JP2944777B2 - （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤 - Google Patents
（−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤Info
- Publication number
- JP2944777B2 JP2944777B2 JP3100832A JP10083291A JP2944777B2 JP 2944777 B2 JP2944777 B2 JP 2944777B2 JP 3100832 A JP3100832 A JP 3100832A JP 10083291 A JP10083291 A JP 10083291A JP 2944777 B2 JP2944777 B2 JP 2944777B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tartaric acid
- dibenzoyl
- cyano
- isopropylamino
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Birds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジアステレオマー塩に関
し、すなわち、（−）−シマテロール（cimaterol)、ま
たは実質上光学的に純粋である、すなわち、少なくとも
９０％、好ましくは９４％から１００％の鏡像体過剰度
を有する（−）−シマテロール、その酸付加塩に関し、
さらには、それらの生理学的に許容しうる有機酸あるい
は無機酸の酸付加塩およびその医薬組成物としての用途
と動物における機能促進剤としての用途に関する。
し、すなわち、（−）−シマテロール（cimaterol)、ま
たは実質上光学的に純粋である、すなわち、少なくとも
９０％、好ましくは９４％から１００％の鏡像体過剰度
を有する（−）−シマテロール、その酸付加塩に関し、
さらには、それらの生理学的に許容しうる有機酸あるい
は無機酸の酸付加塩およびその医薬組成物としての用途
と動物における機能促進剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,119,710 号は、特にラセミ
化合物、1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール（一般名：シマテロー
ル（Cimaterol)）とその医薬的特性を開示している。こ
のように、米国特許第4,119,710 号に開示されている化
合物は、それらの鎮痛および子宮鎮痙効果と横紋筋に対
する鎮痙効果に加えて、置換によって顕著な１つまたは
その他の効果とともに、特にβ2 −作動および／または
β1 −遮断効果を有する。米国特許第4,119,710 号にお
いてまた、そのd −（＋）−化合物が特にβ1 −受容体
に対して選択的効果を有し、l −（−）−化合物がβ2
−受容体に対して好ましい効果を有することが確立して
いる。
化合物、1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール（一般名：シマテロー
ル（Cimaterol)）とその医薬的特性を開示している。こ
のように、米国特許第4,119,710 号に開示されている化
合物は、それらの鎮痛および子宮鎮痙効果と横紋筋に対
する鎮痙効果に加えて、置換によって顕著な１つまたは
その他の効果とともに、特にβ2 −作動および／または
β1 −遮断効果を有する。米国特許第4,119,710 号にお
いてまた、そのd −（＋）−化合物が特にβ1 −受容体
に対して選択的効果を有し、l −（−）−化合物がβ2
−受容体に対して好ましい効果を有することが確立して
いる。
【０００３】さらに、米国特許第4,407,819 号は、特に
動物におけるシマテロールの機能促進効果を開示してい
る。驚いたことに、米国特許第4,119,710 号がすでにこ
れらのラセミ化合物を分離する２つの方法を開示しては
いるが、この問題を解決するのに困難に遭遇した。すな
わちその２つの方法とは、 ａ）対応するラセミ化合物をキラルなアシル基と反応さ
せて得られるジアステレオマーの混合物をその後、例え
ば（−）−メチルカルボニル基のようなキラルなアシル
基を解裂させて分割する方法、または、 ｂ）光学活性な補助酸とのジアステレオマー塩の混合物
を分別結晶化する方法である。
動物におけるシマテロールの機能促進効果を開示してい
る。驚いたことに、米国特許第4,119,710 号がすでにこ
れらのラセミ化合物を分離する２つの方法を開示しては
いるが、この問題を解決するのに困難に遭遇した。すな
わちその２つの方法とは、 ａ）対応するラセミ化合物をキラルなアシル基と反応さ
せて得られるジアステレオマーの混合物をその後、例え
ば（−）−メチルカルボニル基のようなキラルなアシル
基を解裂させて分割する方法、または、 ｂ）光学活性な補助酸とのジアステレオマー塩の混合物
を分別結晶化する方法である。
【０００４】ラセミ化合物の分離方法ａ）はシマテロー
ルに存在するシアノ基のため、始めの工程からあまり有
望ではない。なぜならば、その後実施されなければなら
ないキラルなアシル基の加水分解または水添分解による
解裂の間に、このシアノ基が加水分解または水添分解に
よって少なくとも部分的に変化するからである。従来の
ラセミ化合物の分離方法ｂ）は、対応するジアステレオ
マー塩を加熱することで適当な溶媒に溶解し、その後冷
却し、まず、より溶解度の低いジアステレオマー塩を結
晶化させ、必要とあれば、純粋なより溶解度の低いジア
ステレオマーの塩が分離されるまで数回繰り返すことが
できる方法からなり、こうして得られた純粋なジアステ
レオマー塩から目的の鏡像体塩基が続いて遊離されるの
だが、驚いたことにこの方法は、添付した参考例から明
らかなように、シマテロールの場合、目的とする物質を
製造しなかった。
ルに存在するシアノ基のため、始めの工程からあまり有
望ではない。なぜならば、その後実施されなければなら
ないキラルなアシル基の加水分解または水添分解による
解裂の間に、このシアノ基が加水分解または水添分解に
よって少なくとも部分的に変化するからである。従来の
ラセミ化合物の分離方法ｂ）は、対応するジアステレオ
マー塩を加熱することで適当な溶媒に溶解し、その後冷
却し、まず、より溶解度の低いジアステレオマー塩を結
晶化させ、必要とあれば、純粋なより溶解度の低いジア
ステレオマーの塩が分離されるまで数回繰り返すことが
できる方法からなり、こうして得られた純粋なジアステ
レオマー塩から目的の鏡像体塩基が続いて遊離されるの
だが、驚いたことにこの方法は、添付した参考例から明
らかなように、シマテロールの場合、目的とする物質を
製造しなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】通常、ラセミ化合物の
２つの鏡像体のうち１つは他方の鏡像体よりも有効であ
ることが知られている。この理由のため、本出願は文献
から知られているラセミ化合物をその新しい鏡像体に分
割する目的に基づいている。
２つの鏡像体のうち１つは他方の鏡像体よりも有効であ
ることが知られている。この理由のため、本出願は文献
から知られているラセミ化合物をその新しい鏡像体に分
割する目的に基づいている。
【０００６】
【課題を解決するために手段】驚いたことに、シマテロ
ールと、少なくとも２等量、約２から７等量の、しかし
好ましくは２から４等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸
または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸のよう
な光学活性な二塩基性の補助酸とを、おのおのの補助酸
に特有な温度範囲内で、好ましくは２０℃以上、しかし
より好ましくは２５℃と３０℃の間で維持しながら、適
当な溶媒に溶解し、２つのジアステレオマー塩を経由し
て、その後、鏡像体塩基の遊離によって、濃縮した形で
目的とする鏡像体のうちの１つを含むラセミ化合物のシ
マテロールが分割されうることが見出された。短時間
後、例えば１分から５分後、鏡像体過剰度９０％で目的
とするジアステレオマーの塩が沈澱し、一方、温度はそ
れぞれの補助酸に特有な範囲以下に下がらないようにす
る。好ましくは、２つの成分は同時に溶解し、明らかに
１つの成分の溶液を他方の成分の溶液に加えることがで
きる。
ールと、少なくとも２等量、約２から７等量の、しかし
好ましくは２から４等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸
または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸のよう
な光学活性な二塩基性の補助酸とを、おのおのの補助酸
に特有な温度範囲内で、好ましくは２０℃以上、しかし
より好ましくは２５℃と３０℃の間で維持しながら、適
当な溶媒に溶解し、２つのジアステレオマー塩を経由し
て、その後、鏡像体塩基の遊離によって、濃縮した形で
目的とする鏡像体のうちの１つを含むラセミ化合物のシ
マテロールが分割されうることが見出された。短時間
後、例えば１分から５分後、鏡像体過剰度９０％で目的
とするジアステレオマーの塩が沈澱し、一方、温度はそ
れぞれの補助酸に特有な範囲以下に下がらないようにす
る。好ましくは、２つの成分は同時に溶解し、明らかに
１つの成分の溶液を他方の成分の溶液に加えることがで
きる。
【０００７】２０℃以上の温度で、しかし好ましくは２
５℃と３０℃の間の温度範囲で、補助酸として２から７
等量の、好ましくは１から３等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸とともにラセミ化合物の分離を
実施することは特に有利である。このように、例えば、
１モルのシマテロールと１モルの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸をメタノールに同時に溶解した
