-H), 6,25-5,55 (komplex m, 2, CH=), 5,40-4,95 (komplex m, 4, CH₂=), 4,40 (s, 2, CH₂Br) und 3,87 (m ähnlich d, 4, 3= 6Hz, CH₂N); und durch chemisches lonisations-Massenspektrum (M +H) = 362; und

(3) 3,49 g (12,2 %) eines langsamer wandernden braunen Sirups, der als 4'-(Allylamino)-2-brom-3',5'-dichloracetophenon indentifiziert wurde, u.zw, durch IR-Analyse (Rein-

-1 eJ

substanz) 3330, 1670 cm ; NMR-Analyse (CDCl₃) G 7,83 (s, 2, AR-H), 6,35-5,55 (komplex m, 1, CH=), 5,50-5,00 (komplex m, 2, CH₂=), 4,84 (br t, 1, NH), 4,37 (s, 2, CH₂Br) und 4,20 (br m, 2, CH₂N); und durch chemisches lonisations-Hassenspektrum (M + H)⁺ = 322.

Beispiel 31: 4-(Allylamino)- JL/-£~ { tert .butylamino )-

methyl/-3,5-dichlorbenzylalkohol (siehe Formel XVIII)

Eine Lösung von 2,88 g (8,92 mMol) 4*-(Allylamino)-2-brom-3', 5'-dichloracetophenon in 10 ml THF wird tropfenweise im Verlaufe von 1 h zu einer gerührten Lösung von 1,34 g (18,3 mMol) tert .Butylamin in 20 ml THF zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen in einem Trockeneis/CCl.-Sad auf -24 bis -13⁰C gehalten. Die -gebildete bernsteinfarbene Suspension wird innerhalb von 30 rnin auf Raumtemperatur erwärmt und 1 1/2 h lang bei 21 bis 22°C gerührt. Innerhalb von 5 min werden 2,80 g (44,6 mMol) Natriumcyanoborhydrid in 2 Portionen zugesetzt, wobei eine dicke dunkle Suspension und ein Temperaturanstieg auf 22 bis 25⁰C erhalten wird. Es werden etwa 10 ml Eisessig tropfenweise zugesetzt, wobei nach und nach eine gelbe Lösung gebildet wird, die 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 100 ml HpO und 100 ml gesättigtem wäßrigem

- 50 -

23Z7 bJ b

NaCl. eingegossen, die dann mit 10 %xgem Na₀CO-, auf pH 7 eingestellt wird und 3 χ mit Et₂O extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden mit zwei Anteilen verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, die dann vereint und mit 10 tigern'NapCO-z auf pH 8 neutralisiert werden und 3 χ mit Et^O extrahiert werden. Nach dem Rühren der vereinten Extrakte mit wasserfreiem Κο^λ ^wi^pd die hellgelbe grüne Lösung filtriert und konzentriert, wobei 2,04 g (72',1 %) eines hellgelben Sirups erhalten werden, der als 4-(Allylamino)-d6-^~( tert .butylamino)methyl7-3 ,5-dichIorbenzylalkohol identifiziert wurde, u.zw. durch IR-Analyse (Reinsubstanz) 3400 cm""¹; NMR-Analyse (CDCl₃) & 7,32 (s, 2, Ar-H), 6,35-5,60 (komplex m, 1, CH=), 5,45-4,95 (komplex m, 2, CH₂=), 4,52 (d von d, 1, Ar-CH), 3,97 (überlappend m, 3, AR-NHCH₂), 3,03 (br s, 2, NH tfnd OH), 2,68 (m, 2, CH₂N) und 1,13 (s, 9, C(CH₃).,) ; und durch chemisches lonisations-Massenspektrura (M + H) = 317. Das Chromatografie mit CH₂Cl₂ZCH₃OHJkOnZ. NH₄OH. (80/19/1) zeigt einen Haupt fleck (R_f = 0,6) und neun . Verunreinigungsspuren. Der Sirup kristallisiert nach und nach zu einem dunkelfarbigen Feststoff beim Stehen.

