NO174803B

NO174803B - Enantiomerseparasjon av Cimaterol

Info

Publication number: NO174803B
Application number: NO911746A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Resemann; Adolf Durr; Gunther Engelhardt; John Francis Quirke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmed
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-03
Publication date: 1994-04-05
Also published as: SK279258B6; ATE158277T1; HU911502D0; BG60743B1; US5292753A; NO911746L; KR0183024B1; GR3017064T3; AU645313B2; EP0589488B1; NO174803C; DK0589488T3; IE80651B1; BG94342A; EP0455155B1; IL98030A; NZ238032A; AR247728A1; PT97544B; KR910019966A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av (-)-1-(4'-amino-3'-cyanofenyl)-2-isopropyl-aminoetanol og av (+)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-iso-propylaminoetanol.

I US-A-4.119.710 beskrives bl.a. racematet l-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol (generisk navn: Cimaterol) og dettes farmasøytiske egenskaper. Således har de i US-A-4.119.710 beskrevne forbindelser i tillegg til en analgetisk, uterusspasmolytisk og en antispastisk virkning på tverrstripet muskulatur, spesielt /32-mimetiske og/eller /3X-blokkerende virkninger, hvorved alt etter substitusjonen den ene eller den andre virkningen står i forgrunnen. Dessuten blir det i US-A-4.119.710 fastslått at d-(+)-forbindelsene spesielt har en selektiv virkning på ^-reseptorene og l-(-)-forbindelsene en foretrukket virkning på /?2-reseptorene.

Dessuten beskrives i US-A-4.4 07.819 bl.a. den ytelsesbefordrende virkning av Cimaterol på dyr.

Det er videre kjent at én av de to enantiomerene av et racemat vanligvis har en større virkning enn den andre enantiomeren. Dette var årsaken til at oppgaven for den foreliggende søknad var å separere det fra litteraturen kjente racemat i sine nye enantiomerer.

Ved løsningen av denne oppgave opptrådte det på over-f-raskende måte vanskeligheter, selv om det allerede i US-A-4.119.710 beskrives to fremgangsmåter for racemat-separasjon av disse forbindelser, nemlig

a) Separasjon av en blanding av diasteromere forbindelser som oppnås ved omsetning av et tilsvarende racemat med en

kiral acylrest, og påfølgende avspalting av den kirale acylrest, f.eks. av (-)-mentylkarbonylresten, eller b) fraksjonert krystallisasjon av en blanding av deres diastereomere salter med en optisk aktiv hjelpesyre.

Racematseparasjonen a) syntes derved fra begynnelsen av å være lite resultatlovende p.g.a. den i Cimaterol tilstedeværende cyanogruppe, da ved den påfølgende nødvendige hydro-lytiske eller hydrogenolytiske avspalting av den kirale acylrest den tilstedeværende cyanogruppe i alle fall delvis blir forandret hydrolytisk eller hydrogenolytisk.

Den vanlige racematseparasjonen b), som består deri at et tilsvarende diastereomert salt blir løst ved oppvarming i et egnet løsningsmiddel og deretter det tyngre løselige diastereomere salt først utkrystalliserer ved avkjøling, hvorved denne fremgangsmåte om nødvendig kan gjentas flere ganger inntil isolering av det rene tyngre løselige diastereomere saltet, og deretter den ønskede enantiomere base blir frigjort fra det således oppnådde rene diastereomere salt, førte ved Cimaterol på overraskende måte ikke til målet, som det fremgår av det vedlagte referanseeksempel.

På overraskende måte ble det nå funnet at 1-(4'-(amino-3'-cyano-fenyl)-2-isoproylaminoetanol blir krystallisert over 25°C i metanol ved oppløsning av 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol og minst 2 ekvivalenter av (-j-0,0'~ dibenzoyl-L-vinsyre eller (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, den enantiomere base deretter blir frigjort, og om ønsket den således oppnådde enantiomere base deretter blir overført i sine fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Hensiktsmessig anvendes 2 til 7 ekvivalenter, fortrinnsvis imidlertid av 2 til 4 ekvivalenter, (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre eller (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, fortrinnsvis mellom 25 og 30°C. Herved utfelles det ønskede diasteromere salt med en renhet på minst ee = 90% etter kort tid, f.eks. etter 1 til 5 min., hvorved riktignok det karakteristiske temperaturområdet for hver hjelpesyre ikke må underskrides. Oppløsningen av begge komponentene foregår hertil fortrinnsvis samtidig, en løsning av den ene komponent kan naturligvis også tilsettes til en løsning av den andre komponent.

Etter samtidig oppløsning av 1 mol Cimaterol og 1 mol (-)-O,0'-dibenzoyl-L-vinsyre eller (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinsyre i metanol får man alltid rent (+)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol-(-)-0,0'-dibenzoyl-L-hydrogentartrat eller (-)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol-(+)-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrat, hvorved etter kort tid, f.eks. etter 1 til 2 min., det respektive rene diastereomere hydrogentartrat alltid begynner å krystallisere. Dette salt oppnås allerede etter det fr*- r<=. te. trinn i høy renhet på minst ee = 94%. Skulle en enda høyere renhet være nødvendig, kan separasjonsfremgangsmåten gjentas én gang eller om nødvendig flere ganger ved oppløsning av det diastereomere hydrogentartrat oppnådd etter éngangs felling, og fornyet krystallisering over 25°C.

Av det således oppnådde diastereomere salt blir deretter ved hjelp av en base, fortrinnsvis ved hjelp av fortynnet ammoniakk, den ønskede rene enantiomere base frigjort og isolert etter vanlige metoder.

De oppnådde enantiomere baser kan deretter om ønsket overføres til sine syreaddisjonssalter, spesielt for farma-søytisk anvendelse til sine fysiologisk aksepterbare salter med uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis allikevel med organiske syrer. Som syrer kommer hertil eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumar-syre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.

Spesielt bemerkelsesverdig ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det imidlertid at ved en feilaktig under-skridelse av temperaturområdet det eksempelvis oppnådde racemiske Cimaterol-0,0'-dibenzoyl-L- eller Cimaterol-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrat etter fornyet oppslemming og oppvarming over 25°C kan overføres til det ønskede rene diastereomere hydrogentartrat.

De diastereomere salter ovenfor, (-)-Cimaterol resp. (+)-Cimaterol, er i alt vesentlig optisk rene, eksempelvis med en optisk renhet på minst ee = 90%, fortrinnsvis på 94 til 100%; De og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, er anvendelige som legemiddel og ytelses-befordrer for dyr.

Av den etterfølgende forsøksberetning fremgår det at L-enantiomeren av Cimatmerol, altså (-)-Cimaterol, hvorved som

(-)-Cimaterol skal forstås den enantiomer som dreier sving-ningsflaten for lineærpolarisert lys av natrium-D-linjen til venstre, overraskende er den eneste bærer av de biologiske virkningene av Cimaterol: 1. Begge enantiomerene av Cimaterol ble undersøkt sammenlignende på en /?-mimetisk virkning på den glatte muskulatur i bronkus, i skjelettmuskulaturen og fettcellene. Dessuten ble deres akutte toksisitet sammenlignet.

Undersøkelsen av den fl- mimetiske virkning på den glatte muskulatur foregikk som bronkolytisk virkning i forsøksanord-ningen ifølge KONZETT og ROSSLER (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71-74 (1940)) overfor den acetylkolin-betingede bronkospasmus hos marsvinet etter i.v.-administrasjon. Ut i fra den oppnådde hemmingen av krampen i luftrørsgrenene med de forskjellige doser av prøvesubstansen ble det etter lineær regresjonsanalyse beregnet en ED50 som den dose som førte til en 50%ig hemming av bronkospasmus.

Den følgende tabell inneholder de verdier som ble funnet: L-enantiomeren er ca. 100 ganger mer virksom på /?-reseptorene i bronkiene enn den tilsvarende D-enantiomer.

Prøvingen av den Ø- mimetiske virkning på skielettmus-kulaturen foregikk ved hjelp av metoden til BOWMAN a. NOTT (Pharmacol. Rev. 21, 27 (1969)). Man undersøkte innflytelsen på spenningen i ufullstendig tetanisk kontraherende M. soleus hos narkotiserte katter etter i.v. administrasjon.

De derved oppnådde resultater finnes i følgende tabell: L-enantiomeren av Cimaterol er også mer enn 100 ganger mer virksom på /3-reseptorene i skjelettmuskulaturen enn den tilsvarende D-enantiomer.

D

Undersøkelsen av 0- mimetiske virkning på fettcellene foregikk som lipolytisk virkning på våkne kaniner etter i.v.-administrasjon. Ut i fra de oppnådde forandringer av de frie fettesyrene i kaninenes blod med de forskjellige doser av prøvesubstansen (bestemt med metoden ifølge DUNCOMBE: Biochem. J. 88, 7 (1963) ble ifølge lineær regresjonsanalyse beregnet en ED150 som den dose som førte til en 50%ig forhøyelse av de frie fettsyrene i blodet.

De herved oppnådde resultater er sammenstilt i etter-følgende tabell:

De doser av D-Cimaterol som er nødvendige for å oppnå en 50%ig forhøyelse av de frie fettsyrer i kaninblodet, ligger ca. 100 ganger høyere enn de for den tilsvarende L-enantiomer.

Bestemmelsen av den akutte toksisitet foregikk på mus av begge kjønn i en vekt mellom 20 og 25 g etter i.v. administrasjon. Ut i fra prosentsatsen for de dyr som døde i løpet av 14 dager etter at de hadde fått substansen, ble det beregnet en LD50 ifølge probit-analyse.

Etterfølgende tabell inneholder de verdier som ble funnet:

2. Den ytelsesbefordrende virkning av (-)-Cimaterol ble undersøkt på grupper av 10 åtte måneder gamle lam (Suffolk x Galway wether lambs), som ble foret 6 uker med et for (tørr-stoffsammeisetning pr. kg: 145 g råprotein + 70 g råfiber + 17 g olje + 50 g råaske) som var tilblandet 2 mg/kg av den substans som skulle undersøkes. Samtidig sikret man seg at lammene i løpet av forsøksperioden ble tilbudt minst 10% foroverskudd. Deretter ble lammene slaktet og følgende parametere bestemt:

Som allerede tidligere nevnt fremgår det av de foran-stående biologiske data at (-)-Cimaterol på overraskende måte er den eneste bærer av den ønskede virkning. Da imidlertid D-enantiomeren er beheftet med den samme toksisitet som L-enantiomeren, kan man ved anvendelse av L-Cimaterol istedenfor racematet forbedre nytte/risikoforholdet med faktoren 2. (-)-Cimaterol og dennes fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter egner seg derfor ved behandling av fettavhengig-het, av obstruktive lungeforandringer, allergisk astma-bronkiale, spastiske bronkitider, betennelser eller for tidlige fødselsveer.

Hos voksne ligger herved enkeltdosen mellom 0,01 og 50 fig, fortrinnsvis imidlertid mellom 0,01 og 10 ug, 2 til 4 ganger daglig. Hertil kan (-)-Cimaterol eller dennes fysiologisk akseptable salter eventuelt i kombinasjon med andre virkesubstanser, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer som pulver, tabletter, dragéer, kapsler, stikkpiller eller suspensjoner.

Dessuten kan (-)-Cimaterol og dennes syreaddisjonssalter, som allerede nevnt, anvendes ved behandling av fetthungrige dyr som hunder og som resultat av sin kroppsfettreduserende (lipolytiske) virkning til reduksjon av uønskede fett-avleiringer ved gjøingsavl, altså til forbedring av kjøtt-kvaliteten på gjødyr som svin, storfe, sauer og fjærfe. Hos disse dyr kan administrasjonen av de ovennevnte forbindelser foregå oralt eller også ikke-oralt, f.eks. som fortilsetning eller ved injeksjon eller også ved implantater. Dagsdosen ligger herved mellom 0,01 og 100 jig/kg, fortrinnsvis imidlertid mellom 0,01 og 10 jiig/kg kroppsvekt.

Dessuten kan (-)-Cimaterol og dennes syreaddisjonssalter anvendes som ytelsesbefordrer hos dyr til befordring og økning av veksten, melke- og ull-produksjonen, samt til forbedring av forutnyttelsen, slaktkvaliteten og til forskyvning av kjøtt-fett-forholdet i retning av kjøtt. Virkestoffene blir anvendt for nytte-, avls-, pryd- og hobbydyr.

Til nytte- og avlsdyr regner man pattedyr som f.eks. storfe, svin, hester, sauer, geiter, kaniner, harer, dådyr; pelsdyr som Nerze, Chinchilla; fjærfe som f.eks. høns, gjess, ender, kalkuner; fisker, som f.eks. karper, ørret, laks, ål, suter, "yellow tails", gjedde; krypdyr som f.eks. slanger og krokodiller.

Til pryd- og hobbydyrene regnes pattedyr som hunder og katter, fugler som papegøyer, kanarifugl; fisker som pryd- og akvariefisk, f.eks. gullfisk.

Virkestoffene anvendes uavhengig av dyrenes kjønn under alle vekst- og ytelsesfaser hos dyrene. Fortrinnsvis anvendes virkestoffene under den intensive vekst- og ytelsesfase. Den intensive vekst- og ytelsesfase varer alt etter dyreart fra én måned inntil 10 år.

Mengden av virkestoff som administreres til dyrene for å oppnå den ønskede effekt, kan p.g.a. virkestoffenes gunstige egenskaper varieres betydelig. Den ligger fortrinnsvis på ca. 0,01 til 50 Mg/kg spesielt 0,01 til 25 M9/kg kroppsvekt pr. døgn. Den passende mengde av virkestoff så vel som den passende varighet av administreringen avhenger spesielt av dyrenes art, alder, kjønn, sunnhetstilstand og den måte som dyrene holdes og fores på, og er lett å ta rede på hos enhver fagmann.

Virkestoffene blir administrert til dyrene ifølge de vanlige metoder. Administreringens art avhenger spesielt av dyrearten, og av dyrenes oppførsel og synnhetstilstand.

Virkestoffene kan administreres én gang. Virkestoffene kan imidlertid også administreres i løpet av hele eller i løpet av en del av vekstfasen temporært eller kontinuerlig. Ved kontinuerlig administrering kan anvendelsen foregå én eller flere ganger daglig i regelmessig eller uregelmessig avstand.

Administreringen foregår oralt eller parenteralt i dertil egnede preparater eller i ren form. Orale preparater er pulve re, tabletter, granulater, drasjeer, Boli samt forstoffer, forblandinger for forstoffer, preparater for administrering via drikkevannet.

De orale preparater inneholder virkestoffet i konsentra-sjoner fra 0,01 ppb - 100%, fortrinnsvis fra 0,01 ppb - 10%.

Parenterale preparater er injeksjoner i form av løs-ninger, emulsjoner og supsensjoner, samt implantater.

Virkestoffene kan foreligge i preparatene alene eller i blanding med andre virkestoffer, mineralsalter, sporelementer, vitaminer, proteiner, fargestoffer, fett eller smaksstoffer.

Konsentrasjonene av virkestoffet i ferdigforet utgjør vanligvis ca. 0,01 ppb - 50 ppm, fortrinnsvis 0,1 ppb - 10 ppm.

Virkestoffene kan tilsettes til foret som sådanne eller i form av forblandinger eller forkonsentrater.

Således inneholder forstoffene ifølge oppfinnelsen ved siden av virkestoffet og eventuelt ved siden av en vanlig vitamin-mineral-blanding eksempelvis for gjøsvin bygg, hvete-ettermel, akerbønder, raps-ekstraksjonsavfall og forfett; for broilere mais, soyabønnemel, kjøttmei, forfett og soyaolje, for storfe sukkerroeoppkapp, maiskleber, maltkim, soyabønne-mel, hvete og molasse, samt for lam bygg, soyabønnemel, mais og melasse. Til dette for tilblandes én av de til å begynne med nevnte forbindelser med formel I som virkestoff i en konsentrasjon på 0,01 ppb til 0,50%, fortrinnsvis imidlertid fra 0,1 ppb til 0,05%, hvorved tilblandingen fortrinnsvis foregår i form av en forblanding av virkestoffet. Denne forblandingen inneholder eksempelvis 5 til 10000 mg, fortrinnsvis imidlertid 50 til 1000 mg, hensiktsmessig i 1000 g maisstivelse.

De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:.

Referanseeksempel

(-)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol

a) (-)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-(+)-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrat

50,0 g (0,23 mol) Cimaterol og 82,4 g (0,23 mol) (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre løses i 500 ml metanol ved romtempera tur. Etter kort oppløsning utkrystalliserer hydrogentartratet av Cimaterol. Krystalloppslemmingen omrøres ca. 2 timer ved en romtemperatur på 19-2 0°C, avsuges og filterresten ettervaskes med kald metanol samt tørkes ved 50°C inntil konstant

vekt.

Utbytte: 90 g (68,0% av teoretisk i forhold til anvendt racemat), smeltepunkt av frigjort base: 162,8°C

ee = 8

b) 88g av det ifølge a) oppnådde hydrogentartrat kokes med tilbakeløp i 500 ml metanol inntil fullstendig oppløsning, og

den klare løsningen avkjøles igjen til en kolbeinnertemperatur på ca. 15°C. Krystallisatet som faller ut blir omrørt i enda 2-3 timer ved 15-18°C, suget av, vasket med kald metanol og tørket.

Utbytte: 62 g (70,5% av innsatsen), smeltepunkt for frigjort base: 160,9°C

ee = 24

c) 60 g av det ifølge b) oppnådde hydrogentartrat løses ved koking i 350 ml metanol analogt med a), krystallisatet omrøres

i ca. 12 timer ved 10-15°C, suges av, vaskes med kald metanol og tørkes.

Utbytte: 34 g (56,7% av innsatsen), smeltepunkt av frigjort base: 151,6°C

ee = 45

Etter den andre omkrystallisering var det samlede utbyttet enda bare 27,2% av det teoretiske, i forhold til det anvendte racemat, hvorved det bare ble oppnådd et enantiomer-overskudd (ee) på 45. P.g.a. de store tapene ga man avkall på en fortsettelse av krystalliseringen.

Eksempel 1

(-)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol

a) (-)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-(+)-O,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrat

50 g (0,23 mol) 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol og 82,4 g (0,23 mol) (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre blir løst under omrøring i en 1 1-trehalset kolbe i 500 ml metanol ved 25°C til 28°C. Av den klare løsningen krystalli-serer etter ca. 1 til 2 min. det venstredreiende diastereomere hydrogentartrat. Etter ca. 2 timer etterrøring ved 25 til 28°C blir krystallisatet avsuget, ettervasket med lite metanol og tørket ved 50°C i omlufttørkeskap.

Utbytte: 44 g (66,5% av teoretisk), smeltepunkt: 140-141°C

b) 42 g av det ifølge eksempel la oppnådde hydrogentartrat blir løst i 550 ml metanol i en 1 1 trehalset kolbe ved koking

under omrøring, og den varme løsningen klarfiltrert i en 2 1 filterpresse over et Seitz-EK-Filter. Filtratet inndampes under svakt vakuum til ca. 100 - 150 ml løsning, og den opp-ståtte krystalloppslemming etterrøres i ca. 1 time ved 25 til 28°C. Krystallisatet avsuges, ettervaskes med lite metanol og tørkes ved 50°C i omlufttørkeskap.

Utbytte: 35,7 g (85% i forhold til anvendt hydrogentartrat), smeltepunkt: 140-141°C

c) (-)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropvlamino- etanol 36,0 g av hydrogentartratet oppnådd ifølge eksempel lb

tilsettes litt etter litt ved romtemperatur i 50 ml konsentrer t ammoniakk og 150 ml vann. Etter 1 times omrøring blir kryst alloppslemmingen frafiltrert, godt ettervasket med avionisert vann og tørket ved romtemperatur i omlufttørkeskap inntil konstant vekt.

Utbytte: 11,7 g (85,6% av teoretisk), smeltepunkt: 146,5°C

a = - 4,37°

[a]<2>D<0> = -31°

ee = 99,4

Eksempel 2

(+)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropylamino- etanol

a) (+)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-(-)-0,0'-dibenzoyl-L-hydrogentartrat

Fremstilt ut i fra 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-iso-propyl-aminoetanol og (-)-0,0'-dibenzoyl-L-yinsyre analogt med eksempel la.

Utbytte: 69,8% av teoretisk, smeltepunkt: 140-141°C

b) Den videre rensing foregår analogt med eksempel lb. Utbytte: 83% i forhold til det anvendte hydrogentartrat,

smeltepunkt: 14 0-141°C

c) (+)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropvlamino- etanol

Fremstilt analogt med eksempel lc.

Utbytte: 81% av teoretisk, smeltepunkt: 146,5°C

a = + 4,38°

[a]<2>D° = + 31,5°, ee = 98,2

Eksempel 3

(+)- 1-( 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropvlamino- etanol

Morluten oppnådd ved felling ifølge eksempel la inndampes i vakuum til tørrhet, og den oppnådde rest tas opp i 50 ml konsentrert ammoniakk og 150 ml vann og omrøres ved ca. 5 til 10°C i 2 timer. Etter avsuging vaskes filterresten godt med vann og tørkes godt i omlufttørkeskap ved romtemperatur.

Utbytte: 26,5 g (53% i forhold til anvendt racemat)

Den således oppnådde råe (+)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol blir renset med (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre analogt med eksempel 2: a) Utbytte: 39,7 g (56,8% i forhold til anvendt racemat-enantiomer-blanding), smeltepunkt: 140-141°C b) Utbytte: 87% i forhold til anvendt hydrogentartrat, smeltepunkt: 140-141°C

c) Utbytte: 78,5% av teoretisk, smelteunkt: 146,5°C

a = + 4,37°

[a]<2>D° = + 31°, ee = 98

Eksempel 4

(-)- 1- f 4'- amino- 3'- cyano- fenyl)- 2- isopropylamino- etanoll

50 g (-)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol- (+) -0, 0 ' -dibenzoyl-L-hydrogentartrat (fremstilt ifølge referanseeksempel a), smeltepunkt av frigjort base: 162,8°C; ee 8) slemmes opp med 500 ml metanol og omrøres ved en kolbeinnertemperatur på ca. 28°C i 1 time. Deretter avsuges, vaskes med lite metanol og tørkes inntil konstant vekt ved 50°C. Utbytte: 28,0 g (56% i forhold til racemat-enantiomer-blanding).

Det således oppnådde hydrogentartrat frigjøres analogt med eksempel lc) ved hjelp av fortynnet ammoniakk.

Utbytte: 9,14 g (86% av teoretisk), smeltepunkt: 145°C a = - 4,37°

[a]<2>D° = -31°

ee = 98

De etterfølgende eksempler anskueliggjør anvendelsen av rent (-)-Cimaterol fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 5

Tabletter med 2 ug (-)- Cimaterol

Sammensetning:

Fremst illings fremgangsmåte:

Virkesubstansen og polyvinylpyrrolidon blir løst i etanol. Blandingen av melesukker og potetstivelse fuktes jevnt med virkestoff-/granulerløsningen. Sikting i fuktig tilstand foregår med 1,5 mm-maskevidde. Deretter tørkes ved 50°C, og sikting i tørr tilstand foretas med 1,0 mm-maskevidde. Det således oppnådde granulat blandes med magensiumstearat og presses til tabeletter.

Eksempel 6

Drågeer med 1 ug (-)- Cimaterol

Sammensetning:

1 tabelett inneholder:

Fremstillingsfremgangsmåte:

Dragékjerner analogt med tablettene i eksempel 5.

Kjernevekt: 12 0 mg

Stempel: 7 mm, konkavt

Kjernene overtrekkes ifølge kjente fremgangsmåter med et sjikt som vesentlig består av sukker og talkum. De ferdige dragéer poleres med bivoks.

Dragévekt: 2 00,0 mg

Eksempel 7

Gelatin- stikkapsler med 1 u<g> (-)- Cimaterol

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstillingsfremgangsmåte:

Virkesubstansen blandes intensivt med melkesukker og maisstivelse, og fylles i gelatin-stikkapsler av egnet størrelse.

Kapselfylling: 120,0 mg

Eksempel 8

Ampuller med 2 ug (-)- Cimaterol pr. 2 ml

Sammensetning:

1 ampulle inneholder:

lb

Fremstil1ingsfremgangsmåte:

Virkestoffet, buffersubstansene og koksaltet løses i ampullevann og filtreres deretter kimfritt.

Fylling: i brune ampuller på 2 ml under

beskyttelsesgass (N2)

Sterilisering: 20 min. ved 120°C

Eksempel 9

Stikkpiller med 2, 5 ug f-)- Cimaterol

Sammensetning:

1 pille inneholder:

Fremstillingsfremgangsmåte:

I den smeltede pillemasse avkjølt til 40°C blir det finpulveriserte virkestoff innrørt ved hjelp av en ned-dykkingshomogenisator, og massen utstøpt ved 37°C i svakt forkjølte former.

Pillevekt: 1,7 g

Eksempel 10

Sirup med 2 ug (-)- Cimaterol pr. 5 ml

Sammenstning:

100 ml sirup inneholder:

Fremstillingsfremgangsmåte:

Ca. 60 g destillert vann oppvarmes til 80°C og deri løses etter hverandre benzosyre, vinsyre, virkestoffet, fargestoffet og sukker. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes aromastoffet, og det fylles opp til det gitte volum. Sirupen filtreres.

Eksempel 11

Aerosol- spray med 1 ulq (-) - Cimaterol pr. slaa

Sammensetning:

Eksempel 12

Aerosol- spray med 1 ug (-)- Cimaterol pr. slag Sammensetning:

Eksempel 13

Inhalasionsløsning med 59 mg f-)- Cimaterol pr. 100 ml Sammensetning:

Fremst i11ings fremgangsmåte:

Virkestoffet, koksalt og benzalkoniumklorid løses i dest. vann og filtreres deretter kimfritt.

Eksempel 14

Enkeltfor II for gjøsvin

Disse Komponenter i de angitte mengder gir etter omhyggelig blanding 1 kg for. 1 g virkestoff-forblanding inneholder f.eks. 2 mg virkestoff og 0,998 g maisstivelse. Eksempel 15 Giødinqsfor II for broilere

Disse komponenter i de angitte mengder gir etter omhyggelig blanding 1 kg for. 1 g virkestoff-forblanding inneholder f.eks. 1 mg virkestoff og 0,999 g maisstivelse.

Eksempel 16

Kraftfor for storfe

Disse komponenter i de angitte mengder gir etter omhyggelig blanding 1 kg for. 1 g virkestoff-forblanding inneholder f.eks. 2 mg virkestoff og 0,998 g maisstivelse.

Eksempel 17

Gjødinqsfor for lam

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av (-)-1-(4'-amino-3'-cyanofenyl)-2-isopropylaminoetanol og av (+)-l-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol, karakterisert ved at 1-(4'-(amino-3'-cyano-fenyl) -2 -isoproylaminoetanol blir krystallisert over 25°C i metanol ved oppløsning av 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol og minst 2 ekvivalenter av (-)-0,0'~ dibenzoyl-L-vinsyre eller (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, den enantiomere base deretter blir frigjort, og om ønsket den således oppnådde enantiomere base deretter blir overført i sine fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

2. Diastereomere salter av 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylaminoetanol med (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre eller (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre.

3. (-)-1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol- (+) -0,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrat.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av de diastereomere salter ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl) -2-isopropylaminoetanol blir krystallisert i metanol ved oppløsning av 1-(4'-amino-3'-cyano-fenyl)-2-isopropylamino-etanol og minst 2 ekvivalenter av en optisk aktiv tobasisk hjelpesyre som (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre, (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, og det krystalliserte diastereomere salt blir fraskilt.