SK279258B6

SK279258B6 - (-)-1-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoeta

Info

Publication number: SK279258B6
Application number: SK1292-91A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang Resemann; Adolf D�Rr; G�Nther Engelhardt; John F. Quirke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-03
Publication date: 1998-08-05
Also published as: DE59105957D1; IL98030A0; ZA913337B; FI912151A; NO174803C; US5248695A; ATE124932T1; CZ286389B6; BG94342A; KR0183024B1; PT97544B; DK0455155T3; JP2944777B2; AU645313B2; US5292753A; PT97544A; ES2109412T3; DE4014252A1; GR3017064T3; IE69017B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka (-)-l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu a jeho adičných, zvlášť fyziologicky prijateľných a diastereomémych solí s kyselinami, spôsobu výroby týchto látok, ich použitia na výrobu farmaceutických prostriedkov, krmív a zmesi na výrobu krmív a farmaceutických prostriedkov, krmív a zmesí na výrobu krmív s ich obsahom.

Doterajší stav techniky

V US patentovom spise 4 119 710 je opísaný racemát 1 -(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu, t.j. cimaterol a jeho farmakologické vlastnosti. Uvedené látky majú analgetický účinok, protikŕčový účinok, najmä na maternicovú svalovinu a protikŕčový účinok na priečne pruhované svaly, zvlášť beta2-mimetický a/alebo beta_rblokujúci účinok a podľa substitúcie tejto látky je vyjadrený jeden alebo druhý z týchto účinkov. V uvedenom patentovom spise sa opisuje, že d-(+)-zlúčeniny majú najmä selektívny účinok na betai-receptory, zatiaľ čo l-(-)-zlúčeniny majú vyjadrený účinok na beta₂-receptory.

Ďalej je v uvedenom patentovom spise opísaný tiež účinok cimaterolu a podporovanie rastu zvierat.

Je tiež známe, že zvyčajne má jeden z oboch enantiomérov racemátu vyšší účinok než druhý. Vynález si preto kladie za úlohu rozdeliť známy racemát na jeho nové enantioméry.

Pri riešení tohto problému sa neočakávane vyskytli ťažkosti a to aj napriek tomu, že už v uvedenom US patentovom spise sú opísané dva postupy na rozdelenie racemátu týchto zlúčenín a to:

a) delenie zmesi diastereomérov, ktoré boli získané reakciou zodpovedajúceho racemátu s chirálnym acylovým zvyškom s následným odštiepením chirálneho acylového zvyšku, napríklad (-)-metylkarbonylového zvyšku alebo

b) frakčná kryštalizácia zmesi diastereomémych solí s opticky aktívnou pomocnou kyselinou.

Delenie racemátu podľa postupu a) je málo vhodné vzhľadom na prítomnosť kyanoskupiny, pretože pri hydrolytickom alebo hydrogenolytickom následnom odštiepení chirálneho acylového zvyšku je táto kyanoskupina aspoň čiastočne hydrolyticky alebo hydrogenolyticky pozmenená.

Postup b) spočíva v tom, že sa zodpovedajúca diastereomérna soľ rozpustí za zahriatia vo vhodnom rozpúšťadle, potom pri chladení najskôr vykryštalizuje menej rozpustný diastereomér, tento postup je možné opakovať až do izolácie čistej menej rozpustnej soli, potom je možné z tejto soli uvoľniť bázu. V prípade cimaterolu tento postup neviedol k cieľu, ako bude zrejmé z porovnávacích príkladov.

Podstata vynálezu

Teraz bolo neočakávane zistené, že je možné racemický cimaterol, ktoiý prípadne už obsahuje väčšie množstvo požadovaného enantioméru rozpustiť a potom rozdeliť pridaním aspoň dvoch ekvivalentov, výhodne 2 až 7 a zvlášť 2 až 4 ekvivalentov opticky aktívnej dvojsýtnej pomocnej kyseliny, ako kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinnej, (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej, (-)-O,O'-ditolyl-D-vinnej alebo (+)-O,O'-ditolyl-D-vinnej za udržania vhodnej teploty pre každú z uvedených kyselín, zvyčajne nad 20, výhodne v rozmedzí 25 až 30 °C vo vhodnom rozpúšťadle cez obe diastereoméme soli s následným uvoľnením bázy. Požado vaná diastereoméma soľ sa v krátkom čase, napríklad po 1 až 5 minútach vyzráža s vysokou čistotou aspoň 90 %, ale teplotné rozmedzie, charakteristické pre pomocnú kyselinu, nesmie byť prekročené smerom dole. Roztok oboch zložiek sa výhodne pripravuje súčasne, je však možno pridať roztok jednej zo zložiek k roztoku druhej zložky.