Seispiel 32: N-Tert.Butyl-m-hydroxy-ß-methylthio-

phenäthylamin-hydrochlorid

Unter Anwendung der Methode vom Beispiel 3 und unter.Einsatz von Methylmercaptan anstelle von Methanol gemäß Beispiel 25 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33: Nach der Methode vom Beispiel 13 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX hergestellt Hierin haben die Substituenten folgende Bedeutung:

- 51 -

- 51 - L O L I J

R9	Fp.°C
1-C4H9	öl
1^O14IS	52-64
C2H5	209 (HCl-SaIz
Benzyl	85.89
Cyclopentyl	Öl
Cyclohexyl	194-198 (HCl-SaIz)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

Beispiel 34: <& -%/"( tert.Butylamino)methyl7-3,5-

dichlor-4-diallylaminobenzylalkohol

(sine Formel XX)

Unter Anwendung der zur Herstellung von 4-(Allylamino)- ^j -£~(tert.butylamino)methyl7-3,5-dichlorbenzylalkohol in Beispiel 31 beschriebenen Methode wird die Titelverbindung hergestellt. Der hellgelbe Sirup, der beim Stehenlassen nach undnnach kristallisert, wird durch Infrarot-Analyse. (Reinsubstanz) 3300 und 1630 cm" ; durch NMR-Analyse (CDCl₃)

7,26 (s, 2, AR-H)₄ 6,23-5,54 (komplex m, 2, CH=), 5,32-4,87 (komplex m, 4, CH₂=), 4,48 (m, 1, AR-CH), 3,78 (m ähnlich d, 4, ö=6Bz, Ar-NCH₂), 3,4-2,0 (br s, 2, NH und OH), 2,62 (m, 2, CH₀N) und 1,13 (s, 9, C(CH-,)-,); und durch chemisches lonisations-Massenspektrum (N +H) = 357 identifiziert. Die erhaltenen Werte entsprechen den für die Titelverbindung erwarteten Analysenergebnissen.

- 52 -

-Z

CHR- (Ia)

ro

(lc)

3L

(Te)

Vo

(if)

co

<*ί

(Ih)

(ro

OH

CH-C-

CH3/VH

CH- CH_z-sV//-Bu-t

—cn_z ~/VH -C (CH₃ (HL)

(ir)

Ar- CN

c '

CL

A/

CN-CH_Z -sVH-C (CH₃)

CL

£L

^C\^H'

^ 0-COP₆

ΎΖΣ

-CH CHi

C H₂

CA/ CH- CH₂ - /SH

CH-CΗ.-

C/V

OH

CH-CH^- //H- £>

COOCH (M)

CH- CH₂ - /VH - C fcH₃). Öl·!

ΌΟΗ

HCL

Z/V

^s-

CO - CH,

J 4 Γ 3

CL

CO-CH' 3 r

CL

CL

CHCH, MH

CL

CL

CHι= CHCH_z jYH

CL

CHCH_a OU

( AVItI \

Qi

CL OH

CL i

OH

cm)

COCH

V₃A/-// \) COCN

Z OH

Qeaki/onsschema £

Qeakiionsschem α Γ f

Z °^μ «ι

ßeakthnssch

em a

S/H?

COCH₃ + ft 'CO ) Ο- 7\/rtclin

COCHn

BhJjhf

Cfy--CH-CH₂ Sr (Überschuß)

CL

COCH₀ 3 Γ +

CL

t -

CH_Z=CH-CH_Z -

J)MF

QL

COCHo Br

CL

- //H - C (CH S).