後、純粋な（＋）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノフェ
ニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノール−（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素または
（−）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノフェニル）−2
−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，Ｏ’
−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素が得られ、短時間後、
例えば、１分から２分後、純粋な該ジアステレオマーの
酒石酸水素塩が結晶化し始める。この塩は、第１の工程
後で少なくとも鏡像体過剰度９４％の高純度で現れる。
もしさらに高い純度が必要であれば、単回沈澱後得られ
たジアステレオマーの酒石酸水素塩を２５℃以上で溶解
し、それを再結晶化させることによって、必要に応じて
この分離工程を１回または数回繰り返すことができる。
５℃と３０℃の間の温度範囲で、補助酸として２から７
等量の、好ましくは１から３等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸とともにラセミ化合物の分離を
実施することは特に有利である。このように、例えば、
１モルのシマテロールと１モルの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸をメタノールに同時に溶解した
後、純粋な（＋）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノフェ
ニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノール−（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素または
（−）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノフェニル）−2
−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，Ｏ’
−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素が得られ、短時間後、
例えば、１分から２分後、純粋な該ジアステレオマーの
酒石酸水素塩が結晶化し始める。この塩は、第１の工程
後で少なくとも鏡像体過剰度９４％の高純度で現れる。
もしさらに高い純度が必要であれば、単回沈澱後得られ
たジアステレオマーの酒石酸水素塩を２５℃以上で溶解
し、それを再結晶化させることによって、必要に応じて
この分離工程を１回または数回繰り返すことができる。
【０００８】目的とする純粋な鏡像体塩基がその後、こ
のようにして得られたジアステレオマー塩から塩基、好
ましくは稀アンモニアを使って遊離され、遊離された純
粋な塩基は従来の方法で単離される。得られた鏡像体塩
基は、希望すれば、その後その酸付加塩に転化されても
よく、さらに詳しくは、医薬用途のために、有機酸ある
いは無機酸の、好ましくは有機酸のその生理学的に許容
しうる塩に転化されてもよい。適した酸は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、琥珀酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸である。
のようにして得られたジアステレオマー塩から塩基、好
ましくは稀アンモニアを使って遊離され、遊離された純
粋な塩基は従来の方法で単離される。得られた鏡像体塩
基は、希望すれば、その後その酸付加塩に転化されても
よく、さらに詳しくは、医薬用途のために、有機酸ある
いは無機酸の、好ましくは有機酸のその生理学的に許容
しうる塩に転化されてもよい。適した酸は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、琥珀酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸である。
【０００９】しかしながら、本発明の方法の特に注目す
べき特徴は、もし温度がはからずも前述の範囲以下に下
がっても、例証で得られたシマテロール−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素またはシマテロール−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素は、再懸濁と２５
℃以上に加熱したのち、目的とする純粋なジアステレオ
マーの酒石酸水素塩に転化されうることである。
べき特徴は、もし温度がはからずも前述の範囲以下に下
がっても、例証で得られたシマテロール−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素またはシマテロール−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素は、再懸濁と２５
℃以上に加熱したのち、目的とする純粋なジアステレオ
マーの酒石酸水素塩に転化されうることである。
【００１０】次の試験報告はシマテロールのＬ−鏡像体
が、すなわち（−）−シマテロール（（−）−シマテロ
ールという語はナトリウムのＤ線の直線偏光の振動平面
を左へ回転する鏡像体を表す）が驚いたことに、シマテ
ロールの生物学的な効果の唯一の担体であることを示し
ている。１．シマテロールの２つの鏡像体が、それらの
気管支平滑筋、骨格筋および脂肪細胞に対するβ−作動
効果を研究するための比較試験に使われた。それらはま
た、急性毒性試験でも比較された。
が、すなわち（−）−シマテロール（（−）−シマテロ
ールという語はナトリウムのＤ線の直線偏光の振動平面
を左へ回転する鏡像体を表す）が驚いたことに、シマテ
ロールの生物学的な効果の唯一の担体であることを示し
ている。１．シマテロールの２つの鏡像体が、それらの
気管支平滑筋、骨格筋および脂肪細胞に対するβ−作動
効果を研究するための比較試験に使われた。それらはま
た、急性毒性試験でも比較された。
【００１１】平滑筋に対するβ−作動効果が、静脈内投
与後のモルモットにおいてアセチルコリンで誘発された
気管支痙攣と対照して、コンセットとロスラー（KONSET
T and ROSSLER, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71
-74 (1949)）によって設計された試験で気管支弛緩効果
に関して試験された。試験物質の多様な投与量で得られ
た気管支痙攣の抑制から、ＥＤ50が気管支痙攣の５０％
の抑制率を生ずる投与量として、線形回帰分析によって
算定された。
与後のモルモットにおいてアセチルコリンで誘発された
気管支痙攣と対照して、コンセットとロスラー（KONSET
T and ROSSLER, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71
-74 (1949)）によって設計された試験で気管支弛緩効果
に関して試験された。試験物質の多様な投与量で得られ
た気管支痙攣の抑制から、ＥＤ50が気管支痙攣の５０％
の抑制率を生ずる投与量として、線形回帰分析によって
算定された。
【００１２】次の表はその結果を示す。 Ｌ−鏡像体はその対応するＤ−鏡像体よりも、気管支の
β−受容体に対して約１００倍有効である。
β−受容体に対して約１００倍有効である。
【００１３】骨格筋に対するβ−作動効果がボウマンと
ノット（BOWMANN and NOTT,Pharmacol. Rev.21, 27 (19
69))の方法を使って試験された。これは静脈内投与後の
麻酔ネコの不完全に強直緊縮した足の裏の筋肉の緊張へ
の影響を調査するものである。得られた結果は次の表に
示される。
ノット（BOWMANN and NOTT,Pharmacol. Rev.21, 27 (19
69))の方法を使って試験された。これは静脈内投与後の
麻酔ネコの不完全に強直緊縮した足の裏の筋肉の緊張へ
の影響を調査するものである。得られた結果は次の表に
示される。
【００１４】 物質 投与量 ｎ 緊張の減少（％） （μｇ／ｋｇ） Ｘ ＳＤ ─────────────────────────────────── シマテロール ０．５ ５ ３８．３ １０．８ （−）−シマテロール ０．５ ５ ４２．１ ６．０ （＋）−シマテロール ５０．０ ５ ３３．７ ８．０ シマテロールのＬ−鏡像体はまた、その対応するＤ−鏡
像体よりも、骨格筋のβ−受容体に対して約１００倍有
効である。
像体よりも、骨格筋のβ−受容体に対して約１００倍有
効である。
【００１５】脂肪細胞に対するβ−作動効果が、静脈内
投与後の覚醒ウサギで脂質溶解効果に関して調査され
た。試験物質の多様な投与量によって得られたウサギの
血液における遊離脂肪酸の変化は（ダンコムベ（DUNCOM
BE)による方法によって測定された：Biochem. J. 88, 8
(1963)）、線形回帰分析によってＥＤ150 、すなわち血
液中の遊離脂肪酸の５０％増加を生ずる投与量を算定す
るために使われた。
投与後の覚醒ウサギで脂質溶解効果に関して調査され
た。試験物質の多様な投与量によって得られたウサギの
血液における遊離脂肪酸の変化は（ダンコムベ（DUNCOM
BE)による方法によって測定された：Biochem. J. 88, 8
(1963)）、線形回帰分析によってＥＤ150 、すなわち血
液中の遊離脂肪酸の５０％増加を生ずる投与量を算定す
るために使われた。
【００１６】得られた調査結果は次の表に示される。 ウサギの血液における遊離脂肪酸の５０％増加を達成す
るのに必要なＤ−シマテロールの投与量は、対応するＬ
−鏡像体の投与量の約１００倍であった。
るのに必要なＤ−シマテロールの投与量は、対応するＬ
−鏡像体の投与量の約１００倍であった。
【００１７】急性毒性は静脈内投与された体重２０ｇか
ら２５ｇの雄および雌のマウスで測定された。ＬＤ
50は、試料分析により、物質を投与されて１４日以内に
死亡した動物のパーセンテージから算定された。次の表
はその結果を示す。 ２．（−）−シマテロールの機能促進効果は、１０匹の
８月令の子羊（Suffolk ×Galway，去勢された雄子羊）
で調査され、それらは飼料（１kgあたりの乾燥時組成は
１４５g の粗製タンパクと７０g の粗製繊維と１７g の
油脂と５０g の粗製ミネラルである。）に２mg/kg の試
験物質を添加して６週間給餌された。同時に手段は試験
期間中、子羊に少なくとも１０％過剰の飼料が与えられ
ることが確実になるように講じられた。子羊はその後殺
されて、次の結果が得られた。
ら２５ｇの雄および雌のマウスで測定された。ＬＤ
50は、試料分析により、物質を投与されて１４日以内に
死亡した動物のパーセンテージから算定された。次の表
はその結果を示す。 ２．（−）−シマテロールの機能促進効果は、１０匹の
８月令の子羊（Suffolk ×Galway，去勢された雄子羊）
で調査され、それらは飼料（１kgあたりの乾燥時組成は
１４５g の粗製タンパクと７０g の粗製繊維と１７g の
油脂と５０g の粗製ミネラルである。）に２mg/kg の試
験物質を添加して６週間給餌された。同時に手段は試験
期間中、子羊に少なくとも１０％過剰の飼料が与えられ
ることが確実になるように講じられた。子羊はその後殺
されて、次の結果が得られた。
【００１８】 表 １ 対照群 （＋）−シマテロール （−）−シマテロール シマテロール ────────────────────────────────── 初期体重（kg) 34.4 34.8 34.2 34.9 最終体重（kg） 45.4 45.7 48.0 46.0 体重増加（g ／日) 259 268 324 275 飼料効率 体重増加（g)／ 190 184 220 196 飼料(kg) 屠体重量（kg） 22.8 22.5 24.1 24.0 屠体組織の組成 （骨を除く） （g/kg） 水 501 501 557 556 脂肪 248 341 252 265 タンパク質 140 151 177 167 すでに上記に述べたように、得られた生物学的データ
は、驚いたことに（−）−シマテロールが目的とする効
果を有する唯一の担体であることを示している。しかし
ながらＤ−鏡像体はＬ−鏡像体と同様の毒性を有するの
で、ラセミ化合物の代わりにＬ−シマテロールを使うこ
とで係数が２となって有用性／危険性比率が改善され
る。
は、驚いたことに（−）−シマテロールが目的とする効
果を有する唯一の担体であることを示している。しかし
ながらＤ−鏡像体はＬ−鏡像体と同様の毒性を有するの
で、ラセミ化合物の代わりにＬ−シマテロールを使うこ
とで係数が２となって有用性／危険性比率が改善され
る。
【００１９】（−）−シマテロールおよびその生理学的
に許容しうる酸付加塩は、それゆえ、肥満、閉塞性肺変
化、アレルギー性気管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症ま
たは早期分娩の治療に適している。成人における単回投
与量は０. ０１μg から５０μg の間、しかし好ましく
は０. ０１μg から１０μg の間で、１日に２回から４
回である。この目的のために、（−）−シマテロールま
たはそれらの生理学的に許容しうる塩は、それらだけ
で、または他の活性物質と一緒に、散剤、素錠、コーテ
ィング錠、カプセル、座薬または懸濁剤のような従来の
製剤に組み込まれる。
に許容しうる酸付加塩は、それゆえ、肥満、閉塞性肺変
化、アレルギー性気管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症ま
たは早期分娩の治療に適している。成人における単回投
与量は０. ０１μg から５０μg の間、しかし好ましく
は０. ０１μg から１０μg の間で、１日に２回から４
回である。この目的のために、（−）−シマテロールま
たはそれらの生理学的に許容しうる塩は、それらだけ
で、または他の活性物質と一緒に、散剤、素錠、コーテ
ィング錠、カプセル、座薬または懸濁剤のような従来の
製剤に組み込まれる。
【００２０】さらには、（−）−シマテロールとその酸
付加塩は、ここで前記に述べたように、犬のような肥満
動物を治療するのに使用され、体重を減らすそれらの効
果（それらの脂質溶解効果）によって、飼育動物におけ
る望ましくない脂肪蓄積を減じ、すなわち、豚、牛、羊
および食用飼鳥類のような飼育動物の肉質を改善するの
に使用される。上記に述べた化合物は経口あるいは非経
口経路で、例えば飼料添加物または注射または移植によ
って、動物に投与される。
付加塩は、ここで前記に述べたように、犬のような肥満
動物を治療するのに使用され、体重を減らすそれらの効
果（それらの脂質溶解効果）によって、飼育動物におけ
る望ましくない脂肪蓄積を減じ、すなわち、豚、牛、羊
および食用飼鳥類のような飼育動物の肉質を改善するの
に使用される。上記に述べた化合物は経口あるいは非経
口経路で、例えば飼料添加物または注射または移植によ
って、動物に投与される。
【００２１】１日の投与量は体重１kgあたり０. ０１μ
g/kgと１００μg/kgの間、しかし好ましくは０. ０１μ
g/kgと１０μg/kgの間である。さらに、（−）−シマテ
ロールとその酸付加塩は、成長、乳および毛生産を増
進、促進するために、および飼料の効用、屠体の質を改
善するために、および肉／脂肪の比率を肉よりにするた
めに、動物における機能促進剤として使用される。これ
らの活性物質は、農耕用、繁殖用、ショー用および愛玩
動物に使用される。
g/kgと１００μg/kgの間、しかし好ましくは０. ０１μ
g/kgと１０μg/kgの間である。さらに、（−）−シマテ
ロールとその酸付加塩は、成長、乳および毛生産を増
進、促進するために、および飼料の効用、屠体の質を改
善するために、および肉／脂肪の比率を肉よりにするた
めに、動物における機能促進剤として使用される。これ
らの活性物質は、農耕用、繁殖用、ショー用および愛玩
動物に使用される。
【００２２】農耕用および繁殖用動物は牛、豚、馬、
羊、山羊、ウサギ、野ウサギ、鹿のような哺乳動物、ミ
ンク、チンチラのような毛皮動物、鶏、ガチョウ、アヒ
ル、七面鳥のような食用飼鳥類、コイ、マス、サケ、う
なぎ、テンチ、ブリ、カワカマスのような魚、ヘビ、ワ
ニのような爬虫類を含む。ショー用の動物および愛玩動
物は、犬やネコのような哺乳動物、オウムやカナリヤの
ような鳥および、例えば、ゴールドフィッシュのような
鑑賞用の水槽魚類を含む。
羊、山羊、ウサギ、野ウサギ、鹿のような哺乳動物、ミ
ンク、チンチラのような毛皮動物、鶏、ガチョウ、アヒ
ル、七面鳥のような食用飼鳥類、コイ、マス、サケ、う
なぎ、テンチ、ブリ、カワカマスのような魚、ヘビ、ワ
ニのような爬虫類を含む。ショー用の動物および愛玩動
物は、犬やネコのような哺乳動物、オウムやカナリヤの
ような鳥および、例えば、ゴールドフィッシュのような
鑑賞用の水槽魚類を含む。
【００２３】活性物質は、動物の性にかかわりなく、動
物の成長と機能期の全体にわたって使用される。好まし
くは、活性物質は、集中的な成長および機能期の間に使
用される。動物の種類によって、集中的成長および機能
期は１か月から１０年続く。望ましい効果を達成するた
めに動物に投与される活性物質の量は実質的には多様に
わたり、それらの活性物質の好ましい特性による。この
量は好ましくは、１日あたり体重１kgにつき０. ０１μ
g/kgから５０μg/kg、特に０. ０１μg/kgから２５μg/
kgである。適当な活性物質の量と適当な投与期間は、と
くに動物の種類、年齢、性、健康状態および動物が飼育
され給餌される方法により、この分野において技能を有
する者なら誰でも容易に決めることができる。
物の成長と機能期の全体にわたって使用される。好まし
くは、活性物質は、集中的な成長および機能期の間に使
用される。動物の種類によって、集中的成長および機能
期は１か月から１０年続く。望ましい効果を達成するた
めに動物に投与される活性物質の量は実質的には多様に
わたり、それらの活性物質の好ましい特性による。この
量は好ましくは、１日あたり体重１kgにつき０. ０１μ
g/kgから５０μg/kg、特に０. ０１μg/kgから２５μg/
kgである。適当な活性物質の量と適当な投与期間は、と
くに動物の種類、年齢、性、健康状態および動物が飼育
され給餌される方法により、この分野において技能を有
する者なら誰でも容易に決めることができる。
【００２４】活性物質は通常の方法によって動物に投与
される。投与方法は、特に動物の種類および動物の行動
と健康状態による。活性物質は１回投与してもよい。し
かしながら、活性物質を成長期の一部分あるいは全体を
通して、一時的にまたは連続的に投与することが可能で
ある。もしそれらが連続的に投与されるなら、規則的な
または不規則的な間隔をおいて、１日に１回または数回
投与される。
される。投与方法は、特に動物の種類および動物の行動
と健康状態による。活性物質は１回投与してもよい。し
かしながら、活性物質を成長期の一部分あるいは全体を
通して、一時的にまたは連続的に投与することが可能で
ある。もしそれらが連続的に投与されるなら、規則的な
または不規則的な間隔をおいて、１日に１回または数回
投与される。
【００２５】物質は経口または非経口の経路により、適
した製剤でまたは純粋な形で投与される。経口製剤は散
剤、錠剤、顆粒、水剤、丸剤、飼料、飼料の予製剤およ
び飲料水として投与するための製剤を含む。経口製剤は
０．０１ppb−１００％の濃度で、好ましくは０．０１p
pb −１０％の濃度で活性物質を含む。
した製剤でまたは純粋な形で投与される。経口製剤は散
剤、錠剤、顆粒、水剤、丸剤、飼料、飼料の予製剤およ
び飲料水として投与するための製剤を含む。経口製剤は
０．０１ppb−１００％の濃度で、好ましくは０．０１p
pb −１０％の濃度で活性物質を含む。
【００２６】非経口製剤は溶液、乳液、懸濁液の形の注
射剤、また移植体でもよい。活性物質はそれら自身の製
剤の中に、または他の活性物質、無機塩、微量元素、ビ
タミン、タンパク質、着色剤、脂肪または香味料との混
合物の中に存在する。完成した飼料における活性物質の
濃度は、通常約０．０１ppb から５０ppm 、好ましく
は、０．１ppb から１０ppm である。
射剤、また移植体でもよい。活性物質はそれら自身の製
剤の中に、または他の活性物質、無機塩、微量元素、ビ
タミン、タンパク質、着色剤、脂肪または香味料との混
合物の中に存在する。完成した飼料における活性物質の
濃度は、通常約０．０１ppb から５０ppm 、好ましく
は、０．１ppb から１０ppm である。
【００２７】活性物質は飼料にそのままで、またはプレ
ミックスの形で、または濃厚飼料として添加される。こ
のように、本発明の飼料は活性物質、あるいは従来のビ
タミンや無機混合物に加えて、肥満した豚のためには：
大麦、小麦粉、ソラマメ、シレッデッドレイプ抽出物お
よび食用油、ブロイラーのためには：トウモロコシ、大
豆粉、ミートミール、食用油および大豆油、牛のために
は：シレッデッドシュガービート、トウモロコシグルテ
ン、麦芽ジャム、大豆粉、小麦および糖蜜、および子羊
のためには：大麦、大豆粉、トウモロコシおよび糖蜜を
含む。この飼料に、処方Ｉとして上記に述べた化合物の
１つが活性物質として０．０１ppb から０．５０％、し
かし好ましくは０．１ppb から０．０５％の濃度で添加
され、化合物は好ましくは活性物質のプレミックスの形
で添加されるのがよい。このプレミックスは例えば、５
から１００００mgの、しかし好ましくは５０から１００
０mgの活性物質を、便宜的に１０００g のコーンターチ
に含む。
ミックスの形で、または濃厚飼料として添加される。こ
のように、本発明の飼料は活性物質、あるいは従来のビ
タミンや無機混合物に加えて、肥満した豚のためには：
大麦、小麦粉、ソラマメ、シレッデッドレイプ抽出物お
よび食用油、ブロイラーのためには：トウモロコシ、大
豆粉、ミートミール、食用油および大豆油、牛のために
は：シレッデッドシュガービート、トウモロコシグルテ
ン、麦芽ジャム、大豆粉、小麦および糖蜜、および子羊
のためには：大麦、大豆粉、トウモロコシおよび糖蜜を
含む。この飼料に、処方Ｉとして上記に述べた化合物の
１つが活性物質として０．０１ppb から０．５０％、し
かし好ましくは０．１ppb から０．０５％の濃度で添加
され、化合物は好ましくは活性物質のプレミックスの形
で添加されるのがよい。このプレミックスは例えば、５
から１００００mgの、しかし好ましくは５０から１００
０mgの活性物質を、便宜的に１０００g のコーンターチ
に含む。
【００２８】次の実施例は本発明を説明するものであ
る。
る。
【００２９】
【実施例】参考例 （−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０. ０ｇ（０．２３モル）のシマテロールと８２．４
ｇ（０．２３モル）の（＋）−0,0'−ジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸を５００mlのメタノールに周囲温度で溶解す
る。暫時溶解したのち、シマテロールの酒石酸水素塩が
結晶化する。結晶懸濁液を約２時間、１９℃から２０℃
の間の温度で攪拌し、その後吸引濾過し、濾過残留物を
冷メタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０℃で乾
燥する。
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０. ０ｇ（０．２３モル）のシマテロールと８２．４
ｇ（０．２３モル）の（＋）−0,0'−ジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸を５００mlのメタノールに周囲温度で溶解す
る。暫時溶解したのち、シマテロールの酒石酸水素塩が
結晶化する。結晶懸濁液を約２時間、１９℃から２０℃
の間の温度で攪拌し、その後吸引濾過し、濾過残留物を
冷メタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０℃で乾
燥する。
【００３０】 収量：９０g （使用したラセミ化合物に基づく理論値の
６８．０％）， 遊離塩基の融点：１６２．８℃ 鏡像体過剰度＝８ ｂ）ａ）で得られた８８g の酒石酸水素塩を５００mlの
メタノール中で全体的に溶解するまで還流し、透明な溶
液をフラスコ内部の温度が約１５℃になるまで冷却す
る。沈澱した結晶を約２時間から３時間、１５℃から１
８℃で攪拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾
燥する。
６８．０％）， 遊離塩基の融点：１６２．８℃ 鏡像体過剰度＝８ ｂ）ａ）で得られた８８g の酒石酸水素塩を５００mlの
メタノール中で全体的に溶解するまで還流し、透明な溶
液をフラスコ内部の温度が約１５℃になるまで冷却す
る。沈澱した結晶を約２時間から３時間、１５℃から１
８℃で攪拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾
燥する。
【００３１】 収量：６２g （使用した材料の７０．５％）， 遊離塩基の融点：１６０．９℃ 鏡像体過剰度＝２４ ｃ）ｂ）で得られた６０g の酒石酸水素塩をａ）と類似
した操作で、沸騰する温度で３５０mlのメタノール中で
溶解し、結晶を約１２時間、１０℃から１５℃で攪拌
し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。
した操作で、沸騰する温度で３５０mlのメタノール中で
溶解し、結晶を約１２時間、１０℃から１５℃で攪拌
し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。
【００３２】 収量：３４g （使用した材料の５６．７％）， 遊離塩基の融点：１５１．６℃ 鏡像体過剰度＝４５ ２回目の再結晶化の後、総収量は使用したラセミ化合物
に基づく理論値のわずかに２７．２％で、わずかに４５
の鏡像体過剰度が得られた。実質的な損失により、結晶
化は続けられなかった。
に基づく理論値のわずかに２７．２％で、わずかに４５
の鏡像体過剰度が得られた。実質的な損失により、結晶
化は続けられなかった。
【００３３】実施例１ （−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０. ０ｇ（０．２３モル）の（−）−1-(4'-アミノ−
3'−シアノ−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エ
タノールと８２．４ｇ（０．２３モル）の（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１リットルの三つ首
フラスコ中の５００mlのメタノールに２５℃から２８℃
で攪拌しながら溶解する。約１分から２分後、左旋性の
ジアステレオマーの酒石酸水素塩が透明の溶液から結晶
化する。約２時間、２５℃から２８℃で攪拌した後、結
晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、空気循環
乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０. ０ｇ（０．２３モル）の（−）−1-(4'-アミノ−
3'−シアノ−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エ
タノールと８２．４ｇ（０．２３モル）の（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１リットルの三つ首
フラスコ中の５００mlのメタノールに２５℃から２８℃
で攪拌しながら溶解する。約１分から２分後、左旋性の
ジアステレオマーの酒石酸水素塩が透明の溶液から結晶
化する。約２時間、２５℃から２８℃で攪拌した後、結
晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、空気循環
乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
【００３４】 収量：４４g （理論値の６６．５％）， 融点：１４０−１４１℃ ｂ）実施例１のａ）で得られた４２g の酒石酸水素塩を
１リットルの三つ首フラスコ中の５５０mlのメタノール
に沸騰する温度で攪拌しながら溶解し、熱い溶液をSeit
z-EK濾過器を使って２リットルのフィルタープレスで透
明になるまで濾過する。濾液を約１００mlから１５０ml
の溶液になるまで弱い減圧下で蒸発させ、形成された結
晶懸濁液を２５℃から２８℃で約１時間攪拌する。結晶
を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、空気循環乾
燥器を使って５０℃で乾燥する。
１リットルの三つ首フラスコ中の５５０mlのメタノール
に沸騰する温度で攪拌しながら溶解し、熱い溶液をSeit
z-EK濾過器を使って２リットルのフィルタープレスで透
明になるまで濾過する。濾液を約１００mlから１５０ml
の溶液になるまで弱い減圧下で蒸発させ、形成された結
晶懸濁液を２５℃から２８℃で約１時間攪拌する。結晶
を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、空気循環乾
燥器を使って５０℃で乾燥する。
【００３５】 収量：３５．７g （使用した酒石酸水素塩に基づく８５
％）， 融点：１４０−１４１℃ ｃ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１のｂ）で得られた３６．０g の酒石酸水素塩を
５０mlの濃縮アンモニアと１５０mlの水に周囲温度で漸
次加える。約１時間の攪拌後、結晶懸濁液を濾過し、脱
イオン水で徹底的に洗浄し、恒量が得られるまで空気循
環乾燥器を使って周囲温度で乾燥する。
％）， 融点：１４０−１４１℃ ｃ）（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１のｂ）で得られた３６．０g の酒石酸水素塩を
５０mlの濃縮アンモニアと１５０mlの水に周囲温度で漸
次加える。約１時間の攪拌後、結晶懸濁液を濾過し、脱
イオン水で徹底的に洗浄し、恒量が得られるまで空気循
環乾燥器を使って周囲温度で乾燥する。
【００３６】 収量：１１．７g （理論値の８５．６％）， 融点：１４６．５℃ 〔α〕D 20＝−３１°，鏡像体過剰度＝９９．４ α＝−４．３７° 実施例２ （＋）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（−）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素 1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −イソプロ
ピルアミノ−エタノールと（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸から実施例１ａ）に類似した操作で調
製した。
イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール−（−）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素 1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −イソプロ
ピルアミノ−エタノールと（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸から実施例１ａ）に類似した操作で調
製した。
【００３７】 収量：理論値の６９．８％ 融点：１４０℃−１４１℃ ｂ）精製を実施例１ｂ）のように続けた。 収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８３％ 融点：１４０−１４１℃ ｃ）（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ｃ）に類似した操作で調製した。
2−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ｃ）に類似した操作で調製した。
【００３８】 〔α〕D 20＝−３１．５°，鏡像体過剰度＝９８．２ α＝＋４．３８° 実施例３（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ａ）の沈澱から得られた母液を乾燥するまで真
空下で蒸発させ、得られた残留物を５０mlの濃縮アンモ
ニアと１５０mlの水に溶解し約５℃から１０℃で２時間
攪拌した。吸引濾過した後、濾過残留物を水で徹底的に
洗浄し、空気循環乾燥器を使って周囲温度でよく乾燥し
た。
イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ａ）の沈澱から得られた母液を乾燥するまで真
空下で蒸発させ、得られた残留物を５０mlの濃縮アンモ
ニアと１５０mlの水に溶解し約５℃から１０℃で２時間
攪拌した。吸引濾過した後、濾過残留物を水で徹底的に
洗浄し、空気循環乾燥器を使って周囲温度でよく乾燥し
た。
【００３９】収量：２６．５g （使用したラセミ化合物
に基づく５３％） このように得られた粗製（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シ
アノ−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノー
ルを（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使
って実施例２に類似した操作で精製した。 ａ）収量：３９．７g （使用したラセミ化合物／鏡像体
混合物に基づく５６．８％） 融点：１４０−１４１℃ ｂ）収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８７％ 融点：１４０−１４１℃ ｃ）収量：理論値の７８．５％ 融点：１４６．５℃ 〔α〕D 20＝＋３１°，鏡像体過剰度＝９８ α＝＋４．３７° 実施例４（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール ５０. ０ｇの（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェ
ニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素（参考例
ａ）で製造され、融点：１６２．８℃；鏡像体過剰度＝
８）を５００mlのメタノールに懸濁しフラスコ中の温度
約２８℃で１時間攪拌する。混合物を吸引濾過し、少量
のメタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０℃で乾
燥する。収量：２８．０g （使用したラセミ化合物／鏡
像体混合物に基づく５６％）このように得られた酒石酸
水素塩を実施例１ｃ）に類似した操作で稀アンモニアを
使って遊離する。
に基づく５３％） このように得られた粗製（＋）−1-(4'-アミノ−3'−シ
アノ−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノー
ルを（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を使
って実施例２に類似した操作で精製した。 ａ）収量：３９．７g （使用したラセミ化合物／鏡像体
混合物に基づく５６．８％） 融点：１４０−１４１℃ ｂ）収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８７％ 融点：１４０−１４１℃ ｃ）収量：理論値の７８．５％ 融点：１４６．５℃ 〔α〕D 20＝＋３１°，鏡像体過剰度＝９８ α＝＋４．３７° 実施例４（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノール ５０. ０ｇの（−）−1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェ
ニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素（参考例
ａ）で製造され、融点：１６２．８℃；鏡像体過剰度＝
８）を５００mlのメタノールに懸濁しフラスコ中の温度
約２８℃で１時間攪拌する。混合物を吸引濾過し、少量
のメタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０℃で乾
燥する。収量：２８．０g （使用したラセミ化合物／鏡
像体混合物に基づく５６％）このように得られた酒石酸
水素塩を実施例１ｃ）に類似した操作で稀アンモニアを
使って遊離する。
【００４０】 収量：９．１４ｇ（理論値の８６％） 融点：１４５℃ 〔α〕D 20＝−３１°，鏡像体過剰度＝９８ α＝−４．３７° 実施例５２μg の（−）−シマテロールを含む錠剤 組成： １錠中に： 調製方法 活性物質とポリビニルピロリドンをエタノールに溶解す
る。乳糖と馬鈴薯澱粉の混合物を活性物質／粒状溶液で
均一に湿らせる。１．５mmのメッシュスクリーンを使っ
て湿スクリーニングを実施する。それから混合物を５０
℃で乾燥し、１．０mmのメッシュスクリーンを使って乾
燥スクリーニングを実施する。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混ぜ、錠剤に圧縮する。
る。乳糖と馬鈴薯澱粉の混合物を活性物質／粒状溶液で
均一に湿らせる。１．５mmのメッシュスクリーンを使っ
て湿スクリーニングを実施する。それから混合物を５０
℃で乾燥し、１．０mmのメッシュスクリーンを使って乾
燥スクリーニングを実施する。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混ぜ、錠剤に圧縮する。
【００４１】錠剤重量：１２０mg パンチ： ７mm, 平面 実施例６１μg の（−）−シマテロールを含むコーティング錠 組成： １錠中に： 調製方法 実施例５の錠剤と類似の錠剤核． 核の重量：１２０mg パンチ： ７mm，凸面 核を既知の方法で本質的に糖とタルクからなる皮膜で被
覆する。完成したコーティング錠を蜜蝋で磨く。
覆する。完成したコーティング錠を蜜蝋で磨く。
【００４２】コーティング錠の重量：２００．０mg 実施例７１μg の（−）−シマテロールを含む楕円状ゼラチンカ
プセル 組成： １カプセル中に： 調製方法 活性物質を集約的に乳糖およびコーンスターチと混合
し、適当な大きさの楕円状ゼラチンカプセルに充填す
る。
プセル 組成： １カプセル中に： 調製方法 活性物質を集約的に乳糖およびコーンスターチと混合
し、適当な大きさの楕円状ゼラチンカプセルに充填す
る。
【００４３】カプセル重量：１２０．０mg 実施例８２mlあたり２μg の（−）−シマテロールを含むアンプ
ル 組成： １アンプル中に： 活性物質 ０．００２mg クエン酸 ２．５００mg リン酸水素ナトリウム ７．５００mg 食塩 ４．６００mg 水を加えて ２．０００ml調製方法 活性物質、緩衝物質および食塩をアンプル用の水に溶解
し、その後どのような病原体も除くように濾過する。
ル 組成： １アンプル中に： 活性物質 ０．００２mg クエン酸 ２．５００mg リン酸水素ナトリウム ７．５００mg 食塩 ４．６００mg 水を加えて ２．０００ml調製方法 活性物質、緩衝物質および食塩をアンプル用の水に溶解
し、その後どのような病原体も除くように濾過する。
【００４４】 充填：保護ガス（Ｎ2 ）下、２mlの褐色アンプルへ 滅菌：１２０℃で２０分間 実施例９２．５μg の（−）−シマテロールを含む坐薬 組成： １坐薬中に： 活性物質 ０．０２５mg 坐薬練剤（例えば、Witepsol W 45) １, ６９９．９７５mg １，７００．０００mg調製方法 微粉砕した活性物質を溶融坐薬練剤の中で浸漬ホモジナ
イザーによって４０℃まで冷却しながら攪拌し、３７℃
でその練剤を薄い冷やした型に注入する。
イザーによって４０℃まで冷却しながら攪拌し、３７℃
でその練剤を薄い冷やした型に注入する。
【００４５】坐薬重量：１．７g 実施例１０５mlあたり２μg の（−）−シマテロールを含むシロッ
プ 組成： １００mlのシロップ中に： 活性物質 ０．０４mg 安息香酸 ０．１０g 酒石酸 １．００g 糖 ５０．００g オレンジ香味料 １．００g 食用赤色着色剤 ０．０５g 蒸留水を加えて １００．００ml調製方法 約６０g の蒸留水を８０℃に加熱し、安息香酸、酒石
酸、活性物質、着色剤および糖をそこへ逐次溶解する。
溶液を周囲温度に冷却したのち香味料を加え、混合物を
指定した容量にする。そのシロップを濾過する。
プ 組成： １００mlのシロップ中に： 活性物質 ０．０４mg 安息香酸 ０．１０g 酒石酸 １．００g 糖 ５０．００g オレンジ香味料 １．００g 食用赤色着色剤 ０．０５g 蒸留水を加えて １００．００ml調製方法 約６０g の蒸留水を８０℃に加熱し、安息香酸、酒石
酸、活性物質、着色剤および糖をそこへ逐次溶解する。
溶液を周囲温度に冷却したのち香味料を加え、混合物を
指定した容量にする。そのシロップを濾過する。
【００４６】実施例１１１回の噴霧で１μg の（−）−シマテロールを噴出する
エアゾールスプレー 組成： 活性物質 ０．０００２５mg 大豆レシチン ０．０５０００mg 高圧ガス混合物 11/12/114 (23:54:23) ６９．９４９７５mg ７０．０００００mg 実施例１２１回の噴霧で１μg の（−）−シマテロールを噴出する
エアゾールスプレー 組成： 活性物質 ０．０００２５mg ９９．９％純度のエタノール ０．８７５００mg 高圧ガス混合物 11/12/114 (23:54:23) ６９．１２４７５mg ７０．０００００mg 実施例１３１００mlあたり５９ mg の（−）−シマテロールを含む
吸入用液剤 組成： 活性物質 ０．５９mg 塩化ナトリウム ９００．００mg 塩化ベンザルコニウム ２５．００mg 蒸留水 全量 １００．００ml調製方法 活性物質、食塩および塩化ベンザルコニウムを蒸留水に
溶解し、その後どのような病原体も除くように濾過す
る。
エアゾールスプレー 組成： 活性物質 ０．０００２５mg 大豆レシチン ０．０５０００mg 高圧ガス混合物 11/12/114 (23:54:23) ６９．９４９７５mg ７０．０００００mg 実施例１２１回の噴霧で１μg の（−）−シマテロールを噴出する
エアゾールスプレー 組成： 活性物質 ０．０００２５mg ９９．９％純度のエタノール ０．８７５００mg 高圧ガス混合物 11/12/114 (23:54:23) ６９．１２４７５mg ７０．０００００mg 実施例１３１００mlあたり５９ mg の（−）−シマテロールを含む
吸入用液剤 組成： 活性物質 ０．５９mg 塩化ナトリウム ９００．００mg 塩化ベンザルコニウム ２５．００mg 蒸留水 全量 １００．００ml調製方法 活性物質、食塩および塩化ベンザルコニウムを蒸留水に
溶解し、その後どのような病原体も除くように濾過す
る。
【００４７】実施例１４肥育した豚のための完全食ＩＩ 大麦 ３７９g/kg 小麦粉 ２００g/kg カッサバ澱粉 １３５g/kg ソラマメ １００g/kg シレッデッドレイプ抽出物 １００g/kg 食用脂肪 ６５g/kg 豚用のリジンに富んだミネラル飼料 ２０g/kg 活性物質のプレミックス １
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
【００４８】実施例１５ブロイラーのための肥育用飼料 トウモロコシ ６３４g/kg 大豆粉 ２６０g/kg ミートミール ４０g/kg 食用脂肪 ２５g/kg 大豆油 １７g/kg リン酸二カルシウム １２g/kg 炭酸カルシウム ６g/kg ビタミン／ミネラル混合物 ５g/kg 活性物質のプレミックス １
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、１mgの活性物質と０．９９９g のコーンスターチ
を含む。
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、１mgの活性物質と０．９９９g のコーンスターチ
を含む。
【００４９】実施例１６牛のための濃縮飼料 シレッデッドシュガービート ６００．０g/
kg トウモロコシグルテン １００．０g/
kg 麦芽ジャム ５０．０g/
kg 大豆粉 ３５．０g/
kg 小麦 １１９．０g/
kg 糖蜜 ６０．０g/
kg 飼料用リン酸塩 １２．０g/
kg 炭酸カルシウム ２．５g/
kg 食塩 ５．０g/
kg ミネラル １０．０g/
kg ビタミンプレミックス
５．５g/kg 活性物質のプレミックス
１．０g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
kg トウモロコシグルテン １００．０g/
kg 麦芽ジャム ５０．０g/
kg 大豆粉 ３５．０g/
kg 小麦 １１９．０g/
kg 糖蜜 ６０．０g/
kg 飼料用リン酸塩 １２．０g/
kg 炭酸カルシウム ２．５g/
kg 食塩 ５．０g/
kg ミネラル １０．０g/
kg ビタミンプレミックス
５．５g/kg 活性物質のプレミックス
１．０g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
【００５０】実施例１７子羊のための肥育用飼料 大麦 ６９０g/kg 大豆粉 １００g/kg トウモロコシ １５９g/kg 糖蜜 ３０g/kg ビタミン／ミネラル混合物 ２０g/kg 活性物質のプレミックス １
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
g/kg 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１kg
の飼料となった。１g の活性物質のプレミックスは、例
えば、２mgの活性物質と０．９９８g のコーンスターチ
を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 253/34 Ｃ０７Ｃ 253/34 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ギュンター エンゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ ウンテレール ビュール 18 (72)発明者 ジョン フランシス クヴィルケ ドイツ連邦共和国 デー6530 ビンゲル ブリュック メッツロートシュトラーセ ２ (56)参考文献 米国特許4119710（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 255/59 A23K 1/16 A61K 31/275 C07C 253/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】 （−）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノ
−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノールと
その酸付加塩。 - 【請求項２】 実質的に光学的に純粋であることを特徴
とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 少なくとも鏡像体過剰度９０％の光学的
純度を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 少なくとも鏡像体過剰度９４％の光学的
純度を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１から請求項４のいずれか１項に
記載の化合物の生理学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項６】 請求項１から請求項４のいずれか１項に
記載の化合物または請求項５記載の生理学的に許容しう
る酸付加塩を含む、１つあるいはそれ以上の不活性担体
および／または希釈剤を含んでもよい、肥満、閉塞性肺
変化、アレルギー性気管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症
または早期分娩の治療用医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１から請求項５のいずれか１項に
記載の化合物を１つあるいはそれ以上の不活性担体およ
び／または希釈剤に非化学的方法で混合することを特徴
とする、請求項６記載の医薬組成物を調製する方法。 - 【請求項８】 請求項１から請求項５のいずれか１項に
記載の化合物を含む動物飼料および動物飼料用プレミッ
クス。 - 【請求項９】 請求項１から請求項５のいずれか１項に
記載の化合物を含む動物の肥満治療剤又は肉質改善剤。 - 【請求項１０】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の化合物を含む動物の成長、乳生産又は毛生産の
促進剤。 - 【請求項１１】 請求項１から請求項５のいずれか１項
に記載の化合物を増量剤、希釈剤および栄養剤および場
合によっては佐剤と混合することを特徴とする請求項９
又は１０に記載の剤を調製する方法。 - 【請求項１２】 1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニ
ル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノールと、（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジトリル−Ｌ−酒石酸及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル
−Ｄ−酒石酸からなる群から選ばれる光学活性な二塩基
性補助酸の少なくとも２等量を適当な溶媒に溶解し、そ
の間温度を２０℃〜３０℃に維持し、結晶化したジアス
テレオマー塩を分離し、その後鏡像体塩基を遊離するこ
とにより1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニル）−2 −
イソプロピルアミノ−エタノールを結晶化することを特
徴とする、（＋）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノ−フ
ェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノールおよび
（−）−1 −(4' −アミノ−3'−シアノ−フェニル）−
2 −イソプロピルアミノ−エタノールを製造する方法。 - 【請求項１３】 遊離した鏡像体塩基をその生理学的に
許容しうる酸付加塩に転化することを更に含む、請求項
１２記載の方法。 - 【請求項１４】 ２５℃以上の温度で（＋）−Ｏ，Ｏ’
−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸が補助酸として使われるこ
とを特徴とする請求項１２又は１３記載の方法。 - 【請求項１５】 （−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸及び
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸からなる群か
ら選ばれる光学活性な二塩基性補助酸と1-(4'-アミノ−
3'−シアノ−フェニル）−2 −イソプロピルアミノ−エ
タノールのジアステレオマー塩。 - 【請求項１６】 （−）−1 −(4' −アミノ−3'−シア
ノ−フェニル）−2−イソプロピルアミノ−エタノール
−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素。 - 【請求項１７】 1-(4'-アミノ−3'−シアノ−フェニ
ル）−2 −イソプロピルアミノ−エタノールを、（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジトリル−Ｌ−酒石酸及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル
−Ｄ−酒石酸からなる群から選ばれる光学活性な二塩基
性補助酸の少なくとも２等量の存在下で適当な溶媒に溶
解し、温度を２０℃〜３０℃に維持し、結晶化したジア
ステレオマー塩を分離することを特徴とする請求項１５
又は１６に記載のジアステレオマー塩を調製する方法。 - 【請求項１８】 結晶化が２５℃以上の温度で実施され
ることを特徴とする請求項１２、１３又は１７記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE40142523 | 1990-05-04 | ||
| DE4014252A DE4014252A1 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225944A JPH04225944A (ja) | 1992-08-14 |
| JP2944777B2 true JP2944777B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=6405664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3100832A Expired - Fee Related JP2944777B2 (ja) | 1990-05-04 | 1991-05-02 | （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5248695A (ja) |
| EP (2) | EP0455155B1 (ja) |
| JP (1) | JP2944777B2 (ja) |
| KR (1) | KR0183024B1 (ja) |
| AR (1) | AR247728A1 (ja) |
| AT (2) | ATE124932T1 (ja) |
| AU (1) | AU645313B2 (ja) |
| BG (1) | BG60743B1 (ja) |
| CA (1) | CA2041818C (ja) |
| CZ (1) | CZ286389B6 (ja) |
| DE (3) | DE4014252A1 (ja) |
| DK (2) | DK0455155T3 (ja) |
| ES (2) | ES2075255T3 (ja) |
| FI (1) | FI109600B (ja) |
| GR (2) | GR3017064T3 (ja) |
| HU (1) | HU214335B (ja) |
| ID (1) | ID966B (ja) |
| IE (2) | IE69017B1 (ja) |
| IL (1) | IL98030A (ja) |
| NO (1) | NO174803B (ja) |
| NZ (1) | NZ238032A (ja) |
| PT (1) | PT97544B (ja) |
| RU (1) | RU2002737C1 (ja) |
| SG (1) | SG45439A1 (ja) |
| SK (1) | SK279258B6 (ja) |
| TW (1) | TW197415B (ja) |
| ZA (1) | ZA913337B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
| GB9107196D0 (en) * | 1991-04-05 | 1991-05-22 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB2289842B (en) * | 1991-04-05 | 1996-01-31 | Sepracor Inc | Improved use of ß2 bronchodilator drugs |
| EP0892639A4 (en) * | 1996-01-29 | 1999-06-09 | Savor Evelyn | PROCESS FOR THE TREATMENT OF UNWANTED UTERINE CONTRACTIONS USING OPTICALLY PURE R OR RR ISOMERS OF AGONIST -g (b) -2 ADRENERGIC AGONISTS |
| EP1787529A3 (en) * | 1997-04-30 | 2009-11-18 | Courage Corporation Pty Ltd. | Composition and methods using an eutomer |
| JP2001527545A (ja) | 1997-04-30 | 2001-12-25 | ブリッジ ファーマ，インコーポレーテッド | ユートマーを使用する組成物および方法 |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| IL152140A0 (en) * | 2000-04-27 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| US20030162459A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Osbon Robert Lindsay | Method for producing a nonwoven fabric with enhanced characteristics |
| US20040235922A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Baile Clifton A. | Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death |
| PL1663197T3 (pl) * | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| SG124283A1 (en) * | 2004-03-24 | 2006-08-30 | Trusted Hub Ltd | Document signature method & system |
| EP1719507B1 (en) * | 2005-04-13 | 2010-07-14 | Astion Development A/S | Beta-2 adrenoceptor agonists for treating connective tissue diseases of the skin |
| WO2006128180A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Children's Medical Center Corporation | Methods for the treatment of disease |
| US20090305225A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-12-10 | Galbraith Richard A | Inhibition of Creatine Uptake to Promote Weight Loss |
| CA2891234C (en) | 2012-12-03 | 2017-03-07 | Pfizer Inc. | Selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL136601C (ja) * | 1967-06-15 | |||
| US4119710A (en) * | 1972-12-18 | 1978-10-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts |
| US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US4814350A (en) * | 1986-09-10 | 1989-03-21 | American Cyanamid Company | Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile |
| US4792546A (en) * | 1986-12-05 | 1988-12-20 | American Cyanamid Company | Method for increasing weight gains and reducing deposition of fat in animals |
| DE4014252A1 (de) * | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
-
1990
- 1990-05-04 DE DE4014252A patent/DE4014252A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-26 DE DE59108853T patent/DE59108853D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 SG SG1996008586A patent/SG45439A1/en unknown
- 1991-04-26 AT AT91106774T patent/ATE124932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 DK DK91106774.2T patent/DK0455155T3/da active
- 1991-04-26 ES ES91106774T patent/ES2075255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 DK DK93117935.2T patent/DK0589488T3/da active
- 1991-04-26 EP EP91106774A patent/EP0455155B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 ES ES93117935T patent/ES2109412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 DE DE59105957T patent/DE59105957D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 EP EP93117935A patent/EP0589488B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 AT AT93117935T patent/ATE158277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76111/91A patent/AU645313B2/en not_active Ceased
- 1991-04-30 US US07/693,760 patent/US5248695A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-01 TW TW080103440A patent/TW197415B/zh active
- 1991-05-02 PT PT97544A patent/PT97544B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 IL IL9803091A patent/IL98030A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 KR KR1019910007085A patent/KR0183024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 JP JP3100832A patent/JP2944777B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 NO NO911746A patent/NO174803B/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 CA CA002041818A patent/CA2041818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 BG BG94342A patent/BG60743B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-03 AR AR91319603A patent/AR247728A1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-03 SK SK1292-91A patent/SK279258B6/sk unknown
- 1991-05-03 FI FI912151A patent/FI109600B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 HU HU911502A patent/HU214335B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE150791A patent/IE69017B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 NZ NZ238032A patent/NZ238032A/en unknown
- 1991-05-03 CZ CS19911292A patent/CZ286389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IE IE950792A patent/IE80651B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 ZA ZA913337A patent/ZA913337B/xx unknown
- 1991-12-18 RU SU915010409A patent/RU2002737C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-31 ID IDP198592A patent/ID966B/id unknown
-
1993
- 1993-06-23 US US08/081,996 patent/US5292753A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 US US08/166,584 patent/US5395957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-29 US US08/346,105 patent/US5648386A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402190T patent/GR3017064T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403196T patent/GR3025547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2944777B2 (ja) | （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤 | |
| CA2050572C (en) | Method of raising meat producing animals to increase lean tissue development | |
| EP0026298B1 (en) | Method for promoting growth and reducing fat in animals using phenylethanolamine derivatives | |
| JPS59155343A (ja) | 動物の改良飼育法 | |
| DE2432799C2 (de) | 7-substituierte 5-Methyl-isoflavone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Metabolica | |
| JP3164819B2 (ja) | フェニルエタノールアミン類、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製造方法 | |
| KR20020059730A (ko) | 가축 생산성 개선을 위한 아릴옥시 프로판올아민 | |
| JPS62130650A (ja) | 雌豚のミルクの脂肪含量を高めるためのフエネタノ−ルアミン類 | |
| KR20210141956A (ko) | 동물사료 첨가제를 제조하기 위한 γ-4차 암모늄 부티레이트계 화합물의 용도 | |
| DE3636605A1 (de) | Verfahren zur trennung der enantiomeren von 1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(tert.-butyl) -hydroxy-amino-ethanol sowie deren verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |