HU214335B - Eljárás (-)-cimaterol és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és teljesítményfokozók előállítására - Google Patents
Eljárás (-)-cimaterol és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és teljesítményfokozók előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214335B HU214335B HU911502A HU150291A HU214335B HU 214335 B HU214335 B HU 214335B HU 911502 A HU911502 A HU 911502A HU 150291 A HU150291 A HU 150291A HU 214335 B HU214335 B HU 214335B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- cyanophenyl
- isopropylaminoethanol
- cimaterol
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Birds (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (-)-cimateről előállítására a cimaterőlentantiőmerjeinek szétválasztásával, tővábbá eljárás a (-)-cimaterőlthatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítm nyek, illetve állatiteljesítményfőkőzók előállítására. Az eljárás szerint 1-(4'-aminő-3'-cianő-fenil)-2--izőprőpilaminő-etanőlt és legalább két ekvivalens,őptikailag aktív kétbázisú segédsavat őldószerben felőldanak, és azőldatból <F"Symből" a(-)-1-(4'-aminő-3'-cianő-fenil)-2--izőprőpil-aminő-etanől-diasztereőmer sót kikristályősítják, miközben azalkalmazőtt segédsavra jellemző hőmérséklet-tartőmány alsó határát btartják, a kikristályősődőtt diasztereőmer sót elkülönítik, majd ebbőla (-)-1-(4'-aminő3'-cianő-fenil)-2-izőprőpil-aminő--etanőltfelszabadítják, és kívánt esetben fiziőlógiásan elviselhe ősavaddíciós sójává átalakítják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás a (-)-cimaterol előállítására a cimaterol entantiomerjeinek szétválasztásával, továbbá eljárás a (-)-cimaterolt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, illetve állati teljesítményfokozók előállítására.
Az US-A-4119710 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között ismerteti az l-/4'n-amino-3'n-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanolt (általános neve cimaterol) és ennek gyógyszerészeti tulajdonságait. így az US-A-4119710 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító, a méhre és a harántcsíkolt izomzatra görcsoldó hatásuk mellett elsősorban B2-mimetikus és/vagy B]-blokkoló hatásokat mutatnak, emellett szubsztitúciójuktól függően egyik vagy másik hatás lép az előtérbe. A fenti US-A-4119710 számú szabadalmi leírásban megállapítják, hogy a d-/+/-vegyületek elsősorban a B]-receptorokra gyakorolnak szelektív hatást és az 1-/-/-vegyületek a B2-receptorokra vannak előnyös hatással.
Az US-A-4407819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti továbbá többek között a cimaterol állatokra gyakorolt teljesítményfokozó hatását.
Ismeretes, hogy egy racemát két enantiomerje közül az egyik enantiomer általában nagyobb hatású mint a másik. Ezért a találmány célja, hogy az irodalomból ismert racemátot új enantiomeijeire szétválassza.
A feladat megoldásánál meglepő módon nehézségek léptek fel, holott már az US-A-4119710 számú amerikai egyesült államokbeli leírás is ismertetett két élj árást ezen vegyületek racemátjának a szétválasztására, mégpedig: a/ diasztereomer vegyületek keverékének a szétválasztására, amelyeket egy megfelelő racemát és egy királis acilcsoport reakciójával állítanak elő, majd a királis acilcsoportot, például a /-/-mentilkarbonilcsoportot lehasítják; vagy b/ a diasztereomer vegyületek optikailag aktív segédsavakkal képezett sókeverékeinek frakcionált kristályosításával.
Az a/ szerinti racemát-szétválasztás a cimaterolban jelenlévő cianocsoport miatt kezdettől fogva nem ígért sok sikert, mivel a királis acilcsoport szükséges hidrolitikus vagy hidrogenolitikus lehasításánál a jelenlévő cianocsoport hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan legalább részben változáson megy át.
A szokásos b/ racemát-szétválasztás - amely abból áll, hogy egy megfelelő diasztereomer sót megfelelő oldószerben melegítve feloldunk, majd lehűtéskor először a nehezebben oldódó diasztereomer sót kristályosítjuk, emellett ezt a műveletet a tiszta, nehezebben oldódó diasztereomer só izoláláshoz többször meg kell ismételni, és az így kapott tiszta diasztereomer sóból a kívánt enantiomer bázist szabaddá tesszük - a cimaterolnál meglepő módon nem vezetett célhoz, amint az a referenciapéldából kitűnik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a racém cimaterol, amely a kívánt enantiomerek egyikét már dúsított formában tartalmazhatja, két diasztereomer sóján keresztül, és az enantiomer bázist szabaddá téve szétválasztható, oly módon, hogy a cimaterolt és legalább két ekvivalens, célszerűen 2-7 ekvivalens optikailag aktív kétbázisú segédsavat, így /+/-0,0’-díbenzoíl-D-borkősavat vagy /+/-0,0’-dítolíl-D-borkősavat, az egyes segédsavakra megállapított hőmérséklet-tartomány betartása mellett, ami 20 °C felett van, előnyösen 25-30 °C, megfelelő oldószerben feloldunk. Ekkor a kívánt diasztereomer só rövid idő múlva, például 1-5 perc múlva legalább ee=90% tisztasággal válik ki, az egyes segédsavakra jellemző alsó hőmérséklet-tartomány betartása mellett. A két komponens feloldását előnyösen egyszerre végezzük, de természetesen úgy is eljárhatunk, hogy az egyik komponens oldatát a másik komponens oldatához adjuk.
A racemát szétválasztása kiváltképpen előnyösen végezhető 2-7 ekvivalens, előnyösen 2-3 ekvivalens /+/-0,0’-dibenzoil-D-borkősav segédsavval, 25 °C feletti hőmérsékleten, előnyösen 25-30 °C hőmérséklet, tartományban. így például 1 mól cimaterolt és 1 mól/+/-0,0’-dibenzoil-D-borkösavat metanolban egyidejűleg feloldunk, s így tiszta /-/-l-/4’-amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropíl-amino-etanol-/+/-0,0’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarátot kapunk, és rövid idő, például 1-2 perc múlva a megfelelő tiszta diasztereomer hidrogén-tartarát kristályosodni kezd.
Ez a só már az első műveletben is nagy tisztasággal, így legalább ee=94% tisztasággal válik ki. Ha még ennél is nagyobb tisztaságra van szükség, akkor az egyszeri kicsapással kapott diasztereomer hidrogén-tartarátot 25 °C felett újból kristályosítva, a szétválasztási eljárást még egyszer vagy szükség szerint többször megismételjük.
Az így előállított diasztereomer sóból ezután a szükséges tiszta enantiomer bázist egy bázissal, előnyösen hígított ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk és a szokásos módszerekkel izoláljuk.
Az ily módon előállított enantiomer bázisokat kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen szerves savakkal savaddíciós sóikká, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
A találmány szerinti eljárásnál igen figyelemre méltó, hogy ha tévedésből a szükséges hőmérséklet-tartomány alatt dolgozunk, akkor például az előállított racém cimaterol-0,0’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarát újra szuszpendálva és 25 °C fölé melegítve, a kívánt tiszta diasztereomer hidrogén-tartaráttá alakítható.
A találmány tárgyát képezik tehát a /-/-cimaterol, illetve az optikailag lényegileg tiszta /-/-cimaterol, amely például legalább ee = 90%, előnyösen 94-100% optikai tisztasággal rendelkezik, továbbá ezek szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói, elsősorban fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítása, valamint a találmány tárgyát képezi ezek felhasználása gyógyszerkészítményekként és teljesítményfokozókként állatoknál.
Az alábbi kísérleti beszámolóból kitűnik, hogy a cimaterol L-enantiomerje, vagyis a /-/-cimaterol alatt azt
HU 214 335 Β az enantiomert értjük, amely a nátrium D-vonal lineárisan polarizált fényének rezgési síkját balra forgatja, meglepő módon egyedül hordozza a cimaterol biológiai tulajdonságait.
1. A cimaterol két enantiomeijével összehasonlító vizsgálatot végeztünk β-mimetikus hatásra a bronchus simaizomzatán és a vázizomzaton, valamint a zsírsejteken.
A vizsgálat során az akut toxicitásokat is összehasonlítottuk.
A B-mimetikus hatás vizsgálatát a simaizomzaton mint broncholitikus hatást vizsgáltuk a Konzett és Rössler féle kísérleti rend [Arch.Exp.Path. Pharmakol. 195, 71-74 /1940/] szerint, tengerimalacok acetil-kolinnal előidézett hörgőgörcsére, i.v. beadás után. A kísérleti anyag különböző dózisaival elért hörgőgörcsgátló hatásból lineáris regressziós analízissel kiszámítottuk az ED6o-értéket, azt a dózist, amely a hörgögörcsöt 50%-ban gátolja.
A talált értékeket az alábbi táblázat szemlélteti. Anyag ED50/gg/kg//-/ cimaterol 0,27 /0,18-0,38/ /+/cimaterol 31,30 /5,50-48,30/.
Az L-enantiomer tehát a bronchus B-receptoraira körülbelül százszor hatásosabb, mint a megfelelő D-enantiomer.
A vázizomzatra gyakorolt B-mimetikus hatás vizsgálatát Bowman és Nőtt módszerével [Pharmacol. Rév. 21, 27 /1969/] végeztük. A hatást narkotizált macskák inkomplett, tetanikusan összehúzódó M. soleus-ának feszültségére vizsgáltuk i.v. beadás után.
Az így kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.
Anyag | Dózis Pg/kg | n | A feszültség csökkenése | |
X | %-ban SD | |||
cimaterol | 0,5 | 5 | 38,3 | 10,8 |
/-/-cimaterol | 0,5 | 5 | 42,1 | 6,0 |
/+/-cimaterol | 50,0 | 5 | 33,7 | 8,0 |
A cimaterol L-enantiomerje a vázizomzat Breceptoraira is több mint százszor hatásosabb, mint a megfelelő D-enantiomer.
A B-mimetikus hatást a zsírsejtekre mint zsírbontó /lipolitikus/ hatást vizsgáltuk nem altatott nyulakon, i.v. beadás után. A vizsgált anyagok különböző dózisaival a szabad zsírsavaknak a nyulak vérében elért változásaiból [meghatározva Duncombe módszerével: Biochem. J. 88, 7 /1963/], lineáris regressziós analízissel kiszámítottuk az EDóo-értéket, azt a dózist, ami a vérben a szabad zsírsavak mennyiségét 50%-kal növeli.
Az így kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti
Anyag | ED50 /pg/kg/ |
/-/-cimaterol /+/-cimaterol | 0,098 /0,078-0,118 9,770 /7,440-12,700/ |
Nyulak vérében a szabad zsírsavak 50%-os növelésének eléréséhez a D-cimaterolnak körülbelül százszor nagyobb dózisai szükségesek, mint a megfelelő Lenantiomemek.
Az akut toxicitás vizsgálatát mindkét nembeli, 20-25 g tömegű egereken végeztük, i.v. beadás után. Az anyag beadását követő 14 napon belül elpusztult egerek százalékos mennyiségéből számítottuk ki /probit-analízissel/ az LDj0-értéket.
A talált értékeket az alábbi táblázat szemlélteti.
Anyag | LD50 /mg/kg/ | ||
/-/-cimaterol | 74,8 | /70,6-79,2/ | |
/+/-cimaterol | 86,3 | /80,6-92,3/ | |
2. A /-/-cimaterol teljesítményfokozó hatását 10-10 darab 8 hónapos bárányból /Suffolk x Galway wether lambs/ álló csoportokon vizsgáltuk. A bárányokat 6 hétig olyan takarmánnyal etettük, amelyhez 2 mg/kg mennyiségben kísérleti anyagot kevertünk. A takarmány összetétele száraz anyagban 1 kg-ra: 145 g nyers protein, 70 g nyers rost, 17 g olaj és 50 g nyers porhanyó. Egyidejűleg biztosítottuk azt, hogy a kísérleti periódus alatt a bárányoknak legalább 10% takarmányfelesleg a rendelkezésére álljon. Ezután a bárányokat levágtuk, és a következő | |||
paramétereket állapítottuk meg: | |||
Bárány Ront- | /+/-cima- | /-/-cima- | cimaterol |
roll | terol | terol | |
Kezdeti tömeg, kg 34,4 | 34,8 | 34,2 | 34,9 |
Végső tömeg, kg 45,4 A testtömeg növekedése, | 45,7 | 48,0 | 46,0 |
g/nap 259 A takarmány értékesítése: | 268 | 324 | 275 |
tömegszaporulat (g)/ takarmány (kg) 190 A levágott állat | 184 | 220 | 196 |
testtömege, kg 22,8 A levágott test szövetösszetétele /csont nélkül/, g/kg: | 22,5 | 24,1 | 24,0 |
víz 501 | 501 | 557 | 556 |
zsír 348 | 341 | 252 | 265 |
protein 140 | 151 | 177 | 167 |
Amint azt már említettük, a fenti biológiai adatokból kitűnik, hogy meglepő módon a /-/-cimaterol az egyedüli hordozója a kívánt hatásoknak. Mivel azonban a D—
HU 214 335 Β enantiomer ugyanolyan toxicitású mint az L-enantiomer, az L-cimaterol alkalmazása a racemát helyett a haszon/ rizikó viszonyt megkétszerezi.
A /-/-cimaterol és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói alkalmazhatók az elhízás, eldugulással járó tüdő-rendellenességek, allergiás asztma-tüdőasztma görcsös légcsőhurut, gyulladások vagy korai (szülési) fájdalmak ellen.
Felnőtteknél az egyszeri dózis 0,01-50 μg, előnyösen 0,01-10 μg, 2-4-szer naponta. A kezeléshez a /-/-cimaterolt vagy fiziológiásán elviselhető sóit, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galenusi készítmények, így porok tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy szuszpenziók formájában feldolgozzuk.
A /-/-cimaterol és savaddíciós sói - amint azt már említettük - alkalmazhatók továbbá elhízott állatok, így kutyák kezelésére, és a test zsírtartalmát csökkentő /lipolitikus/ hatásuk következtében a hizlalásos tenyésztésnél a nemkívánatos zsírlerakódás csökkentésére, vagyis a hízóállatok, így sertések, marhák, birkák és szárnyasok húsminőségének javítására. Állatoknak a fenti vegyületek beadhatók orálisan vagy nem -orálisan is, például takarmányadalékként vagy injekcióban vagy akár implantációval. A napi dózis 0,01-100 pg/kg, előnyösen 0,01-10 pg/kg testtömeg.
A /-/-cimaterol és savaddíciós sói használhatók továbbá mint teljesítményfokozó állatoknál a növekedés fokozására és elősegítésére, a tej- és gyapjúhozam növelésére, valamint a takarmányértékesítésnek és a levágásra kerülő test minőségének a javítására, továbbá a hús/zsírarány eltolására a hús javára. A hatóanyagok használhatók haszon- és tenyészállatoknál, dísz- és hobbiállatoknál.
Ilyen haszon- és tenyészállatok az emlősállatok, például szarvasmarhák, sertések, lovak, birkák, kecskék, üregi nyulak, nyulak, dámvadak, prémes állatok, így nerc és csincsilla, szárnyasok, így például tyúkok, libák, kacsák, pulykák, továbbá halak, így például ponty, pisztráng, lazac, angolna, compó, „yellow tails” csuka, továbbá a hüllők, így például a kígyók és krokodilok.
A dísz- és hobbiállatok lehetnek emlősök, így kutyák vagy macskák, madarak, így papagájok, kanárik, továbbá halak, így díszhalak és akvárium halak, például aranyhalak.
A hatóanyagok az állatok nemétől függetlenül az állatok valamennyi növekedési és teljesítményfázisában beadhatók. A hatóanyagokat előnyösen az intenzív növekedési és teljesitményfázisban adjuk be. Az intenzív növekedési és teljesítményfázis az állat fajától függően 1 hónap és 10 év között van.
A hatóanyagok mennyisége, amit az állatoknak a kívánt hatás elérése céljából beadunk, a hatóanyagok előnyös tulajdonságai miatt messzemenően variálhatók, így a dózis előnyösen 0,01-50 pg/kg, elsősorban 0,01-25 pg/kg testtömeg/nap. A hatóanyag megfelelő mennyisége, valamint a kezelés megfelelő időtartama függ elsősorban az állat fajától, korától, nemétől, egészségi állapotától és az állat tartásától és takarmányozásától. Ezeket a szakember könnyen megállapítja.
Az állatoknak a hatóanyagokat a szokásos módokon adjuk be. A beadás módja elsősorban az állat fajától, magatartásától és egészségi állapotától függ.
A hatóanyagokat beadhatjuk egyetlen alkalommal, de időszakosan vagy folyamatosan is, az egész növekedési fázis alatt vagy ennek egy részében. Folyamatos beadásnál, a hatóanyagot egyszer vagy többször naponta, szabályos vagy szabálytalan időközökben alkalmazhatjuk.
A hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan, megfelelő készítmények alakjában vagy tiszta formában adjuk be. Orális készítmények a porok, tabletták, granulátumok, folyékony orvosságok, pirulák, valamint a takarmányok, takarmány-előkeverékek és az ivóvízben beadható készítmények.
Az orális készítmények a hatóanyagot 0,01 ppb100%, előnyösen 0,01 ppb-10% koncentrációban tartalmazzák.
A parenterális készítmények az injekciók, oldatok, emulziók és szuszpenziók alakjában, valamint az implantációk.
A készítményekben a hatóanyagok lehetnek magukban vagy más hatóanyagokkal, ásványi sókkal, nyomelemekkel, vitaminokkal, fehérjékkel, színezékekkel, zsírokkal vagy Ízesítőanyagokkal keverve.
A kész takarmányban a hatóanyag koncentrációja általában körülbelül 0,01 ppb-50 ppm, előnyösen 0,1 ppb-10 ppm.
A takarmányhoz a hatóanyagokat önmagukban, előkeverékek vagy takarmánykoncentrátumok alakjában adhatjuk.
A találmány szerinti takarmányozó szerek a hatóanyag és adott esetben egy szokásos vitaminásványianyag-keverék mellett tartalmazhatnak még például hízósertéseknél árpát, búza-utóőrleményt, lóbabot, repcedara-extraktumot és takarmányzsiradékot, broilereknél kukoricát, szójabablisztet, húslisztet, takarmányzsiradékot és szójaolajat, szarvasmarháknál cukorrépaszeleteket, kukorica síkért, malátacsirát, szójabablisztet, búzát és melaszt, valamint bárányoknál árpát, szójabablisztet, kukoricát és melaszt. Ehhez a takarmányhoz hatóanyagként egy említett vegyületet keverünk 0,01 ppb-0,50%, előnyösen 0,1 ppb-0,05% koncentrációban, a keverést előnyösen hatóanyagelőkeverék formájában végezve. Ez az előkeverékpéldául 5-10 000 mg, előnyösen 50-1000 mg hatóanyagot tartalmaz célszerűen 1000 g kukoricakeményítőben.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
Referencia példa /-/-l-/4’-Amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol a/ /-/-174 ’ -amino-3 ’-ciano-feniE-2-izopropil-amino-etanol-/+/-0,0’-díbenzoil-D-hidrogén-tartarát
50,0 g /0,23 mól/ cimaterolt és 82,4 g /0,23 mól/ /+/-0,0’-dibenzoil-D-borkősavat 500 ml metanolban szobahőmérsékleten feloldunk. A cimaterol hidrogén-tartarátja rövid idő múlva kikristályosodik.
A kristályszuszpenziót körülbelül 2 órán át 19-20 °C belső hőmérsékleten keverjük, leszívatjuk, a szűrési maradékot hideg metanollal mossuk és 50 °C-on tömegál4
HU 214 335 Β landóságig szárijuk. A kitermelés 90 g /68,0% a racemátra/. A felszabadított bázis olvadáspontja 162,8 °C, ee=8.
b/ 88 g a/ szerint előállított hidrogéntartarátot 500 ml metanolban visszafolyatással forralunk amíg teljesen feloldódik, és a tiszta oldatot körülbelül 15 °C belső hőmérsékletre lehűtjük. A kivált kristályos anyagot még 2-3 órán át 15-18 °C-on keverjük, leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 62 g /70,5 % a kiindulási anyagra/. A felszabadított bázis olvadáspontja 160,9 °C, ee = 24.
c/ 60 g b/ szerint előállított hidrogén-tartarátot 350 ml metanolban a forrás hőmérsékletén feloldunk, a kivált kristályos anyagot körülbelül 12 órán át 10-15 °C-on keverjük, a kristályokat leszívatjuk, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 34 g /56,7 % a kiindulási anyagra/. A szabaddá tett bázis olvadáspontja 151,6 °C, ee = 45.
A második átkristályosítás után az összes kitermelés már csak 27,2% a kiindulási racemátra, emellett az enantiomer felesleg /enantiomer excess = ee/ csak 45.
A nagy veszteség miatt a kristályosítást mellőzzük.
1. példa /-/-1-/4 ’-Amino-3 ’-ciano-feml/-2-izopropil-amino-etanol a/ l-l-1 -/4 ’-Amino-3 ’ -ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol-/+/-0,0’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarát g /0,23 mól/ l-/4’-amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanolt és 82,4 g /0,23 mól/ /+/-0,0’-dibenzoil-D-borkősavat 1 literes háromnyakú lombikban, 500 ml metanolban, 25-28 °C-on keverés közben feloldunk. A tiszta oldatból körülbelül 1-2 perc múlva kikristályosodik a balra forgató diasztereomer hidrogén-tartarát. Az elegyet még körülbelül 2 órán át 25-28 °C-on keverjük, majd a kristályos anyagot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és 50 °C-on levegőkeringetésü szárítószekrényben szárijuk. A kitermelés 44 g /66,5 %/. Olvadáspont: 140-141 °C.
b/ 42 g 1 .a/ példa szerint előállított hidrogén-tartarátot 1 literes háromnyakú lombikban a forrás hőmérsékletén 500 ml metanolban keverés közben feloldunk, és a forró oldatot 2 literes szűrőprésen, Seitz-EK szűrőn tisztára szűrjük. A szürletet gyenge vákuumban körülbelül 100-150 ml-re bepároljuk, és az így kapott kristályszuszpenziót körülbelül 1 órán át 25-28 °C-on keverjük. A kristályos terméket leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és 50 °C-on levegőkeringetésü szárítószekrényben szárítjuk. A kitermelés: 35,7 g /85% a kiindulási hidrogén-tartarátra/. Az olvadáspont 140-141°C. c/ /-/-1 -/4’-Amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol
36,0 g l.b/ példa szerint előállított hidrogén-tartarátot szobahőmérsékleten 50 ml tömény ammónium-hidroxid és 150 ml víz keverékébe beadagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kristályszuszpenziót leszűrjük, ionmentesített vízzel alaposan mossuk és szobahőmérsékleten levegőkeringetésü szárítószekrényben súlyállandóságig szárítjuk.
A kitermelés 11,7 g /85,6 %/. Olvadáspont: 146,5 °C. 20 a = -4,37, [ot] = -31°, ee = 99,4.
D
2. példa /+/-1-/4 ’-Amino-3 ’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol a/ /+/-l-/4’-Amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol-/-/-0,0’-dibenzoíl-L-hidrogén-tartarát
Az 1.a/példa szerint állítjuk elő l-/4’-amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanolból és /-/-0,0’-dibenzoil-L-borkősavból. A kitermelés 69,8%. Olvadáspont: 140-141°C.
b/ A termék további tisztítását az l.b/ példa szerint végezzük. A kitermelés 83% a kiindulási hidrogéntartarátra. Az olvadáspont 140-141 °C.
c/ /+/-1 -/4 ’ - Amino-3 ’ -ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol
A vegyületet az l.c/ példa szerint állítjuk elő. A kitermelés 81% . Az olvadáspont 146,5°C.
a = +4,38, [a] = +31,5, ee = 98,2.
L D
3. példa /+/-1-/4 ‘-Amino-3 ’-ciano-feml/-2-izopropil-amino-etanol
Az 1 .a/ példa szerinti kicsapásnál kapott anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, az így kapott maradékot 50 ml tömény ammónium-hidroxid és 150 ml víz keverékével felvesszük és körülbelül 5-10 °C-on 2 órán át keverjük. A keveréket leszívatjuk, a szűrési maradékot vízzel alaposan átmossuk és levegőkeringetésü szárítószekrényben jól megszárítjuk. A kitermelés 26,5 g /53% a kiindulási recemátra/.
Az így kapott nyers /+/-l-/4’-amino-3’-cíano-fenil/2-izopropil-amino-etanolt /-/-0,0 ’ -díbenzoíl-L-borkősavval a 2. példa szerint tisztítjuk.
a/ A kitermelés 39;7 g /56,8% a kiindulási racemát-enantiomer keverékre/, olvadáspont: 140-141 °C.
b/ A kitermelés 87% a kiindulási hidrogéntartarátra, olvadáspont: 140-141 °C.
c/ A kitermelés 78,5%. Az olvadáspont 146,5 °C.
a = +4,37, [al = +31°, ee 98.
D
4. példa /-/-1-/4 ’-Amino-3 ’-ciano-feml-2-izopropil-amino-etanol g /-/-l-/4’-amino-3’-ciano-fenil/-2-izopropil-amino-etanol-/+/-0,0’-dibenzoil-L-hidrogén-tartarátot előállítva a referencia példa a/ fejezete szerint, a felszabadított bázis olvadáspontja 162,8 °C, ee = 8/500 ml metanollal szuszpendálunk és körülbelül 28 °C lombikhőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keveréket leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és 50 °C-on állandóságig szárítjuk. A kitermelés 28,0 g /56% a racemát-enantiomer keverékre/.
HU 214 335 Β
Az így kapott hidrogén-tartarátból a bázist hígított ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk. A kitermelés 9,14 g /86 %/. Olvadáspont: 145°C.a= -4,37, a = -4,37, [α] =-31°, ee = 98.
D
Gyógyszerkészítmények előállítása
5. példa
Tabletták 2 pg /-/-cimaterollal
Összetétel 1 tablettára:
hatóanyag 0,002 mg tejcukor 82,498 mg burgonyakeményítő 33,000 mg polivinilpirrolidon 4,000 mg magnézium-sztearát 0,050 mg
120,000 mg
Előállítási eljárás: a hatóanyagot és a polivinilpirrolidont etanolban feloldjuk. A tejcukor és a burgonyakeményítő keverékét a hatóanyag granuláló oldatával egyenletesen átnedvesítjük. A nedves szitálást 1,5 mm lyukbőségü szitán végezzük. A granulátumot 50 °C-on szárijuk és 1,0 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. Az így kapott granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a keverékből tablettákat préselünk. Egy tabletta tömege 120 mg, átmérője 7 mm, lapos.
6. példa
Drazsék, 1 pg /-/-cimaterollal
Összetétel 1 tablettára:
hatóanyag 0,001 mg tejcukor 82,499 mg burgonyakeményítő 33,000 mg polivinilpirrolidon 4,000 mg magnézium-sztearát 0,500 mg
120,000 mg
Előállítási eljárás:
a drazsémagok az 5. példa szerinti tablettákkal azonosak. Egy drazsémag tömege 120 mg, átmérője 7 mm, domború. A drazsémagokat ismert eljárásokkal bevonattal látjuk el, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 200,0 mg.
7. példa
Dugós zselatinkapszulák, 1 pg /-/-cimaterollal Összetétel 1 kapszulára:
hatóanyag 0,001 mg tejcukor 59,999 mg kukoricakeményítő 60,000 mg
120,000 mg
Előállítási eljárás: a hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeverjük és megfelelő méretű dugós zselatinkapszulákba töltjük. Egy kapszula töltete 120,0 mg.
8. példa
Ampullák, 2 pg /-/-cimaterol /2 ml
Összetétel 1 ampullára:
hatóanyag 0,002 mg citromsav 2,500 mg nátrium-hidrogén-foszfát 7,500 mg nátrium-klorid 4,600 mg ampullavíz 2,000 ml-re
Előállítási eljárás: a hatóanyagot, a puffért és a nátrium-kloridot az ampullavizben feloldjuk, és az oldatot csíramentesre szűrjük. Barna ampullákba, nitrogén védőgázban 2 ml oldatot töltünk és az ampullákat 20 percig 120 °C-on sterilizáljuk.
9. példa
Kúpok, 2,5 /ug /-/-cimaterollal 1 kúp összetétele:
hatóanyag 0,025 mg kúpmassza /pld. Witepsol W 45/ 1,699,975 mg
1 700,000 mg
Előállítási eljárás: a kupmasszat megolvasztjuk, 40 C-ra lehűtjük, a finomra porított hatóanyagot merülő homogenizátorral belekeverjük, és a masszát 37 °C-on kissé előhűtött formákba öntjük. 1 kúp tömege 1,7 g.
10. példa
Szirup, 2 pg /-/-cimaterol/5 ml Összetétel 100 ml szirupra:
hatóanyag benzoesav borkősav cukor narancsaroma színezék (vörös) desztillált víz
0,04 mg 0,10 g 1,00 g
50,00 g 1,00 g 0,05 g
100,00 ml-re
Előállítási eljárás: körülbelül 60 g desztillált vizet 80 °C-ra felmelegítünk és egymás után feloldjuk benne a benzoesavat, a borkősavat, a hatóanyagot, a színezéket és a cukrot. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadjuk az aromát, az adott térfogatra feltöltjük, és a kész szirupot megszűrjük.
11. példa
Aeroszol-spré, 1 pg /-/-cimaterol/löket összetétel:
hatóanyag 0,00025 mg szója-lecitin 0,05000 mg hajtógázkeverék 11/12/114/23:54:23/ 69,94975mg
12. példa
Aeroszol-spré, 1 pg /-/-cimaterol/löket
Összetétel:
hatóanyag etanol, tiszta, 99,9%-os hajtógázkeverék
11/12/114/23:54:23/
70,00000 mg
0,00025 mg 0,875000 mg
69,12475 mg
70,00000 mg
HU 214 335 Β
Az 1 g hatóanyag-elökeverék például 2 mg hatóanyagot és 0,998 g kukoricakeményítőt tartalmaz.
17. példa
Hizlaló takarmány bárányoknak
13. példa
Inhaláló oldat, 59 μg /-/-cimaterol/100 ml összetétel:
hatóanyag 0,59 mg nátrium-klorid 900,00 mg benzalkónium-klorid 25,00 mg desztillált víz 100,00 ml-re
Előállítási eljárás: a hatóanyagot, a nátrium-kloridot és a benzalkónium-kloridot a desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot csíramentesre szűrjük.
14. példa
Takarmány II, egyedüli, hízósertéseknek
Összetétel:
árpa 379 g/kg búzautóőrlemény 200 g/kg maniókaliszt 135 g/kg lóbab 100 g/kg repcedarakivonat 100 g/kg takarmányzsiradék 65 g/kg lizinben dús ásványi takarmány sertéseknek 20 g/kg hatóanyag-elökeverék 1 g/kg
A fenti komponensek az adott mennyiségekben gondosan összekeverve 1 kg takarmányt adnak.