Zvlášť výhodné je delenie racemátu s použitím 2 až 7, výhodne 1 až 3 ekvivalentov kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinnej alebo (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej ako pomocnej kyseliny pri teplote nad 25 °C, výhodne 25 až 30 °C. Napríklad pri súčasnom rozpustení 1 mol cimaterolu a 1 mol kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinnej alebo (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej v metanole sa vždy získa čistý (+)-1-(4-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol-(-)-0,0'-dibenzoyl-L-hydrogéntartrát alebo (-)-l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol-(-)-O,O'-dibenzoyl-D-hydrogéntartrát, pričom po krátkom čase, napríklad 1 až 2 minúty, začína kryštalizovať príslušný čistý diastereomémy hydrogéntartrát. Táto soľ sa zráža už v prvom stupni s vysokou čistotou aspoň 94 %. V prípade, že by bola potrebná ešte vyššia čistota, je možné postup zopakovať rozpúšťaním zrazeniny získaného diastereoméru s následnou novou kryštalizáciou pri teplote vyššej než 25 °C.

Z takto získanej diastereomémej soli je potom možné uvoľniť požadovanú čistú bázu pôsobením zásady, výhodne zriedeného amoniaku a túto bázu potom zvyčajným spôsobom izolovať.

Takto získané enantioméme bázy je možné prípadne premieňať na adičné soli s kyselinami, najmä na soli vhodné na farmaceutické podanie s anorganickými alebo organickými, výhodne organickými kyselinami. Vhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantárová, mliečna, citrónová, vinná alebo maleínová.

Jc nutné zvlášť uviesť, že s použitím podstatne užšieho teplotného intervalu je možné takto získaný racemický cimaterol-O,O'-dibenzoyl-L- alebo -D-hydrogéntartrát novým rozpustením a zahriatím nad 25 °C opäť premeniť na požadovaný čistý diastereomémy hydrogéntartrát.

Podstatou vynálezu sú teda taktiež diastereoméme soli, najmä (-)-cimaterol, ktorý je v podstate opticky čistý ajeho optická čistota je aspoň 90, výhodne 94 až 100 % a adičné soli, výhodne s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska, a to soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, tieto soli sú použiteľné ako liečivá alebo prostriedky podporujúce rast zvierat.

Z nasledujúceho opisu pokusu vyplýva, že L-enantiomér cimaterolu, t.j. (-)-cimaterol, ktorý polarizované svetlo otáča doľava, je neočakávane jediným nositeľom biologickej účinnosti cimaterolu.

1. Oba enantioméry cimaterolu boli porovnávané, pokiaľ ide o bcta-mimetický účinok na hladké svaly priedušiek, na kostrové svaly a na tukové bunky. Okrem toho bola porovnávaná akútna toxicita týchto látok.

Beta-mimetický účinok na hladké svaly bol sledovaný ako broncholytický účinok v pokusnom usporiadaní podľa publikácie Konzett a Rôssler, Árch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 až 74, 1940, ide o uvoľnenie kŕčov priedušiek, vyvolaných acetylcholínom u morčiat po vnútrožilovom podaní skúmanej látky. Z uvoľnenia kŕčov, ktoré bolo dosiahnuté rôznymi dávkami skúmanej látky, bola pomocou lineárnej analýzy regresie vypočítaná hodnota ED₅o ako tá dávka, ktorá je schopná blokovať bronchospasmus na 50 %. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

zlúčenina	ED50,	úg/kg
(-)-cimaterol	0,27	(0,18-0,30)
(+)-cimaterol	31,30	(5,50-48,30)

Enantiomér L má na beta-receptory priedušiek približne stokrát vyšší účinok než zodpovedajúci enantiomér D.

Beta-mimetický účinok na kostrové svaly bol sledovaný podľa publikácie Bowman a Nott, Pharmacol. Rev. 21, 27, 1969. Bol skúmaný účinok na napätie neúplne tetanicky sa kontrahujúceho m. soleus narkotizovanej mačky po vnútrožilovom podaní.

Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

zlúčenina dávka Bg/kg	n	pokles napätia v %
x	SD
cimaterol 0,5	5	38,3	10,8
(-)-cimaterol 0,5	5	42,1	6,0
(+)-cimaterol 50,0	5	33,7	8,0

Je zrejmé, že L-enantiomér je tiež v prípade betareceptorov kostrových svalov viac než stokrát účinnejší než zodpovedajúci enantiomér D.

Účinok beta-mimetického typu na tukové bunky bol sledovaný ako lipolytický účinok bdiacich králikov po vnútrožilovom podaní. Boli sledované zmeny voľných mastných kyselín a krvi králikov po podaní rôznej dávky účinnej látky spôsobom podľa publikácie Buncombe: Biochem. J. 88, 7 (1963). Pomocou lineárnej analýzy regresie bola vypočítaná dávka ED₁₅₀, ktorá vedie k 50% zvýšeniu koncentrácie voľných mastných kyselín v krvi.

Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

zlúčenina	ED150	úg/kg
(-)-cimaterol (+)-cimaterol	0,098 9,770	(0,078-0,118) (7,440 - 12,700)

Dávky D-cimaterolu, nutné na dosiahnutie 50% zvýšenia koncentrácie voľných mastných kyselín v krvi králikov sú približne lOOx vyššie než dávky zodpovedajúceho L-enantioméru.

Stanovenie akútnej toxicity bolo uskutočňované na myšiach oboch pohlaví s hmotnosťou 20 až 25 g po vnútrožilovom podaní. Počet zvierat, ktoré zahynuli do 14 dní po podaní bol použitý na vypočítanie LD₅₀ na základe analýzy probitov.

Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

zlúčenina	LD₅o	mg/kg
(-)-cimaterol	74,8	(70,6 - 79,2)
(+)-cimaterol	86,3	(80,6 - 92,3)

2. Účinok (-)-cimaterolu na rýchlosť rastu a prírastky bol sledovaný na skupinách vždy po desiatich jahňatách vo veku 8 mesiacov, išlo o samčekov kmeňa Suffolk x Galway, ktorí boli kŕmení 6 týždňov krmivom s obsahom 145 g surovej bielkoviny, 70 g surovej vlákniny, 17 g oleja a 50 g surových popolovín na 1 kg, do krmiva boli pridané vždy 2 mg/kg skúmanej látky. Okrem toho bolo dbané, aby jahňatám v priebehu pokusov bolo krmivo podávané v prebytku aspoň 10 %. Ku koncu pokusu po usmrtení zvierat boli stanovené parametre, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

	kontrola	(+)-ciaaterol (	-)-cíaaterol	ciaatexol
počiatočnú haotnos-ť v kg	34,4	34.6	34.2	34.9
výsledná haotnosť v kg	45,4	43.7	48,0	46,0
prírastok v g na dert	25 í	268	324	275
prírastok v g na kg krmiva	190	184	22Q	196
Zlofcnic tkanív* bez kosti	v g/kg:
voda	501	501	557	556
tuk	348	341	252	265
bielkovina	140	151	177	167

Ako už bolo uvedené, je z biologických údajov zrejmé, že (-)-cimaterol je neočakávane jediným nositeľom požadovaného účinku. Vzhľadom na to, že D-enantiomér má rovnakú toxicitu ako L-enantiomér, je možné znížiť s použitím L-cimaterolu namiesto racemátu dvojnásobne riziko podávania.

Z tohto dôvodu je (-)-cimaterol ajeho adičné soli s kyselinami, prijateľné z farmaceutického hľadiska vhodné na liečenie obezity, obštrukčných zmien pľúcneho tkaniva, alergickej astmy, spastických zápalov priedušiek, zápalových stavov a podobne.

U dospelého sa jednotlivá dávka pohybuje v rozmedzí 0,01 až 50 mikrogramov, výhodne 0,01 až 10 mikrogramov 2 až 4x denne. Je možné použiť účinnú látku alebo jej soli s ďalšími účinnými látkami a zmes spracovať na zvyčajné galenické liekové formy ako prášky, tablety, dražé, kapsuly, čapíky alebo suspenzie.

Uvedenú látku a jej adičné soli s kyselinami je možné použiť aj u zvierat, napríklad psov vzhľadom na lipolytický účinok k redukcii nežiaduceho ukladania tuku, to znamená u jatočných zvierat ako prasiat, hovädzieho dobytka, oviec a hydiny aj na zvýšenie akosti mäsa. Zvieratám je možné účinnú látku podávať perorálne, napríklad v krmive, injekčné alebo aj vo forme implantátov. Denná dávka je v tomto prípade 0,01 až 100, výhodne 0,01 až 10 mikrogramov/kg.

(-)-Cimaterol a jeho adičné soli s kyselinami je možné použiť aj u zvierat na podporu rastu, zvýšenie produkcie mlieka a vlny a tiež na zlepšenie využitia krmiva, kvality mäsa a posunutia pomeru mäsa k tuku v prospech mäsa. Účinnú látku je teda možné používať u všetkých typov domácich zvierat.

U úžitkový ch a jatočných zvierat je možné účinnú látku použiť napríklad u hovädzieho dobytka, prasiat, koní, oviec, kôz, králikov, zajacov a kožušinových zvierat, ako noriek a činčíl, u hydiny ako sliepok, husí, kačíc a moriek, u rýb ako kaprov, lososov a podobne, a tiež u plazov ako hadov a krokodílov.

U domácich zvierat, medzi ktoré patria cicavce ako psi a mačky, vtáci ako papagáje a kanáriky, akvárijné rybičky, napríklad zlaté rybky, je možné uvedenú látku taktiež použiť.

Účinná látka sa podáva nezávisle od pohlavia zvieraťa v priebehu rastu aj dospelosti zvieraťa. Výhodne sa podáva účinná látka v priebehu intenzívneho rastu a najvyššej výkonnosti zvieraťa, podľa jeho druhu mesiac až 10 rokov.

Množstvo účinnej látky, ktoré je zvieraťu nutné podať na dosiahnutie žiaduceho účinku sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, výhodne 0,01 až 50, zvlášť 0,01 až 25 mikrogramov/kg denne. Vhodná dávka a vhodný čas podávania sa mení podľa druhu kŕmenia a stanoví ju ľahko každý odborník.

Účinná látka sa podáva bežným spôsobom, spôsob podania závisí od druhu zvieraťa, jeho zdravotného stavu a podobne.

Účinnú látku je možné podávať naraz alebo je možné ju podávať v priebehu celého rastu alebo jeho časti občas alebo kontinuálne. Pri kontinuálnom podávaní môže ísť o podávanie raz alebo viackrát denne v pravidelných alebo nepravidelných intervaloch.

Zlúčenina sa podáva perorálne alebo parenterálne vo vhodných prostriedkoch alebo v čistej forme. Vhodnými prostriedkami na perorálne podanie sú prášky, tablety, granuly, nápoje, dávky väčšieho objemu ako krmivo, prísada do krmiva, je možné použiť ako prostriedky určené na rozpustenie v pitnej vode.

Prostriedky na perorálne podanie obsahujú účinnú zložku v koncentrácii 0,01 ppb až 100 %, výhodne 0,01 ppb až 10 %.

Parenterálnymi prostriedkami sú injekcie vo forme roztokov, emulzií a suspenzií a tiež implantáty.

Prostriedok môže obsahovať len účinnú látku alebo ešte ďalšie účinné látky, minerálne soli, stopové prvky, vitamíny, bielkoviny, farbivá, tuky alebo chuťové látky.

Koncentrácia účinnej látky v hotovom krmive je zvyčajne 0,01 ppb až 50 ppm, výhodne 0,1 ppb až 10 ppm. Účinné látky sa môžu podávať samé osebe alebo vo forme prídavných krmív alebo koncentrátov do krmiva.

Krmivo podľa vynálezu môže obsahovať okrem účinnej látky a prípadne okrem zvyčajnej zmesi vitamínov a minerálnych látok napríklad pre ošípané jačmeň, pšeničné otruby, fazuľu, šrot po extrakcii repy a kŕmny tuk, pre brojlery kukuricu, sójovú múku, mäsovú múčku, kŕmny tuk a sójový olej, v prípade hovädzieho dobytka repné rezy, kukuričné palice, slad, sójovú múku, pšenicu a melasu a v prípade jahniat jačmeň, sójovú múku, kukuricu a melasu. K tomuto krmivu sa pridáva účinná látka v koncentrácii 0,01 ppb až 0,50 %, výhodne 0,1 ppb až 0,05 %. Táto predbežná zmes obsahuje napríklad 5 až 10000, výhodne 50 až 1000 mg účinnej látky, výhodne v 1000 g kukuričného škrobu.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad (-)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol ^a) (-)-l-(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol (+)-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogéntartrát

50,0 g, 0,23 mol cimaterolu a 82,4 g, 0,23 mol (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej kyseliny sa rozpusti v 500 ml metanolu pri teplote miestnosti. Po krátkom čase začne kryštalizovať hydrogéntartrát cimaterolu. Kryštalická suspenzia sa mieša približne 2 hodiny pri vnútornej teplote 19 až 20 °C, potom sa prefiltruje za odsávania, filtračný koláč sa premyje chladným metanolom a potom sa suší pri 50 °C do konštantnej hmotnosti.

Výťažok je 90 g, t.j. 68,0 % teoretického množstva, vztiahnuté na východiskový racemát.

Teplota topenia uvoľnenej bázy je 162,8 “C, čistota = 8 %.

b) 88 g hydrogéntartrátu, získaného v stupni a) sa varí v 500 ml metanolu pod spätným chladičom až do úplného rozpustenia a číry roztok sa opäť ochladí na vnútornú teplotu 15 °C. Vyzrážané kryštály sa miešajú ešte 2 až 3 hodiny pri teplote 15 až 18 °C, potom sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa chladným metanolom a usušia.

Výťažok je 62 g, t.j. 70,5 % teoretického množstva, vztiahnuté na východiskový racemát.

Teplota topenia uvoľnenej bázy je 160,8 °C, čistota = 24 %.

c) 60 g hydrogéntartrátu zo stupňa b) sa rovnako ako v stupni a) rozpusti v 350 ml metanolu pri teplote varu, kryštalická zmes sa mieša 12 hodín pri teplote 10 až 15 °C, odfiltruje sa za odsávania, premyje chladným metanolom a kryštály sa usušia.

Výťažok je 34 g, t.j. 56,7 % teoretického množstva, vztiahnuté na východiskový racemát.

Teplota topenia uvoľnenej bázy je 151,6 “C, čistota = 45 %. Po druhom vykryštalizovaní je celkový výťažok stále ešte len 27,2 % teoretického množstva, vztiahnuté na použitý racemát, pričom sa dosiahne prebytok enantioméru len 45 %. Vzhľadom na vysoké straty bolo od ďalšieho vykonávania kryštalizácie upustené.

Príklad 1 (-)-1 -(4'-Amino-3 '-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol

a) (-)-l-(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol(+)-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogéntartrát g, 0,23 mol l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu a 82,4 g, 0,23 mol kyseliny (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej sa rozpustí v banke s tromi hrdlami s objemom 1 liter za miešania pri teplote 25 až 28 °C v 500 ml metanolu. Z číreho roztoku začne po 1 až 2 minútach kryštalizovať ľavotočivý hydrogéntartrát. Po približne 2 hodinách miešania pri teplote 25 až 28 °C sa kryštalický materiál odfiltruje za odsávania, premyje sa malým množstvom metanolu a potom sa suší na vzduchu pri teplote 50 °C. Výťažok je 44 g, 66,5 % teoretického množstva. Teplota topenia j e 140 až 141 “C.

b) 42 g hydrogéntartrátu zo stupňa a) sa rozpustí v banke s tromi hrdlami s objemom 1 liter pri teplote varu za miešania v 550 ml metanolu a horúci roztok sa prefiltruje v tlakovom filtračnom zariadení s objemom 2 litre cez filter Seitz-EK. Filtrát sa za mierneho podtlaku odparí na 100 až 150 ml a získaná kryštalická suspenzia sa ešte približne 1 hodinu mieša pri teplote 25 až 28 °C. Potom sa kryštalický materiál odfiltruje za odsávania, premyje sa malým množstvom metanolu a pri teplote 50 °C sa suší na vzduchu. Výťažok je 35,7 g, t.j. 85 %, vztiahnuté na východiskový hydrogéntartrát.

Teplota topenia je 140 až 141 “C.

c) (—)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol

36,0 g hydrogéntartrátu z predchádzajúceho stupňa sa pri teplote miestnosti zmieša s 50 ml koncentrovaného amoniaku a 150 ml vody. Po jednej hodine miešania sa kryštalická suspenzia prefiltruje, kryštáliky sa dôkladne premyjú deionizovanou vodou a potom sa pri teplote miestnosti sušia na vzduchu až do stálej hmotnosti. Výťažok je 11,7 g, t.j. 85,6 % teoretického množstva, Teplota topenia je 146,5 °C.

alfa = -4,37“ [a]_D ²⁰=-31°, čistota = 99,4%.

Príklad 2 (+)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol

a) (+)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol(-)-0,0'-dibenzoyl-L-hydrogéntarträt

SK 279258 Β6

Táto látka sa získa spôsobom podľa príkladu la), ako východiskový materiál sa použije l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol a kyselina (-)-O,O'dibenzoyl-L-vinná.

Výťažok je 69,8 % teoretického množstva, teplota topenia je 140 až 141 °C.

b) Ďalšie čistenie sa uskutočňuje spôsobom podľa príkladu lb) .

Výťažok 83 %, vztiahnuté na východiskový hydrogéntartrát.

Teplota topenia je 140 až 141 °C.

c) (+)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol

Táto látka sa získa spôsobom podľa príkladu lc). Výťažok je 81 % teoretického množstva. Teplota topenia je 146,5 °C.

alfa = +4,38° [a]_D ²⁰ = +31,5°, čistota = 98,2 %.

Príklad 3 (+)-1 -(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol

Materský lúh, získaný v príklade la) po vyzrážaní sa odparí vo vákuu do sucha, získaný odparok sa zmieša s 50 ml koncentrovaného amoniaku a 150 ml vody a mieša sa 2 hodiny pri teplote 5 až 10 °C. Zmes sa prefdtruje za odsávania, filtračný koláč sa dobre premyje vodou a potom sa vysuší na vzduchu pri teplote miestnosti.

Výťažok je 26,5 g, t.j. 53 %, vztiahnuté na použitý racemát.

Takto získaný surový (+)-l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol sa čistí pomocou kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinnej spôsobom podľa príkladu 2: ajvýťažok je 39,7 g, t.j. 56,8 %, vztiahnuté na použitú racemickú zmes enantioméru.

Teplota topenia: 140 až 141 °C.

b) Výťažokje 87 %, vztiahnuté na použitý hydrogéntartrát. Teplota topenia je 140 až 141 °C.

c) Výťažok je 78,5 % teoretického množstva. Teplota topenia je 146,5 °C.

alfa = +4,37° [a]_D ²⁰ = +31,5°, čistota je 98 %.

Príklad 4 (-)-1 -(4'-Amino-3 '-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol g (-j-l-^'-amino-S'-kyanofenylj-Ž-izopropylaminoetanol-(+)-0,0'-dibenzoyl-L-hydrogéntartrátu, získaného podľa porovnávacieho príkladu, stupeň a) sa uvedie do suspenzie v 500 ml metanolu a potom sa zmes 1 hodinu mieša pri vnútornej teplote 28 °C. Použitý východiskový materiál mal čistotu 8 % a teplotu topenia 162,8 °C. Kryštalický materiál sa odfiltruje za odsávania, premyje sa malým množstvom metanolu a potom sa suší pri teplote 50 °C do konštantnej hmotnosti.

Výťažok je 28,0 g, t.j. 56 %, vztiahnuté na racemickú zmes enantiomérov.

Takto získaný hydrogéntartrát sa rozloží podľa príkladu lc) zriedeným amoniakom.

Výťažok je 9,14 g, 86 % teoretického množstva. Teplota topenia je 145 °C.

alfa = -4,37° [«] o² = -31 °, čistota j e 98 %.

Príklad 5

Tablety s obsahom 2 mikrogramov (-)-cimaterolu

Tablety s uvedeným obsahom účinnej látky majú na jednu tabletu nasledujúce zloženie:

zložka účinná zložka mliečny cukor zemiakový škrob polyvinylpyrolidón stearan horečnatý množstvo v mg

0,002

82,498

33,000

4,000

0,500

120,000 celkom

Spôsob výroby

Účinná zložka a polyvinylpyrolidón sa rozpustia v etanole. Zmes mliečneho cukru a zemiakového škrobu sa rovnomerne zvlhčí zmesou účinnej zložky a granulačného roztoku. Potom sa zmes za vlhka pretlačí sitom s priemerom ôk 1,5 mm. Potom sa zmes suší pri 50 °C a potom sa za sucha pretlačí sitom s priemerom ôk 1,0 mm. Získaný granulát sa zmieša so stearanom horečnatým a lisuje sa na tablety.

Hmotnosť tablety: 120 mg Priemer tablety: 7 mm, tableta je plochá.

Príklad 6

Dražé s obsahom 1 mikrogram (-)-cimaterolu

Jedna tableta obsahuje nasledujúce množstvá jednotlivých zložiek:

zložka	množstvo v mg
účinná zložka	0,001
mliečny cukor	82,499
zemiakový škrob	33,000
polyvinylpyrolidón	4,000
stearan horečnatý	0,500
celkom	120,000

Spôsob výroby

Jadrá dražé sa vyrábajú rovnako ako tablety z príkladu 5.

Hmotnosť jadra je 120 mg.

Priemer jadra je 7 mm, jadro je vypuklé.

Potom sa jadrá známym spôsobom poťahujú zmesou, tvorenou cukrom a mastencom. Hotové dražé sa leští pomocou včelieho vosku. Hmotnosť dražé je 200,0 mg.

Príklad 7

Želatínové zasúvacie kapsuly s obsahom 1 mikrogramu (-)-cimaterolu

Jedna kapsula obsahuje nasledujúce množstvá jednotlivých zložiek:

zložka	množstvo v mg
účinná zložka	0,001
mliečny cukor	59,999
kukuričný škrob	60,000
celkom	120,000
Spôsob výroby

Účinná zložka sa dôkladne premieša s mliečnym cukrom a s kukuričným škrobom, a potom sa plní do zasúvacích želatínových kapsúl vhodnej veľkosti. Jedna kapsula obsahuje 120,0 mg zmesi.

Príklad 8

Ampuly s 2 mikrogramami (-)-cimaterolu v 2 ml

Jedna ampula obsahuje nasledujúce množstvo jednotlivých zložiek:

zložka množstvo účinná zložka 0,002mg kyselina citrónová 2,500mg hydrogénfosforečnan sodný 7,500mg chlorid sodný 4,600mg voda na injekčné použitie do 2,000ml

Spôsob výroby

Účinná zložka, zložky pufra a chlorid sodný sa rozpustia vo vode na injekčné použitie, a potom sa roztok sterilizuje filtráciou.

Plnenie: do hnedých ampúl s objemom 2 ml v atmosfére ochranné plynu, napríklad dusíka.

Sterilizácia: 20 minút pri teplote 120 °C.

Príklad 9

Čapíky s obsahom 2,5 mikrogramov (-)-cimaterolu

Jeden čapík obsahuje nasledujúce množstvá jednotlivých zložiek:

zložka množstvo účinná zložka 0,025 mg základná hmota pre čapíky, napríklad Withepsol W 45 1699,975 mg celkom 1700,000 mg

Spôsob výroby

Do roztavenej a na 40 °C ochladenej základnej hmoty sa pomocou homogenizátora vmieša jemne prášková účinná látka a hmota sa vleje pri 37 °C do mierne predchladených foriem.

Týmto spôsobom sa získajú čapíky s uvedeným obsahom účinnej látky, jeden čapík má hmotnosť 1,7 g.

Príklad 10

Sirup s obsahom 2 mikrogramov (-)-cimaterolu v 5 ml

100 ml sirupu obsahuje nasledujúce zložky:

množstvo zložka

účinná zložka	0,04 mg
kyselina benzoová	0,10 g
kyselina vinná	1,00 g
cukor	50,00 g
pomarančová aróma	1,00 g
potravinárska červeň	0,05 g
destilovaná voda do	100,00 mi

Spôsob výroby

Približne 60 g destilovanej vody sa zahreje na 80 °C a potom sa postupne rozpustí kyselina benzoová, kyselina vinná, účinná zložka, farbivo a cukor. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá aromatická látka a roztok sa doplní na uvedený objem, potom sa sirup prefiltruje.

Príklad 11

Aerosólový sprej, z ktorého sa uvoľní 1 mikrogram (-)-cimaterolu na jedno stlačenie

Zloženie:

zložka účinná zložka sójový lecitín zmes hnacích plynov 11/12/114(23:54:23) celkom množstvo

0,00025 mg

0,05000 mg

69,94975 mg

70,00000 mg

Príklad 12

Aerosólový sprej, z ktorého sa uvoľni 1 mikrogram (-)-cimaterolu na jedno stlačenie

Zloženie:

zložka množstvo účinná zložka čistý 99,9% etanol zmes hnacích plynov 11/12/114(23:54:23)

0,00025 mg

0,87500 mg

69,12475 mg celkom

70,00000 mg

Príklad 13 inhalačný roztok s obsahom 59 mg (-)-cimaterolu na 100 ml

Zloženie zložka množstvo účinná zložka chlorid sodný benzalkoniumchlorid destilovaná voda do

0,59 mg 900,00 mg

25,00 mg

100,00 mi

SK 279258 Β6

Spôsob výroby

Účinná látka, chlorid sodný a benzalkóniumchlorid sa rozpustí v destilovanej vode a roztok sa za sterilných podmienok prefiltruje.

Príklad 14

Krmivo pre jatočné ošípané

Krmivo pre jatočné ošípané obsahuje nasledujúce množstvo jednotlivých zložiek v 1 kg.

zložka množstvo v g jačmeň379 pšeničné otruby200 manioko vá múka13 5 kŕmna fazuľa100 šrot po extrakcii repky100 kŕmny tuk65 minerálna zmes pre ošípané bez lyzínu20 prídavná zmes s účinnou látkou 1

Uvedené zložky sa v udanom množstve zmiešajú a ich zmiešaním vznikne 1 kg krmiva.

lg prídavnej zmesi s účinnou látkou obsahuje napríklad 2 mg účinnej zložky a 0,998 g kukuričného škrobu.

Príklad 15

Krmivo II pre brojlery zložka množstvo v g/kg kukurica634 sójová múka260 mäsová múčka40 kŕmny tuk25 sójový olej17 hydrogénfosforečnan vápenatý12 uhličitan vápenatý6 zmes vitamínov a minerálnych látok 5 prídavná zmes s účinnou látkou1

Tieto zložky poskytnú po zmiešaní v uvedenom množstve 1 kg krmiva.

lg prídavnej zmesi s účinnou látkou obsahuje napríklad 1 mg účinnej látky a 0,999 g kukuričného škrobu.

Príklad 16

Krmivo pre hovädzí dobytok zložka repné rezy kukuričný maz sladové klíčky sójová múka pšenica melasa kŕmne fosfáty uhličitan vápenatý chlorid sodný minerálne látky množstvo v g/kg

600,0

100,0

50,0

35,0

119,0

60,0

12,0

2,5

5,0

10,0 prídavné krmivo s vitamínmi 5,5 prídavná zmes s účinnou látkou 1,0

Uvedené zložky v udanom množstve poskytnú po dôkladnom premiešaní 1 kg výsledného krmiva.

g zmesi s účinnou látkou obsahuje napríklad 2 mg účinnej látky a 0,998 g kukuričného škrobu.

Príklad 17

Krmivo na výkrm jahniat zložka množstvo v g/kg jačmeň sójová múka kukurica

690,0

100,0

159,0 melasa 30,0 zmes vitamínov a minerálnych látok 20,0 prídavná zmes s účinnou látkou 1,0

Uvedené zložky poskytnú v udanom množstve po dôkladnom premiešaní 1 kg výsledného krmiva.

lg zmesi s účinnou látkou obsahuje napríklad 2 mg účinnej látky a 0,998 g kukuričného škrobu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (-)-l-(4'-Amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol a adičné soli tejto látky s kyselinami.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorej optická čistota je aspoň ee = 90 %.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorej optická čistota je aspoň e.e = 94 %.
4. Fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, s kyselinami.
5. Spôsob výroby (-)-l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu a (+)-l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu, vyznačujúci sa tým, že l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol a aspoň dva ekvivalenty kyseliny (-)-O,O'-dibenzoyl-L-vinncj alebo kyseliny (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej sa rozpustia v metanole, roztok sa nechá kryštalizovať pri teplote nad 20 °C, vykryštalizovaná diastereoméma soľ sa oddelí, enantioméma báza sa uvoľní a prípadne sa takto získaná enantioméma báza premení na niektorú zo svojich adičných solí s kyselinou, prijateľnou z fyziologického hľadiska.
6. Spôsob výroby diasteromémych soli l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanolu pomocou kyseliny (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinnej alebo (+)-O,O'-dibenzoyl-D-vinnej, vyznačujúci sa tým, že l-(4'-amino-3'-kyanofenyl)-2-izopropylaminoetanol a aspoň dva ekvivalenty kyseliny (-)-O,O’-dibenzoyl-L-vinnej alebo kyseliny (+)-0,0'-diben-zoyl-D-vinnej sa rozpustia v metanole, roztok sa nechá kryštalizovať pri teplote nad 20 °C, potom sa kryštalická diastereoméma soľ oddelí.
7. Spôsob podľa nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje pri teplote vyššej ako 25 °C.
8. Spôsob podľa nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v intervale teplôt 25 až 30 °C.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3 alebo jej adičnú soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska, podľa nároku 4 a okrem toho jeden alebo väčší počet inertných nosičov a/alebo riedidiel.
10. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3 alebo jej fyziologicky prijateľnej adičnej soli podľa nároku 4, na výrobu liečiva na liečenie obezity, obštrukčných pľúcnych zmien, alergickej astmy, spastického zápalu priedušiek, zápalov a bolestivých stavov.
11. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, alebo jej fyziologicky prijateľnej adičnej soli podľa nároku 4, ako prostriedku na podporu rastu zvierat.
12. Krmivo a zmesi na prípravu krmiva pre zvieratá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, alebo jej fyziologicky prijateľnú adičnú soľ podľa nároku 4.
13. Prostriedok na podporu rastu zvierat obsahujúci zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, alebo jej fyziologicky prijateľnú adičnú soľ podľa nároku 4.