^eakttonsschema H

60CL>

(H CLl

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch :

   Tierfutterergänzungsmittel zur Erhöhung der Wachstumsrate und des Magerfleischansatzes in warmblütigen Tieren, gekennzeichnet dadurch, daß es etwa 75 Gew.~% bis 95 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I, La oder Ib, worin

   Z Wasserstoff, Halogen, OH, CN, CF-, COOR₁, CONH₂, C-,-C .-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy bedeutet ,

   R₁ Wasserstoff oder C-, -C, -Alkyl symbolisiert, R₂ Wasserstoff, C-,-C₆-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl,

   Cp-Cc-Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ic repräsentiert,

   R, für Wasserstoff , C₁-C₆-Alkyl, C-j-Cg-Cy.cloalkyl, Methoxypropyl» C^-C^Alkenyl, Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, ^-,j^Dimethylphenäthyl, Benzyl, 3-Phenylprop-yl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl)propyl steht und Rp und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Morpholino oder N-C-^-C^Alkylpiperazino bedeuten können ,

   R₄ Wasserstoff, OH, 0R_& oder SR₁₁ ist,

   R₅ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl₁ C₁-C₄-AIkOXy, eine Gruppe der allgemeinen Formel Id, eine Gruppe der allgemeinen Formel Ie oder N(Ri)₂ darstellt,

   R6 C-j-Cg-Alkyl, Cp-Cg-Alkanoyl, eine Gruppe der allgemeinen Formel If, Ig oder Ih oder C₃-C₄'-Alkenyl repräsentiert,

   R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt,

   R₈ für Wasserstoff, C-^-C^-Alkyl oder C₃-C₄-Alkenyl steht, Rg Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₄-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder Benzyl bedeutet und Rp und Rg zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Pyrrolidino bedeuten können,

   - 53 -

   -53- ZJZ/DJ ö

   Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy oder Nitro darstellt,

   C-pCg-Alkyi, Phenyl oder Benzyl symbolisiert, mit den Maßgaben, daß, falls R₃ Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, *O, *C/-Diraetnylphenäthyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, Methoxypropyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4~Carbomethoxyphenyl) propyl bedeutet,

   R2 für Wasserstoff steht; und falls R, Hydroxyathyl ist, R4 Hydroxyl bedeutet und die Verbindung die Formel (I) hat; und falls R,- Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ig bedeutet, R2 und R-, Substituenten darstellen, die von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen, falls R₃ eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein-tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden aufweist ; und falls R₂ Wasserstoff, Cp-Cg-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig -ist, R₃ Isopropyl, 2-3utyl und tert. Butyl symbolisiert; und falls Ro C-, -C .-Alkyl oder C₃-C₄-Alkenyl darstellt, R_g C₁-C₄-Al¹KyI oder C₃-C₄-Alkenyl bedeutet; und falls Z OH ist, X und Y für Wasserstoff stehen; und daß wenigstens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten repräsentiert; und falls X für -CU steht, Z -CN bedeutet; und falls Z Hydroxyathyl darstellt, R₄ für OH steht; und falls Z eine Gruppe bedeutet, die von Halogen verschieden ist, Y NRgR„ oder NHNOR₅ symbolisiert; und falls R₅ N(^].) 2 ^be~ deutet, R₄ OH darstellt ; und mit der^ weiteren Maßgabe, daß, falls X Wasserstoff oder Halogen ist und Y Wasserstoffm NH₂ oder NHCOR₅ und Z Wasserstoff, Halogen oder OH darstellen, R₄ eine von Wasserstoff, OH oder ORg, worin R₅ C_lCg-Alkyl bedeutet, verschiedene Bedeutung aufweist,

   oder der racemischen Mischungen der oben identifizierten Verbindungen oder der optisch aktiven Isomeren bzw. nichttoxischen pharmakologisch annehrn-

   - 54 -

   232753 b

   baren Säureadditionssalze davon und etwa ό Gew,-% bis 25 Gew.-% eines geeigneten Trägers oder- Verdünnungsmittels enthält.

   - Hierzu J Blatt Formeln

   - 55 -