Az 1 g hatóanyag-elökeverék például 2 mg hatóanyagot és 0,998 g kukoricakeményítőt tartalmaz.
15. példa
Hizlaló takarmány II broilereknek | |
Összetétel: kukorica | 634 g/kg |
szójababliszt | 260 g/kg |
húsliszt | 40 g/kg |
takarmányzsiradék | 25 g/kg |
szójaolaj | 17 g/kg |
dikálcium-foszfát | 12 g/kg |
kalcium-karbonát | 6 g/kg |
vitamin/ ás ványianyag-keverék | 5 g/kg |
hatóanyag-elökeverék | 1 g/kg |
A fenti komponensek a megadott mennyiségekben | |
gondosan összekeverve 1 kg takarmányt adnak. | |
Az 1 g hatóanyag-elökeverék például 1 mg ható- | |
anyagot és 0,999 g kukoricakeményítőt tartalmaz. | |
16. példa Abraktakarmány marháknak Összetétel: cukorrépaszeletek | 600,0 g/kg |
kukoricasikér | 100,0 g/kg |
malátacsíra | 50,0 g/kg |
szójababliszt | 35,0 g/kg |
búza | 119,0 g/kg |
melasz | 60,0 g/kg |
takarmányfoszfát | 12,0 g/kg |
kalcium-karbonát | 2,5 g/kg |
nátrium-klorid | 5,0 g/kg |
ásványi anyagok | 10,0 g/kg |
vitamin-előkeverék | 5,5 g/kg |
hatóanyag-elökeverék | 1,0 g/kg |
A fenti komponensek a megadott arányban gondosan |
összekeverve 1 kg takarmányt adnak.
Összetétel:
árpa 690 g/kg szójababliszt 100 g/kg kukorica 159 g/kg melasz 30 g/kg vitamin/ásványianyag-keverék 20 g/kg hatóanyag-elökeverék 1 g/kg
A fenti komponensek az adott mennyiségekben gondosan összekeverve 1 kg takarmányt adnak.
Az 1 g hatóanyag-elökeverék például 2 mg hatóanyagot és 0,998 g kukoricakeményítőt tartalmaz.
Claims (6)
1. Eljárás a (-)-l-(4’-amino-3’-ciano-fenil)-2-izopropilamino-etanol és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1(4 ’-amino-3 ’ -ciano-fenil)-2-izpropil-amino-etanolt és legalább két ekvivalens, optikailag aktív kétbázisú segédsavat, előnyösen (+)-0,0’-dibenzoil-D-borkősavat vagy (+)-0,0’-tolil-D-borkósavat oldószerben feloldunk, és az oldatból l-(4’-amino-3’-ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanol-diaszteroemersót, előnyösen hidrogén-tartarátot kikristályosítjuk, miközben az alkalmazott segédsavra jellemző hőmérséklet-tartomány alsó határát betartjuk, a kikristályosodott diasztereomer sót elkülönítjük, majd ebből a (-) -1- (4’-amino-3’ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanolt felszabadítjuk, és kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédsavként (+)-0,0’-dibenzoil-D-borkősavat használunk 25 °C feletti hőmérsékleten.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 20 °C felett, előnyösen 25-30 °C-on végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (-)-1-(4’-amino-3’-ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanolt (+)-0,0’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarát-sójából szabadítjuk fel.
5. Eljárás hatóanyagként (-) -l-(4’-amino-3’-ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanolt vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
6. Eljárás hatóanyagként (-) -l-(4’-amino-3’-ciano-fenil)-2-izopropil-amino-etanolt vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó, állati teljesítményfokozó előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot állati takarmánnyal és/vagy egyéb ismert segédanyagokkal keverjük össze.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4014252A DE4014252A1 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911502D0 HU911502D0 (en) | 1991-11-28 |
HUT60999A HUT60999A (en) | 1992-11-30 |
HU214335B true HU214335B (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=6405664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911502A HU214335B (hu) | 1990-05-04 | 1991-05-03 | Eljárás (-)-cimaterol és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és teljesítményfokozók előállítására |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5248695A (hu) |
EP (2) | EP0589488B1 (hu) |
JP (1) | JP2944777B2 (hu) |
KR (1) | KR0183024B1 (hu) |
AR (1) | AR247728A1 (hu) |
AT (2) | ATE124932T1 (hu) |
AU (1) | AU645313B2 (hu) |
BG (1) | BG60743B1 (hu) |
CA (1) | CA2041818C (hu) |
CZ (1) | CZ286389B6 (hu) |
DE (3) | DE4014252A1 (hu) |
DK (2) | DK0455155T3 (hu) |
ES (2) | ES2109412T3 (hu) |
FI (1) | FI109600B (hu) |
GR (2) | GR3017064T3 (hu) |
HU (1) | HU214335B (hu) |
ID (1) | ID966B (hu) |
IE (2) | IE69017B1 (hu) |
IL (1) | IL98030A (hu) |
NO (1) | NO174803B (hu) |
NZ (1) | NZ238032A (hu) |
PT (1) | PT97544B (hu) |
RU (1) | RU2002737C1 (hu) |
SG (1) | SG45439A1 (hu) |
SK (1) | SK279258B6 (hu) |
TW (1) | TW197415B (hu) |
ZA (1) | ZA913337B (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
GB2289842B (en) * | 1991-04-05 | 1996-01-31 | Sepracor Inc | Improved use of ß2 bronchodilator drugs |
GB9107196D0 (en) * | 1991-04-05 | 1991-05-22 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP0892639A4 (en) * | 1996-01-29 | 1999-06-09 | Savor Evelyn | PROCESS FOR THE TREATMENT OF UNWANTED UTERINE CONTRACTIONS USING OPTICALLY PURE R OR RR ISOMERS OF AGONIST -g (b) -2 ADRENERGIC AGONISTS |
EP1787529A3 (en) * | 1997-04-30 | 2009-11-18 | Courage Corporation Pty Ltd. | Composition and methods using an eutomer |
CA2286913C (en) | 1997-04-30 | 2008-12-09 | Bridge Pharma, Inc. | Composition and methods using an eutomer |
ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
CA2405745A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New betamimetics having a long-lasting activity, processes for preparingthem and their use as medicaments |
US20030162459A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Osbon Robert Lindsay | Method for producing a nonwoven fabric with enhanced characteristics |
WO2004103057A2 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death |
MXPA06002657A (es) | 2003-09-09 | 2006-06-05 | Fumapharm Ag | Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma. |
SG124283A1 (en) * | 2004-03-24 | 2006-08-30 | Trusted Hub Ltd | Document signature method & system |
DE602006015387D1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-08-26 | Astion Dev As | Beta-2 Adrenoceptor Agonisten zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen der Haut |
US20090181369A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-07-16 | George Q Daley | Methods for the Treatment of Disease |
US20090305225A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-12-10 | Galbraith Richard A | Inhibition of Creatine Uptake to Promote Weight Loss |
KR101745225B1 (ko) | 2012-12-03 | 2017-06-08 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL136601C (hu) * | 1967-06-15 | |||
US4119710A (en) * | 1972-12-18 | 1978-10-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts |
US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
US4814350A (en) * | 1986-09-10 | 1989-03-21 | American Cyanamid Company | Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile |
US4792546A (en) * | 1986-12-05 | 1988-12-20 | American Cyanamid Company | Method for increasing weight gains and reducing deposition of fat in animals |
DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
-
1990
- 1990-05-04 DE DE4014252A patent/DE4014252A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-26 ES ES93117935T patent/ES2109412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 EP EP93117935A patent/EP0589488B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 DE DE59108853T patent/DE59108853D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 AT AT91106774T patent/ATE124932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 DK DK91106774.2T patent/DK0455155T3/da active
- 1991-04-26 EP EP91106774A patent/EP0455155B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 ES ES91106774T patent/ES2075255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 AT AT93117935T patent/ATE158277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 SG SG1996008586A patent/SG45439A1/en unknown
- 1991-04-26 DE DE59105957T patent/DE59105957D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 DK DK93117935.2T patent/DK0589488T3/da active
- 1991-04-29 AU AU76111/91A patent/AU645313B2/en not_active Ceased
- 1991-04-30 US US07/693,760 patent/US5248695A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-01 TW TW080103440A patent/TW197415B/zh active
- 1991-05-02 JP JP3100832A patent/JP2944777B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-02 KR KR1019910007085A patent/KR0183024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 PT PT97544A patent/PT97544B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 IL IL9803091A patent/IL98030A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 SK SK1292-91A patent/SK279258B6/sk unknown
- 1991-05-03 IE IE150791A patent/IE69017B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 CA CA002041818A patent/CA2041818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 HU HU911502A patent/HU214335B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 CZ CS19911292A patent/CZ286389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 ZA ZA913337A patent/ZA913337B/xx unknown
- 1991-05-03 NO NO911746A patent/NO174803B/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 NZ NZ238032A patent/NZ238032A/en unknown
- 1991-05-03 BG BG94342A patent/BG60743B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-03 FI FI912151A patent/FI109600B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE950792A patent/IE80651B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 AR AR91319603A patent/AR247728A1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 RU SU915010409A patent/RU2002737C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-31 ID IDP198592A patent/ID966B/id unknown
-
1993
- 1993-06-23 US US08/081,996 patent/US5292753A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 US US08/166,584 patent/US5395957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-29 US US08/346,105 patent/US5648386A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402190T patent/GR3017064T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403196T patent/GR3025547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU214335B (hu) | Eljárás (-)-cimaterol és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és teljesítményfokozók előállítására | |
EP0204948B1 (en) | Growth promotion of animals with phenethanol amines | |
US4287201A (en) | Anovulatory method and chicken feed compositions | |
US3818101A (en) | Methods for improving the feed intake of meat producing animals | |
EP0103830A2 (de) | Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate | |
EP0500853B1 (de) | Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
JPS61227557A (ja) | 5‐フルオロベンゾニトリル誘導体類およびそれらの製薬学的に許容可能な酸付加塩類 | |
JPS6272684A (ja) | チエニルアミンの生産促進剤としての使用および新規なチエニルアミン | |
JPH027926B2 (hu) | ||
FI78468B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
DE3636605A1 (de) | Verfahren zur trennung der enantiomeren von 1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(tert.-butyl) -hydroxy-amino-ethanol sowie deren verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |